CN114945560B - Gpr119激动剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容至少部分地涉及用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的GPR119激动剂。在一些实施方案中，GPR119激动剂是肠限制性化合物。在一些实施方案中，病况或病症是代谢病症，例如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎(NASH)，或营养障碍，如短肠综合征。

Description

GPR119激动剂
交叉引用
本申请要求于2019年10月7日提交的美国临时申请号62/911,833的权益，其全部内容通过引用并入本文。
发明内容
在某些实施方案中，本文公开了可用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂。在一些实施方案中，GPR119激动剂是肠限制性的或选择性调节位于肠道中的GPR119。在一些实施方案中，所述病况选自：中枢神经系统(CNS)病症，包括情绪障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不安(malaise)、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养障碍，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食障碍；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、乳糜泻和肠炎，包括化疗引起的肠炎或辐射引起的肠炎；坏死性小肠结肠炎；胃肠道屏障功能紊乱的疾病/病症，包括环境性肠道功能紊乱、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠道病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/腹胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组失调相关的病症，以及其他涉及肠脑轴的病况。
在某些实施方案中，本文公开了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中：
K为
R1为氢、-OH、C1-8烷基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH和-O(C1-6烷基)；
各R2和R3独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；
R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；
各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–、–NH-C(＝O)-NH–、–C(＝O)NH–、–CH2S(＝O)2–或–CH2S(＝O)–；
各r独立地为1-6；
各t独立地为1-6；
R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R7为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R8为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Re基团取代；
或R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中所述烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
各R9独立地为C1-8烷基或C1-8氟烷基，其被1-6个Rc基团取代；
或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基；
各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
各Rd独立地为C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
各Re独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(O)2NHC(O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
环A为苯基或5-6元单环杂芳基；
各Ra独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
当K为时，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-NRNC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
或当K为时，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
各R12独立地为氢、氟或C1-6烷基；
或者，当K为时，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
或者，当K为时，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C4-6环烷基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
或R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环；
R21为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
W是苯基或5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或W为-C(＝O)O-R22；
R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
m为1-4；
n为0-4；
p为1或2；
q为1或2；和
s为1或2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIc)化合物或式(IId)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(III)化合物是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，式(III)化合物是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在某些实施方案中，本文公开了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的对象中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，所述病况或病症与GPR119活性有关。在一些实施方案中，所述病况或病症为代谢病症。在一些实施方案中，所述病况或病症为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎或高血压。在一些实施方案中，所述病况或病症为营养障碍。在一些实施方案中，所述病况或病症为短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，所述病况或病症为化疗引起的肠炎或放射引起的肠炎。在一些实施方案中，本文公开的化合物是肠限制性的(gut-restricted)。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有低全身暴露。
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括向对象施用一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的治疗剂选自：TGR5激动剂、GPR40激动剂、SSTR5拮抗剂、SSTR5反向激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍，或其组合。在一些实施方案中，所述TGR5激动剂、GPR40激动剂、SSTR5拮抗剂、SSTR5反向激动剂或CCK1激动剂是肠限制性的。
在某些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于制备用于治疗有需要的对象中涉及肠脑轴的病况或病症的药物的用途。
在某些实施方案中，本文还公开了在有需要的对象中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的肠限制性GPR119调节剂。
在某些实施方案中，本文还公开了肠限制性GPR119调节剂用于制备用于治疗有需要的对象中涉及肠脑轴的病况或病症的药物的用途。
具体实施方式
本公开内容至少部分地涉及可用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的GPR119激动剂。在一些实施方案中，GPR119激动剂是肠限制性化合物。
定义
如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确指出。因此，例如，提及“一个试剂”包括多个所述试剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)及本领域技术人员已知的等价物，等等。当本文将范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。
当提及数字或数字范围时，术语“约”是指所指的数字或数字范围是在实验可变性(或在统计实验误差内)内的近似值，因此在一些情况下，数字或数字范围将在所述数字或数字范围的1％和15％之间变化。
术语“包含”(以及相关术语，例如“包括”或“具有”或“包括”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文中描述的物质、组合物、方法或过程的任何组合的实施方案“由”或“基本上由”所描述的特征“组成”。
如在说明书和所附权利要求中所用，除非另有说明，否则以下术语具有如下所示的含义：
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅作为示例，指定为“C1-C4”的基团表示该部分中具有1-4个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅作为示例，“C1-C4烷基”表示烷基基团中具有1-4个碳原子，即选自以下的烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价自由基，其具有1至约10个碳原子，或更优选1至6个碳原子，其中烷基残基的sp3-杂化碳通过单键连接到分子的其余部分。实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。无论何时在本文中出现，诸如“C1-C6烷基”的数值范围是指烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“烷基”。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链烃单价自由基，其具有一个或多个碳-碳双键并具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子，其中烯基残基的sp2-杂化碳或sp3-杂化碳通过单键连接到分子的其余部分。该基团可以是围绕双键的顺式或反式构象，并且应理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论何时在本文中出现，诸如“C2-C6烯基”的数值范围是指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“烯基”。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基如下所述任选地被取代，例如被以下基团取代：卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等。除非在说明书中另有特别说明，烯基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的支链烃单价自由基，其具有一个或多个碳-碳三键并具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子，其中炔基残基的sp-杂化碳或sp3-杂化碳通过单键连接到分子的其余部分。实例包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论何时在本文中出现，诸如“C2-C6炔基”的数值范围是指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“炔基”。在一些实施方案中，炔基为C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另有特别说明，炔基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。亚烷基链与分子的其余部分以及与自由基基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任两个碳。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，包含至少一个碳-碳双键，并且具有2至12个碳原子。亚烯基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。“除非在说明书中另有特别说明，亚烯基任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，包含至少一个碳-碳三键，具有2至12个碳原子。亚炔基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，亚炔基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的自由基，其中烷基是如上定义的烷基链。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的自由基。芳族单环或多环烃环体系仅含有氢和6至18个碳原子的碳，其中环体系中至少一个环是完全不饱和的，即，其含有符合Hückel理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。衍生芳基基团的环体系包括但不限于诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。在一些实施方案中，芳基为C6-C10芳基。在一些实施方案中，芳基为苯基。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-“(例如“芳烷基”中的)旨在包括如下所述任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“亚芳基”是指衍生自上述“芳基”基团的二价自由基，将分子的其余部分连接到自由基基团。亚芳基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。在一些实施方案中，亚芳基是亚苯基。除非在说明书中另有特别说明，亚芳基基团任选地被取代，如上文对于芳基基团的描述。
“环烷基”指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合(当与芳基环或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳环原子键合)或桥接环体系。代表性的环烷基包括但不限于：具有3至15个碳原子的环烷基(C3-C15环烷基)、3至10个碳原子(C3-C10环烷基)、3至8个碳原子(C3-C8环烷基)、3至6个碳原子(C3-C6环烷基)、3至5个碳原子(C3-C5环烷基)或3至4个碳原子(C3-C4环烷基)。在一些实施方案中，环烷基为3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环(carbocycle)包括例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中特别说明，术语“环烷基”旨在包括如下所述任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的环烷基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“环亚烷基”是指衍生自上述“环烷基”基团的二价自由基，其将分子的其余部分连接到自由基基团。环亚烷基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，环亚烷基基团任选地被取代，如上关于环烷基基团所描述的。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤代自由基取代的如上文定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“氟烷基”是指被一个或多个氟自由基取代的如上文定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
“卤代烷氧基(haloalkoxy)”或“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”是指被一个或多个卤代自由基取代的如上文定义的烷氧基自由基。
“氟烷氧基(fluoroalkoxy)”或“氟烷氧基(fluoroalkoxyl)”是指被一个或多个氟自由基取代的如上文定义的烷氧基自由基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基等。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基自由基取代的如上文定义的烷基自由基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基丙基、2,3,4,5,6-五羟基己基等。
“杂环烷基”是指稳定的3至24元的部分或完全饱和的环自由基，包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有特别说明，杂环烷基自由基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥环体系；杂环烷基自由基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。这样的杂环烷基自由基的实例包括但不限于：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹啉环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。更优选地，杂环烷基的环中具有2至10个碳。应理解，当提及杂环烷基中碳原子的数量时，杂环烷基中碳原子的数量与组成杂环烷基的原子(包括杂原子)的总数不同(即，杂环烷基环的骨架原子)。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环烷基”意指包括如上文定义的任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环烷基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂环烷基”是指含有至少一个氮原子的如上定义的杂环烷基自由基，并且其中杂环烷基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基自由基中的氮原子。N-杂环烷基自由基是任选地被取代的，如上文对于杂环烷基自由基所述。
“C-杂环烷基“是指如上定义的杂环烷基自由基，并且其中杂环烷基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基自由基中的碳原子。C-杂环烷基自由基是任选地被取代的，如上文对于杂环烷基自由基所述。
“杂环亚烷基”是指衍生自如上所述的“杂环烷基”基团的二价自由基，其将分子的其余部分连接到自由基基团。杂环亚烷基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，杂环亚烷基基团是任选地被取代的，如上文对于杂环烷基基团所述。
“杂芳基”是指衍生自5至18元芳环自由基的自由基，其包含1至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用，杂芳基自由基是单环、双环、三环或四环的环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其包含符合Hückel理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为单环杂芳基，或单环5或6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为6,5-稠合双环杂芳基。杂芳基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)可以任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接到分子的其余部分。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”意指包括如上定义的任选被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂亚芳基”是指衍生自如上所述的“杂芳基”基团的二价自由基，其将分子的其余部分连接到自由基基团。杂亚芳基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，杂亚芳基基团是任选地被取代的，如上文对于杂芳基基团所述。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”意指如上文定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以介于完全取代和单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员将理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入任何在空间上是不切实际的和/或合成上不可行的取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，该环烷基基团进而定义为包括任选取代的烷基基团、可能直到无限)。
术语“调节”是指特定活动、功能或分子的数量、质量或效果的增加或减少。作为说明而非限制，G蛋白偶联受体的激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂和变构调节剂是受体的调节剂。
如本文所用，术语“激动”是指受体或酶通过调节剂或激动剂激活以产生生物响应。
如本文所用，术语“激动剂”是指与受体或靶酶结合并激活受体或酶以产生生物响应的调节剂。例如，“GPR119激动剂”可用于指在GPR119活性方面表现出EC50不超过约100μM的化合物，如在磷酸肌醇累积测定中所测量的。在一些实施方案中，术语“激动剂”包括完全激动剂或部分激动剂。
术语“完全激动剂”是指结合并激活受体或靶酶的调节剂，其具有激动剂可在受体或酶上引发的最大响应。
术语“部分激动剂”是指结合并激活受体或靶酶的调节剂，但是相对于完全激动剂，其在受体或酶上具有部分功效，即低于最大响应。
术语“正变构调节剂”是指结合至与正构结合位点不同的位点并增强或放大激动剂作用的调节剂。
如本文所用，术语“拮抗”是指通过调节剂或拮抗剂使受体或靶酶失活。例如，受体的拮抗是分子与受体或靶酶结合并且不允许活性出现的情况。
如本文所用，术语“拮抗剂”或“中性拮抗剂”是指与受体或靶酶结合并阻断生物响应的调节剂。拮抗剂在没有激动剂或反向激动剂的情况下不具有活性，但可以阻断其中任一种的活性，不会导致生物响应发生变化。
术语“反向激动剂”是指作为激动剂结合至相同的受体或靶酶，但诱导与该激动剂相反的药理学响应(即，生物响应降低)的调节剂。
术语“负变构调节剂”是指结合至与正构结合位点不同的位点并降低或抑制激动剂作用的调节剂。
如本文所用，“EC50”旨在是指50％激活或增强生物过程所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些情况下，EC50是指在体外测定中引起介于基线和最大响应之间一半的响应的激动剂浓度。在如本文所用的一些实施方案中，EC50是指50％激活GPR119所需的激动剂(例如，GPR119激动剂)的浓度。
如本文所用，“IC50”旨在是指50％抑制生物过程所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中测定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。在一些情况下，IC50在体外测定系统中测定。在如本文所用的一些实施方案中，IC50是指50％抑制受体或靶酶所需的调节剂(例如，拮抗剂或抑制剂)的浓度。
术语“对象”、“个体”和“患者”可互换使用。这些术语包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人类灵长类动物如黑猩猩和其他猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。
如本文所用，术语“肠限制性的”是指主要在胃肠系统中有活性的化合物，例如GPR119激动剂。在一些实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性GPR119激动剂)的生物活性仅限于胃肠系统。在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性GPR119激动剂)的胃肠道浓度高于肠限制性调节剂针对其受体或靶酶(例如GPR119)的IC50值或EC50值，而所述肠限制性调节剂(例如肠限制性GPR119激动剂)的血浆水平低于肠限制性调节剂针对其受体或靶酶(例如GPR119)的IC50值或EC50值。在一些实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性GPR119激动剂)是非全身性的。在一些实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性GPR119激动剂)是非吸收性化合物。在其他实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性GPR119激动剂)被吸收，但迅速代谢成对靶受体或酶的活性明显低于调节剂本身的代谢物，即“软药物(soft drug)”。在其他实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性GPR119激动剂)被最低限度地吸收并迅速代谢成对靶受体或酶的活性明显低于调节剂本身的代谢物。
在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性GPR119激动剂)是非全身性的，而是定位于胃肠系统。例如，调节剂(例如肠限制性GPR119激动剂)可在肠道中以高水平存在，但在血清中水平低。在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性GPR119激动剂)的全身暴露在血清中为例如小于100、小于50、小于20、小于10或小于5nM，是结合或未结合的形式。在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性GPR119激动剂)的肠暴露例如大于1000、5000、10000、50000、100000或500000nM。在一些实施方案中，调节剂(例如GPR119激动剂)是肠限制性的，这是由于调节剂本身的不良吸收，或由于在血清中快速代谢的调节剂的吸收导致低全身循环，或由于不良吸收和血清快速代谢两者。在一些实施方案中，调节剂(例如GPR119激动剂)任选地通过改变调节剂的药代动力学特征的接头共价结合到药动团(kinetophore)。
在特定的实施方案中，肠限制性GPR119激动剂是软药物。如本文所用，术语“软药物”是指一种化合物，其具有生物活性但被快速代谢成比化合物本身对靶受体的活性显著更低的代谢物。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂是在血液中迅速代谢成活性显著更低的代谢物的软药物。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂是在肝脏中迅速代谢成活性显著更低的代谢物的软药物。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂是在血液和肝脏中迅速代谢成活性显著更低的代谢物的软药物。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂是具有低全身暴露的软药物。在一些实施方案中，代谢物的生物活性比软药物肠限制性GPR119激动剂的生物活性低10倍、20倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
如本文所用，术语“药动团”是指一种结构单元，其任选地通过接头连接到小分子调节剂(例如GPR119激动剂)，这使得整个分子更大并增加极性表面积同时保持小分子调节剂的生物活性。药动团影响小分子调节剂(例如GPR119激动剂)的药代动力学性质，例如溶解度、吸收、分布、消除速率等，并且极少改变与受体或靶酶的结合或缔合。药动团的定义特征不是它与靶标(例如受体)的相互作用，而是它对与其连接的调节剂(例如GPR119激动剂)的特定理化特性的作用。在一些情况下，药动团用于将调节剂(例如GPR119激动剂)限制在肠道内。
如本文所用，术语“连接”是指调节剂(例如GPR119激动剂)和药动团之间的共价连接。连接可以通过共价键，或通过“接头”。如本文所用，“接头”是指一种或多种可用于与调节剂(例如GPR119激动剂)和药动团共价结合的双官能团分子。在一些实施方案中，接头连接至调节剂(例如GPR119激动剂)的任何部分，只要连接点不干扰调节剂与其受体或靶酶的结合。在一些实施方案中，接头是不可切割的。在一些实施方案中，接头是可切割的。在一些实施方案中，接头在肠道中是可切割的。在一些实施方案中，切割接头会在肠道中释放生物活性调节剂，例如GPR119激动剂。
如本文所用，术语“胃肠系统”(GI系统)或“胃肠道”(GI道)是指参与消化过程的器官和系统。胃肠道包括食道、胃、小肠(包括十二指肠、空肠和回肠)以及大肠(包括盲肠、结肠和直肠)。在本文的一些实施方案中，GI系统是指“肠”，意指胃、小肠以及大肠，或意指小肠和大肠，包括例如十二指肠、空肠和/或结肠。
肠脑轴
肠脑轴指通过外周神经系统(PNS)和内分泌、免疫和代谢途径将胃肠道(GI道)与中枢神经系统(CNS)连接起来的双向生化信号传导。
在一些情况下，肠脑轴包括GI道；PNS，包括背根神经节(DRG)和自主神经系统的交感臂和副交感臂，包括肠神经系统和迷走神经；CNS；以及神经内分泌和神经免疫系统，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。肠脑轴对于维持身体的稳态很重要，并且通过中枢神经系统和周围神经系统以及内分泌、免疫和代谢途径调节和调控生理学。
肠脑轴调节生理和行为的几个重要方面。肠脑轴的调节通过激素和神经回路进行。肠脑轴的这些激素和神经回路的关键组分包括释放激素的高度特化的分泌性肠细胞(肠内分泌细胞或EEC)、自主神经系统(包括迷走神经和肠神经系统)和中枢神经系统。这些系统以高度协调的方式协同工作以调节生理和行为。
肠脑轴的缺陷与许多疾病有关，包括那些需求高度未满足的疾病。受肠脑轴影响的疾病和病况包括中枢神经系统(CNS)病症，包括情绪障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不安、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养障碍，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食障碍；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、乳糜泻和肠炎，包括化疗引起的肠炎或辐射引起的肠炎；坏死性小肠结肠炎；胃肠道屏障功能紊乱的疾病/病症，包括环境性肠道功能紊乱、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠道病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/腹胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组失调相关的病症，以及其他涉及肠脑轴的病况。
肠脑轴中的GPR119
在一些情况下，GPR119在胰腺和胃肠道的肠内分泌细胞中表达。在一些情况下，GPR119在肠内分泌细胞中表达。GPR119被油酰乙醇酰胺(OEA)和其他油酸衍生物和N-酰基乙醇酰胺激活。GPR119激动剂可用于治疗代谢疾病，例如糖尿病和肥胖症，以及其他涉及肠脑轴的疾病。
在一些情况下，GPR119的调节剂(例如GPR119激动剂)诱导细胞内cAMP的产生。在一些情况下，GPR119的调节剂(例如GPR119激动剂)诱导GLP-1、GLP-2、GIP、PYY、CCK或其他激素的分泌。在一些情况下，GPR119的调节剂(例如GPR119激动剂)诱导GLP-1、GIP、CCK或PYY的分泌。在一些情况下，GPR119的调节剂(例如GPR119激动剂)诱导GLP-1的分泌。
本文描述了一种在有需要的个体中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向个体施用GPR119受体调节剂。在一些实施方案中，GPR119受体调节剂是GPR119激动剂。在一些实施方案中，GPR119调节剂是肠限制性GPR119调节剂。
在一些实施方案中，涉及肠脑轴的病况或病症选自：中枢神经系统(CNS)病症，包括情绪障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不安、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养障碍，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食障碍；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、乳糜泻和肠炎，包括化疗引起的肠炎或辐射引起的肠炎；坏死性小肠结肠炎；胃肠道屏障功能紊乱的疾病/病症，包括环境性肠道功能紊乱、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠道病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/腹胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组失调相关的病症，其他涉及肠脑轴的病况。在一些实施方案中，病况为代谢病症。在一些实施方案中，代谢病症为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎或高血压。在一些实施方案中，代谢病症为糖尿病。在其他实施方案中，代谢病症为肥胖症。在其他实施方案中，代谢病症是非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，涉及肠脑轴的病况为营养障碍。在一些实施方案中，营养障碍为短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，营养障碍为短肠综合征。在一些实施方案中，涉及肠脑轴的病况为肠炎。在一些实施方案中，涉及肠脑轴的病况为化疗引起的肠炎或放射引起的肠炎。
肠限制性调节剂
将GPR119激动剂的不良全身作用与有益的肠驱动作用区分开来对于开发用于治疗疾病的GPR119激动剂至关重要。例如，全身性GPR119激动剂激活胰岛α细胞中的GPR119可导致胰高血糖素分泌，导致不希望的代谢作用，例如血浆葡萄糖水平升高。此外，全身性GPR119激动剂通常是疏水性配体，受到不希望的脱靶活性(例如hERG通道和/或CYP酶抑制)的困扰。
相比之下，本文提供的一些实施方案描述了非全身性的GPR119调节剂。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂基本上是非全身性的。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂的生物利用度低。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂结合至药动团并且是非全身性的。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂结合至药动团并且基本上是非全身性的。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂结合至药动团，并且比没有药动团的相应化合物具有更低的生物利用度。
在一些实施方案中，GPR119激动剂是肠限制性的。在一些实施方案中，GPR119激动剂在血流中基本上不可渗透或基本上不可生物利用。在一些实施方案中，GPR119激动剂激活肠道中的GPR119活性，并且基本上是是非全身性的。在一些实施方案中，GPR119激动剂具有低全身暴露。在一些实施方案中，本文所述的肠限制性GPR119激动剂具有比全身性GPR119激动剂更少的不期望的副作用。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有低口服生物利用度。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有<10％口服生物利用度、<8％口服生物利用度、<5％口服生物利用度、<3％口服生物利用度或<2％口服生物利用度。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的未结合血浆水平低于该GPR119激动剂对GPR119的EC50值。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的未结合血浆水平显著低于肠限制性GPR119激动剂对GPR119的EC50值。在一些实施方案中，GPR119激动剂的未结合血浆水平比肠限制性GPR119激动剂对GPR119的EC50值低2倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或100倍。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有低全身暴露。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的全身暴露在血清中为例如小于500、小于200、小于100、小于50、小于20、小于10或小于5nM，是结合或未结合的形式。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的全身暴露在血清中例如小于500、小于200、小于100、小于50、小于20、小于10、或小于5ng/mL，是结合或未结合的形式。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有低渗透性。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有低肠通透性。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的渗透性例如小于5.0×10-6cm/s、小于2.0×10-6cm/s、小于1.5×10-6cm/s、小于1.0×10-6cm/s、小于0.75×10-6cm/s、小于0.50×10-6cm/s、小于0.25×10-6cm/s、小于0.10×10-6cm/s或小于0.05×10-6cm/s。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有低吸收。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的吸收小于20％、或小于10％、小于5％、或小于1％。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂具有高血浆清除率。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂在小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120分钟、小于90分钟、小于60分钟、小于45分钟、小于30分钟或小于15分钟内在血浆中是检测不到的。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂在施用后迅速代谢。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的半衰期短。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂(例如，在血浆中)的半衰期小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120分钟、小于小于90分钟、小于60分钟、小于45分钟、小于30分钟或小于15分钟。
在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的代谢物具有快速清除(例如，全身清除)。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的代谢物在小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120分钟、小于90分钟、小于60分钟、小于45分钟、小于30分钟或小于15分钟的时间内是检测不到的(例如，在血浆中)。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的代谢物具有低生物活性。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的代谢物对GPR119的EC50值比肠限制性GPR119激动剂对GPR119的EC50值高10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些实施方案中，肠限制性GPR119激动剂的代谢物具有快速清除和低生物活性。
在本文所述方法的一些实施方案中，GPR119调节剂是肠限制性的。在一些实施方案中，GPR119调节剂是肠限制性GPR119激动剂。在一些实施方案中，GPR119激动剂与药动团共价结合。在一些实施方案中，GPR119激动剂通过接头与药动团共价结合。
在一些情况下，已知的GPR119激动剂是全身性的。在一些情况下，已知的全身性GPR119激动剂不与本文所述的药动团结合。在一些情况下，已知的GPR119激动剂具有高口服生物利用度。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂结合至药动团并且是非全身性的。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂结合至药动团并且基本上是非全身性的。在一些实施方案中，本文所述的GPR119调节剂结合至药动团，并且比没有药动团的相应化合物具有更低的生物利用度。
化合物
在某些实施方案中，本文公开了式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中：
K为
R1为氢、-OH、C1-8烷基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH和-O(C1-6烷基)；
各R2和R3独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；
R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–O]t–R6、–[(CH2)r–NRd]t–R6、–[(CH2)r–N+(Rd)2]t–R6、–[(CH2)r–NHC(＝O)NH]t–R6、–[(CH2)v–C(＝O)NH]t–R6、–[(C(Rd)2)v–C(＝O)NH]t–R6、–[(CH2)r–S(＝O)2]t–R6或–[(CH2)r–S(＝O)]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–O]t–R6、–[(CH2)r–NRd]t–R6、–[(CH2)r–N+(Rd)2]t–R6、–[(CH2)r–NHC(＝O)NH]t–R6、–[(CH2)v–C(＝O)NH]t–R6、–[(C(Rd)2)v–C(＝O)NH]t–R6、–[(CH2)r–S(＝O)2]t–R6或–[(CH2)r–S(＝O)]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；
各r独立地为2-4；
各t独立地为1-6；
各v独立地为1-4；
R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R7为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R8为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–O]t–R6、–[(CH2)r–NRd]t–R6、–[(CH2)r–N+(Rd)2]t–R6、–[(CH2)r–NHC(＝O)NH]t–R6、–[(CH2)v–C(＝O)NH]t–R6、–[(C(Rd)2)v–C(＝O)NH]t–R6、–[(CH2)r–S(＝O)2]t–R6或–[(CH2)r–S(＝O)]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Re基团取代；
或R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中所述烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
各R9独立地为C1-8烷基或C1-8氟烷基，其被1-6个Rc基团取代；
或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基；
各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
各Rd独立地为C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
各Re独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(O)2NHC(O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
环A为苯基或5-6元单环杂芳基；
各Ra独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-NRNC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
各R12独立地为氢、氟或C1-6烷基；
或两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
或R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环；
R21为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
W是苯基或5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或W为-C(＝O)O-R22；
R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
m为1-4；
n为0-4；
p为1或2；
q为1或2；且
s为1或2。
在一些实施方案中，K为在一些实施方案中，当K为时，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-NRNC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，当K为时，X为-O-、*-CH2O-、*-C(＝O)O-或*-CH2C(＝O)O-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，当K为时，X为-O-。在一些实施方案中，当K为时，两个R11任选地与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基。在一些实施方案中，当K为时，两个R11任选地与它们连接的中间原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，当K为时，两个R11任选地与它们连接的中间原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，K为在一些实施方案中，当K为时，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，当K为时，X为-O-、*-CH2O-、*-C(＝O)O-或*-CH2C(＝O)O-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，当K为时，X为-O-。在一些实施方案中，当K为时，两个R11任选地与它们连接的中间原子一起形成C4-6环烷基。在一些实施方案中，当K为时，两个R11任选地与它们连接的中间原子一起形成环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中：
K为
R1为氢、-OH、C1-8烷基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH和-O(C1-6烷基)；
各R2和R3独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；
R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；
各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–、–NH-C(＝O)-NH–、–C(＝O)NH–、–CH2S(＝O)2–或–CH2S(＝O)–；
各r独立地为1-6；
各t独立地为1-6；
R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R7为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R8为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Re基团取代；
或R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中所述烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
各R9独立地为C1-8烷基或C1-8氟烷基，其被1-6个Rc基团取代；
或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基；
各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
各Rd独立地为C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
各Re独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(O)2NHC(O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
环A为苯基或5-6元单环杂芳基；
各Ra独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
当K为时，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-NRNC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
或当K为时，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
各R12独立地为氢、氟或C1-6烷基；
或者，当K为时，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
或者，当K为时，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C4-6环烷基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
或R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环；
R21为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
W是苯基或5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或W为-C(＝O)O-R22；
R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
m为1-4；
n为0-4；
p为1或2；
q为1或2；且
s为1或2。
在一些实施方案中，本文公开了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中：
R1为氢、-OH、C1-8烷基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH和-O(C1-6烷基)；
各R2和R3独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；
R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；
各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–、–NH-C(＝O)-NH–、–C(＝O)NH–、–CH2S(＝O)2–或–CH2S(＝O)–；
各r独立地为1-6；
各t独立地为1-6；
R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其未被取代或被1-6个Rc基团取代；
各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
各Rd独立地为C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
环A为苯基或5-6元单环杂芳基；
各Ra独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-NRNC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
各R12独立地为氢、氟或C1-6烷基；
或两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
或R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环；
R21为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
W是苯基或5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或W为-C(＝O)O-R22；
R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
m为1-4；
n为0-4；
p为1或2；
q为1或2；且
s为1或2。
在一些实施方案中，本文公开了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中：
R7为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R8为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Re基团取代；
各r独立地为1-6；
各t独立地为1-6；
R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
或R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中所述烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；
各R9独立地为C1-8烷基或C1-8氟烷基，其被1-6个Rc基团取代；
或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基；
各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
各Rd独立地为C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
各Re独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(O)2NHC(O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S；
环A为苯基或5-6元单环杂芳基；
各Ra独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点；
RN为氢或C1-4烷基；
各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
各R12独立地为氢、氟或C1-6烷基；
或两个R11与它们连接的中间原子一起形成C4-6环烷基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6氟烷基；
或R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环；
R21为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
W是苯基或5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或W为-C(＝O)O-R22；
R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
m为1-4；
n为0-4；
p为1或2；
q为1或2；且
s为1或2。
在一些实施方案中，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-NRNC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-、*-CH2NRN-、*-C(＝O)O-、*-C(＝O)NRN-、*-CH2C(＝O)O-、*-CH2C(＝O)NRN-、*-OC(＝O)-、*-CH2OC(＝O)-或*-CH2NRNC(＝O)-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，X为-O-、-NRN-、*-CH2O-或*-CH2NRN-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，X为-O-或-NRN-。在一些实施方案中，X为-O-、*-CH2O-、*-C(＝O)O-或*-CH2C(＝O)O-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，X为-O-或*-CH2O-，其中*表示与环A的连接点。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-NRN-。
在一些实施方案中，RN为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，RN为氢、甲基或乙基。在一些实施方案中，RN为氢或甲基。在一些实施方案中，RN为氢。在一些实施方案中，RN为甲基。
在一些实施方案中，各R11独立地为氢、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，各R11独立地为氢、氟或C1-6烷基。在一些实施方案中，各R11独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，各R11独立地为氢、氟或C1-4烷基。在一些实施方案中，各R11独立地为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，各R11独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，各R11为氢。
在一些实施方案中，各R12独立地为氢、氟或C1-4烷基。在一些实施方案中，各R12独立地为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，各R12独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，各R12为氢。
在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C4-6环烷基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-4环烷基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基或环丁基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基。在一些实施方案中，两个R11与它们连接的中间原子一起形成环丁基。
在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、CHF2或CH2F。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自为氢。
在一些实施方案中，R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环。在一些实施方案中，R13和R17或R13和R19或R15和R19与它们连接的中间原子一起形成4至6元环。在一些实施方案中，R13和R17或R13和R19或R15和R19一起形成键、-CH2-或-CH2CH2-。在一些实施方案中，R13和R17或R13和R19或R15和R19结合在一起形成键。在一些实施方案中，R13和R17与它们连接的中间原子一起形成环。在一些实施方案中，或R13和R19与它们连接的中间原子一起形成环。在一些实施方案中，R15和R19与它们连接的中间原子一起形成环。在一些实施方案中，R13和R17一起形成键。在一些实施方案中，或R13和R19一起形成键。在一些实施方案中，R15和R19一起形成键。
在一些实施方案中，R21为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，R21为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，R21为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。在一些实施方案中，R21为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、CHF2或CH2F。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R21为氢。
在一些实施方案中，R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基。在一些实施方案中，R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-4环烷基。在一些实施方案中，R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基。在一些实施方案中，R21和一个R11与它们连接的中间原子一起形成环丁基。
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，X为-O-、*-CH2O-、*-C(＝O)O-或*-CH2C(＝O)O-，其中*表示与环A的连接点；各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者，当K为时，相邻碳原子上的两个R11与它们连接的中间原子一起形成环丙基；R21为氢或C1-6烷基；并且R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，X为-O-；各R11为氢；各R12为氢；R21为氢；并且R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自为氢。
在一些实施方案中，环A是5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A是5元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基。在一些实施方案中，环A为6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环A为吡啶基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为苯基或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，各Ra独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基。在一些实施方案中，各Ra独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，各Ra独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，各Ra独立地为卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中，各Ra独立地为卤素。在一些实施方案中，各Ra独立地为-F、-Cl、-Br、C1-4烷基或C1-4氟烷基。在一些实施方案中，各Ra独立地为-F、-Cl、C1-4烷基或C1-4氟烷基。在一些实施方案中，各Ra为-F。
在一些实施方案中，n为0-4。在一些实施方案中，n为1-4。在一些实施方案中，n为1-3。在一些实施方案中，n为1-2。在一些实施方案中，n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，环A为苯基；各Ra独立地为卤素或C1-6烷基；且n为1-3。在一些实施方案中，环A为苯基；各Ra独立地为卤素；且n为1-2。在一些实施方案中，环A为苯基；各Ra独立地为-F；且n为1。在一些实施方案中，环A为苯基；各Ra独立地为-F；且n为2。
在一些实施方案中，本文公开了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，W为苯基或5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中，W是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中，W为苯基或5-6元单环杂芳基，其中苯基或杂芳基未被取代或被取代。在一些实施方案中，W是苯基或5-6元单环杂芳基，其中苯基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为苯基或5-6元单环杂芳基，其中苯基或杂芳基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为苯基或5-6元单环杂芳基，其中苯基或杂芳基未被取代或被1个选自Rb的取代基取代。
在一些实施方案中，W为5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中，W为5-6元单环杂芳基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。
在一些实施方案中，W为5元单环杂芳基。在一些实施方案中，W为5元单环杂芳基。在一些实施方案中，W为5元单环杂芳基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基。在一些实施方案中，W为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为6元单环杂芳基。在一些实施方案中，W为6元单环杂芳基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为6元单环杂芳基，其未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，W为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。
在一些实施方案中，W为苯基。在一些实施方案中，W为未被取代的或被1、2或3个选自Rb的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，W为苯基或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，W为苯基或嘧啶基。在一些实施方案中，W为苯基或6元单环杂芳基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为苯基或嘧啶基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。
在一些实施方案中，W为嘧啶基。在一些实施方案中，W为嘧啶基，其未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为嘧啶基，其未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W为嘧啶基，其未被取代或被1个选自Rb的取代基取代。
在一些实施方案中，W未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W未被取代或被1个选自Rb的取代基取代。在一些实施方案中，W未被取代。在一些实施方案中，W被1个选自Rb的取代基取代。
在一些实施方案中，各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基。在一些实施方案中，各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，各Rb独立地为卤素、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中各烷基和烷氧基未被取代或被1、2或3个选自-OH和C1-6烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，各Rb独立地为-F、-Cl、-Br、-C(O)O(C1-4烷基)、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中各烷基和烷氧基未被取代或被-OH或C1-4烷氧基取代。在一些实施方案中，各Rb独立地为-F、-Cl、-C(O)O(Me)、-C(O)O(Et)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2OH。
在一些实施方案中，W为6元单环杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，W为6元单环杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中各烷基未被取代或被1个-OH或C1-6烷氧基取代基取代。在一些实施方案中，W为6元单环杂芳基，其中杂芳基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在一些实施方案中，W为吡啶基，其中吡啶基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，W为吡啶基，其中吡啶基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在一些实施方案中，W为嘧啶基，其中嘧啶基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，W为嘧啶基，其中嘧啶基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在一些实施方案中，W为吡嗪基，其中吡嗪基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，W为吡嗪基，其中吡嗪基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且各Rb独立地为-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在一些实施方案中，W为哒嗪基，其中哒嗪基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；各Rb独立地为卤素、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；其中各烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，W为哒嗪基，其中哒嗪基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；各Rb独立地为-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在一些实施方案中，本文公开了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，W为-C(＝O)O-R22。在一些实施方案中，W为-C(＝O)O-R22；并且R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，W为-C(＝O)O-R22；并且R22为C1-6烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。在一些实施方案中，W为-C(＝O)O-R22；并且R22为C1-6烷基或C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。在一些实施方案中，W为-C(＝O)O-R22；并且R22为C1-4烷基或C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：氟和-OH。在一些实施方案中，W为-C(＝O)O-R22；并且R22为C1-6烷基或C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，K为
在一些实施方案中，当K为时，p为1并且q为1。在一些实施方案中，p为1并且q为2。在一些实施方案中，p为2并且q为1。在一些实施方案中，p为2并且q为2。
在一些实施方案中，当K为时，R1为氢、-OH、C1-8烷基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，R1为氢、-OH、C1-8烷基、C3-8环烷基或3至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH和-O(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1为氢、-OH或C1-8烷基，其中烷基未被取代或被-OH或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，R1为氢或C1-8烷基，其中烷基未被取代或被-OH或-O(C1-6烷基)取代。在一些实施方案中，R1为氢、-OH或C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。在一些实施方案中，R1为氢、-OH或甲基。在一些实施方案中，R1为氢或甲基。在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为-OH。在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，当K为时，各R2和R3独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，各R2和R3独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，各R2和R3独立地为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，各R2和R3独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。在一些实施方案中，各R2和R3独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各R2和R3为氢。在一些实施方案中，s为1。在一些实施方案中，s为2。在一些实施方案中，各R2和R3为氢；且s为1。在一些实施方案中，各R2和R3为氢；且s为2。
在一些实施方案中，当K为时，同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O。在一些实施方案中，s为1；并且R2和R3一起形成＝O。
在一些实施方案中，当K为时，R1为氢、-OH或C1-8烷基，其中烷基未被取代或被-OH或-O(C1-6烷基)取代；各R2和R3为氢；或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；p为1；并且q为1。
在一些实施方案中，本文公开了式(IIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IId)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIe)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIf)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIg)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIh)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，本文公开了式(IIi)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
在一些实施方案中，当K为时，R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6。在一些实施方案中，R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C3-8环烷基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、环烷基和4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基或氟烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R4为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6；其中各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R4为氢、C1-8烷基或C1-8氟烷基。在一些实施方案中，R4为氢或C1-8烷基。在一些实施方案中，R4为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4为氢或甲基。在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，当K为时，R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C3-8环烷基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、环烷基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基、C3-8环烷基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、环烷基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基或–[(CH2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基或–[(CH2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Rc基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R5为被1-6个Rc基团的取代C1-8烷基。在一些实施方案中，R5为C1-8烷基，其被1-6个-OH基团取代。
在一些实施方案中，当K为时，R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其未被取代或被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成5元或6元杂环烷基，其未被取代或被1-3个-OH基团取代。
在一些实施方案中，K为
在一些实施方案中，当K为时，R7为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。在一些实施方案中，R7为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R7为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R7为氢或甲基。在一些实施方案中，R7为氢。
在一些实施方案中，当K为时，R8为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中各烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Re基团取代。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基、C3-8环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中烷基和环烷基被1-6个Re基团取代。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基、C3-8环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中烷基和环烷基被1-6个Re基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基、C3-8环烷基，或–[(CH2)r–Z]t–R6；其中烷基和环烷基被1-6个Re基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Re基团取代。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Re基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基或–[(CH2)r–Z]t–R6；其中烷基被1-6个Re基团取代；并且各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，R8为C1-8烷基；其中烷基被1-6个Re基团取代。
在一些实施方案中，当K为时，R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9。
在一些实施方案中，R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；并且各R9独立地为C1-8烷基或C1-8氟烷基，其被1-6个Rc基团取代；或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；并且各R9独立地为被1-6个Rc基团的取代C1-8烷基；或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中烷基未被取代。
在一些实施方案中，R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基。在一些实施方案中，R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，R6为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基或4至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，R6为氢或C1-8烷基，其中烷基被1-6个Rc基团取代。
在一些实施方案中，各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–、–NH-C(＝O)-NH–、–C(＝O)NH–、–CH2S(＝O)2–或–CH2S(＝O)–。在一些实施方案中，各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–、–NH-C(＝O)-NH–或-CH2S(＝O)2–。在一些实施方案中，各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–或–NH-C(＝O)-NH–。在一些实施方案中，各Z独立地为–CH2O–或–CH2NRd–。在一些实施方案中，各Z为–CH2O–。
在一些实施方案中，各r独立地为1-6。在一些实施方案中，各r为1-4。在一些实施方案中，各r为1-3。在一些实施方案中，各r为1-2。在一些实施方案中，各r为1。在一些实施方案中，各r为2。在一些实施方案中，各r为3。
在一些实施方案中，各t独立地为1-6。在一些实施方案中，各t独立地为1-5。在一些实施方案中，各t独立地为1-4。在一些实施方案中，各t独立地为1-3。在一些实施方案中，各t独立地为1-2。在一些实施方案中，各t为1。在一些实施方案中，各t为2。在一些实施方案中，各t为3。
在一些实施方案中，各r独立地为1-6；各t独立地为1-6；并且R6为氢、C1-8烷基、C1-8氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基或4至8元杂环烷基，其中烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代。
在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S。在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(＝O)2NHC(＝O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-NH(Rd)、-CH2NH(Rd)、-N(Rd)2、-CH2N(Rd)2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 。在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-CH2NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH或-N(Rd)3 +。在一些实施方案中，各Rc为-OH或-C(O)OH。在一些实施方案中，各Rc为-OH。
在一些实施方案中，各Rd独立地为C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，各Rd独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，各Rd独立地为C1-6烷基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，各Rd独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中，各Rd独立地为C1-4烷基。在一些实施方案中，各Rd独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，各Rd为甲基。
在一些实施方案中，各Re独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(O)2NHC(O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 或未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4至6元杂环：C1-6烷基、–O–(C1-6烷基)、–OH、＝O和＝S。在一些实施方案中，各Re独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-NHCONHS(＝O)2(Rd)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-NHCON(Rd)S(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-S(O)2NHC(O)Rd、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHRd、-NHC(＝NH)N(Rd)2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NH(Rd)、-N(Rd)C(＝NH)N(Rd)2、-NHC(＝N(Rd))NH2、-NHC(＝N(Rd))NHRd、-NHC(＝N(Rd))N(Rd)2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NH2、-N(Rd)C(＝N(Rd))NHRd、-N(Rd)C(＝N(Rd))N(Rd)2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、N(Rd)C(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 。在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(H)、-P(＝O)(OH)(ORd)、-B(OH)2、-B(ORd)(OH)、-N(Rd)CONHS(＝O)2(Rd)、-C(＝O)NHS(＝O)2(Rd)、-NHC(＝NH)NH2、-N(Rd)C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NHC(＝NH)NH2、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、在一些实施方案中，各Re独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2或在一些实施方案中，各Re独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，各Re独立地为-OH或-C(O)OH。在一些实施方案中，各Re为-OH。
在一些实施方案中，当K为时，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 并且各Rd独立地为C1-6烷基。
在一些实施方案中，当K为时，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 各Rd独立地为C1-6烷基；并且各Re独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +；并且各Re独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2或在一些实施方案中，各Rc为-OH；并且各Re独立地为-OH或-C(＝O)OH。在一些实施方案中，各Rc为-OH；并且各Re独立地为-OH。
在一些实施方案中，当K为时，R4为氢或C1-8烷基；并且R5为C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，R4为氢或C1-6烷基；R5为C1-8烷基、C3-8环烷基、4至8元杂环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中各烷基、环烷基和4至8元杂环烷基被1-6个Rc基团取代；各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–；R6为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基或4至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、并且各Rd独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为氢或C1-4烷基；R5为C1-8烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(C(Rd)2)r–Z]t–R6；其中所述烷基被1-6个Rc基团取代；各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–或–NH-C(＝O)-NH–；r为1-3；t为1-3；并且R6为氢或C1-8烷基，其中烷基被1-6个Rc基团取代。在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，R5为被1-6个Rc基团的取代C1-8烷基；并且各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH或在一些实施方案中，R4为氢；且R5为C1-8烷基，其被1-6个-OH基团取代。
在一些实施方案中，当K为时，R7为氢或C1-4烷基；R8为C1-8烷基、C3-8环烷基、–[(CH2)r–Z]t–R6、–[(CHRd)r–Z]t–R6或–[(CRd 2)r–Z]t–R6；其中烷基和环烷基被1-6个Re基团取代；各Z独立地为–CH2O–、–CH2NRd–、–CH2N+(Rd)2–或–NH-C(＝O)-NH–；R6为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基或4至8元杂环烷基，其中烷基、环烷基或4至8元杂环烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；或R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中烷基未被取代或被1-6个Rc基团取代；各R9独立地为被1-6个Rc基团的取代C1-8烷基；或两个R9与它们连接的氮一起形成被1-6个Rc基团取代的4至6元杂环烷基；各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-NH2、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 各Rd独立地为C1-6烷基；并且各Re独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 在一些实施方案中，R8为C1-8烷基；其中烷基被1-6个Re基团取代；或R8为-(C1-8烷基)-NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)NH-R9、-(C1-8烷基)-C(＝O)-N(R9)2或-(C1-8烷基)-NHC(＝O)NH-R9；其中烷基未被取代。在一些实施方案中，各Rc独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +；并且各Re独立地为-OH、-CH2OH、-N(Rd)3 +、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2或在一些实施方案中，R7为氢；各Rc为-OH；并且各Re独立地为-OH或-C(＝O)OH。在一些实施方案中，R7为氢；各Rc为-OH；并且各Re独立地为-OH。
在一些实施方案中，当K为时，R7和R8与它们连接的氮一起形成4至6元杂环烷基，其被1-6个Rf基团取代；并且各Rf独立地为-CH2OH、-CH2CH2OH、-N(Rd)3 +、-CH2N(Rd)2 +-R9、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH、-CH2CH2C(＝O)OH、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(Rd)、-P(＝O)(OH)(ORd)、 在一些实施方案中，R7和R8与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷，其被1-2个Rf基团取代；并且各Rf独立地为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2N(Rd)2 +-R9、-C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OH或-CH2CH2C(＝O)OH。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有表1中提供的结构。
表1.
其他形式的化合物
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以“几何异构体”的形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文所述的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen，E)和顺式(zusammen，Z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。
“互变异构体”(“tautomer”)是指其中质子可从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所述的化合物以互变异构体的形式存在。在可发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH值。互变异构平衡的一些实例包括：
在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心并且每个中心以(R)-构型或(S)-构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂(optically active resolving agent)反应以形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体和回收光学纯对映异构体而将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的络合物(例如，结晶的非对映体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些差异来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱分离，或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际方法回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述的化合物的N-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学意义上的或在其他方面不是不希望的，并且是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸等，并且包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还可考虑氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学意义上的或在其他方面不是不希望的。这些盐通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐与金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。
“前药”意指在一些实施方案中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的活性化合物的化合物。因此，术语前药是指药学上可接受的活性化合物的前体。前药在施用于对象时通常是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9,21-24页(Elsevier,Amsterdam))。
对前药的讨论提供于Higuchi,T.,等人,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche著,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中。
术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物对象时，其在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，使得修饰在常规操作中或在体内被切割成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基、羧基或巯基与任何基团键合的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物对象时，所述基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离羧基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。
“药学上可接受的溶剂化物”是指溶剂加成形式的物质的组合物。在一些实施方案中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)制备的过程中形成。在溶剂为水时形成“水合物”，或在溶剂为醇时形成“醇化物”。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。本文提供的化合物任选地以非溶剂化和溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富含2H、3H、11C、13C和/或14C。在一些实施方案中，化合物在至少一个位置被氘化。这种氘代形式可通过美国专利号5,846,514和6,334,997中描述的程序制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所述，氘化可以提高代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文描述的结构旨在包括不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代或碳被富含13C或14C的碳取代之外具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素(例如氘(2H)、氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C))标记。可以考虑使用2H、3H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、17O、18O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I的同位素替换。本发明化合物的所有同位素变体——无论是否具有放射性——都包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的部分或全部1H原子被2H原子取代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的。在一些实施方案中，氘取代的化合物使用各种方法合成，例如描述于：Dean,Dennis C.；著.Recent Advances in the Synthesis andApplications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.TheSynthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeledcompounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或如本文所述的其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药基本上是纯的，因为它包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
化合物的制备
本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法而合成。
除非另有说明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
使用标准有机化学技术制备化合物，例如在March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc中描述的那些技术。可以使用用于本文描述的合成转化的替代反应条件，例如溶剂变化、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其他反应条件。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例中所述制备。
药物组合物
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含本文所述的GPR119激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，GPR119激动剂为与药学上合适的(或可接受的)载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)结合，该载体根据所选择的施用途径(例如口服施用)和标准药学实践进行选择，该标准药学实践例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
用于药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括：水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，如橄榄油，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
联合疗法
在某些实施方案中，合适的是施用至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，联合一种或多种其他治疗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与TGR5激动剂、GPR40激动剂、SSTR5拮抗剂、SSTR5反向激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍或其组合联合施用。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗糖尿病药。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗肥胖药。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种用于治疗营养障碍的药剂。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的TGR5激动剂的实例包括：INT-777、XL-475、SRX-1374、RDX-8940、RDX-98940、SB-756050，以及在WO-2008091540、WO-2010059853、WO-2011071565、WO-2018005801、WO-2010014739、WO-2018005794、WO-2016054208、WO-2015160772、WO-2013096771、WO-2008067222、WO-2008067219、WO-2009026241、WO-2010016846、WO-2012082947、WO-2012149236、WO-2008097976、WO-2016205475、WO-2015183794、WO-2013054338、WO-2010059859、WO-2010014836、WO-2016086115、WO-2017147159、WO-2017147174、WO-2017106818、WO-2016161003、WO-2014100025、WO-2014100021、WO-2016073767、WO-2016130809、WO-2018226724、WO-2018237350、WO-2010093845、WO-2017147137、WO-2015181275、WO-2017027396、WO-2018222701、WO-2018064441、WO-2017053826、WO-2014066819、WO-2017079062、WO-2014200349、WO-2017180577、WO-2014085474中公开的那些。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的GPR40激动剂的实例包括：法西格利姆(fasiglifam)、MR-1704、SCO-267、SHR-0534、HXP-0057-SS、LY-2922470、P-11187、JTT-851、ASP-4178、AMG-837、ID-11014A、HD-C715、CNX-011-67、JNJ-076、TU-5113、HD-6277、MK-8666、LY-2881835、CPL-207-280、ZYDG-2，以及以下文献中描述的那些：US-07750048、WO-2005051890、WO-2005095338、WO-2006011615、WO-2006083612、WO-2006083781、WO-2007088857、WO-2007123225、WO-2007136572、WO-2008054674、WO-2008054675、WO-2008063768、WO-2009039942、WO-2009039943、WO-2009054390、WO-2009054423、WO-2009054468、WO-2009054479、WO-2009058237、WO-2010085522、WO-2010085525、WO-2010085528、WO-2010091176、WO-2010123016、WO-2010123017、WO-2010143733、WO-2011046851、WO-2011052756、WO-2011066183、WO-2011078371、WO-2011161030、WO-2012004269、WO-2012004270、WO-2012010413、WO-2012011125、WO-2012046869、WO-2012072691、WO-2012111849、WO-2012147518、WO-2013025424、WO-2013057743、WO-2013104257、WO-2013122028、WO-2013122029、WO-2013128378、WO-2013144097、WO-2013154163、WO-2013164292、WO-2013178575、WO-2014019186、WO-2014073904、WO-2014082918、WO-2014086712、WO-2014122067、WO-2014130608、WO-2014146604,WO-2014169817,WO-2014170842,WO-2014187343、WO-2015000412、WO-2015010655、WO-2015020184、WO-2015024448、WO-2015024526、WO-2015028960、WO-2015032328、WO-2015044073、WO-2015051496、WO-2015062486、WO-2015073342、WO-2015078802、WO-2015084692、WO-2015088868、WO-2015089809、WO-2015097713、WO-2015105779、WO-2015105786、WO-2015119899、WO-2015176267、WO-201600771、WO-2016019587、WO-2016022446、WO-2016022448、WO-2016022742、WO-2016032120、WO-2016057731、WO-2017025368、WO-2017027309、WO-2017027310、WO-2017027312、WO-2017042121、WO-2017172505、WO-2017180571、WO-2018077699、WO-2018081047、WO-2018095877、WO-2018106518、WO-2018111012、WO-2018118670、WO-2018138026、WO-2018138027、WO-2018138028、WO-2018138029、WO-2018138030、WO-2018146008、WO-2018172727、WO-2018181847、WO-2018182050、WO-2018219204、WO-2019099315和WO-2019134984。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的SSTR5拮抗剂或反向激动剂的实例包括在以下文献中描述的那些：WO-03104816、WO-2009050309、WO-2015052910、WO-2011146324、WO-2006128803、WO-2010056717、WO-2012024183和WO-2016205032。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的CCK1激动剂的实例包括：A-70874、A-71378、A-71623、A-74498、CE-326597、GI-248573、GSKI-181771X、NN-9056、PD-149164、PD-134308、PD-135158、PD-170292、PF-04756956、SR-146131、SSR-125180，以及以下文献中描述的那些：EP-00697403、US-20060177438、WO-2000068209、WO-2000177108、WO-2000234743、WO-2000244150、WO-2009119733、WO-2009314066、WO-2009316982、WO-2009424151、WO-2009528391、WO-2009528399、WO-2009528419、WO-2009611691、WO-2009611940、WO-2009851686、WO-2009915525、WO-2005035793、WO-2005116034、WO-2007120655、WO-2007120688、WO-2008091631、WO-2010067233、WO-2012070554和WO-2017005765。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的PDE4抑制剂的实例包括：阿普斯特(apremilast)、西洛司特(cilomilast)、克立硼罗(crisaborole)、地西泮(diazepam)、木犀草素(luteolin)、吡拉米司特(piclamilast)和罗氟司特(roflumilast)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的DPP-4抑制剂的实例包括：西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀(gosogliptin)和度格列汀(dutogliptin)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的GLP-1受体激动剂的实例包括：阿必鲁泰(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、延长释放的艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)和索马鲁肽(semaglutide)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的抗糖尿病药的实例包括：GLP-1受体激动剂，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰(taspoglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁泰、度拉糖肽、索马鲁肽、OWL833和ORMD0901；SGLT2抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(empagliflozin)、厄格列净(ertugliflozin)、异格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、索格列净(sotagliflozin)和托格列净(tofogliflozin)；双胍，例如二甲双胍；胰岛素和胰岛素类似物。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的抗肥胖药的实例包括：GLP-1受体激动剂，例如利拉鲁肽、索马鲁肽；SGLT1/2抑制剂，例如LIK066、普兰林肽(pramlintide)和其他糊精类似物，例如AM-833、AC2307和BI473494；PYY类似物，例如NN-9747、NN-9748、AC-162352、AC-163954、GT-001、GT-002、GT-003和RHS-08；GIP受体激动剂，例如APD-668和APD-597；GLP-1/GIP协同激动剂，例如替西帕肽(tirzepatide)(LY329176)、BHM-089、LBT-6030、CT-868、SCO-094、NNC-0090-2746、RG-7685、NN-9709和SAR-438335；GLP-1/胰高血糖素协同激动剂，例如可妥度肽(cotadutide)(MEDI0382)、BI 456906、TT-401、G-49、H&D-001A、ZP-2929和HM-12525A；GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂，例如SAR-441255、HM-15211和NN-9423；GLP-1/肠促胰液素协同激动剂，例如GUB06-046；瘦素类似物，例如美曲普汀(metreleptin)；GDF15调节剂，例如在WO2012138919、WO2015017710、WO2015198199、WO-2017147742和WO-2018071493中描述的那些；FGF21受体调节剂，例如NN9499、NGM386、NGM313、BFKB8488A(RG7992)、AKR-001、LLF-580、CVX-343、LY-2405319、BIO89-100和BMS-986036；MC4激动剂，例如塞美拉肽(setmelanotide)；MetAP2抑制剂，例如ZGN-1061；胃饥饿素受体调节剂，例如HM04和AZP-531；胃饥饿素O-酰基转移酶抑制剂，例如T-3525770(RM-852)和GLWL-01；以及催产素类似物，例如卡贝缩宫素(carbetocin)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的用于营养障碍的药剂的实例包括：GLP-2受体激动剂，例如替度鲁肽(tedaglutide)、格列帕鲁肽(glepaglutide)(ZP1848)、艾司鲁肽(elsiglutide)(ZP1846)、阿普拉鲁肽(apraglutide)(FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503、SAN-134，以及以下文献中描述的那些：WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414和WO2008028117；以及GLP-1/GLP-2受体协同激动剂，例如ZP-GG-72，以及以下文献中描述的那些：WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818和WO-2014096440。
在一个实施方案中，本文所述的化合物之一的治疗效果通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身具有很小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过将本文描述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其也包括治疗方案)一起施用来增强患者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与一种或多种其他治疗剂共同给药，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及所述其他治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。在一些实施方案中，其他治疗剂是TGR5激动剂、GPR40激动剂、SSTR5拮抗剂、SSTR5反向激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍，或其组合。在一些实施方案中，其他治疗剂是抗糖尿病药。在一些实施方案中，其他治疗剂是抗肥胖药。在一些实施方案中，其他治疗剂是治疗营养障碍的药剂。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中一种是本文所述的化合物之一)以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅作为示例，多种治疗剂以单个统一形式或以多个形式(例如，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时机可变化。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并连续施用至有发展病况或疾病倾向的对象以预防疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或之后尽快将化合物和组合物施用于对象。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况的发作后，只要可行便立即施用本文所述的化合物，并持续用于治疗疾病所需的一段时间。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、镇痛剂、激素阻断疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
实施例
缩略语表
如上文所用以及在本发明的说明书全文中，除非另有说明，否则
以下缩略语应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
BPO 过氧化苯甲酰
Boc或BOC 叔丁氧基羰基
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA或DIEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq 当量
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
h,hr(s) 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱
i-PrOH 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱
Ms 甲烷磺酰基(甲磺酰基)
MsCl 甲磺酰基氯化物(甲磺酰氯)
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
Rt或RT 室温
TEA 三乙基胺
Tf 三氟甲基磺酰基(三氟甲磺酰基)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Tol或tol 甲苯
tR 保留时间
I.化学合成
除非另有说明，试剂和溶剂以从供应商收到的形式使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产量没有优化。反应时间是近似的，没有优化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱和薄层色谱(TLC)。
中间体1:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸
步骤1:3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇
2,5-二氯嘧啶(2.5g,16.78mmol)、3-(哌啶-4-基)丙-1-醇(2.4g,16.78mmol)和Hunig碱(5.85mL,33.56mmol)于DMSO(30mL)中的混合物在60℃下加热过夜。混合物冷却，并倒入水(150mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl(50ML)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(Teledyne Isco:SNAP 80g GOLD)纯化，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于己烷中，得到3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇(3.56g,82％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.19(s,2H),4.67(ddt,J＝13.4,4.3,1.9Hz,2H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.85(ddd,J＝13.3,12.3,2.8Hz,2H),1.80–1.74(m,2H),1.65–1.58(m,3H),1.53(th,J＝10.7,3.5Hz,1H),1.36–1.30(m,3H),1.16(tdd,J＝13.3,11.6,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝0.64,(ES+)m/z(M+H)+＝256.2。
步骤2:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸甲酯
向3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙-1-醇(1.13g,4.4mmol)和甲基-2-氟-4-羟基苯基乙酸酯(814mg,4.4mmol)以及三苯基膦(2.5g的聚合物负载(polymer bound)，约3mmol/g，6.6mmol)于DCM(20mL)中的混合物中加入DEAD(2.98mL的40％wt甲苯溶液，6.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 40g GOLD)，洗脱液：梯度0-30％EtOAc于庚烷中，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸酯(1.14g,61％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.66–6.63(m,1H),6.61(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.68(dp,J＝13.2,1.9Hz,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.61–3.58(m,2H),2.86(ddd,J＝13.3,12.3,2.8Hz,2H),1.86–1.77(m,4H),1.56(ddd,J＝11.1,8.5,4.8Hz,1H),1.42(dddd,J＝9.3,7.2,5.6,2.5Hz,2H),1.23–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝1.59,(ES+)m/z(M+H)+＝422.2。
步骤3:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸
向2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酸甲酯(1.14g,2.7mmol)于THF(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(5.4mL的1M水溶液，5.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物以除去有机溶剂并用水(20mL)稀释剩余的水溶液，通过加入1N HCl进行酸化，并用DCM(2x15mL)萃取；合并的DCM层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸(1.1g,99％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.13(t,J＝8.5Hz,1H),6.67–6.63(m,1H),6.62(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.67(dp,J＝13.2,1.9Hz,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(d,J＝1.2Hz,2H),2.86(ddd,J＝13.3,12.3,2.7Hz,2H),1.86–1.75(m,4H),1.57(ddt,J＝14.7,7.0,3.7Hz,1H),1.45–1.38(m,2H),1.23–1.12(m,2H)。LCMS:tR＝1.28,(ES+)m/z(M+H)+＝408.2。
中间体2:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤2中将2-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯替换为2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),6.49–6.41(m,2H),4.68(dp,J＝13.4,2.0Hz,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(d,J＝1.3Hz,2H),2.92–2.81(m,2H),1.86–1.75(m,4H),1.56(ddt,J＝14.5,7.0,3.6Hz,1H),1.46–1.37(m,3H),1.18(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.51,(ES+)m/z(M+H)+＝426.1。
中间体3:2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2-氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1将3-(哌啶-4-基)丙-1-醇替换为4-(哌啶-4-基)丁-1-醇，得到2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2-氟苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.68–6.62(m,2H),4.57(dt,J＝13.8,3.0Hz,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.22(s,2H),2.87(td,J＝12.8,2.7Hz,2H),1.76–1.65(m,4H),1.54(ddp,J＝10.8,6.8,3.5Hz,1H),1.48–1.40(m,2H),1.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(qd,J＝12.6,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.48,(ES+)m/z(M+H)+＝422.2。
中间体4:2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2,6-二氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中将3-(哌啶-4-基)丙-1-醇替换为4-(哌啶-4-基)丁-1-醇并且在步骤2中2-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯替换为2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯，得到2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2,6-二氟苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),6.49–6.41(m,2H),4.65(dq,J＝13.4,2.3Hz,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(s,2H),2.90–2.80(m,2H),1.80–1.73(m,4H),1.57–1.44(m,3H),1.35–1.28(m,2H),1.19–1.09(m,2H)。LCMS:tR＝1.49,(ES+)m/z(M+H)+＝440.1。
中间体5:2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中将2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-乙基嘧啶，得到2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),6.49–6.41(m,2H),4.65(dq,J＝13.4,2.3Hz,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(s,2H),2.90–2.80(m,2H),1.80–1.73(m,4H),1.57–1.44(m,3H),1.35–1.28(m,2H),1.19–1.09(m,2H)。LCMS:tR＝1.07,(ES+)m/z(M+H)+＝402.3。
中间体6:2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中将2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-乙基嘧啶，并且在步骤2中将2-氟-4-羟基苯基乙酸酯替换为2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯，得到2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙酸。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),6.49–6.41(m,2H),4.65(dq,J＝13.4,2.3Hz,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(s,2H),2.90–2.80(m,2H),1.80–1.73(m,4H),1.57–1.44(m,3H),1.35–1.28(m,2H),1.19–1.09(m,2H)。LCMS:tR＝0.96,(ES+)m/z(M+H)+＝420.3。
中间体7:2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中将2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-丙基嘧啶，得到2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.58(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.68(dp,J＝13.2,1.9Hz,2H),4.29–4.21(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.81(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),3.73–3.62(m,3H),3.38(s,2H),2.91–2.82(m,2H),2.73(ddt,J＝10.3,7.9,4.0Hz,1H),1.86(dt,J＝7.7,6.3Hz,2H),1.83–1.76(m,4H),1.60–1.53(m,1H),1.45–1.38(m,3H),1.23–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝1.26,(ES+)m/z(M+H)+＝416.3。
中间体8:2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中将2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-丙基嘧啶，并且在步骤2中2-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯替换为2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯，得到2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.10(s,2H),6.38(d,J＝9.1Hz,2H),4.61(dt,J＝13.4,2.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(s,2H),2.87–2.76(m,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.73(ddd,J＝10.5,8.3,4.1Hz,4H),1.49(h,J＝7.4Hz,3H),1.34(ddt,J＝12.3,7.0,3.4Hz,2H),1.13(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS:tR＝1.32,(ES+)m/z(M+H)+＝434.3。
中间体9:2-(2-氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-甲氧基嘧啶，得到2-(2-氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.12(s,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.62(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.62(dt,J＝13.3,2.8Hz,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.63(d,J＝1.1Hz,2H),2.88(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),1.84–1.77(m,4H),1.55(ddp,J＝11.1,7.1,3.5Hz,1H),1.47–1.38(m,2H),1.26–1.15(m,2H)。LCMS:tR＝1.95,(ES+)m/z(M+H)+＝404.2。
中间体10:2-(4-(3-(1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-乙氧基嘧啶，得到2-(4-(3-(1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09(s,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.62(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.61(dt,J＝12.5,2.8Hz,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.63(d,J＝1.1Hz,2H),2.85(td,J＝12.8,2.6Hz,2H),1.86–1.76(m,4H),1.54(dddt,J＝14.8,10.8,7.0,3.6Hz,1H),1.45–1.34(m,5H),1.24–1.16(m,2H)。LCMS:tR＝0.96,(ES+)m/z(M+H)+＝418.3。
中间体11:2-(2-氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶，得到2-(2-氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.29(s,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,1H),6.67–6.64(m,1H),6.62(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),6.47(s,1H),4.78–4.70(m,2H),4.26(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(d,J＝1.2Hz,2H),3.34(s,3H),2.89(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),1.86–1.77(m,4H),1.58(ddt,J＝11.3,7.8,4.3Hz,1H),1.45–1.39(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(qd,J＝12.3,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝0.96,(ES+)m/z(M+H)+＝418.3。
中间体12:2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶，并且在步骤2中2-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯替换为2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯，得到2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.28(s,2H),6.49–6.41(m,2H),4.78–4.70(m,2H),4.26(s,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),3.66(s,2H),3.34(s,3H),2.88(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),1.87–1.75(m,4H),1.57(dtq,J＝14.7,7.0,3.4Hz,1H),1.45–1.36(m,2H),1.23–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝0.86,(ES+)m/z(M+H)+＝436.5。
中间体13:2-(2-氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶并且3-(哌啶-4-基)丙-1-醇替换为4-(哌啶-4-基)丁-1-醇，得到2-(2-氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.27(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.68–6.63(m,1H),6.59(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.76–4.69(m,2H),4.26(s,2H),4.20(t,J＝8.5Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.98–3.88(m,3H),3.82–3.72(m,3H),3.40(d,J＝1.5Hz,2H),3.34(s,3H),2.87(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),1.81–1.74(m,4H),1.56–1.46(m,2H),1.32(dt,J＝9.1,6.8Hz,2H),1.20–1.12(m,2H)。LCMS:tR＝0.86,(ES+)m/z(M+H)+＝432.3。
中间体14:2-(2,6-二氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶且3-(哌啶-4-基)丙-1-醇替换为4-(哌啶-4-基)丁-1-醇，并且在步骤2中2-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯替换为2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯，得到2-(2,6-二氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.27(s,2H),6.44(d,J＝9.2Hz,2H),4.73(dq,J＝13.3,2.2Hz,2H),4.25(d,J＝8.8Hz,3H),4.08(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),3.98(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(ddd,J＝11.5,7.9,4.9Hz,3H),3.40(s,2H),3.34(s,3H),2.91–2.84(m,2H),2.83–2.76(m,1H),1.81–1.73(m,2H),1.57–1.44(m,1H),1.20–1.11(m,1H)。LCMS:tR＝0.92,(ES+)m/z(M+H)+＝450.3。
中间体15:4-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1:4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于DCM(150mL)中的四溴化碳(11.6g,35.1mmol)在冰浴中冷却，并加入三苯基膦(18.4g,70.2mmol)，并且在0℃下继续搅拌25分钟，然后一次性加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g,23.4mmol)。在冰浴温度下搅拌50分钟后，将混合物蒸发至原始体积的约1/3，得到悬浮液。加入环戊基甲基醚(150mL)导致更多沉淀，并将混合物过滤，用更多环戊基甲基醚洗涤。滤液用水(200mL)、10％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用在庚烷中的40％EtOAc一起研磨，并通过硅胶垫过滤(使用另外的在庚烷中的40％EtOAc洗涤)，滤液蒸发，得到4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.84g,90％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.23(d,J＝8.9Hz,1H),4.06(s,2H),2.88–2.65(m,2H),2.44(tdt,J＝11.4,8.9,3.9Hz,1H),1.75–1.67(m,2H),1.46(s,9H),1.37–1.27(m,2H)。
步骤2:4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
经10分钟向在-45℃下冷却的4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.84g,21.2mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(17.4m的2.5M己烷溶液,43.5mmol)。添加完毕后，混合物在-45℃下搅拌45分钟，然后加入多聚甲醛(1.91g,63.6mmol)，使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl(200mL)猝灭混合物并用EtOAc(300mL)萃取；有机层用水(200mL)、饱和NaCl(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 80g GOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中(7cv)，得到4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.77g,74％)，为淡黄色油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.27(dd,J＝6.0,2.0Hz,2H),3.75–3.66(m,2H),3.14(ddd,J＝13.5,8.8,3.4Hz,2H),2.60(ttq,J＝8.2,4.0,2.0Hz,1H),1.77(ddt,J＝13.7,6.3,3.5Hz,2H),1.56(dtt,J＝12.7,8.6,3.7Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤3:(Z)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向炔烃(CM-781,6.6g,27.6mmol)于EtOAc(120mL)中的溶液中加入喹啉(0.55mL)和林德拉催化剂(Lindlar catalyst)(750mg)，并将所得混合物在氢气球下搅拌1小时。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 120gGOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中，得到(Z)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g,75％)，为淡黄色油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.58(dtd,J＝11.0,6.8,1.0Hz,1H),5.37(ddt,J＝11.0,9.5,1.4Hz,1H),4.22(td,J＝5.4,2.7Hz,2H),4.08(s,2H),2.73(d,J＝13.6Hz,2H),2.50–2.40(m,1H),1.59–1.55(m,2H),1.46(s,9H),1.35–1.22(m,2H)。
步骤4:4-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在100mL烧瓶中加入冷却至-30℃的二氯甲烷(200mL)和二乙基锌(10.3mL的1M己烷溶液，10.3mmol)，然后加入l,2-二甲氧基乙烷(1.07mL，10.3mmol)，并将所得混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后经10分钟缓慢加入二碘甲烷(1.67mL，20.7mmol)，并将所得混合物在-20℃下搅拌45分钟。经45分钟向该混合物中缓慢加入(Z)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g,4.14mmol)和(4S,5S)-2-丁基-N4,N4,N5,N5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4,5-二甲酰胺(1.22mL,4.97mmol)于DCM(12mL)中的混合物，并将所得混合物温热至室温过夜。通过添加饱和NH4Cl(30mL)猝灭混合物，将混合物倒入分液漏斗中，剩余的固体用DCM(30mL)和饱和NH4Cl(30mL)处理，并搅拌至所有固体溶解，将混合物加入分液漏斗，分离有机层并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24gGOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中，得到静置时部分凝固的油。用庚烷烷处理的混合物并过滤和干燥固体，得到4-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(660mg,62％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.09(s,2H),3.67(dd,J＝7.5,3.7Hz,2H),2.68(s,2H),1.84–1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.38–1.24(m,2H),1.17(dddd,J＝15.9,8.5,7.5,5.5Hz,1H),0.98(tdd,J＝11.2,8.2,4.9Hz,1H),0.77–0.68(m,2H),0.05–0.01(m,1H)。
中间体16:((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇
经5分钟向4-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.5g,9.79mmol)于DCM(50mL)中的冰浴冷却的溶液中缓慢加入TFA(50mL)，并将所得混合物在冰浴温度下搅拌1小时。蒸发混合物并与另外的DCM共沸。残余物溶解在DMSO(50mL)中，加入Hunig碱(8.5mL，48.9mmol)和2,5-二氯嘧啶(1.61g,10.8mmol)，并将所得混合物在60℃下加热72小时。混合物冷却，使用EtOAc(100mL)稀释，并用水(300mL)洗涤，用EtOAc(100mL)反萃取水相；合并的EtOAc层用水(200mL)、饱和NaCl(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 40g GOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中，得到((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇(1.5g(产率57％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),4.66(ddddd,J＝16.5,13.2,4.7,2.9,1.9Hz,2H),3.69(dd,J＝7.4,3.8Hz,2H),2.85(dddd,J＝13.2,12.3,6.1,2.9Hz,2H),1.92–1.80(m,2H),1.43–1.29(m,3H),1.23–1.14(m,1H),1.14–1.07(m,1H),0.78–0.68(m,2H),0.08–0.03(m,1H)。
中间体17:((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇
使用制备中间体16中概述的程序制备；将2,5-二氯嘧啶替换为2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶，得到((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,2H),4.77-4.70(m,2H),4.26(s,2H),3.68(d,J＝7.6Hz,2H),3.34(s,3H),2.88-2.84(m,2H),1.84-1.50(m,3H),1.41-1.16(m,4H),0.74-0.71(m,2H),0.07-0.04(m,1H)。
中间体18:2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)-2-氟苯基)乙酸
步骤1:(1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲醛
向冰浴冷却的((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇中间体16(1.4g,5.23mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(2.9g,6.8mmol)，并将所得混合物在冰浴温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g GOLD)，洗脱液：梯度0-80％EtOAc于庚烷中并由MTBE/庚烷将产物重结晶，得到(1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲醛(510mg,36％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.20(s,2H),4.76–4.67(m,1H),4.67–4.59(m,1H),2.87(ddd,J＝13.4,12.2,2.8Hz,1H),2.78(ddd,J＝13.3,12.2,2.9Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.94–1.87(m,1H),1.56(dtd,J＝14.5,4.6,2.2Hz,1H),1.49(tdd,J＝11.2,8.1,5.5Hz,1H),1.42–1.32(m,2H),1.32–1.22(m,3H)。
步骤2:5-氯-2-(4-((1R,2S)-2-乙烯基环丙基)哌啶-1-基)嘧啶
向在-78℃下冷却的甲基三苯基溴化鏻(1.34g,3.76mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.43mL的2.5M溶液,3.57mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌45min。向该混合物中逐滴加入(1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙烷-1-甲醛(500mg,1.88mmol)于THF(5mL)中的溶液。添加完成后，移除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(20mL)猝灭，并用EtOAc(3x15mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(TeledyneIsco:SNAP 12g GOLD)，洗脱液：梯度0-20％EtOAc于庚烷中，得到5-氯-2-(4-((1R,2S)-2-乙烯基环丙基)哌啶-1-基)嘧啶(350mg,70％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),5.62(ddd,J＝17.0,10.2,8.8Hz,1H),5.15(ddd,J＝16.9,2.0,0.7Hz,1H),5.01(ddd,J＝10.2,1.9,0.6Hz,1H),4.67(dddd,J＝13.3,4.6,2.9,1.9Hz,1H),4.61(dddd,J＝13.3,4.7,2.9,1.9Hz,1H),2.84(dddd,J＝23.8,13.3,12.2,2.9Hz,2H),1.88–1.74(m,2H),1.60–1.52(m,1H),1.41–1.23(m,2H),1.17–1.06(m,1H),0.89(td,J＝8.3,4.7Hz,1H),0.75(dtd,J＝10.2,8.5,5.9Hz,1H),0.32(td,J＝5.7,4.7Hz,1H)。
步骤3:2-[(1S,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]乙醇
向在冰浴中冷却的5-氯-2-[4-[(1R,2S)-2-乙烯基环丙基]-1-哌啶基]嘧啶(190mg,0.72mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入硼烷甲基硫化物(0.36mL的1M THF溶液，0.36mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物用NaOH处理(1.15mL的5N水溶液，5.76mmol)，然后用过氧化氢处理(1.25mL的30％水溶液，12.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(TeledyneIsco:SNAP12g GOLD)，洗脱液：梯度0-60％EtOAc于庚烷中，得到2-[(1S,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]乙醇(90mg,44％)，为无色油。LCMS:tR＝0.85,(ES+)m/z(M+H)+＝282.2
步骤4:2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)- 2-氟苯基)乙酸甲酯
向2-[(1S,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]乙醇(90mg,0.32mmol)、2-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯(70mg,0.38mmol)和三苯基膦(200mg的聚合物负载约3mmol/g,0.5mmol)于DCM(3mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.215mL的40％wt甲苯溶液，0.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 12g GOLD)，洗脱液：梯度0-30％EtOAc于庚烷中，得到2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(115mg,80％)，为清澈的油。LCMS:tR＝1.70,(ES+)m/z(M+H)+＝448.2。
步骤5:2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)- 2-氟苯基)乙酸
向2-[4-[2-[(1S,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]-2-氟-苯基]乙酸甲酯(115mg,0.257mol)于THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL的1M水溶液，0.5ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后UPLC_MS指示完全转化。蒸发混合物以除去有机溶剂，并通过添加1N HCl酸化剩余的水相。用DCM(2x5mL)萃取；合并的DCM层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)-2-氟苯基)乙酸(110mg,99％)，为白色固体。LCMS:tR＝1.38,(ES+)m/z(M+H)+＝434.2。
中间体19:2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)苯基)乙酸
步骤1:4-((1R,2R)-2-甲酰基环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g,7.8mmol)于DCM(40mL)中的溶液使用N-甲基-吗啉-N-氧化物(2.8g,24mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌15min。将混合物冷却至0℃，并加入四丙基过钌酸铵(28mg,0.078mmol)和分子筛(2g)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物，滤液用水(50mL)洗涤，蒸发DCM层，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯3:1洗脱，得到4-((1R,2R)-2-甲酰基环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.6g,81％)，为黄色固体。
步骤2:4-((1R,2R)-2-(环氧乙烷-2-基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-((1R,2R)-2-甲酰基环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.6g,6.3mmol)和三甲基碘化锍(1.8,8.8mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中加入KOH(0.5g,8.8mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌3小时。加入水(30mL)并用EtOAc(2x40mL)萃取；合并的ETOAC层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯5:1，得到4-((1R,2R)-2-(环氧乙烷-2-基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.7g,41％)，为黄色固体。LCMS:tR＝0.176,(ES+)m/z(M-55)+＝212.1。
步骤3:4-((1R,2S)-2-(2-羟基乙基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向NaBH4(57mg,1.5mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入BF3.Et2O(0.24mL,2.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30min。将混合物冷却至0℃，并经10分钟逐滴加入4-((1R,2R)-2-(环氧乙烷-2-基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.8g,3.0mmol)于THF(5ml)中的溶液。添加完成后，将混合物在室温下搅拌3小时。混合物通过加入水(30mL)猝灭，并用EtOAc(2x40mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯4:1，得到4-((1R,2S)-2-(2-羟基乙基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(680mg,84％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ4.22-4.16(m,2H),3.81-3.77(m,2H),2.75(m,1H),1.96-1.88(m,3H),1.60(s,9H),1.44-1.37(m,3H),1.20(m,1H),1.00-0.98(m,1H)0.86-0.70(m,2H),0.01--0.02(m,1H)。
步骤4:4-((1R,2S)-2-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)环丙 基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-((1R,2S)-2-(2-羟基乙基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(680mg,2.5mmol)和(2-氟-4-羟基-苯基)乙酸甲酯(470mg,2.5mmol)于DCM(60mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.74mL,3.8mmol)和三苯基膦(990mg,3.8mmol)，并将所得混合物在30℃下搅拌12小时。混合物通过加入水(50mL)猝灭，并用EtOAc(2x70mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯5:1，得到4-((1R,2S)-2-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(740mg,66％)，为黄色固体。LCMS:tR＝1.121,(ES+)m/z(M-55)+＝380.2
步骤5:2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基) 环丙基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯
4-((1R,2S)-2-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)环丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(730mg,1.7mmol)和4M HCl于二噁烷(20mL)中的混合物在30℃下搅拌3小时，然后蒸发。残余物与2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶(270mg,1.7mmol)、KHCO3(330mg,3.3mmol)于DMSO(30mL)中混合，并在60℃下加热12小时。冷却的混合物用水处理(50mL)，并用EtOAc(2x80mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯3:1，得到2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(680mg,89％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d)δ8.30(d,J＝4.0Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),6.76-670(m,2H),4.76-4.73(m,2H),4.31(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.72(s,3H),3.65(s,2H),3.47(s,3H),2.95-2.93(m,2H),2.16-2.14(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.62(m,1H),1.39-1.23(m,3H),1.02-1.00(m,1H)0.72-0.65(m,2H),0.01--0.01(m,1H)。LCMS:tR＝1.014,(ES+)m/z(M+H)+＝458.2。
步骤6:2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基) 环丙基)乙氧基)苯基)乙酸
向2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(300mg,0.66mmol)于THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(55mg,1.3mmol)，并在30℃下搅拌5小时。蒸发混合物以除去有机溶剂，用水(20ml)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。通过加入HCl将水层酸化至pH约2，并用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)苯基)乙酸(200mg,68％)，为黄色固体。
中间体20:2-(4-(3-(1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸
使用制备中间体1中概述的程序制备；在步骤1中将2,5-二氯嘧啶替换为5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶，得到2-(4-(3-(1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸LCMS:tR＝1.76,(ES+)m/z(M+H)+＝518.5。
中间体21:6-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]己酸
步骤1:6-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰胺 基)己酸甲酯
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸中间体1(200mg,0.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入6-氨基-己酸甲酯盐酸盐(133mg,0.74mmol)、HATU(280mg,0.74mmol)和Hunig碱(256mL,1.47mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(70mL)、饱和NaCl(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 12g Gold)，洗脱液：梯度2-8％MeOH于DCM中，得到6-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰胺基)己酸甲酯(189mg,72％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),5.46(s,1H),4.73–4.63(m,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.66(s,3H),3.49(d,J＝1.4Hz,2H),3.21(td,J＝7.2,5.8Hz,2H),2.91–2.82(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),1.87–1.76(m,4H),1.66–1.54(m,5H),1.50–1.39(m,4H),1.33–1.24(m,2H),1.23–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝1.45,(ES+)m/z(M+H)+＝535.3。
步骤2:6-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰 基]氨基]己酸
向6-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰氨基)己酸甲酯(155mg,0.29mmol)于MeOH(4mL)和THF(2mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.58mL的1N水溶液，0.58mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物蒸发，残余物悬浮在水(20mL)中，通过加入1N HCl进行酸化并用DCM(3x20mL)萃取；合并的DCM层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到6-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]己酸(114mg,76％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),5.48(s,1H),4.67(dq,J＝13.4,2.2Hz,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.49(d,J＝1.3Hz,2H),3.22(td,J＝7.1,5.8Hz,2H),2.91–2.80(m,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),1.86–1.76(m,4H),1.67–1.53(m,3H),1.51–1.39(m,4H),1.35–1.24(m,2H),1.24–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝1.56,(ES+)m/z(M+H)+＝521.3
中间体22:5-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]戊酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为5-氨基-戊酸甲酯盐酸盐，得到5-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]戊酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.38(s,2H),7.95(t,J＝5.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),6.75(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.58(dt,J＝12.1,3.3Hz,2H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(s,2H),3.04(q,J＝6.7Hz,2H),2.88(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),2.21(t,J＝7.3Hz,2H),1.80–1.69(m,4H),1.58(ddp,J＝11.0,7.1,3.6Hz,1H),1.53–1.45(m,2H),1.45–1.38(m,2H),1.38–1.33(m,2H),1.06(qd,J＝12.4,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.22,(ES+)m/z(M+H)+＝507.2。
中间体23:4-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]丁酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为4-氨基-丁酸甲酯盐酸盐，得到4-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]丁酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.38(s,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.58(dq,J＝13.5,2.6,1.9Hz,2H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,2H),3.06(td,J＝6.9,5.5Hz,2H),2.88(td,J＝12.8,2.7Hz,2H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.75(ddd,J＝15.6,5.8,3.3Hz,4H),1.61(tt,J＝13.5,7.2Hz,3H),1.39–1.31(m,2H),1.06(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.17,(ES+)m/z(M+H)+＝493.2。
中间体24:3-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]丙酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为β丙氨酸甲酯盐酸盐，得到3-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]丙酸。LCMS:tR＝1.14,(ES+)m/z(M+H)+＝479.2。
中间体25:1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，得到1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(s,2H),7.13(t,J＝8.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.52(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.63–4.53(m,2H),4.24(p,J＝8.7Hz,2H),4.19–4.08(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),3.34(dd,J＝15.1,5.3Hz,3H),2.80(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),1.73(ddt,J＝16.5,11.8,5.3Hz,4H),1.51(th,J＝11.2,3.1Hz,1H),1.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(qd,J＝12.5,4.1Hz,2H)。LCMS:tR＝1.20,(ES+)m/z(M+H)+＝491.2。
中间体26:1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中，将中间体1替换为中间体2，并将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，得到1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.38(s,2H),6.81–6.60(m,2H),4.58(dt,J＝13.2,3.3Hz,2H),4.38(t,J＝8.8Hz,1H),4.27(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),4.03(t,J＝9.3Hz,1H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),3.44(ddd,J＝9.1,7.5,4.5Hz,1H),3.39(s,2H),2.88(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),1.74(p,J＝7.1,6.1Hz,4H),1.58(dqt,J＝10.8,6.8,3.6Hz,1H),1.35(q,J＝7.4Hz,2H),1.05(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.11,(ES+)m/z(M+H)+＝509.3
中间体27:1-[2-[4-[3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将中间体1替换为中间体6，并将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，得到1-[2-[4-[3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸。LCMS:tR＝0.74,(ES+)m/z(M+H)+＝503.5。
中间体28:1-[2-[2,6-二氟-4-[3-[1-(5-丙基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将中间体1替换为中间体8，并将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，得到1-[2-[2,6-二氟-4-[3-[1-(5-丙基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.29(s,2H),6.52–6.38(m,2H),4.76(s,2H),4.32(t,J＝8.9Hz,1H),4.27(t,J＝9.7Hz,1H),4.24–4.18(m,2H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.52(d,J＝15.9Hz,1H),3.48–3.41(m,2H),3.01(d,J＝15.8Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),1.91–1.76(m,2H),1.62(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.44(q,J＝7.6Hz,2H),1.33–1.18(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS:tR＝0.91,(ES+)m/z(M+H)+＝517.3。
中间体29:2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-氮杂环丁烷乙酸甲酯三氟乙酸盐而得到。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.38(s,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),6.76(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.58(dq,J＝13.5,2.7,1.8Hz,2H),4.26(t,J＝8.4Hz,1H),3.98–3.91(m,3H),3.84(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),3.52(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),3.38–3.28(m,2H),2.93–2.79(m,3H),2.59(d,J＝7.8Hz,2H),1.80–1.69(m,4H),1.58(dqd,J＝10.9,7.0,3.2Hz,1H),1.40–1.31(m,2H),1.06(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.07,(ES+)m/z(M+H)+＝505.2。
中间体30:2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体2，并将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-氮杂环丁烷乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.21(s,2H),6.47–6.39(m,2H),4.66(ddq,J＝13.4,4.6,2.2Hz,2H),4.35(t,J＝8.5Hz,1H),4.23–4.17(m,1H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),3.72(dd,J＝10.2,5.7Hz,1H),3.40(s,2H),3.03–2.94(m,1H),2.87(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),2.69(dd,J＝7.8,2.6Hz,2H),1.87–1.74(m,4H),1.57(ttt,J＝10.6,6.9,3.6Hz,1H),1.41(ddt,J＝12.2,7.0,3.6Hz,2H),1.23–1.11(m,2H)。LCMS:tR＝1.14,(ES+)m/z(M+H)+＝523.2。
中间体31:1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]哌啶-4-甲酸
使用制备中间体21中概述的程序制备；在步骤1中将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为甲基-4-哌啶甲酸酯，得到1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]哌啶-4-甲酸。LCMS:tR＝1.40,(ES+)m/z(M+H)+＝519.3。
中间体32:3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸
步骤1:(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
向在冰浴中冷却的膦酰基乙酸三乙酯(2.6mL,12.9mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(518mg的60％分散体，12.9mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入3-甲酰基BOC氮杂环丁烷(1.5g,8.1mmol)于THF(10mL)的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入1N HCl(100mL)猝灭，并用EtOAc(2x50mL)取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g GOLD)，洗脱液：0-100％EtOAc于己烷中，得到(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(868mg,42％)，为无色油。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.08(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),5.87(dd,J＝15.7,1.2Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(t,J＝8.6Hz,2H),3.81(dd,J＝8.6,5.8Hz,2H),3.33(qtd,J＝8.4,5.8,1.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2:3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
向(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(868mg,3.4mmol)于乙醇(30mL)的氮气冲洗溶液中加入10％钯碳(100mg)，并将所得混合物在氢气球下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液，得到3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(768mg,88％)，为无色油。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(dd,J＝8.7,8.1Hz,2H),3.54(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),2.52(tt,J＝7.9,5.5Hz,1H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),1.91(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(s,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3:3-(氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯盐酸盐
向3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(5.5g,21.4mmol)中加入氯化氢溶液(50mL的4M于二噁烷中，214mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物蒸发，得到3-(氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(4.3g,100％)。
步骤4:3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰 基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸中间体1(80mg,0.2mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入3-(氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(76mg,0.4mmol)、HATU(112mg,0.3mmol)和Hunig碱(136mL,0.79mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌90分钟。用EtOAc(20mL)稀释，并用水(80mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 12g Gold)，洗脱液：梯度1-4％MeOH于DCM中，得到3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯(67mg,61％)，为蜡状固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.58(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.71–4.65(m,2H),4.21(t,J＝8.4Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(dd,J＝9.9,8.5Hz,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),3.63(dd,J＝9.9,5.6Hz,1H),3.37(s,2H),2.86(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),2.59(tt,J＝8.0,5.5Hz,1H),2.26(td,J＝7.4,1.8Hz,2H),1.92(q,J＝7.5Hz,2H),1.80(ddd,J＝11.9,9.3,4.6Hz,4H),1.61–1.57(m,1H),1.45–1.38(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.45,(ES+)m/z(M+H)+＝547.3。
步骤5:3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰 基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸
向3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯(60mg,0.11mmol)于甲醇(0.25mL)和THF(0.75mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.22mL的1M水溶液，0.22mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过添加1N HCl(1mL)酸化混合物，并通过蒸发除去有机溶剂。剩余的水相用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL)萃取；用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸(53mg,93％)，为白色固体。LCMS:tR＝1.12,(ES+)m/z(M+H)+＝519.2。
中间体33:3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸
使用制备中间体32中概述的程序制备；在步骤4中将中间体1替换为中间体2，并将6-氨基-己酸甲酯盐酸盐替换为3-(氮杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯盐酸盐，得到3-(1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酸。LCMS:tR＝1.19,(ES+)m/z(M+H)+＝537.3。
中间体34:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-N-(5-羟基戊基)乙酰胺
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸中间体1(400mg,0.98mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入5-氨基-1-戊醇(152mg,1.47mmol)、HATU(560mg,1.47mmol)和Hunig碱(342mL,1.96mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释，并用水(100mL)、饱和NaCl(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g Gold)，洗脱液：梯度2-10％MeOH于DCM中，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-N-(5-羟基戊基)乙酰胺(426mg,88％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),5.48(s,1H),4.73–4.63(m,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(q,J＝5.9Hz,2H),3.49(d,J＝1.3Hz,2H),3.23(td,J＝7.1,5.9Hz,2H),2.87(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),1.87–1.76(m,4H),1.55(dq,J＝8.1,6.5Hz,2H),1.51–1.40(m,3H),1.40–1.29(m,2H),1.23–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝1.08,(ES+)m/z(M+H)+＝493.2。
中间体35:2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-N-(5-羟基戊基)乙酰胺
使用制备中间体33中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体8，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-N-(5-羟基戊基)乙酰胺。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(s,2H),6.51–6.43(m,2H),5.49(s,1H),4.69(d,J＝13.1Hz,2H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H),3.51(s,2H),3.25(td,J＝7.1,5.8Hz,2H),2.87(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H),1.87–1.77(m,5H),1.59–1.52(m,25H),1.53–1.46(m,2H),1.45–1.38(m,3H),1.38–1.32(m,2H),1.24–1.16(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS:tR＝0.94,(ES+)m/z(M+H)+＝519.4。
中间体36:1-(2-氨基乙基)-3-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)脲萘-1,5-二磺酸盐
在室温下向2-氨基乙基氨基甲酸苄基酯(1.00g,5.15mmol)和三乙基胺(1.00mL,7.21mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入羰基二咪唑(1.17g,7.21mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，并搅拌1小时。混合物用水(10mL)猝灭并分离各层。有机溶液用MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶解于DMF(5mL)和2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(1.25g,10.3mmol)，将混合物加热至50℃持续12小时。将混合物用1M柠檬酸水溶液猝灭并用DCM(2x20mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶解在甲醇(20mL)中并将10wt％的Pd/C添加到溶液中。将氢气鼓泡混合物中，并将反应在氢气球下搅拌12小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用MeOH(40mL)洗涤。将溶液浓缩至20mL，并加入萘-1,5-二磺酸四水合物(3.71g，10.3mmol，2当量)，并搅拌混合物。10分钟后，固体沉淀并继续搅拌1小时。过滤固体并用甲醇(10mL)洗涤，得到1-(2-氨基乙基)-3-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)脲萘-1,5-二磺酸盐(2.30g,90％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92–8.85(m,2H),7.97(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),7.70(s,3H),7.45(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),6.02(s,7H),3.47(s,6H),3.23–3.14(m,2H),2.81(h,J＝5.9Hz,2H)。
中间体37:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸中间体1(500mg,1.23mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(700mg,1.84mmol)和Hunig碱(640mL,3.69mmol)，然后加入氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐(196mg,1.6mmol),，并将所得混合物在室温下搅拌90分钟。混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(100mL)、饱和NaCl(80mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g Gold)，洗脱液：梯度2-10％MeOH于DCM中，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(508mg,86％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.22(s,2H),7.24(t,J＝8.6Hz,1H),6.67(ddd,J＝8.5,2.6,0.7Hz,1H),6.61(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.70(dp,J＝13.3,2.0Hz,2H),4.21(t,J＝8.5Hz,1H),4.12–4.05(m,1H),3.99–3.91(m,3H),3.84–3.72(m,3H),3.43–3.39(m,2H),2.89(ddd,J＝13.3,12.3,2.7Hz,2H),2.83–2.74(m,1H),1.88–1.77(m,5H),1.60(ddq,J＝14.8,7.7,3.5Hz,1H),1.46–1.41(m,2H),1.25–1.15(m,2H)。LCMS:tR＝1.01,(ES+)m/z(M+H)+＝477.2。
中间体38:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐替换为2-(氮杂环丁烷-3-基)乙醇盐酸盐，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.58(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.68(dp,J＝13.2,1.9Hz,2H),4.29–4.21(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.81(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.38(s,2H),2.92–2.82(m,2H),2.73(tt,J＝8.0,5.7Hz,1H),1.91–1.74(m,6H),1.56(dtd,J＝14.7,7.8,7.0,4.5Hz,1H),1.45–1.37(m,3H),1.23–1.12(m,2H)。LCMS:tR＝1.08,(ES+)m/z(M+H)+＝491.3。
中间体39:2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体2，得到2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.58(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.68(dp,J＝13.2,1.9Hz,2H),4.29–4.21(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.81(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.38(s,2H),2.92–2.82(m,2H),2.73(tt,J＝8.0,5.7Hz,1H),1.91–1.74(m,6H),1.56(dtd,J＝14.7,7.8,7.0,4.5Hz,1H),1.45–1.37(m,3H),1.23–1.12(m,2H)。LCMS:tR＝1.11,(ES+)m/z(M+H)+＝495.3。
中间体40:2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体3，得到2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.19(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.59(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.66(dp,J＝13.3,1.9Hz,2H),4.19(t,J＝8.5Hz,1H),4.10–4.03(m,1H),3.93(q,J＝6.5Hz,3H),3.77(dp,J＝8.6,4.2,3.1Hz,3H),3.39(t,J＝1.7Hz,2H),2.90–2.81(m,2H),2.81–2.73(m,1H),1.80–1.72(m,5H),1.69(t,J＝5.1Hz,1H),1.57–1.45(m,2H),1.35–1.28(m,2H),1.20–1.10(m,2H)。LCMS:tR＝1.17,(ES+)m/z(M+H)+＝491.3。
中间体41:2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体4，得到2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),6.44(d,J＝9.3Hz,2H),4.67(dp,J＝13.3,1.9Hz,2H),4.24(t,J＝8.4Hz,1H),4.08(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),3.98(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.85–3.75(m,3H),3.40(s,2H),2.89–2.82(m,2H),2.82–2.77(m,1H),1.81–1.73(m,4H),1.58–1.44(m,3H),1.35–1.28(m,2H),1.21–1.10(m,2H)。LCMS:tR＝1.17,(ES+)m/z(M+H)+＝509.3。
中间体42:2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体5，得到2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.19(s,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.59(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.66(dp,J＝13.3,1.9Hz,2H),4.19(t,J＝8.5Hz,1H),4.10–4.03(m,1H),3.93(q,J＝6.5Hz,3H),3.77(dp,J＝8.6,4.2,3.1Hz,3H),3.39(t,J＝1.7Hz,2H),2.90–2.81(m,2H),2.81–2.73(m,1H),1.80–1.72(m,5H),1.69(t,J＝5.1Hz,1H),1.57–1.45(m,2H),1.35–1.28(m,2H),1.20–1.10(m,2H)。LCMS:tR＝0.63,(ES+)m/z(M+H)+＝471.4。
中间体43:2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体6，得到2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16(s,2H),6.43(d,J＝9.3Hz,2H),4.69(dt,J＝13.0,2.5Hz,2H),4.23(t,J＝8.4Hz,1H),4.10–4.04(m,1H),3.98(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.81–3.75(m,3H),3.40(s,2H),2.89–2.76(m,3H),2.45(q,J＝7.6Hz,2H),1.85–1.76(m,5H),1.55(th,J＝10.7,3.4Hz,1H),1.44–1.37(m,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,6H)。LCMS:tR＝0.71,(ES+)m/z(M+H)+＝489.4。
中间体44:2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体7，得到2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.14(s,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,1H),6.68–6.62(m,1H),6.59(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.68(dt,J＝13.0,2.5Hz,2H),4.19(t,J＝8.5Hz,1H),4.10–4.02(m,1H),3.93(td,J＝6.5,5.9,3.2Hz,3H),3.77(ddd,J＝7.9,5.5,2.3Hz,3H),3.39(t,J＝1.4Hz,2H),2.89–2.81(m,2H),2.81–2.72(m,1H),2.41–2.35(m,2H),1.98(t,J＝5.0Hz,1H),1.86–1.75(m,4H),1.56(h,J＝7.3Hz,3H),1.46–1.37(m,3H),1.24–1.15(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS:tR＝0.80,(ES+)m/z(M+H)+＝485.4。
中间体45:2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体8，得到2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.14(s,2H),6.43(d,J＝9.1Hz,2H),4.69(dp,J＝13.2,2.0Hz,2H),4.23(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),3.98(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),3.90(t,J＝6.5Hz,2H),3.82–3.75(m,3H),3.40(s,2H),2.89–2.76(m,3H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.86–1.76(m,5H),1.56(h,J＝7.4Hz,3H),1.40(dt,J＝8.8,7.1Hz,3H),1.24–1.15(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS:tR＝0.88,(ES+)m/z(M+H)+＝503.5。
中间体46:2-(2-氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；中间体1替换为中间体9，得到2-(2-氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09(s,2H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.59(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),4.60(d,J＝13.1Hz,1H),4.20(t,J＝8.5Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,3H),3.80(s,6H),3.40(s,2H),2.84(td,J＝12.7,2.6Hz,2H),2.77(p,J＝8.2Hz,1H)1.85–1.75(m,4H),1.50–1.38(m,4H),1.24–1.15(m,2H)。LCMS:tR＝1.61,(ES+)m/z(M+H)+＝473.3。
中间体47:2-(4-(3-(1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；将中间体1替换为中间体10，得到2-(4-(3-(1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09(s,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,1H),6.68–6.62(m,1H),6.58(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.64–4.56(m,2H),4.20(t,J＝8.5Hz,1H),4.07(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),4.00(q,J＝6.9Hz,2H),3.93(q,J＝6.3Hz,3H),3.82–3.74(m,3H),3.40(s,2H),2.91–2.83(m,2H),2.82–2.74(m,1H),1.88–1.78(m,4H),1.53–1.48(m,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.19(td,J＝12.3,4.2Hz,2H)。LCMS:tR＝1.71,(ES+)m/z(M+H)+＝487.4。
中间体48:2-(2-氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；中间体1替换为中间体11，得到2-(2-氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.27(s,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,1H),6.68–6.62(m,1H),6.59(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.74(dp,J＝13.3,1.9Hz,2H),4.26(s,2H),4.19(t,J＝8.5Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.93(q,J＝6.4Hz,3H),3.82–3.74(m,3H),3.39(t,J＝1.6Hz,2H),3.34(s,3H),2.91–2.83(m,2H),2.80–2.73(m,1H),1.80(tdd,J＝9.8,7.7,3.8Hz,2H),1.59(dddt,J＝14.5,10.7,7.0,4.1Hz,1H),1.45–1.38(m,2H),1.32–1.27(m,2H),1.22–1.14(m,2H),LCMS:tR＝0.69,(ES+)m/z(M+H)+＝487.3。
中间体49:2-(2-氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；中间体1替换为中间体13，得到2-(2-氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。LCMS:tR＝0.62,(ES+)m/z(M+H)+＝501.4。
中间体50:2-(2,6-二氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；中间体1替换为中间体14，得到2-(2,6-二氟-4-(4-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。LCMS:tR＝0.69,(ES+)m/z(M+H)+＝519.4。
中间体51:2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；中间体1替换为中间体18，得到2-(4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。LCMS:tR＝1.16,(ES+)m/z(M+H)+＝503.5。
中间体52:2-(4-(3-(1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体37中概述的程序制备；中间体1替换为中间体20，得到2-(4-(3-(1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。LCMS:tR＝1.56,(ES+)m/z(M+H)+＝587.5。
中间体53:2-(4-(3-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1:4-(3-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基 酯
向4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.05mmol)、2-(2-氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯(378mg,2.05mmol)和三苯基膦(1g的3mmol/g的聚合物负载,3mmol)于DCM(10mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.4mL的40％wt甲苯溶液,3.07mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24G GOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中，得到4-(3-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(550mg,65％)，为无色油。LCMS:tR＝1.35,(ES+)m/z(M-55)+＝354.3。
步骤2:2-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸
向4-(3-(3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(550mg,1.34mmol)于THF(8mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.7mL的1M水溶液，2.7mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，蒸发混合物以除去有机溶剂，剩余的水溶液通过加入1NHCl酸化，并用EtOAc(3x50mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸(495mg,93％)，为清澈的油。LCMS:tR＝1.05,(ES+)m/z(M-55)+＝340.2。
步骤3:4-(3-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯氧 基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向2-(4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸(495mg,1.25mmol)和氮杂环丁烷-3-甲醇HCl(185mg,1.5mmol)于DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(717mg,1.88mmol)和Hunig碱(0.654mL,3.75mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30min。混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(50mL)、饱和NaCl(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 12g GOLD)，洗脱液：梯度2-10％MeOH于DCM中，得到4-(3-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(470mg,80％)，为清澈的油。LCMS:tR＝0.85,(ES+)m/z(M+H)+＝485.3。
步骤4:2-(4-(3-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯 氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
向4-(3-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(470mg,1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入氯化氢(5mL的4M二噁烷溶液，20mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配，然而产物留在水层中。蒸发水层，并用MeOH萃取所得固体，过滤并蒸发，得到油性白色固体。将该固体(350mg,0.96mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(166mg,0.96mmol)和Hunig碱(0.248mL,1.92mmol)于DMSO(5mL)中的混合物在50℃下加热2小时。混合物冷却，用EtOAc(40mL)稀释，并用水(100mL)、饱和NaCl(50ML)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g GOLD)，洗脱液：梯度2-8％MeOH于DCM中，得到2-(4-(3-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(287mg,59％)，为白色固体。LCMS:tR＝0.76,(ES+)m/z(M+H)+＝501.4。
中间体54:2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1:2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇
2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(730mg,5.65mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(846mg,5.93mmol)和Hunig碱(1.48mL,8.48mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在110℃下加热过夜。混合物冷却，并倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x25mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 40g GOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中(6cv)，然后保持100％EtOAc(4cv)，得到2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1.3g,97％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.17(s,2H),4.70(d,J＝13.3Hz,2H),3.74(t,J＝6.7Hz,2H),2.87(t,J＝12.9Hz,2H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),1.79(d,J＝13.8Hz,2H),1.72(dtt,J＝11.1,7.1,3.9Hz,1H),1.55(m,2H),1.25–1.15(m,5H)。LCMS:tR＝1.17,(ES+)m/z(M+H)+＝236.2。
步骤2:2-(4-(2-((4-溴-3-氟苄基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
向2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(600mg,2.55mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(132mg的于油中的60％分散体，3.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入4-溴-3-氟苄基溴(750mg,2.81mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。倒入水(50mL)中并用EtOAc(40mL)萃取；有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g GOLD)，洗脱液：梯度0-20％EtOAc于庚烷中，得到2-(4-(2-((4-溴-3-氟苄基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶(615mg,57％)，为白色固体。LCMS:tR＝1.42,(ES+)m/z(M+H)+＝422.2/424.2。
步骤3:2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)乙 酸叔丁基酯
2-(4-(2-((4-溴-3-氟苄基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶(615mg,1.46mmol)和2-叔丁氧基-2-氧代乙基溴化锌(8.8mL的0.5M二乙醚溶液,4.38mmol)的混合物通过鼓泡氮气10分钟人脱气，然后加入双环己基({2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基})磷烷(X-PHOS)(70mg,0.146mmol)和Pd2(dba)3(67mg,0.073mmol)，并继续脱气10分钟。混合物在50℃下加热过夜，然后冷却至室温。通过加入甲醇(3mL)猝灭混合物并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g GOLD)，洗脱液：梯度0-20％EtOAc于庚烷中(8cv)，然后保持20％EtOAc于庚烷中(5cv)，得到2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)乙酸叔丁基酯(460mg,69％)，为黄色油。LCMS:tR＝1.48,(ES+)m/z(M+H)+＝458.4。
步骤4:2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)乙 酸
2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)乙酸叔丁基酯(460mg,1mmol)和氯化氢(10mL的4M二噁烷溶液，40mmol)的混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发混合物，得到2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)乙酸(405mg,100％)。LCMS:tR＝0.69,(ES+)m/z(M+H)+＝402.3。
步骤5:2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)- 1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
向2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)乙酸(405mg,1mmol)和氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐(188mg,1.5mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(578mg,1.5mmol)和Hunig碱(0.7mL,4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌60分钟。混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用水(50mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24gGOLD)，洗脱液：梯度2-10％MeOH于DCM中(8cv)，然后保持10％MeOH于DCM中(5cv)，得到2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(440mg,92％)，为灰白色固体。LCMS:tR＝1.52,(ES+)m/z(M+H)+＝471.4。
中间体55:2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体54中概述的程序制备；在步骤2中将4-溴-3-氟苄基溴替换为4-溴-2-氟苄基溴，得到2-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。LCMS:tR＝1.51,(ES+)m/z(M+H)+＝471.4。
中间体56:2-(4-((3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用制备中间体54中概述的程序制备；在步骤2中将2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇替换为3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇，得到2-(4-((3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。LCMS:tR＝1.51,(ES+)m/z(M+H)+＝471.4。
中间体57:3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯
步骤1:2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇
2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(1g,7.74mmol)、2,5-二氯嘧啶(1.15g,7.74mmol)和Hunig碱(2.02mL,11.6mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在50℃下温热72小时。混合物冷却，用EtOAc(40mL)稀释，并用水(100mL)、饱和NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 40g GOLD)洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中，得到2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇(1.48g,79％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),4.67(ddt,J＝13.4,4.5,2.0Hz,2H),3.73(td,J＝6.6,4.9Hz,2H),2.87(ddd,J＝13.3,12.3,2.7Hz,2H),1.82–1.76(m,2H),1.73(ddt,J＝11.1,7.0,3.3Hz,1H),1.55(q,J＝6.6Hz,2H),1.34(t,J＝5.0Hz,1H),1.19(tdd,J＝12.8,11.1,4.1Hz,2H)。
步骤2:4-溴-3-氟苯甲酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯
2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]乙醇(500mg,2.07mmol)和4-溴-3-氟-苯甲酸(498mg,2.27mmol)于DMF(10mL)中的混合物用HATU(1.18g,3.1mmol)和DMAP(379mg,3.1mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(100mL)、饱和NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 40g GOLD)，洗脱液：梯度0-100％EtOAc于庚烷中，得到4-溴-3-氟苯甲酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯(500mg,55％)。LCMS:tR＝1.69,(ES+)m/z(M+H)+＝442.1/444.1。
步骤3:4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶- 4-基)乙基酯
3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙酸(4-溴-3-氟-苯基)酯(N32-27,208mg,0.47mmol)和2-叔丁氧基-2-氧代乙基溴化锌(2.8mL的0.5M二乙醚溶液,1.41mmol)的混合物通过鼓泡氮气脱氧10min，然后加入Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol)和X-phos(22mg,0.047mmol)，并继续鼓泡氮气另外10分钟。混合物加热至50℃持续5小时，然后在室温下搅拌72小时。混合物蒸发，并且残余物经硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 40G GOLD)，洗脱液：梯度0-30％EtOAc于庚烷中，得到4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯(269mg,49％)，为淡黄色油状物，其在静置时固化。LCMS:tR＝1.74,(ES+)m/z(M+H)+＝478.4。
步骤4:2-(4-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)羰基)-2-氟苯基)乙酸
向4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-苯甲酸2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]乙基酯(269mg,0.563mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.862mL,11.26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30min，然后混合物蒸发，得到2-(4-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)羰基)-2-氟苯基)乙酸(237mg,100％)。LCMS:tR＝1.06,(ES+)m/z(M+H)+＝422.2。
步骤5:3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酸2-(1- (5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯
向2-[4-[2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]乙氧基羰基]-2-氟-苯基]乙酸(237mg,0.562mmol)和氮杂环丁烷-3-甲醇盐酸盐(104mg,0.843mmol)于DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(320mg,0.843mmol)和Hunig碱(0.491mL,2.81mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(30mL)、饱和NaCl(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 24g GOLD)，洗脱液：梯度2-10％MeOH于DCM中，得到3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯(264mg,95％)，为白色固体。LCMS:tR＝1.80,(ES+)m/z(M+H)+＝491.3。
中间体58:2-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯
使用制备中间体57中概述的程序制备；在步骤2中用2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸替换4-溴-3-氟-苯甲酸，得到2-(3-氟-4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)乙酸2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基酯。LCMS:tR＝0.78,(ES+)m/z(M+H)+＝505.3。
中间体59:2-(4-((((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)羰基)-2-氟苯基)乙酸
步骤1:4-烯丙基-3-氟苯甲酸乙酯
向4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(7.0g,28mmol)于DMF(180mL)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡(11g,34mmol)和Pd(PPh3)4(1.6g,1.4mmol)。将混合物在80℃下加热12小时。冷却的反应混合物通过加入CsF(7.0g)和水(200mL)猝灭，然后用水(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用饱和NaCl溶液(2x200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯50:1至40:1)，得到4-烯丙基-3-氟苯甲酸乙酯(4.8g,80％)，为黄色油。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.69(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.27(m,1H),5.95(m,1H),5.11(m,2H),4.38(m,2H),3.46(d,J＝6.4Hz,2H),1.4(m,3H)。
步骤2:2-(4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)乙酸
向4-烯丙基-3-氟苯甲酸乙酯(4.8g,23mmol)于CCl4(20mL)、CH3CN(20mL)和水(30mL)中的溶液中加入NaIO4(25g,0.12mol)和RuCl3(0.70g,3.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。通过加入Na2SO3(100mL)猝灭反应，并通过加入1N HCl酸化至pH 5。将所得混合物过滤，滤液用水(150mL)稀释并用DCM+MeOH(10:1)(2x100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过PREP_HPLC纯化，得到2-(4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)乙酸(3.2g,61％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.35(t,J＝15.2Hz,1H),4.38(m,2H),3.78(s,2H),1.4(m,3H)。
步骤3:乙基-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸酯
向在冰浴中冷却的2-(4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)乙酸(1.1g,4.9mmol)于THF(15mL)和己烷(15mL)中的溶液中加入2,2,2-三氯亚氨逐乙酸叔丁基酯(2.1g,9.7mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。向该混合物中加入BF3.Et2O(69mg,0.49mmol)，并将所得混合物在15℃下搅拌12小时。反应通过在0℃下加入饱和NaHCO3(20mL)和水(20mL)猝灭。混合物用EtOAc(2x20mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(2x15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物悬浮在石油醚中，过滤并蒸发滤液，得到乙基-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸酯(1.3g,93％)，为黄色油。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.72(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),7.34(t,J＝15.2Hz,1H),4.39(m,2H),3.64(s,2H),1.44(s,9H),1.40(m,3H)。
步骤4:4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸
向乙基-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸酯(1.3g,4.6mmol)于THF(12mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(480mg,12mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。通过添加1N HCl将水相酸化至pH 5，并用EtOAc(2x20mL)萃取；合并的EtOAc层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸(590mg,50％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(t,J＝14.8Hz,1H),3.67(s,2H),1.46(s,9H)。
步骤5:4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶- 2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基酯
向((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇中间体16(270mg,1.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入DMAP(250mg,2.0mmol)、EDCI(390mg,2.0mmol)和4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸(260mg,1.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应倒入水(30mL)中，并用EtOAc(2x20mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过反相PREP-HPLC纯化，得到4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基酯(310mg,60％)，为黄色油。LCMS:tR＝1.103,(ES+)m/z(M+H)+＝504.1。
步骤6:2-(4-((((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)羰 基)-2-氟苯基)乙酸
向4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲基酯(320mg,0.62mmol)于DCM(9.3mL)中的溶液中加入TFA(4.8g,42mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应用水(20mL)猝灭，并用DCM(2x30mL)萃取；合并的DCM层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过反相PREP-HPLC纯化，得到2-(4-((((1R,2R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)羰基)-2-氟苯基)乙酸(220mg,80％)，为黄色油。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(s,2H),7.83(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.47(t,J＝15.2Hz,1H),4.69(m,1H),4.57(m,2H),4.26(m,1H),3.76(s,2H),2.88(m,2H),1.88(m,2H),1.36(m,4H),0.81(m,2H),0.25(m,1H)。
中间体60:2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸
步骤1:2-(4-((1R,2R)-2-(((4-溴-3-氟苄基)氧基)甲基)环丙基)哌啶-1-基)-5- (甲氧基甲基)嘧啶
向在0℃下冷却的((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲醇中间体17(2g,7.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(430mg的60％分散体，11mmol)，然后逐滴加入1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯(3.9g,14mmol)于DMF(40mL)中的溶液。添加完成后，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12小时。通过添加饱和NH4Cl(200mL)猝灭混合物，并用EtOAc(2x200mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(2x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过反相PREP-HPLC纯化，得到2-(4-((1R,2R)-2-(((4-溴-3-氟苄基)氧基)甲基)环丙基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶(2.0g,60％)，为白色固体。LCMS:tR＝0.939,(ES+)m/z(M+H)+＝464.2。
步骤2:2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环 丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯
在氮气气氛下，向2-(4-((1R,2R)-2-(((4-溴-3-氟苄基)氧基)甲基)环丙基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶(0.9g,1.9mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入Pd(dba)2(170mg,0.29mmol)、1,2,3,4,5-戊苯基-1'-(二叔丁基磷基)二茂铁(Q-phos)(140mg,0.19mmol)和溴-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)锌(4.8mL的1.2M溶液,5.7mmol)。并将所得混合物在60℃下加热12小时。过滤冷却的反应混合物，并用水(50mL)稀释滤液并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(2x40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)。产物通过反相PREP-HPLC进一步纯化，得到2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(0.8g,70％)，为红色油。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(s,2H),7.31 7.26(m 1H),7.14-7.09(m,2H),4.71-4.62(m,2H),4.60-4.45(m,2H),4.28(s,2H),4.16-4.11(m,2H),3.72-3.64(m,3H),3.45-3.41(m,1H),3.35(s,3H),2.91-2.77(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.36-1.25(m,4H),1.23-1.21(m,3H),1.15-1.05(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.12-0.02(m,1H)。
步骤3:2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环 丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸
向2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(70mg,0.15mmol)于THF(1mL)、MeOH(1mL)和水中的溶液(1mL)中加入氢氧化锂(12mg,0.50mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物并通过加入1N HCl将残余物酸化至pH 6-7，并用EtOAc(2x25mL)萃取。合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸(0.1g，粗制)，为红色油。LCMS:tR＝0.890,(ES+)m/z(M+H)+＝444.2。
实施例1:2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-N-[5-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]戊基]乙酰胺
步骤1:5-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰氨 基)戊基甲磺酸酯
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-N-(5-羟基戊基)乙酰胺中间体32(426mg,0.87mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入Hunig碱(181μL,1.04mmol)，然后加入甲磺酰氯(74μL,0.95mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物进一步用DCM稀释，并用水(30mL)、饱和NaCl(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到5-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰氨基)戊基甲磺酸酯(486mg,98％)，为白色固体。LCMS:tR＝1.28,(ES+)m/z(M+H)+＝571.3。
步骤2:2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-N-[5- [[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]戊基]乙酰胺
5-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰氨基)戊基甲磺酸酯(60mg,0.105mmol)、2-氨基-1,3-丙二醇(48mg,0.525mmol)和Hunig碱(18.3μL,0.105mmol)于EtOH(2mL)中的混合物在80℃下加热72小时。混合物冷却，用甲酸(100mL)处理并蒸发。残余物通过反相硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 15.5g C18 gold)，洗脱液：梯度10-100％CH3CN于水中+0.5％甲酸，得到2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-N-[5-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]戊基]乙酰胺(33mg,55％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.31(s,1H),7.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),6.75(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.58(dt,J＝13.3,3.2Hz,2H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.53(dd,J＝11.4,5.1Hz,2H),3.48(dd,J＝11.3,5.5Hz,2H),3.35(s,2H),3.04(q,J＝6.6Hz,2H),2.88(td,J＝12.8,2.6Hz,2H),2.81(p,J＝5.3Hz,1H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(p,J＝1.9Hz,2H),1.79–1.70(m,4H),1.58(ddt,J＝11.1,7.5,3.9Hz,0H),1.52(p,J＝7.8Hz,2H),1.45–1.33(m,4H),1.28(qd,J＝12.1,10.1,5.5Hz,2H),1.06(qd,J＝12.3,4.1Hz,2H)。LCMS:tR＝1.56,(ES+)m/z(M+H)+＝566.4。
表P1中的下列化合物使用合适的起始材料使用与实施例1中所述相似的程序制备。
表P1.
实施例5:2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]乙酰胺
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸中间体1(70mg,0.17mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(31mg,0.25mmol)、HATU(98mg,0.25mmol)和Hunig碱(90μL,0.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(80mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 12g Gold)，洗脱液：2-8％MeOH于DCM中，得到2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]乙酰胺(15mg,17％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),6.58(s,1H),4.67(dp,J＝13.4,2.0Hz,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,3H),3.61(d,J＝6.2Hz,6H),3.56–3.54(m,2H),2.86(td,J＝13.0,12.6,2.7Hz,2H),1.86–1.74(m,4H),1.57(dtt,J＝10.7,6.9,3.9Hz,1H),1.47–1.39(m,2H),1.23–1.13(m,2H)。LCMS:tR＝0.91,(ES+)m/z(M+H)+＝511.3。
表P2中的下列化合物使用合适的起始材料使用与实施例5中所述相似的程序制备。
表P2.
实施例10:2-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]乙磺酸
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酸中间体1(50mg,0.12mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中加入3-氨基丙磺酸(23mg,0.18mmol)、HATU(73mg,0.18mmol)和Hunig碱(44μL,0.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过添加甲酸(0.2mL)酸化，并通过反相硅胶色谱直接纯化(Teledyne Isco:SNAPC1815.5g)，洗脱液：梯度10-100％乙腈于水中+0.1％甲酸，得到2-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]乙磺酸(15mg,24％)。LCMS:tR＝0.79,(ES+)m/z(M+H)+＝515.2。
表P3中的下列化合物使用合适的起始材料使用与实施例10中所述相似的程序制备。
表P3.
实施例17:6-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]己酰胺
向6-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]己酸中间体21(50mg,0.096mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入2-氨基-1,3-丙二醇(13mg,0.144mmol)、HATU(55mg,0.144mmol)和Hunig碱(33μL,0.19mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(20mL)稀释，并用水(70mL)、饱和NaCl(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 4g Gold)，洗脱液：梯度2-8％MeOH于DCM中，得到6-[[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]己酰胺(12mg,21％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),7.93(t,J＝5.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),6.75(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.62–4.53(m,4H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.70(dt,J＝7.9,5.5Hz,1H),3.39(t,J＝5.6Hz,4H),3.35(s,2H),3.02(q,J＝6.6Hz,2H),2.88(td,J＝12.8,2.7Hz,2H),2.07(t,J＝7.5Hz,2H),1.74(ddd,J＝14.8,8.7,4.9Hz,4H),1.58(m,1H),1.48(p,J＝7.6Hz,2H),1.37(dp,J＝14.9,7.1Hz,4H),1.23(td,J＝8.5,3.8Hz,2H),1.06(qd,J＝12.3,4.1Hz,2H)。LCMS:tR＝0.94,(ES+)m/z(M+H)+＝594.4。
表P4中的下列化合物使用合适的起始材料使用与实施例17中所述相似的程序制备。
表P4.
实施例42:2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
步骤1:1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基) 氮杂环丁烷-3-甲醛
向2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮中间体37(150mg,0.315mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入Dess Martin过碘烷(Dess Martin periodinane)(200mg,0.473mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌90分钟。用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3(80mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Teledyne Isco:SNAP 12g Gold)，洗脱液：2％MeOH于DCM中，得到1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲醛(150mg,100％)。LCMS:tR＝1.01,(ES+)m/z(M+18)+＝493.2。
步骤2:2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3- [[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮甲酸酯
向1-(2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲醛(150mg,0.3mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入D-葡萄糖胺(57mg,0.3mmol)、乙酸(30μL,0.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.475mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用甲酸(100μL)处理，并通过反相硅胶柱色谱直接纯化(TeledyneIsco:15.5g C18柱)，洗脱液：梯度10-100％乙腈于水中+0.05％甲酸，得到2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮甲酸酯(36mg,19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.34(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.58(dt,J＝13.9,2.8Hz,2H),4.23(t,J＝8.5Hz,1H),3.98–3.89(m,4H),3.83(dq,J＝8.7,3.9Hz,1H),3.67(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),3.61(ddd,J＝11.0,7.5,4.2Hz,2H),3.50(ddd,J＝8.8,5.7,3.4Hz,1H),3.46–3.39(m,2H),3.38–3.30(m,2H),1.78–1.68(m,4H),1.56(ddp,J＝10.8,6.9,3.5Hz,1H),1.39–1.30(m,2H),1.04(qd,J＝12.5,4.1Hz,2H)。LCMS:tR＝1.47,(ES+)m/z(M+H)+＝640.4。
表P5中的下列化合物使用合适的起始材料使用与实施例42中所述相似的程序制备。
表P5.
实施例93:2-[2-氟-4-[3-[1-[5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
使用制备实施例42中概述的程序制备；在步骤1中将中间体37替换为中间体52，并在步骤2中在纯化前加入氢氧化锂水溶液(8eq)，以除去叔丁基二甲基甲硅烷基基团，得到2-[2-氟-4-[3-[1-[5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮。LCMS:tR＝1.17,(ES+)m/z(M+H)+＝636.5。
实施例94:2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1:氮杂环丁烷-3-甲醛盐酸盐
向3-甲酰氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.25g,1.4mmol)于EtOAc(2.5mL)中的溶液中加入HCl(2.5mL的4M EtOAc溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物，得到氮杂环丁烷-3-甲醛盐酸盐(160mg，粗制)，为黄色油。
步骤2:1-(2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧 基)苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲醛
向2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酸中间体12(170mg,0.39mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(180mg,0.47mmol)、Hunig碱(200mg,1.6mmol)和氮杂环丁烷-3-甲醛盐酸盐(95mg,0.78mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(10mL)萃取，将有机层蒸发，并通过PREP-TLC直接纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到1-(2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲醛(20mg,6％)，为白色固体。LCMS:tR＝0.814,(ES+)m/z(M+H)+＝503.2。
步骤3:2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基) 苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基) 乙-1-酮
向1-(2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲醛(20mg,40μmol)和D-葡萄糖胺(11mg,60μmol)于DMF(0.3mL)的混合物中加入乙酸(12mg.0.2mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(13mg,60μmol)并继续搅拌12小时。过滤混合物并且滤液通过反相PREP-HPLC直接纯化，得到2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(3.9mg,11％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.27(s,2H),6.57(br d,J＝9.3Hz,2H),4.72(br d,J＝14.1Hz,2H),4.58(br s,1H),4.45(t,J＝8.3Hz,1H),4.28(s,2H),4.16(br t,J＝9.2Hz,1H),4.04(br s,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(br d,J＝4.5Hz,1H),3.79(br d,J＝9.7Hz,2H),3.73-3.61(m,3H),3.47(s,2H),3.35(s,3H),3.27-3.23(m,1H),3.15(br s,2H),3.02(br s,1H),2.90(br t,J＝12.2Hz,2H),1.88-1.76(m,4H),1.61(br s,1H),1.50-1.38(m,2H),1.21-1.09(m,2H)。LCMS:tR＝0.704,(ES+)m/z(M+H)+＝668.3。
实施例95:3-氟-4-[2-氧代-2-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙基]苯甲酸(1R,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]甲基酯
使用制备实施例94中概述的程序制备；在步骤2中将中间体12替换为中间体59，得到3-氟-4-[2-氧代-2-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙基]苯甲酸(1R,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]甲基酯。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),8.24(s,2H),7.83(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.71(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.47(t,J＝15.2Hz,1H),4.69((m,1H),4.58(m,3H),4.07(m,2H),3.82(m,4H),3.66(m,5H),3.35(m,2H),3.17(m,2H),3.04(m,4H),1.88(m,2H),1.32(m,5H),0.82(m,2H),0.25(m,1H)。
实施例96:2-[2-氟-4-[[(1R,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]甲氧基甲基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
步骤1:2-[2-氟-4-[[(1R,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环 丙基]甲氧基甲基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮 杂环丁烷-1-基]乙酮
向2-(2-氟-4-((((1R,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸中间体60(64mg,0.14mmol)和(2R,3R,4R,5S)-6-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五基五乙酸酯(pentayl pentaacetate)(44mg,96μmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(44mg,0.11mmol)和Hunig碱(25mg,0.19mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物用MeOH(1mL)和水(1mL)稀释，并加入氢氧化钠(19mg,0.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌96小时。蒸发混合物，残余物用1N HCl(6mL)处理，过滤，并通过PREP-HPLC纯化滤液，得到2-[2-氟-4-[[(1R,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]甲氧基甲基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(23mg,35％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.27(s,2H),7.35-7.25(m,1H),7.20-7.05(m,2H),4.75-4.55(m,3H),4.53-4.38(m,2H),4.28(s,2H),4.20-4.12(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.74-3.62(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.47-3.39(m,1H),3.35(s,3H),3.30-3.20(m,2H),3.18-3.10(m,2H),3.07-2.95(m,1H),2.94-2.73(m,2H),2.06-1.93(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.37-0.97(m,4H),0.82-0.55(m,2H),0.09-0.03(m,1H)。LCMS:tR＝0.789,(ES+)m/z(M+H)+＝676.5
实施例97:2-[2-氟-4-[2-[rac-(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
步骤1:3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁基酯
向叔丁基-(3-氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(50g,269mmol)于MeOH(500mL)和乙酸(25mL)的混合物中的溶液中加入D-葡萄糖(58.04g,322mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(33.74g,537mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。蒸发混合物，得到3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，其不经纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ4.25-4.05(s,3H),3.91-3.71(6H),3.68-3.60(m,2H),3.39(br d,J＝6.38Hz,2H),3.30-3.11(m,2H),3.01(br d,J＝6.25Hz,1H),1.42(s,9H)。
步骤2:3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己 基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
向3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(94.07g,269mmol)于水(1L)和1,4-二噁烷(1.2L)的混合物中的溶液中加入NaHCO3(47.95g,571mmol)，然后加入9-芴基甲氧基碳酰氯(88.59g,342mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，蒸发滤液除去有机溶剂。剩余的水相用EtOAc(3x500mL)萃取；合并的EtOAc层用饱和NaCl溶液(2x500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用MTBE:石油醚(1:1)磨碎，过滤并干燥，得到3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(100g,60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(br d,J＝7.0Hz,2H),7.61(br d,J＝7.13Hz,2H),7.43-7.27(m,4H),4.73-4.36(m,2H),4.25(br t,J＝4.82Hz,1H),3.96-3.49(m,9H),3.23-3.06(m,3H),2.85(br s,1H),2.35(br s,1H),1.43s,8H)。
步骤3:(H-芴-9-基甲基N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5, 6-五羟基己基]氨基甲酸酯盐酸盐
在20℃下向MeOH(125mL)和12M HCl(125mL)的混合物中分批加入3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(100g,175mmol)。添加完毕后，将所得混合物在20℃下搅拌1小时。混合物用水(500mL)稀释，并用DCM(3x300mL)萃取，蒸发水层。将残余物溶解在MeOH(150mL)中并加入EtOAc(300mL)以形成油。收集油并重复操作，此时油固化。固体用EtOH(5l)稀释并在80℃下加热30分钟。收集并蒸发EtOH层，得到固体。该操作重复一次，得到(H-芴-9-基甲基N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酸酯盐酸盐(50g,57％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ7.70(br s,2H),7.54-7.41(m,2H),7.40-7.20(m,4H),4.70-4.48(m,2H),4.10-3.42(m,9H),3.29-3.03(m,3H),3.02-2.70(m,2H),2.68-2.49(m,1H),2.45-2.27(m,1H)。
步骤4:2-[2-氟-4-[2-[rac-(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶 基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基] 氮杂环丁烷-1-基]乙酮
向2-(2-氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)苯基)乙酸中间体19(100mg,0.23mmol)和(H-芴-9-基甲基N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酸酯盐酸盐(110mg,0.23mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(130mmg,0.34mmol)和Hunig碱(87mg,0.68mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。向该混合物中加入二乙胺(69μL,0.67mmol)，继续搅拌30分钟。过滤混合物并且滤液通过反相PREP-HPLC直接纯化，得到2-[2-氟-4-[2-[rac-(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(81.2mg,49％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),8.28(s,2H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,2H),4.74-4.66(m,2H),4.41(t,J＝8.8Hz,1H),4.28(s,2H),4.16(t,J＝9.2Hz,1H),4.11-3.98(m,4H),3.85(d,J＝4.8Hz,1H),3.82-3.74(m,2H),3.74-3.61(m,3H),3.45(s,2H),3.35(s,3H),3.35(s,3H),3.30-3.23(m,2H),3.19-3.09(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.96-2.83(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.59(d,J＝5.2Hz,1H),1.41-1.26(m,2H),1.24-1.12(m 1H),1.03-0.90(m 1H),0.73-0.56(m,2H),-0.03(d,J＝4.4Hz,1H)。LCMS:tR＝0.781,(ES+)m/z(M+H)+＝676.4。
表P6中的下列化合物使用合适的起始材料使用与实施例1-97中所述相似的程序制备。
表P6.
II.生物学评价
实施例A-1:体外活性测定
表达GPR119的细胞系
通过使用Lipofectamine 2000(遵循制造商说明书)转染携带GPR119的质粒来制备稳定表达人GPR119(hGPR119)的CHO-K1细胞。使用有限稀释法和遗传基因选择来建立稳定的细胞系。在整个研究过程中制备和使用备用于测定的冷冻(assay-ready frozen，ARF)细胞。
cAMP累积分析
使用来自Cisbio的cAMP Gs动态测定试剂盒以384孔板形式进行测定。将表达hGPR119的ARF细胞解冻、洗涤，然后以1.1x106个细胞/mL的细胞密度重新悬浮在cAMP刺激缓冲液中。细胞以约10,000个细胞/孔(9μL/孔)的密度铺板。测试化合物的剂量响应曲线在cAMP刺激缓冲液中制备，该缓冲液含有4倍最终浓度的0.1％Tween 80。然后使用BRAVO(3μL/孔)将化合物转移至细胞板，并将板在37℃/5％CO2下孵育60分钟。将检测缓冲液(10μL，如cAMP Gs动态试剂盒中所述进行制备)添加到每个孔，并将板在环境温度下孵育1小时。
使用ClarioSTAR读板器测量RT-FRET，计算665nm和620nm处的发射之间的比率(HTRF比率)。阳性(Max)和阴性(Min)对照的HTRF比率用于归一化HTRF数据，并生成％活性的值。EC50和最大活性值使用标准4参数拟合确定。
示例性化合物的结果示于表2中。
表2.
a+++≥130％；130％>++≥100％；100％>+≥50％；–<50％；NT＝未测试
bA≤100nM；100nM<B≤1000nM；1000nM<C≤10000nM；D>10000nM。
实施例A-2:小鼠的体内血浆水平
向10-12周龄的雌性C57BL/6J小鼠以10mL/kg的体积通过口服管饲法给药测试品或媒介物[于汉克斯平衡盐溶液中的0.25％(w/v)甲基纤维素、5％(v/v)聚山梨醇酯80和0.02％(w/v)月桂基硫酸钠(均为最终浓度)]。动物在给药后7-8小时用二氧化碳安乐死。收集血液用于测量测试品的血浆浓度。通过将测量的总暴露量乘以从血浆蛋白结合评估的游离部分来计算未结合暴露量。
血浆蛋白与含有10％C57BL/6小鼠血浆的等渗磷酸盐缓冲液(PBS)的结合是通过使用掺有测试品(2μM)的血浆相对于透析缓冲液(100mM磷酸钠和150mM NaCl)进行平衡透析来确定的。在透析结束时(4小时)，血浆和缓冲液的等分试样通过蛋白质沉淀进行处理，用于LC-MS/MS分析以对测试品进行定量。
示例性化合物的结果(在血浆中的总暴露量和在血浆中的未结合暴露量)示于表3中。
表3.
如表3所示，本公开内容的化合物不具有高的全身暴露。这与先前描述的GPR119化合物(例如GSK1292263和APD597)形成对比。
实施例A-3:小鼠的口服生物利用度
在C57BL/6小鼠中测试了化合物42和83的口服生物利用度。化合物以在5％DMSO+30％PEG400+65％水中的0.5mg/mL制剂形式以1mg/kg静脉内给药，并以在0.25％甲基纤维素+5％Tween 80+0.02％SDS的水溶液中(化合物42)或在0.5％甲基纤维素+0.5％Tween 80的水溶液中(化合物83)的6mg/mL制剂形式以30mg/kg口服给药。
化合物42和83分别显示出具有2.4％和1.4％的口服生物利用度。这与具有高生物利用度(在大鼠中为80％)的1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氟-4-(2-((1S,2R)-2-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙基)乙氧基)苯基)乙-1-酮形成对比，如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,第27卷,第5期,2017年3月1日,第1124-1128页(文献中的化合物17)中所描述的。

Claims (22)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
K为
R1为氢、-OH、或者C1-8烷基，其中所述烷基未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH和-O(C1-6烷基)；
各R2和R3独立地为氢或者C1-6烷基；
或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；
R4为氢或者C1-4烷基；
R5为C1-8烷基，其被1-6个Rc基团取代；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其被1-6个Rc基团取代；
各Rc独立地为-OH、-CH2OH、或
环A为苯基；
各Ra独立地为卤素、-CN或C1-6烷基；
X为-O-、*-CH2O-、*-C(＝O)O-、或*-CH2C(＝O)O-，其中*表示与环A的连接点；
各R11独立地为氢、氟、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
各R12独立地为氢、氟或C1-6烷基；
或者两个R11与它们连接的中间原子一起形成C3-6环烷基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自为氢；
R21为氢或C1-6烷基；
W是嘧啶基，其中所述嘧啶基未被取代或被1、2或3个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；其中
各烷基和烷氧基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、-OH和C1-6烷氧基；
m为1-4；
n为0-4；
p为1或2；
q为1或2；且
s为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为-O-；
各R11为氢；
各R12为氢；且
R21为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：n为1-3。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：各Ra独立地为卤素；且
n为1-2。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢、-OH或C1-8烷基，其中所述烷基未被取代或被-OH或-O(C1-6烷基)取代；
各R2和R3为氢；
或同一个碳原子上的R2和R3一起形成＝O；
p为1；且
q为1。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4为氢；且
R5为被1-6个-OH基团取代的C1-8烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4和R5与它们连接的氮一起形成4至8元杂环烷基，其被1-6个
Rc基团取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4和R5与它们连接的氮一起形成5元或6元杂环烷基，其被1-3个-OH基团取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIa)或其药学上可接受的盐的结构：
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
W是嘧啶基，其中所述嘧啶基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；并且
各Rb独立地为卤素或C1-6烷基；其中各烷基未被取代或被1个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIb)或其药学上可接受的盐的结构：
12.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
p为1；并且
q为1。
13.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R5为C1-8烷基，其被1-6个Rc基团取代。
14.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4和R5与它们连接的氮一起形成5或6元杂环烷基，其被1-3个-OH基团取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIc)或式(IId)或其药学上可接受的盐的结构：
16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
W是嘧啶基，其中所述嘧啶基未被取代或被1或2个选自Rb的取代基取代；
各Rb独立地为-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、或-OCH2CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2-[rac-(2S,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基乙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]乙酰胺；
2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]乙酰胺；
2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]乙酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
1-[2-[2-氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]乙酰基]-N-[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]哌啶-4-甲酰胺；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[rac-(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[rac-(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[rac-(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[rac-(3R,5S)-3,4,5-三羟基-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丁氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-(4-(4-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(2-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(2-((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(2-((2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(2-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[2-[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]乙基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
1-(3-(((2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙-1-酮；
1-(3-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙-1-酮；
1-(3-(((2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)乙-1-酮；
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
1-(3-(((2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙-1-酮；
1-(3-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)乙-1-酮；
2-(2-氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(((2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1-(3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-[2-氟-4-[3-[1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[2-氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[2-氟-4-[4-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丁氧基]苯基]-1-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[2,6-二氟-4-[4-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丁氧基]苯基]-1-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[2-[(1S,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]乙氧基甲基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基甲基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
3-氟-4-[2-氧代-2-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙基]苯甲酸2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]乙基酯；
2-[3-氟-4-[2-氧代-2-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙基]苯基]乙酸2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]乙基酯；
2-[2-氟-4-[3-[1-[5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
3-氟-4-[2-氧代-2-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙基]苯甲酸[rac-(1R,2R)-2-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丙基]甲基酯；
2-[2-氟-4-[[(1R,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]甲氧基甲基]苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[2-氟-4-[2-[rac-(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[3-[[[rac-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3R)-3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3R)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
(3R)-1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]-2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
2-[4-[4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-甲基-4-哌啶基]丁氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丁基]甲氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-(甲氧基甲基)-3-[[[r(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[2-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丁基]乙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[2-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]环丁基]乙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
(3S)-1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]乙酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]乙酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-3-(甲氧基甲基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-N-[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[(3S)-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2-氟-4-[2-[(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2-氟-4-[2-[(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[2,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[2-氟-4-[2-[(1S,2R)-2-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]环丙基]乙氧基]苯基]-1-[(3S)-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[2-[[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]乙基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-[[[(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[(3R)-3-[[[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-羟基-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-3-羟基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-3-羟基-N-[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[4-羟基-4-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-[1-[2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]乙酰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基]-N-[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]乙酰胺；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-羟基-3-[[[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[3-羟基-3-[[[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-氟-苯基]-1-[4-羟基-4-[[[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[3-羟基-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[4-[3-[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-哌啶基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-[3-羟基-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；以及
2-[2,6-二氟-4-[3-[1-[5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]丙氧基]苯基]-1-[3-羟基-3-[[[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酮；
或它们的药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与GPR119活性有关的病况或病症的药物中的用途，其中所述病况或病症为2型糖尿病、高血糖症、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全、化疗引起的肠炎或放射引起的肠炎。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物是肠限制性的。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述化合物具有低全身暴露。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物与一种或多种额外的治疗剂联合应用，其中所述一种或多种额外的治疗剂选自TGR5激动剂、GPR40激动剂、SSTR5拮抗剂、SSTR5反向激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍，或其组合。
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