KR100567197B1 - 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 화학적 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 50-160℃의 온도에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 또는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 혼합물을 알카리 금속 하이드록사이드와 반응시키 단계 및 이렇게 얻어진 생성물을 산성화시키는 단계를 포함하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법에 관한다.

Description

2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 화학적 제조 방법{CHEMICAL PROCESS FOR PREPARING 2-HYDROXY-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDINE}
본 발명은 화학적 방법, 더 구체적으로는 혹종의 농약 제품의 제조에 유용한 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 방법에 관한다.
2-클로로피리딘을 가수분해하여 2-하이드록시피리딘을 제조하는 방법은 화학 문헌에 기술되어 있다. 따라서, 영국 특허 제288,628호는 175℃에서 2-클로로피리딘을 고체 포타슘 하이드록사이드로 가수분해하여 2-하이드록시피리딘을 제조하는 것에 대하여 기술한다. 이 문헌은 또한 (a)150℃에서 봄베 튜브내에서 농축 염산으로, (b)환류하에 2-노르말 가성 소다 거름액으로 해당 클로로피린을 가수분해하여 2-하이드록시-5-니트로피리딘을 제조하는 것에 대하여 기술한다.
미국 특허 제4,942,239호는 대기압에서 환류하에 tert-부틸 또는 tert-아밀 알콜과 같은 3차 알콜의 존재하에 수성 농축 포타슘 하이드록사이드 용액으로 2-클로로피리딘을 가수분해하여 2-하이드록시피리딘을 제조하는 것에 대하여 기술한다. 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조에 대한 용매-베이스 공정 또한 예를들어 미국 특허 제3,609,158호에 기술되었다. 이 특허에서는 환류하에 수성 소듐 하이드록사이드와 함께 가열시켜 디메틸설폭사이드(DMSO)내 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 가수분해한다.
2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘은 DMSO 또는 tert-아밀 알콜과 같은 용매내에서 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘을 알카리 가수분해하여 양호한 수율로 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 큰 규모로는 환경 및 안전 시행의 이유 및 용매 회수 시스템이 필요하다는 이유에서 용매-베이스 공정은 일반적으로 바람직하지 않다.
150℃에서 35% 염산으로 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘을 처리하면 약간의 가수분해만이 일어나고 환류하에 수성 소듐 하이드록사이드로 처리하면 가수분해가 전혀 일어나지 않을 수 있을 것이다. 고체 염기로 처리하면 가수분해가 되나 가공적인 난점들을 야기시킨다.
유기 용매 존재하에 조작할 수 있는 본 발명 방법은 수율이 높고 더 실용적인 절차를 제공한다.
따라서, 본 발명은 50-160℃의 온도에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 또는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘을 알카리 금속 하이드록사이드와 반응시키고 이렇게 제조한 생성물을 산성화시키는 것을 포함하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법을 제공한다. 상기 생성물은 6-트리플루오로메틸피리돈을 포함한다. 또한, 6-트리플루오로메틸피리돈과 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘은 토토머 형태(tautomeric form)로 존재한다. 그러므로, 상기 생성물은 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 일부분 포함하는 것이 가능하다.
알카리 금속 하이드록사이드는 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드인데 후자가 일반적으로 더 효과적이다. 수성 형태로 사용할 수도 있을 것인데, 이 경우 수성 베이스 용액 농도는 5% w/v이상이어야 하고 적당하게는 0-85% w/v, 예를들어 9-60% w/v, 일반적으로 약 50% w/v이하이다. 이와는 다르게, 출발 물질이 고농도의, 예를들어 50% 이상의 염소화된 피리딘 성분을 함유할 경우 예를들어 tert-부틸 또는 tert-아밀 알콜과 같은 3차 알콜, 크실렌과 같은 방향족 용매, 비활성 케톤 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 극성 어프로틱 용매와 같은 적당한 용매내에 용해시키고 이 용액내 알카리 금속 하이드록사이드를 슬러리시키는 것이 유리하다.
피리딘을 피리돈으로 전부 전환시키기 위해서는 2몰당량 이상의 염기가 필요하다. 순수한 피리딘 출발 물질을 기준으로 약 2.2 당량이 일반적으로 만족스러운 것으로 밝혀졌다. 따라서, 통상적인 작업 범위는 피리딘 출발 물질에 2-3, 바람직하게는 2.1-2.3 당량의 염기일 것이다. 그러나, 고온, 대기압에서 공정을 작동시킬 수 있기 위해서는 강도가 더 크거나 또는 더 과량의 또는 둘다의 알카리 금속 하이드록사이드를 사용할 수 있을 것이다. 예를들어 2.2-2.3 몰당량의 약 50% w/v 농도 포타슘 하이드록사이드는 130℃까지의 온도에서 공정을 작동시킬 수 있을 것이나 14 몰당량의 약 50% 농도 포타슘 하이드록사이드는 약 150℃까지의 온도에서 공정을 작동시킬 수 있다.
반응 온도는 50-160℃이어야 하고, 통상적으로는 80-130℃ 범위내일 것이다. 90-130℃의 온도가 바람직하다.
100℃ 이상의 온도를 사용할 경우, 밀봉 용기, 예를들어 160℃까지의 온도에서 수성 알카리의 영향을 견딜 수 있고 자동압이 생기는 오토클레이브에서 고압하에 또는 전술한 바와 같이 강도가 더 크거나 및/또는 더 과량의 알카리 금속 하이드록사이드를 사용하여 대기압에서 반응을 수행할 수 있다. 이러한 용기는 인코 넬, 모넬 또는 하스텔로이와 같은 니켈 합금으로 제작된다. 통상적으로는 150-160℃의 온도에서 4-5바의 압력이 생긴다.
본 방법은 편리하게는 알카리 금속 하이드록사이드의 교반된 수성 용액에 피리딘 또는 혼합된 피리딘 출발 물질을 가하고 얻어지는 2-상 반응 혼합물을 80-130℃, 일반적으로 100-130℃의 온도로 대기압에서 가열하여 수행한다. 반응의 진행에는 예를들어 정량 기체 크로마토그래피를 사용하는 시료의 주기적인 분석이 따를 수 있을 것이다. 반응이 완결된 것으로 판단되면 반응 혼합물을 산성화하고 피리돈을 여과하여 분리하여 세척하고 필요하다면 건조시킨다. 바람직한 회수 절차에서, 온도는 약 40℃, 예를들어 35-45℃로 유지하면서 반응 혼합물은 예를들어 농축 염산과 같은 무기산을 사용하여 약 pH5로 산성화한다. 이후 약 10℃, 예를들어 5-15℃로 냉각시킨 다음 생성물을 분리시킨다.
이들 절차는 편리하나 본 발명 방법의 작동을 제한하는 것은 아니다. 따라서, 수성 염기에 출발 물질을 점차적으로 가하거나(역도 가능) 둘을 "동시-부가" 방법으로 함께 가할 수 있을 것이다. (계속적으로 또는 일부분씩 점차로) 수성 염기에 출발 물질을 점진 부가하는 것은 대규모 제조에서 생성되는 발열 반응열을 조절하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이와는 다르게, 연속 또는 반-연속 공정에서 반응기에 출발 물질 및 염기의 스트림을 함께 공급할 수도 있을 것이다. 또한, 특히 출발 물질내에 고농도의 염소화된 피리딘 성분이 존재할 경우 전술한 바와 같은 용매를 사용하거나(이것은 혼합된 피리딘 출발 물질을 용해시키는 것을 도울 수 있음) 압력이 오르도록 온도를 증가시키거나 알카리 금속 하이드록사이드 의 농도를 증가시키는 것이 바람직할 수 있을 것이다. 또한 4차 암모늄과 같은 상 전이 촉매 또는 예를들어 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 포스포늄염 또는 크라운 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 개질체 또는 포타슘 아이오다이드와 같은 촉매를 사용하는 것이 유리할 수 있을 것이다.
본 발명 방법은 순수하거나 소량 성분 또는 불순물로서 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘을 함유하는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘으로부터 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는데 특히 적당하다. 일반적으로 혼합된 2-플루오로-/2-클로로-출발물질은 95:5-99.9:0.1 비의 성분을 함유할 것이다. 그러나 이 방법은 예를들어 50% 이상에 이르는 염소화된 물질을 함유하는 혼합된 피리딘 출발물질을 가수분해하는데도 역시 똑같이 유용하다.
2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 출발물질은 제US-A-4474599호에 기술된 공지된 화합물(Chemical Abstracts Registry No. 94239-04-0)이다. 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘 또한 공지된 화합물이고 그 제조는 제EP-A-0042696호, 제EP-A-0110690호 및 제US-A-3682936호에 기술되어 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의하여 예시되며 여기서:
g = 그램 mp = 융점
ml = 밀리리터 NMR = 핵자기공명
℃ = 섭씨온도 GC = 기체 크로마토그래피
ml = 밀리리터
실시예 1
이 실시예는 2-플르오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 100℃에서 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다. 기계적 교반기, 환류 응축기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 500ml들이 둥근바닥 플라수크에 포타슘 하이드록사이드(95%, 20.5g, 2.22몰당량) 및 물(180ml)을 채웠다. 수성 염기에 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(26.0g, 99.5% 강도)을 채웠다. 얻어지는 2-상 용액을 100℃로 가열하였다. 100℃에서 2시간후 반응 혼합물을 채취하고 정량 GC 분석하였더니 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘은 19.29 면적%, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 78.9 면적%인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 100℃에서 다시 3시간동안 교반시킨 다음 재채취하였다. 정량 GC 분석은 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘 99.51 면적%, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 0.12 면적%를 나타내었다. 반응 혼합물을 100℃ 이하로 냉각시키고 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 농축 염산(36%, 21.7g, 1.36몰당량)으로 pH5(pH 종이 사용)로 산성화하였다. 여과하여 백색의 생성물을 분리하고 여액을 사용하여 플라스크를 세척하였다. 여과물을 흡인건조시키고 냉수(29.1g)로 세척한 다음 다시 흡인건조하였다. 생성물을 밤새 40℃에서 진공 오븐에서 건조시키고 분리시켰더니 건 중량이 97.74%에서 23.93g, 수율이 91.4%이고 NMR 1H 및 13C는 포화 상태를 나타내었으며 융점(Gallenkamp 융점 장치)은 126.7-127.6℃이었다.
실시예 2
이 실시예는 다시 100℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다.
기계적 교반기, 환류 응축기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml들이 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드(95%, 20.5g, 2.22몰당량) 및 물(80ml)을 채웠다. 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(26.0g, 99.5% 강도)을 수성 염기에 가하였다. 얻어지는 2-상 용액을 100℃로 가열하였다. 100℃에서 2시간후 반응 혼합물을 채취하고 GC 정량 분석하였더니 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 90.96 면적%, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘이 9.03 면적%인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 100℃에서 다시 2시간동안 교반시킨 다음 재채취하였다. 정량 GC 분석은 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘 98.59 면적%, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 1.39 면적%를 나타내었다. 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시키고 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 농축 염산(36%, 21.2g, 1.33몰당량)으로 pH5(pH 종이 사용)로 산성화하였다. 여과하여 백색의 생성물을 분리하고 여액을 사용하여 플라스크를 세척하였다. 여과물을 흡인건조시키고 냉수(20g)로 세척한 다음 다시 흡인건조하였다. 생성물을 밤새 40℃에서 진공 오븐에서 건조시키고 분리시켰더니 건 중량이 87.79%에서 25.43g, 수율이 87.2%였다.
실시예 3
이 실시예는 80℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다.
기계적 교반기, 환류 응축기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 100ml들이 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드(95%, 2.6g, 2.20몰당량) 및 물(22.5g)을 채웠다. 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(3.3g, 99.5% 강도)을 수성 염기에 가하였다. 얻어지는 2-상 용액을 80℃로 가열하였다. 80℃에서 13시간후 반응 혼합물을 채취하고 GC 정량 분석하였더니 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 47.3 면적%, 출발물질이 46.2 면적%인 것으로 나타났다.
실시예 4
이 실시예는 100℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 수성 소듐 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다.
기계적 교반기, 환류 응축기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 100ml들이 둥근바닥 플라스크에 소듐 하이드록사이드(98%, 1.8g, 2.20몰당량) 및 물(16.2g)을 채웠다. 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(3.3g, 99.5% 강도)을 수성 염기에 가하였다. 얻어지는 2-상 용액을 100℃로 가열하였다. 100℃에서 12시간후 반응 혼합물을 채취하고 주위온도에서 48시간동안 교반하였다. GC 정량 분석하였더니 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 99.65 면적%, 출발물질은 없는 것으로 나타났다.
실시예 5
이 실시예는 100-105℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로 로-6-트리플루오로메틸피리딘의 50:50 혼합물을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다. 응축기, 교반기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml들이 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드 플레이크(95%, 13.0g, 2.22몰당량) 및 물(113.9g)을 채웠다. 내용물을 교반하여 용액을 만들었다. 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(99.7%, 8.27g, 0.5몰당량) 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘(99.0%, 9.17g, 0.5몰당량)을 가하고 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응시 온도가 105℃로 올라갔다. 반응 혼합물을 채취하여 분석하였더니 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘이 0.9%, 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 98.4% 함유되어 있는 것으로 나타났다. 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘은 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 40분에 걸쳐 농축 염산(36.0%, 14.2g)을 한방울씩 가하고 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 생성물 슬러리를 5℃ 미만에서 다시 60분간 교반하였다. 생성물을 여과하고 여과물을 물(18.5g)로 세척하였다. 표제 생성물을 40℃의 진공에서 건조하여 분리하였더니 건중량이 12.9g, 강도가 99.0%, 수율이 78.3%였다.
실시예 6
이 실시예는 150℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 50:50 혼합물을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다. 응축기, 교반기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml들이 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드 록사이드 플레이크(95%, 82.1g, 13.9몰당량) 및 물(19.5g)을 채웠다. 내용물을 교반하여 용액을 만들었다. 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(99.7%, 8.27g, 0.5몰당량) 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘(99.0%, 9.17g, 0.5몰당량)을 가하고 반응 혼합물을 150℃로 가열하여 2시간동안 유지하였다. 반응 혼합물을 채취하여 분석하였더니 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘이 0.6%, 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 99.4% 함유되어 있는 것으로 나타났다. 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘은 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 물(40g)을 가하였다. 40분에 걸쳐 농축 염산(36%, 80.0g)을 한방울씩 가하고 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 생성물 슬러리를 5℃ 미만에서 다시 60분간 교반하였다. 생성물을 여과하고 여과물을 물(18.5 x 2)로 세척하였다. 표제 생성물을 40℃의 진공에서 건조하여 분리하였더니 건중량이 14.8g(추정강도 100%) 수율이 90.8%였다.
실시예 7
이 실시예는 105-108℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 50:50 혼합물을 고체 포타슘 하이드록사이드 및 t-아밀 알콜과 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다. 응축기, 교반기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml들이 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드 플레이크(95%, 13.0g, 2.22몰당량) 및 t-아밀 알콜(99%, 73.9g, 8.32몰당량)을 채웠다. 내용물을 교반하여 슬러리를 만들었다. 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(99.7%, 8.27g, 0.5몰당량) 및 2-클로로-6-트 리플루오로메틸피리딘(99.0%, 9.17g, 0.5몰당량)을 가하고 반응 혼합물을 105℃로 가열하였다(약간의 환류). 반응시 온도가 108℃로 올라갔다. 4시간후 반응 혼합물을 채취하였더니 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘이 0.2%, 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 93.6% 함유되어 있는 것으로 나타났다. 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘은 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각하였다. t-아밀 알콜을 108℃로 증류 분리하고 반응 혼합물을 40℃로 냉각하였다. 물(4.6g)을 가하였다. 물 및 t-아밀 알콜을 110℃의 온도로 증류 분리하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고 물(79.6g)을 가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 40분에 걸쳐 농축 염산(36.0%, 14.2g)을 한방울씩 가하는데 이때 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 생성물 슬러리를 5℃ 미만에서 다시 60분간 교반하였다. 생성물을 여과하고 여과물을 물(18.5g)로 세척하였다. 표제 생성물을 40℃의 진공에서 건조하여 분리하였더니 건중량이 8.2g, 강도가 97.5%, 수율이 49.0%였다(잔류하는 t-아밀 알콜 알콜이 증류 후 남아 수율이 손실됨).
실시예 8
이 실시예는 115-130℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 95:5 혼합물을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 제조하는 것을 예시한다. 응축기, 교반기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml들이 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드 플레이크(95%, 25.9g, 2.22몰당량) 및 물(24.6g, 6.84몰당량)을 채웠다. 내용물을 교반하여 용액을 만들고 130℃로 가열하였다(환류). 부드럽게 환 류시키면서(115-120℃) 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(99.2%, 31.6g, 0.95몰당량) 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘(100%, 1.8g, 0.05몰당량)의 혼합물을 1시간에 걸쳐 한방울씩 가하였다. 부가를 마쳤을때 반응 혼합물을 115℃에서 4시간동안 유지하였다(환류). 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고 물(79g)을 가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 40분에 걸쳐 염산(36% 강도, 약 27.4g)을 한방울씩 가하는데 이때 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 온도를 50℃로 유지시키면서 30분에 걸쳐 염산을 한방울씩 가하여 pH5로 만들었다. 얻어지는 슬러리를 50℃에서 다시 10분간 교반하고 0-5℃로 냉각시킨 다음 pH를 5로 재조절하였다. 슬러리를 다시 0-5℃에서 30분간 유지시시켰다. 생성물을 여과하고 여과물을 물(37g)로 세척하였다. 표제 생성물을 40℃의 진공에서 건조하여 분리하였더니 건중량이 31.7g, 수율이 97%였다(생성물 강도는 100%로 가정)
실시예 9
이 실시예는 100℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘(35%)을 제조하는 것을 예시한다.
기계적 교반기, 환류 응축기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드(95%, 33.8g, 2.2몰당량) 및 물(63.2g)을 채웠다. 내용물을 교반하여 용액을 얻고 100℃로 가열하였다. 반응 온도를 100℃로 유지하면서 133분에 걸쳐 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(42.5g, 99.2% 강도)을 한방울씩 가하였다. 부가 끝에 반응 혼합물을 채취하고 정량 GC 분석하였더니 2- 하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 92.8 면적%, 출발물질이 6.5 면적%인 것으로 나타났다.
실시예 10
이 실시예는 반응에서 발생하는 발열을 조절하기 위하여 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘의 '시차적' 알리코트 부가법을 사용하는, 100℃에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘(35%)을 제조하는 것을 예시한다.
기계적 교반기, 환류 응축기 및 콘텐츠 온도계가 장착된 250ml 둥근바닥 플라스크에 포타슘 하이드록사이드(95%, 34g, 2.25몰당량) 및 물(63.2g)을 채웠다. 내용물을 교반하여 용액을 얻고 100℃로 가열하였다. 반응 온도를 100℃로 유지하면서 115분에 걸쳐 5회의 동량 알리코트로 수성 염기에 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘(42g, 99.2% 강도)을 가하였다. 정확한 부가 시간은 아래 표에 상세히 나타내었다.
Figure 112001004565263-pct00001
각각의 알리코트를 가하였을때 뚜렷한 발열이 관찰되었고 반응 혼합물을 100℃로 다시 냉각시킨 다음 다음 알리코트 부가를 계속하였다. 부가를 마치고 8분후에 반응 혼합물을 채취하고 정량 GC 분석하였더니 2-하이드록시-6-트리플루오로 메틸피리딘이 79.8 면적%, 출발물질이 20.2 면적%인 것으로 나타났다. 100℃에서 다시 59분후 반응 혼합물을 다시 채취하고 정량 GC 분석하였더니 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘이 100 면적%인 것으로 나타났다.

Claims (10)

  1. 50-160℃의 온도에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 또는 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘을 최대 50몰%까지 포함하는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘과 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 혼합물을 알칼리 금속 하이드록사이드와 반응시키는 단계 및 이로부터 형성된 6-트리플루오로메틸피리돈을 pH 3 내지 7의 조건에서 산성화시키는 단계를 포함하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 하이드록사이드가 수용액인 것을 특징으로 하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수성 알칼리 금속 하이드록사이드의 농도가 9-85% w/v인 것을 특징으로 하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 하이드록사이드가 포타슘 하이드록사이드인 것을 특징으로 하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 상기 알칼리 금속 하이드록사이드의 함량이 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘 출발 물질의 총합에 대하여 2-3당량의 염기인 것을 특징으로 하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 또는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘과 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 혼합물을 수성 알칼리 금속 하이드록사이드에 점차 첨가하는 것을 특징으로 하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  7. 80-150℃의 온도에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘을 수성 알칼리 금속 하이드록사이드와 반응시키는 단계 및 이로부터 형성된 6-트리플루오로메틸피리돈을 pH 3 내지 7의 조건에서 산성화시키는 단계를 포함하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 온도가 90-130℃의 범위인 것을 특징으로 하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  9. 50-160℃의 온도에서 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘 또는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘과 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘의 혼합물을 알칼리 금속 하이드록사이드와 반응시키는 단계, 이로부터 형성된 6-트리플루오로메틸피리돈을 35-45℃에서 pH 3 내지 7의 조건에서 산성화시키는 단계 및 그 결과 얻은 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘을 5-15℃의 온도에서 분리하는 단계를 포함하는 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 제조 방법.
  10. 삭제
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