CN1314889A - 2－羟基－6－三氟甲基吡啶的化学制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备2－羟基－6－三氟甲基吡啶的方法,包括将2－氟－6－三氟甲基吡啶或2－氟－6－三氟甲基吡啶和2－氯－6－三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物于50－160℃反应,并将由此形成的产物酸化。

Description

2-羟基-6-三氟甲基吡啶的化学制备方法
本发明涉及一种化学方法，更具体地说，涉及用于生产某些农用产品的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法。
通过水解2-氯吡啶以制备2-羟基吡啶的方法在化学文献中已有描述。UK288,628公开了通过将2-氯吡啶与固体氢氧化钾于175℃水解以制备2-羟基吡啶的方法。并公开了通过将相应的氯吡啶(a)与在150℃弹管中的浓盐酸和(b)于回流下与2当量苛性苏打碱水水解制备2-羟基-5-硝基吡啶的方法。
US4,942,239公开了在叔醇，例如叔丁醇或叔戊醇的存在下，通过在大气压并回流下以浓氢氧化钾水溶液水解2-氯吡啶制备2-羟基吡啶的方法。2-羟基-6-三氟甲基吡啶的基于溶剂的制备方法也已被例如US3609158公开。在该专利中，通过在回流下与氢氧化钠水溶液一起加热，将二甲亚砜(DMSO)中的2-氯-6-三氟甲基吡啶水解。
通过在溶剂，例如DMSO或叔戊醇中将2-氯-6-三氟甲基吡啶碱解，可以以较高的收率很容易地制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。但是，基于溶剂的方法通常因其环境和安全问题，以及需要溶剂回收系统而不宜以较大规模进行。
用35％盐酸于150℃处理2-氯-6-三氟甲基吡啶，仅导致痕量水解，而以氢氧化钠水溶液于回流下处理2-氯-6-三氟甲基吡啶完全不会导致水解。使用固体碱处理可以发生水解，但进行困难。
本发明的方法可以在没有有机溶剂的情况下操作，其收率高并提供了更为实用的操作步骤。
这样，本发明提供了一种制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物在50-160℃下反应，并将由此形成的产物酸化。
碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾，后者通常更为有效。碱金属氢氧化物可以以水溶液形式使用，此时，碱的水溶液的浓度应至少为5％w/v，适合的范围为9-85％w/v，例如9-60％，通常最高为约50％w/v。另外如果原料中的氯化吡啶组分含量较高，例如50％或更多，优选将其溶解在适合的溶剂，比如叔醇，例如叔丁醇或叔戊醇、芳族溶剂例如二甲苯、惰性的酮或极性非质子溶剂例如二甲亚砜中，并将碱金属氢氧化物在所述溶剂中淤浆化。
需要二当量或更多的碱，以保证吡啶充分转化为吡啶酮。我们发现，以纯吡啶原料计，通常约2.2当量的碱是令人满意的。所以，以吡啶原料计，碱的使用范围通常为2-3当量，优选2.1-2.3当量。但是，为保证所述方法在更高温度和大气压下操作，可使用更高的浓度或更过量的碱金属氢氧化物，或上述二者均采用。例如，2.2-2.3当量的约50％w/v的浓氢氧化钾可确保本方法在高至130℃的温度下操作，而14摩尔当量约80％浓度的氢氧化钾可使得本方法在高至150℃的温度下操作。
反应温度应为50-160℃，并通常为80-130℃。优选温度为90-130℃。
当所用温度超过100℃时，可通过使用上述更高浓度或更过量的碱金属氢氧化物，使得反应在大气压下进行，或在密封的容器，例如高压釜中，于更高压力下进行，其中，容器的构造材料应当能够经受碱液在高至160℃和自生压力下产生的影响。所述容器由镍合金，例如铬镍铁合金、蒙乃尔合金或哈斯特洛伊耐蚀镍基合金构造是较为适合的。在150-160℃下产生的压力通常为4-5bar。
本发明的方法一般这样进行：向搅拌的碱金属氢氧化物水溶液中加入吡啶或混合的吡啶原料，并在大气压下将得到的两相反应混合物加热至80-130℃，一般为100-130℃。可以使用，例如定量气相色谱进行定时的试样分析，以跟踪反应的进行。当判定反应结束时，酸化反应混合物并根据需要，通过过滤、洗涤和干燥的方法将吡啶酮分离。在优选的回收步骤中，例如使用诸如浓盐酸的无机酸将反应混合物酸化至约pH5，同时保持温度为约40℃，例如35-45℃。随后在分离产物之前将其冷却至约10℃，例如5-15℃。
这些步骤是简便的，但并不限制本发明的方法。因此，原料可以逐步地加入到碱的水溶液中，反之亦然；或两种原料一起加入“整个(all-in)”步骤中。我们已发现，向碱的水溶液中逐步加入原料(无论是连续地或分批逐渐加入)在控制大规模生产中的反应放热方面特别有效。也可以以连续或半连续方式将原料和碱的进料流一起加入反应器中。此外，特别是当原料中的氯化吡啶组分含量较高时，优选使用前面所述的溶剂(这样有助于混合吡啶原料的溶解)，或采用增高压力升高反应温度或增加碱金属氢氧化物的浓度。优选使用诸如季铵盐或季鏻盐的相转移催化剂，例如溴化四丁铵、或者冠醚或聚乙二醇变体(variant)，或诸如碘化钾的催化剂。
本发明的方法特别适用于从2-氟-6-三氟甲基吡啶制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶，其中2-氟-6-三氟甲基吡啶是纯品或含有2-氯-6-三氟甲基吡啶作为次要组分或杂质。通常混合原料中含有的2-氟-/2-氯-组分的比例为95∶5-99.9∶0.1。但本方法同样适用于水解混合的吡啶原料，例如氯化原料的含量为最多为50％或更多的原料。
2-氟-6-三氟甲基吡啶原料是US-A-4474599公开的已知的化合物(CA登记号No.94238-04-0)。2-氯-6-三氟甲基吡啶也是已知化合物，EP-A-0042696、EP-A-0110690和US-A-3682936中描述了其制备方法。
通过以下实施例阐述本发明，其中：
g=克         mp=熔点
ml=毫升      NMR=核磁共振
℃=摄氏度    GC=气相色谱
ml=毫升
实施例1
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾(95％,20.5g,2.22摩尔当量)和水(180ml)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计(content thermometer)的500ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(26.0g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至100℃。2小时后于100℃将反应混合物取样，定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为19.29％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为78.9％。在再次取样前于100℃将反应混合物再搅拌3小时。定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为99.51％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为0.12％。冷却反应混合物至10℃以下，并在保持温度低于10℃的同时使用浓盐酸(36％,21.7g,1.36摩尔当量)将其酸化至pH5(使用pH试纸)。过滤分离出白色产物并用滤液洗净烧瓶。吸干滤饼，冷水洗涤(29.1g)并再次吸干。产物在真空烘箱中于40℃干燥过夜：分离后的干重为23.93g(97.74％)；收率91.4％；NMR1H和13C与结构相符；mp(Gallenkamp熔点装置)126.7-127.6℃。
实施例2
本实施例进一步阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。
将氢氧化钾(95％,20.5g,2.22摩尔当量)和水(80ml)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(26.0g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至100℃。2小时后于100℃将反应混合物取样，定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为90.96％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为9.03％。在再次取样前于100℃将反应混合物再搅拌2小时。定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为98.59％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为1.39％。再搅拌1小时后，冷却反应混合物至10℃以下，并在保持温度低于10℃的同时使用浓盐酸(36％,21.2g,1.33摩尔当量)将其酸化至pH5(使用pH试纸)。过滤分离出白色产物并用滤液洗净烧瓶。吸干滤饼，冷水洗涤(20g)并再次吸干。产物在真空烘箱中于40℃干燥过夜：分离后的干重为25.43g(87.79％)；收率87.2％。
实施例3
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液于80℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾(95％,2.6g,2.20摩尔当量)和水(22.5g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的100ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(3.3g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至80℃。13小时后于80℃将反应混合物取样，定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为47.3％，原料的面积为46.2％。
实施例4
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钠水溶液于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钠(98％,1.8g,2.20摩尔当量)和水(16.2g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的100ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(3.3g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至100℃。12小时后于100℃以及在室温下搅拌48小时后将反应混合物取样。定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为99.65％并且没有原料。
实施例5
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的50∶50混合物与氢氧化钾水溶液于100-105℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,13.0g,2.22摩尔当量)和水(113.9g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液。加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.7％,8.27g,0.5摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(99.0％9.17g,0.5摩尔当量)并将反应混合物加热至100℃。反应过程中，温度升高至105℃。将反应混合物取样并分析，发现其中含2-氟-6-三氟甲基吡啶0.9％和2-羟基-6-三氟甲基吡啶98.4％。无2-氯-6-三氟甲基吡啶存在。将反应混合物冷却至5℃。经40分钟滴加浓盐酸(36.0％,14.2g)，并将温度保持低于5℃。在低于5℃的温度下将产物淤浆进一步搅拌60分钟。滤出产物并用水(18.5g)洗涤置换。随后于40℃真空干燥标题产物：分离后的干重为12.9g，浓度99.0％；分离收率78.3％。
实施例6
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的50∶50混合物与氢氧化钾水溶液于150℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,82.1g,13.9摩尔当量)和水(19.5g)加入装有搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液。加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.7％,8.27g,0.5摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(99.0％,9.17g,0.5摩尔当量)，并将反应混合物加热至150℃并保持2小时。将反应混合物取样并分析，发现其中含2-氟-6-三氟甲基吡啶0.6％和2-羟基-6-三氟甲基吡啶99.4％。无2-氯-6-三氟甲基吡啶存在。将反应混合物冷却至5℃并加入水(40g)。经40分钟滴加浓盐酸(36％,80.0g)，并将温度保持低于5℃。在低于5℃的温度下将产物淤浆进一步搅拌60分钟。滤出产物并用水洗涤置换(18.5g×2)。随后于40℃真空干燥标题产物：分离后的干重为14.8g(假定浓度为100％)；分离收率90.8％。
实施例7
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的50∶50混合物与固体氢氧化钾和叔戊醇于105-108℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,13.0g,2.22摩尔当量)和叔戊醇(99％,73.9g,8.32摩尔当量)加入装有搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得淤浆。加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.7％,8.27g,0.5摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(99.0％,9.17g,0.5摩尔当量)，并将反应混合物加热至105℃(轻度回流)。在反应过程中温度升高至108℃。4小时后将反应混合物取样，发现其中含2-氟-6-三氟甲基吡啶0.2％和2-羟基-6-三氟甲基吡啶93.6％。无2-氯-6-三氟甲基吡啶存在。将反应混合物冷却至80℃。在108℃馏出叔戊醇并将反应混合物冷却至40℃。加入水(4.6g)。在110℃馏出水和叔戊醇。反应混合物冷却至50℃并加入水(79.6g)。冷却反应混合物至5℃并经40分钟滴加浓盐酸(36.0％,14.2g)，同时保持温度低于5℃。在低于5℃的温度下将产物淤浆进一步搅拌60分钟。滤出产物并用水(18.5g)洗涤置换。随后于40℃真空干燥标题产物：分离后的干重为8.2g，浓度为97.5％；分离收率49.0％(蒸馏后的残余叔戊醇导致收率损失)。
实施例8
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的95∶5混合物与氢氧化钾水溶液于115-130℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,25.9g,2.22摩尔当量)和水(24.6g,6.84摩尔当量)加入装有冷凝器、搅拌器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液，并将其加热至130℃(回流)。在保持轻度回流的同时，经1小时滴加2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.2％,31.6g,0.95摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(100％,1.8g,0.05摩尔当量)的混合物，滴加完成后，将反应混合物于115℃保温4小时(回流)。将反应混合物冷却至50℃并加入水(79g)。随后经30分钟滴加盐酸(约27.4g，浓度36.0％)使反应混合物pH为5，同时保持温度为50℃。在50℃的温度下将得到的淤浆进一步搅拌10分钟，随后将其冷却至0-5℃并将pH值再次调节至5。淤浆在0-5℃再保持30分钟。滤出产物并用水(37g)洗涤置换。随后于40℃真空干燥标题产物：分离后的干重为31.7g，收率97％(假定产物浓度为100％)。
实施例9
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液(35％)于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。
将氢氧化钾(95％,33.8g,2.2摩尔当量)和水(63.2g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液，并将其加热至100℃。在保持温度为100℃的同时，经133分钟滴加2-氟-6-三氟甲基吡啶(42.5g，浓度99.2％)。在滴加完成后，将反应混合物取样，定量GC分析显示，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为98.2％，且原料的面积为6.5％。
实施例10
本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液(35％)于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶，其中使用了“间隔”等份加入2-氟-6-三氟甲基吡啶的方式，控制反应产生的热量。
将氢氧化钾(95％,34g,2.25摩尔当量)和水(63.2g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液，并将其加热至100℃。将2-氟-6-三氟甲基吡啶(42g，浓度99.2％)以五等份(8.5g)经115分钟加入到碱的水溶液中，并保持反应温度为100℃。加入的确切时间如下表所示。
等份#    时间(分钟)
1         0
2         40
3         68
4         91
5        115
在每等份加入后，可清楚观察到反应热，在下一等份连续加入之前，将反应混合物冷却回100℃。在加入完成8分钟后将反应混合物取样，定量GC分析显示，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为79.8％，且原料的面积为20.2％。于100℃59分钟后，将反应混合物再次取样，定量GC分析显示，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为100％。

Claims (10)

1．一种制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物于50-160℃反应，并将由此形成的产物酸化。
2．权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物以水溶液的形式使用。
3．权利要求2的方法，其中碱金属氢氧化物水溶液的浓度为9％-85％w/v。
4．上述任一权利要求的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
5．上述任一权利要求的方法，其中以2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶原料的总和计，碱金属氢氧化物的用量为2-3当量。
6．上述任一权利要求的方法，其中2-羟基-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物是逐渐加入到碱金属氢氧化物水溶液中的。
7．制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物水溶液于80-150℃反应，并将由此形成的产物酸化。
8．权利要求7的方法，其中温度为90-130℃。
9．制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物于50-160℃反应，并于35-45℃将由此形成的产物酸化，并于5-15℃将得到的2-羟基-6-三氟甲基吡啶分离。
10．2-羟基-6-三氟甲基吡啶，其在任何时候由上述任一权利要求的方法制备。
CNB998101761A 1998-09-03 1999-09-02 2-羟基-6-三氟甲基吡啶的化学制备方法 Expired - Lifetime CN1134416C (zh)

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