NO309265B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 1-aryl-1-cyanocyklobutan- derivater - Google Patents

Description

KJEMISK PROSESS

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret prosess for fremstilling av arylcyklobu<y>tlcyanider. 1-(4-Klorfenyl)cyklobutylcyanid er et mellomprodukt som er nyttig for fremstilling av sibutramin, N-1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-3-methyibutyl-N,N-dimetylamin. Sibutramin er nyttig ved behandling av depresjon, Parkinson's sykdom, fedme, ikke-insulin-avhengig Diabetes Mellitus (NIDDM) og epilepsi.'

Reaksjonen til fenylacetonitril med et 1,3-dihalogenpropan i vandig natriumhydroksyd ved anvendelse av benzyltrietylammoniumklorid som en katalysator, hvilket gir 1-fenylcyklobutylcyanid er rapportert i Rocz. Chem. 40, 1647,

(1966). Imidlertid er utbyttet lavt(26%) og mengden av monoalkylert ikke-cyklisert produkt dannet er signifikant (20%).

1-(4-Klorfenyl)cyklobutylcyanid ble fremstilt ved omsetning av 4-klorfenylacetonitril med 1,3-dibrombutan i en blanding av dimetylsulfoksyd og eter ved 25-35 °C ved anvendelse av natriumhydrid som base (J.Org. Chem. 36 (9), 1308, 1971). Det er også beskrevet at fremgangsmåten er effektiv hvis the mineral olje blir fjernet fra natriumhydridet ved vasking med toluen og deretter tilsetning av en oppslemning av natriumhydrid i toluen til dimetylsulfoksydet. Liknende fremstillinger er også beskrevet i US 4,235,926, US 3,526,656, US 4,348,409, US 5,405,866 og J.Organomet. Chem. 448, 1-2, p9-14(1993). Utbyttene angitt varierer mellom 43% og 78%.

GB2098602A beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(4klorfenyl)-cyklobutylcyanid omfattende reaksjonen av 4-klorfenylacetonitril med et 1,3-dibrompropan i nærvær av natriumhydrid (dispergert i mineralolje). Reaksjonen er beskrevet som at den utføres i tørt dimetylsulfoksyd under nitrogen under omrøring først ved romtemperatur, deretter ved en temperatur i området 30 til 35 °C i 2 timer. Denne fremstillingen er også rapportert i EP 191542 og GB 2127819.

Nærværet av dimetylsulfoksyd i det vandige avfallet fra disse prosesser gjør avfallet uegnet for å tømmes ut i den kjemiske utløpstrøm fra kjemiske effluent utløp fra kjemiske produksjonsanlegg. Avfallet må derfor kastes på spesiell måte. Dette fører til høye produksjonskostnader og dårlige miljøeffekter (mer resurser og energi kreves for å muliggjøre sikker kasting av det vandige avfall). Det er derfor ønskelig å finne en fremgangsmåte som ikke krever dimetylsulfoksyd.

Først ble reaksjonen forsøkt ved anvendelse av toluen som løsningsmidldel. Imidlertid fører denne veien til et nytt problem ved at den resulterer i dannelse av en signifikant, forsinket eksoterm under tilsetning til reaksjonsblandingen av arylacetonitrilet. En slik fremgangsmåte er ikke ansett som sikker. Problemet med eksoterm-dannelse oppstår ikke når dimetylsulfoksyd erstattes med andre vann-blandbare løsningsmidler, så som tetrahydrofuran. Imidlertid er det et signifikant tap av utbytte som bare kan bli forbedret ved delvis destillasjon av tetrahydrofuranet og tilsetning av et ikke-vann-blandblandbart løsningsmiddel, så som toluen, før ekstraksjon. En slik fremgangsmåte har den ulempe at den krever ekstra behandling (økning av kostanden) og skaper en tetrahydrofuran/toluen-avfallstrøm, som begge gjør den utilfredstillende. En liknende prosess er beskrevet i W093/13073 (side 180, Eksempel N10) for fremstilling av 1-(4-trifluormetoksyfenyl)cyklobutylcyanid. I denne prosessen anvendes to ikke-vann-blandblandbare løsningsmidler, tetrahydrofuran og dimetylformamid under reaksjonen, idet det ikke-vann-blandblandbare løsningsmiddel eter anvendes for ekstraksjon av produktet og gir et 61% utbytte. Dette har igjen den ulempe at det kreves ekstra behandling og gir en tetrahydrofuran/eter-avfallstrøm.

W095/00489 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av

1-(2-pyridyl)cyklopropyl-cyanid. Denne reaksjonen ble utført i toluen ved anvendelse av en 50% vandig natriumhydroksyd-løsning som base. Basen ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-(2-pyridyl)acetonitril, 1-brom-2-kloretan, benzyltrietylammoniumklorid og toluen ved 250 °C. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 70-75 °C i 2 timer.

Produktet ble ekstrahert i eter og isolert i godt utbytte (-85%). En ulempe ved denne prosessen er nærværet av vann ved reaksjonen i begynnelsen. Dette kan føre til et temmelig høyt nivå av forurensningsdannelse. Imidlertid ville tilsetning av en ekvivalent mengde av en faststoff-baseved 25 °C (uten nærvær av vann) føre til en signifikant forsinket eksoterm som gjør en slik reaksjon usikker. Videre, det er vel kjent at cyklobutylringer, som beskrevet ved foreliggende oppfinnelse, er betydelig mindre lette å lage enn cyklopropylringer beskrevet i referansen ovenfor. Derfor ville det ikke forventes at fremgangsmåten ovenfor ville gi like godt utbytte av cyklobutylmateriale ved anvendelse av 1-brom-2-klorpropan istedenfor 1-brom-2-kloretan. Ytterligere problemer kan oppstå fra emulsjons- dannelse når vann er tilstede i begynnelsen. Dette kan føre til lavere utbytter.

'i

Overraskende har vi funnet en fremgangsmåte for fremstilling av arylcyklobutylcyanider hvorved dimetylsulfoksyd kan utelukkes, forsinkede eksotermer og blandete oppløsningsmiddel-avfallstrømmer unngås og forurensningsdannelse holdes på et minimum, mens det ønskede produkt fortsatt dannes i godt utbytte.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvor R, og R2, som kan være like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, en alkoksy- eller alkyltiogruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, fenyl eller R1 og R2, sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, danner en andre benzenring som kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, en alkylgruppe inneholdende 1 til 4 karbon atomer, en alkoksygruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer eller substituentene i den andre benzenring sammen med de to karbonatomer til hvilke de er knyttet, kan danne en ytterligere benzenring; idet nevnte prosess omfatter omsetning av et 1,3-dihalogenpropan, en forbindelse med formelen II

hvor R, og R2 er som definert ovenfor, og en suspensjon.av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt løsningsmiddel ved en temperatur på minst 35 °C.

En foretrukket prosess i henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som definert ved formel

III

hvor R1 representerer halogen og R2 representerer hydrogen eller halogen; omfattende omsetning av et l,3-dihalogenpropan,en forbindelse of formel II som definert ved formel IV

hvor R, og R2 er som definert ovenfor, og en suspensjon av en base i en hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel at en temperatur på minst 35 °C .

En mer foretrukket prosess i henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en prosess for fremstilling av forbindelser med formel IV hvor R, representerer klor og R2 representerer hydrogen eller klor omfattende omsetning av et 1,3-dihalogenpropan, en forbindelse med formelen IV, hvor R1 representerer klor, og henholdsvis R2 representerer hydrogen eller klor, og en suspensjon av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel at en temperatur på minst 35 °C.

De mer foretrukne prosesser ifølge foreliggende oppfinnelse gir a) en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(4-klorfenyl)cyklobutylcyanid omfattende omsetning av et 1,3-dihalogenpropan, 4-klorfenylacetonitril og en suspensjon av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel ved en temperatur på minst 35 °C; og b) en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutylcyanid og en suspensjon av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt løsningsmiddel ved en temperatur på minst 35 °C.

En sterkest foretrukket prosess ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(4-klorfenyl)cyklobutylcyanid omfattende reaksjonen av et 1,3-dihalogenpropan, 4-klorfenylacetonitril og en suspensjon av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel ved en temperatur på minst 35 °C.

Fortrinnsvis omfatter fremgangsmåten tilsetning av en oppløsning av et 1,3-dihalogenpropan og en forbindelse med formelen 11 i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel til en suspensjon av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel ved en temperatur på minst 35 °C.

Betegnelsen "oppløsningsmiddel" definerer en ikke-vannblandbar væske som er i stand til å holde 1,3-dihalogenpropanet og 4-klorfenylacetonitrilet i løsning ved reaksjonstemperaturen. Anvendelse av en ikke-vannblandbar er fordelaktig da opparbeidingsmetoden forenkles og prosesskostnadene derfor er redusert.

Betegnelsen "hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt" betyr at ikke mer enn 5% dimetylsulfoksyd er til stede i oppløsningsmidlet, fortrinnsvis ikke mer enn 2%, og helst er det fullstendig fritt for dimetylsulfoksyd.

Hensiktsmessig er det dimetylsulfoksyd-frie løsningsmiddel er en ikke-vannblandbar organisk væske, fortrinnsvis er væsken ikke polar. Mer foretrukket er det dimetylsulfoksyd-frie løsningsmiddel et hydrokarbon så som toluen eller petroleter. Helst er det dimetylsulfoksyd-frie løsningsmiddel toluen.

Fortrinnsvis, er basen kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Fortrinnsvis er mengden av base til stede minst 2 molar ekvivalenter i forhold til mengden avforbindelsen med formel II til stede. Mer foretrukket, er mengden i området 3,8 til 4,7 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II til stede.

Suspensjonen av base holdes fortrinnsvis i bevegelse så som ved omrøring, risting eller innbobling av en inert gass, så som nitrogen, gjennom løsningsmidlet, men alle andre midler for bevegelse av en suspensjon kan også brukes. Fortrinnsvis er den eh omrørt suspensjon.

Fortrinnsvis blir reaksjonen utført under en inert atmosfære slik som nitrogen.

Fortrinnsvis, er det en faseoverføringskatarysator til stede i suspensjonen av basen. Hensiktsmessig er faseoverføringskatalysatoren et kvaternært salt eller en krone-eter.

Fortrinnsvis er katalysatoren valgt fra én av de følgende: butylpyridiniumbromid, tetrabutylammoniumbisulfat, benzyltrietylammoniumbromid,

benzyltrietylammoniumklorid, benzyltrimetylammoniumklorid,

benzyltrimetylarnmoniumfluorid, heksadecyltrietylammoniumbromid, heksadecyltrietylfosfoniumbromid, heksadecyltrimetylammoniumbromid, heksadecyltrimetylammoniumklorid, dibutyldimetylammoniumklorid, decyltrietylammoniumbromid.heksadecyltributyifosfoniumbromid, heptyipyridiniumbromid, heksadecyltributyifosfoniumklorid,

heksyltrietylammoniumbromid, dodecyipyridiniumbromid,

dodecyltrietylammoniumbromid, metyltrinonylammoniumklorid, metyltrifenylammoniumbromid, tetrabutylammoniumbromid eller -bisulfat, tetrabutylammoniumklorid, tetrabutylammoniumcyanid, tetrabutylammoniumfluorid, tetrabutylammoniumjodid, tetrabutylammoniumhydroksyd, tetrabutylfosfoniumklorid, tricaprylyimetylammoniumchlorid, tetraetylammoniumklorid, tetrametylammoniumbromid, trioktylethyifosfoniumbromid,

trioctyimetylammoniumklorid, trioktylpropylammoniumklorid,

tetrapropylammoniumbromid, tetrafenylarsoniumklorid, tetrafenylfosfoniumbromid, tetrafenylfosfoniumklorid, benzyltrimetylammoniumhydroksyd, 18-krone-6,

dibenzo-18-krone-6, dicykloheksyl-18-krone-6 eller blandinger derav. Mer foretrukket er faseoverføringskatalysatoren et kvaternært ammoniumsalt eller en krone-eter. Helst er faseoverføringskatalysatoren tetra-n-butylammoniumbromid, tetra-n5 butylammonium-hydrogensulfat eller tetra-n-butylammoniumjodid.

Fortrinnsvis er mengden av faseoverføringskatalysator til stede i området 0,01 til 0,2 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II til stede. Mer foretrukket er mengden i området 0,05 til 0,15 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II til stede.

Fortrinnsvis er temperaturen i området 35-80 °C, mer foretrukket i området 35,1-69 °C, helst i området 40-60 °C.

Fortrinnsvis tilsettes vann for å hjelpe omrøring når tilsetningen er 60-85%ferdig, mer foretrukket 75% ferdig. Hensiktsmessig tilsettes volumet av vann i området 0 til 5,0 vektdeler i forhold til vekten av forbindelsen med formel II til stede. Fortrinnsvis er volumet av vann som tilsettes i området 0 til 1,0 vektdeler i forhold til vekten av forbindelsen med formel II til stede. Sterkere foretrukket er volumet av vann tilsatt er i området i 0,7 til 0,9 vektdeler i forhold til vekten av forbindelsen med formel II til stede.

Fortrinnsvis avbrytes reaksjonen ved tilsetning av vann.

Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved atmosfærisk trykk.

Hensiktsmessig er 1,3-dihalogenpropanet 1,3-dibrompropan, 1,3-diklorpropan eller 1-brom-3-klorpropan. Fortrinnsvis er 1,3-dihalogenpropanet 1,3dibrompropan.

Hensiktsmessig er mengden av 1,3-dihalogenpropan som brukes i området 0,8 til 1,5 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II til stede.Fortrinnsvis er mengden av 1,3-dihalogenpropan som brukes i området 0,9 til 1,2 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II til stede. Helst er mengden av 1,3-dihalogenpropan som brukes i området 1,0 til 1,05 molar ekvivalenter i forhold til mengden av forbindelsen med formel II til stede.

Når forbindelser med formel I fremstilles ved fremgangsmåten som omfattes av foreliggende oppfinnelse, kan det registreres en signifikant finansiell besparelse både med hensyn til råmaterialer og kasting av det vandige avfall sammenliknet med den kjente prosess utført i dimetylsulfoksyd. Det er også ytterligere en fordel for miljøet fordi det unngås å måtte kaste dimetylsulfoksyd som avfall. I tillegg bortfaller visse forurensninger som oppstår på grunn av dimetylsulfoksyds oksyderende natur, hvilket fører til forenklede opparbeidingsmetoder og et renere produkt.

En ytterligere fordel ifølge foreliggende oppfinnelse er at den kan unngå behovet for isolering et 1-(4-klorfenyl)cyklobutylcyanid når det er ønsket å oppnå sibutramin. I stedet kan det være mulig å anvende toluenløsningen av 1-(4-klorfenyl)-cyklobutanekarbonitril umiddelbart i reaksjonen som er beskrevet i GB2098602A, inntatt her som referanse.

I én utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåten tilsetning av en oppløsning av 1,3-dibrompropan og 4-klorfenylacetonitril i toluen til en omrørt suspensjon av pulverisert kaliumhydroksyd med tetra-n-butylammoniumbromid i toluen ved en temperatur i området 35-80 °C, fortrinnsvis i området 35,1-69 °C, mer foretrukket i området 40-60 °C. Vann blir tilsatt etter at tilsetningen er 60-85% ferdig. Reaksjonen avbrytes ved tilsetning av vann.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende Eksempler som bare er ment som eksempler. Sluttproduktet i hvert av disse Eksempler ble karakterisert ved en eller flere av de følgende metoder: gass-væske-kromatografi; high performance liquid kromatografi; elementanalyse; kjernemagnetisk resonans-spektroskopi og infrarød spektroskopi.

Eksempler

Den følgende fremgangsmåte ble fulgt under de betingelser som er oppført i Tabell 1 og ga forbindelser med formel 1.

75% av en blanding (m) av 4-klorfenylacetonitril (II) (x g) og 1,3-

dibrompropan (y g) i toluen (z ml) ble satt til en omrørt blanding av en base (a g) og en katalysator (b g) i toluen (c ml) over 1,5 timer ved en temperatur på d °C. Vann (e ml) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt på d °C. De gjenværende 25% av blandingen (m) ble deretter tilsatt over 30 minutter ved d °C, og blandingen rørt i 2,5 timer ved f °C. Reaksjonen ble deretter avbrutt ved tilsetning av vann (254 ml) over 15 minutter ved d °C og blandingen rørt i 20 minutter.

Den organiske fasen ble skilt fra og rørt med vann (354 ml) og kaustikksoda (76 g) ved f °C i 15 minutter, og fikk deretter sette seg. Det organiske sjiktet ble skilt fra, deretter rørt ved f °C med vann (300 ml) og konsentrert saltsyre (20 ml), og det vandige sjikt hadde en pH på 3 eller lavere. Det organiske sjiktet ble skilt fra, deretter rørt med vann (300 ml) at f °C i 15 minutter og det organiske sjikt skilt fra. Dette ble gjentatt inntil det vandige sjikt hadde en pH mellom 6 og 8.

Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 90 °C og den gjenværende olje ble destillert ved 1,33 til 2,66 mbar under høyvakuum, hvilket i de riktige fraksjoner ga en forbindelse med formelen I, utbytte g%.

Den samme fremgangsmåte ble fulgt for sammenlikningseksempler 11 -15, unntatt at tetrahydrofuran ble brukt i stedet for toluen. Temperaturen (d °C) ved reaksjonens begynnelse var den temperatur som ble brukt i den opprinnelige prosess med dimetylsulfoksyd, dvs. romtemperatur (20-25 °C), som steg til 30-35 °C(f °C) på slutten av omrøringen (i 1,5 timer ikke 2,5 timer) og separeringstrinnene. Det eneste unntak var Eksempel 15, hvor separeringstrinnet ble utført ved 20-25 °C (d °C) istedenfor 30-35 °C (f °C). De andre betingelser og utbytter for disse Eksempler er oppført i Tabell 2. Det kan sees at utbyttene er lavere enn resultatene oppnådd ved anvendelse av toluen ved en temperatur på minst 35 °C.

Den samme fremgangsmåte ble fulgt for sammenlikningseksempler 16-17, unntatt at en blanding av dimetylsulfoksyd og toluen ble brukt i stedet for toluen. Temperaturen (d °C) ved reaksjonens begynnelse var temperaturen som ble brukt i den opprinnelige prosess med dimetylsulfoksyd, dvs. romtemperatur (20-25 °C), som steg til 30-35 °C (f °C) på slutten av røringen (i 1,5 timer ikke 2,5 timer) og separeringstrinnene. De andre betingelser og utbytter for disse Eksempler er oppført i Tabell 3. Det kan sees at utbyttene er sammenliknbare med resultatene oppnådd ved anvendelse av toluen ved en temperatur på minst 35 °C. Imidlertid har man som forut nevnt ulempen med dimetylsulfoksyd-avfall.

Eksempel 18

75% av en blanding (m) av 1-(3,4-diklorfenyl)acetonitril (92,1 g) og 1,3 dibrompropan (105 g) i toluen (66 ml) settes til en omrørt blanding av pulverformig kaliumhydroksyd (132 g) og tetra-n-butylammonium- bromid (11,8 g) i toluen (360 ml) over 1,5 timer ved en temperatur på 60 °C. Vann (60 ml) tilsettes, mens temperaturen holdes på 60 °C. De gjenværende 25% av blandingen (m) blir deretter tilsatt over 30 minutter ved 60 °C og blandingen røres i 2,5 timer ved 60 °C. Reaksjonen blir deretter avbrutt ved tilsetning av vann (254 ml) over 15 minutter ved 60 °C og blandingen røres i 20 minutter. Den organiske fasen skilles fra og røres med vann (354 ml) og kaustikksoda (76 g) ved 60 °C i 15 minutter, og får deretter sette seg. Det organiske sjikt skilles fra, og røres deretter ved 60 °C med vann (300 ml) og konsentrert saltsyre (20 ml), idet det vandige sjikt har en pH på 3 eller mindre. Det organiske sjikt skilles fra, røres så med vann (300 ml) ved 60 °C i15 minutter og det organiske sjikt skilles fra. Dette gjentas inntil det vandige sjikt har en pH mellom 6 og 8. Løsningsmidlet blir fjernet i vakuum ved 90 °C og den gjenværende olje blir destillert vedl ,33 til 2,66 mbar under høyvakuum og gir i de tilsvarende fraksjoner 1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl cyanid.

Claims (8)

1) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som definert ved formel III hvor R, representerer halogen og R2 representerer hydrogen eller halogen; karakterisert ved at den omfatter omsetning av et 1 .,3-dihalogenpropan, en forbindelse med formel II som definert by formel IV hvor R og R2 er som definert ovenfor og en suspensjon av en base som er kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel, hvor det er en fase-overførings- katalysator til stede i suspensjonen av basen , ved en temperatur på minst 35 °C.

2) Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter tilsetning av en oppløsning av et 1,3-dihalogenpropan og en forbindelse med formelen IV i et hovedsakelig dimetylsulfoksydfritt oppløsningsmiddel til en suspensjon av en base i et hovedsakelig dimetylsulfoksyd-fritt oppløsningsmiddel ved en temperatur på minst 35 °C.

3) Fremgangsmåte ifølge hvert av krav 1 eller krav 2,karakterisert ved at faseoverførings-katalysatoren ertetra-n-butylammoniumbromid, tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat, tetra-n-butylammonium jodid eller en krone-eter.

4) Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav karakterisert ved at det dimetylsulfoksyd-frie oppløsningsmiddel er toluen.

5) Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav, karakterisert ved at temperaturen er j området 35-80 °C.

6) Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV er 4-klorfenylacetonitril.

7) Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav, karakterisert v e d at forbindelsen med formel IV er 3,4-diklorfenylacetonitril.

8) Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at vann tilsettes etter at 60-85% av tilsetningen er ferdig.