BR112020008936A2 - análogos e pepticorpos de glp-2 para administração antes, durante ou após a cirurgia - Google Patents

análogos e pepticorpos de glp-2 para administração antes, durante ou após a cirurgia Download PDF

Info

Publication number
BR112020008936A2
BR112020008936A2 BR112020008936-2A BR112020008936A BR112020008936A2 BR 112020008936 A2 BR112020008936 A2 BR 112020008936A2 BR 112020008936 A BR112020008936 A BR 112020008936A BR 112020008936 A2 BR112020008936 A2 BR 112020008936A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
glp
patient
surgery
peptibody
bowel syndrome
Prior art date
Application number
BR112020008936-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Clark Pan
Angela Norton
Bettina Strack-Logue
Clément Olivier
Original Assignee
Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR112020008936A2 publication Critical patent/BR112020008936A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Análogos de GLP-2, como teduglutídeo, e proteínas de fusão de GLP-2 com imunoglobulina são administrados antes, durante ou após a cirurgia, particularmente ressecção do intestino delgado. Quando a síndrome do intestino curto se desenvolve após a ressecção cirúrgica do intestino delgado, a nutrição parenteral geralmente é necessária para compensar a absorção reduzida de água e nutrientes no intestino delgado. Os análogos de GLP-2 e as proteínas de fusão de GLP-2 promovem o crescimento do intestino delgado, melhoram a absorção de nutrientes e podem reduzir a necessidade de nutrição parenteral após a cirurgia.

Description

UT ANÁLOGOS E PEPTICORPOS DE GLP-2 PARA ADMINISTRAÇÃO ANTES,
DURANTE OU APÓS A CIRURGIA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US 62/582.055, depositado em 6 de Novembro de 2017, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] A prevalência estimada de pacientes com síndrome do intestino curto (SBS) com doença não maligna que requerem nutrição parenteral domiciliar (HPN) é de pelo menos 40 por milhão da população dos EUA. O SBS geralmente resulta da ressecção cirúrgica de parte ou da maior parte do intestino delgado para condições como doença de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, trauma, anomalias congênitas e múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. A ressecção cirúrgica também pode incluir a ressecção total ou parcial do cólon. Pacientes com SBS sofrem de má absorção que pode levar à desnutrição, desidratação e perda de peso. Alguns pacientes podem manter seu equilíbrio de proteínas e energia através da hiperfagia; mais raramente, eles podem sustentar requisitos de fluidos e eletrólitos para se tornarem independentes do fluido parenteral.
[0003] O processamento pós-tradução do proglucagon gera o peptídeo 2 do tipo glucagon (GLP-2), um hormônio peptídico intestinotrófico de 33 aminoácidos. O GLP-2 atua para retardar o esvaziamento gástrico, reduzir as secreções gástricas e aumentar o fluxo sanguíneo intestinal. O GLP-2 também estimula o crescimento do intestino grosso e delgado pelo menos aprimorando a proliferação das células criptas e o comprimento das vilosidades, de modo a aumentar a área superficial do epitélio da mucosa.
[0004] Esses efeitos sugerem que o GLP-2 pode ser usado para tratar uma ampla variedade de condições gastrointestinais. Os efeitos específicos e benéficos demonstrados do GLP-2 no intestino delgado despertaram muito interesse quanto ao uso do GLP-2 no tratamento de doenças ou lesões intestinais (Sinclair e Drucker, Physiology 2005: 357-65). Além disso, foi demonstrado que o GLP-2 impede ou reduz o dano epitelial da mucosa em um grande número de modelos pré-clínicos de lesão intestinal, incluindo mucosite induzida por quimioterapia, lesão de isquemia-reperfusão, colite induzida por sulfato de dextrano e modelos genéticos de doença intestinal inflamatória (Sinclair e Drucker, Physiology 2005: 357-65).
[0005] O GLP-2 tem uma meia-vida curta que limita seu uso como terapêutico, porque a rápida clivagem in vivo do GLP-2 pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) produz um peptídeo essencialmente inativo. O teduglutídeo, um terapêutico com GLP-2, tem uma meia-vida substancialmente prolongada devido à substituição da alanina-2 pela glicina, O teduglutídeo mostrou promessa terapêutica no tratamento da síndrome do intestino curto (SBS), que geralmente resulta da ressecção cirúrgica de parte ou da maior parte do intestino delgado para condições como doença de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, trauma, anomalias congênitas e múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. A ressecção cirúrgica também pode incluir a ressecção total ou parcial do cólon. Pacientes com SBS sofrem de má absorção que pode levar à desnutrição, desidratação e perda de peso. Alguns pacientes podem manter seu equilíbrio de proteínas e energia através da hiperfagia, mas é ainda mais raro que os pacientes possam sustentar os requisitos de fluidos e eletrólitos para se tornarem independentes do fluido parenteral.
[0006] Pacientes com SBS com jejunostomia final e sem cólon têm baixos níveis basais de GLP-2 e secreção limitada de GLP-2 estimulada pela refeição devido à remoção de células L secretoras de GLP-2, localizadas principalmente no ileo terminal e no cólon. Essa deficiência de GLP-2 resulta em uma resposta adaptativa mínima após a ressecção e pode explicar a hipersecreção gástrica, trânsito intestinal rápido e falta de adaptação intestinal observada nesses pacientes com SBS. Jeppesen et al. (Gastroenterology 2001; 120: 806-815) descreveram benefício positivo em um estudo aberto usando doses farmacológicas de GLP-2 nativo em pacientes com jejunostomia com SBS. Houve uma melhora significativa na absorção do peso úmido intestinal e uma melhora mais modesta na absorção de energia que levou a um aumento no peso corporal, massa corporal magra e um aumento na excreção urinária de creatinina. Em contraste, pacientes com SBS com cólon em continuidade têm níveis elevados de GLP-2 endógeno basal, resultando em uma resposta adaptativa à ressecção caracterizada por ganho de peso úmido melhorado e absorção de energia. O potencial de benefício adicional de doses farmacológicas de agonistas do receptor GLP-2 nesses pacientes não é óbvio e não foi estudado.
[0007] É necessário desenvolver melhores formas de administração de análogos de GLP-2 para tratar o SBS e outras condições que originam da ressecção cirúrgica do intestino delgado.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0008] A Figura 1 mostra as criptas e vilosidades do intestino delgado sem tratamento (painel esquerdo), com e com tratamento com pepticorpo K274 de GLP- 2 (painel direito). O pepticorpo K274 do GLP-2 tem a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4.
[0009] A Figura 2 mostra as criptas e vilosidades do intestino delgado sem tratamento (painel esquerdo), com e com o tratamento com pepticorpo B264 do GLP-2 (painel direito). O peptídeo B264 do GLP-2 tem a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 2.
[0010] A Figura 3 mostra as criptas e vilosidades do intestino delgado sem tratamento (painel esquerdo), com e com GLP-2[A2G], um h(Gly2) GLP-2 (painel direito).
[0011] A Figura 4 mostra os resultados de um estudo histológico da localização do GLP-2[A2G], um h(Gly2) GLP-2, para as criptas e vilosidades do intestino delgado.
[0012] As Figuras 5A e 5B mostram os resultados de um estudo histológico da localização do pepticorpo B264 do GLP-2 (5A) e do pepticorpo K274 (5B) do GLP-2 nas criptas e vilosidades do intestino delgado.
[0013] A Figura 6 é um gráfico que mostra três estágios diferentes de insuficiência intestinal que podem se desenvolver após a cirurgia no eixo Ye o tempo no eixo X. A administração de h(Gly2)GLP-2 (teduglutídeo) e/ou de um pepticorpo de GLP-2 pode promover o crescimento intestinal por um período de dias ou semanas, como por exemplo, aumentando o comprimento das vilosidades e a profundidade das criptas. Esse crescimento pode permitir uma melhor absorção intestinal e menor necessidade de suporte à nutrição parenteral (PN).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que foi submetido a cirurgia e tem síndrome do intestino curto. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um pepticorpo de GLP-2 ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea ao paciente a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg, por exemplo, 1,4 mg/kg.
[0014] Em algumas modalidades, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente 24 horas após a cirurgia, 18 horas após a cirurgia, 12 horas após a cirurgia, 9 horas após a cirurgia, 6 horas após a cirurgia, três horas após a cirurgia, duas horas após a cirurgia ou uma hora após a cirurgia. Após a cirurgia, o h(Gly2)GLP-2 ou análogo de GLP-2 podem ser administrados a cada 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23 ou 24 horas durante um período de um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias. Após a cirurgia, o pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado uma vez em uma formulação subcutânea ou intravenosa. O pepticorpo de GLP-2 pode ser novamente administrado três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias após a primeira dose.
[0015] Em algumas modalidades, o paciente está recebendo nutrição parenteral. O suporte à nutrição parenteral pode ser de curto, médio ou longo prazo. Consultar, por exemplo, a Figura 6. Em algumas modalidades, o paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, com o método eficaz para reduzir a quantidade de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o método é eficaz para eliminar a necessidade de o paciente receber nutrição parenteral. Em algumas modalidades, o paciente tem síndrome do intestino curto secundária a uma ou mais doenças de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação e isquemia vascular.
[0016] Em algumas modalidades, o paciente tem um ou mais de a) secreção limitada de GLP-2 estimulada por refeição, mas detectável, (em comparação a um indivíduo saudável normal), b) menos, mas alguns tecidos detectáveis, produtores de GLP-2 (em comparação a um indivíduo saudável normal), e c) níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
[0017] Em algumas modalidades, o método é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido intestinal, aumentar a absorção de energia intestinal ou diminuir o peso fecal úmido.
[0018] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que está sendo submetido à cirurgia e espera-se que ela desenvolva síndrome do intestino curto após a cirurgia. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente durante uma cirurgia. Em algumas modalidades, h(Gly2)GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 são administrados ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um peptídeo de GLP-2 ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende qualquer uma das sequências estabelecidas na SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, o pepticorpo GLP-2 compreende a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea ao paciente a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg, por exemplo, 1,4 mg/kg.
[0019] Em algumas modalidades, o (Gly2)JGLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente 24 horas após a cirurgia, 18 horas após a cirurgia, 12 horas após a cirurgia, 9 horas após a cirurgia, 6 horas após a cirurgia, três horas após a cirurgia, duas horas após a cirurgia ou uma hora após a cirurgia. Após a cirurgia, o h(Gly2)GLP-2 ou análogo de GLP-2 podem ser administrados a cada 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23 ou 24 horas durante um período de um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias. Após a cirurgia, o pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado uma vez em uma formulação subcutânea ou intravenosa. O pepticorpo de GLP-2 pode ser novamente administrado três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias após a primeira dose.
[0020] Em algumas modalidades, espera-se que o paciente receba nutrição parenteral após a cirurgia. O suporte à nutrição parenteral pode ser de curto, médio ou longo prazo. Consultar, por exemplo, a Figura 6. Em algumas modalidades, o paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, com o método eficaz para reduzir a quantidade de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o método é eficaz para eliminar a necessidade de o paciente receber nutrição parenteral. Em algumas modalidades, o paciente tem síndrome do intestino curto secundária a uma ou mais doenças de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação e isquemia vascular.
[0021] Em algumas modalidades, o paciente tem um ou mais de a) secreção limitada de GLP-2 estimulada por refeição, mas algumas detectável, (em comparação a um indivíduo saudável normal), b) menos, mas alguns tecidos detectáveis, produtores de GLP-2 (em comparação a um indivíduo saudável normal), e c) níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal). Em algumas modalidades, o método é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido intestinal, aumentar a absorção de energia intestinal ou diminuir o peso fecal úmido.
[0022] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que espera-se que desenvolver síndrome do intestino curto após a cirurgia. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente antes da cirurgia.
[0023] Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende qualquer uma das sequências estabelecidas na SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea ao paciente a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg, por exemplo, 1,4 mg/kg.
[0024] Em algumas modalidades, O h(Gly2)GLP-2 e/ou o pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente pelo menos uma vez dentro de um mês antes da cirurgia. O h(Gly2)GLP-2 ou o análogo de GLP-2 podem ser administrados uma vez 24 horas antes da cirurgia, 18 horas antes da cirurgia, 12 horas antes da cirurgia, 9 horas antes da cirurgia, 6 horas antes da cirurgia, três horas antes da
7ITT cirurgia, duas horas antes da cirurgia ou uma hora antes da cirurgia. Várias administrações de h(Gly2)GLP-2 ou do análogo de GLP-2 podem ser realizadas a cada 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas durante um período de um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias antes da cirurgia. Antes da cirurgia, o pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado uma vez em uma formulação subcutânea ou intravenosa. O pepticorpo de GLP-2 pode ser novamente administrado três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias após a primeira dose.
[0025] Em algumas modalidades, espera-se que o paciente receba nutrição parenteral após a cirurgia. O suporte à nutrição parenteral pode ser de curto, médio ou longo prazo. Consultar, por exemplo, a Figura 6. Em algumas modalidades, espera-se que o paciente receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e o método é eficaz para reduzir a quantidade de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o método é eficaz para eliminar a necessidade de o paciente receber nutrição parenteral. Em algumas modalidades, após a cirurgia, espera-se que paciente desenvolva síndrome do intestino curto secundária a uma ou mais doenças de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação e isquemia vascular.
[0026] Em algumas modalidades, o paciente tem um ou mais de a) secreção limitada de GLP-2 estimulada por refeição, mas detectável, (em comparação a um indivíduo saudável normal), b) menos, mas alguns tecidos detectáveis, produtores de GLP-2 (em comparação a um indivíduo saudável normal), e c) níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
[0027] Qualquer um dos métodos acima pode ser eficaz para aumentar a absorção do peso úmido intestinal, aumentar a absorção de energia intestinal ou diminuir o peso fecal úmido.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0028] São descritos neste documento a administração de teduglutídeo, peptídeo do tipo glucagon (GLP-2) e outros análogos de GLP-2, antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Geralmente, a cirurgia se refere à ressecção intestinal que daria origem à síndrome do intestino curto (SBS). A cirurgia também pode incluir outras operações que podem exacerbar o SBS. Um alvo de administração de teduglutídeo, peptídeos GLP-2 e análogos do
GLP-2 antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia é para aumentar a absorção intestinal após a cirurgia, a fim de reduzir o grau de nutrição parenteral requerido. O suporte à nutrição parenteral pode ser de curto, médio ou longo prazo. Consultar, por exemplo, a Figura 6. A administração de pepticorpos de GLP-2, teduglutídeo ou outros análogos de GLP-2 antes da cirurgia ou durante a cirurgia pode permitir evitar a nutrição parenteral a curto prazo, ou pelo menos diminuir bastante o tempo durante o qual a nutrição parenteral a curto prazo é necessária. Além disso, a administração de peptídeos de GLP-2, teduglutídeo ou outros análogos de GLP-2 após a cirurgia pode diminuir o período de tempo durante o qual é necessária a nutrição parenteral de curto e médio prazo. A administração de pepticorpos de GLP-2, teduglutídeo ou outros análogos de GLP-2 pode reduzir a inflamação ou aprimorar a taxa de cicatrização de feridas no intestino delgado, o que por sua vez pode diminuir o período de tempo durante o qual é necessária nutrição parenteral de curto e médio prazo. Os métodos mencionados neste documento podem evitar ou minimizar as complicações do desmame de um paciente da nutrição parenteral.
[0029] São fornecidos vários métodos de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente, administrando h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um anticorpo pepticorpo de GLP-2 ao paciente antes, durante ou após a cirurgia. Quaisquer de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 pode ser PEGuilado, ligado ao PEG ou conjugado de outro modo ao PEG em um ou mais aminoácidos. O PEG pode ter qualquer peso molecular e grau de ramificação adequado para aumentar a meia-vida in vivo do h(Gly2)GLP-2, análogo de GLP-2 ou mesmo do pepticorpo GLP-2.
[0030] h(Gly2)GLP-2 compreende a seguinte sequência peptídica: HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD (SEQ ID NO: 1).
[0031] Os pepticorpos de GLP-2 podem incluir GLP-2 fundido com uma sequência Fc ou uma sequência de albumina. Exemplos de pepticorpos de GLP-2 incluem um ou mais dos seguintes:
[0032] a) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 2), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, T5%, 76%, 77%, 18%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0033] b) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 3), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, T3%, T4%, T5%, 16%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0034] c) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGSGGGGESGGGGSDKTHTC PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPG (SEQ ID NO: 4), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 18%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0035] d) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 5), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 18%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0036] e) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 6), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, T3%, T4%, T5%, 16%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0037] f) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGSGGGGESGGGGSDKTHTC PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPG (SEQ ID NO: 7), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 18%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0038] gd) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 8), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 18%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0039] h) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 9), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, T3%, T4%, T5%, 16%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0040] i) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTC PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPG (SEQ ID NO: 10), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 18%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0041] ])) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGGSGDAHKSEVAHRFKD LGEENFKALVLIAFAQYLAQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHT LFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVD VMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAA CLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAE VSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLE KSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHP DYSVVLLLRLAKTYKTTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELF EQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCA EDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNA
ETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCC KADDKETCFAEEGKKLVAASRAALGL (SEQ ID NO: 11), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos,
[0042] k) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDHGDGSFSDEMNTILDNLAARDEFI NWLIQTKITDDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNE VTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERN ECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPEL LFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGE RAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAK YICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCK NYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYKTTLEKCCAAADPHECYAK VFDEFKPLVEEPOQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVS RNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESL
VNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKP KATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASRAALGL (SEQ ID NO: 12), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos;
[0043] |) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGSAGSAAGSGEFDKTHTCPPCP APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQODWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 13), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 15%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos;
[0044] m) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPDKT HTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQOQGNVFSCSVMHEALHNHYTQ KSLSLSPG (SEQ ID NO: 14), ou uma sequência tendo 70%, 71%, 72%, 73%, 14%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos;
[0045] n) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDAEAAAKEAAAKEAAAKALEAEAA AKEAAAKEAAAKADKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 15), ou uma sequência de 70%, 71%, 72%, 73%, T4%, 75%, 16%, 17%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos;
[0046] 0) um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos de
HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDRGGGGSGGGGSGGGGSDKTHT CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP
ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTOKS LSLSPG (SEQ ID NO: 16), ou uma sequência possuindo 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 19%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade para essa sequência de aminoácidos;
[0047] ou qualquer uma das sequências de pepticorpo de GLP-2 descritas no Pedido Provisório US 62/548.601, depositado em 22 de agosto de 2017.
[0048] Nos pepticorpos de GLP-2, uma sequência de ligante pode estar presente entre a sequência de GLP-2 e outra sequência, como IgG1 Fc ou albumina sérica humana. O pepticorpo K274 de GLP-2 tem a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 4. O pepticorpo B264 de GLP-2 tem a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 2.
[0049] O pepticorpo de GLP-2 pode ser processado um polipeptídeo precursor de GLP-2 que compreende um peptídeo de sinal diretamente ligado ao GLP-2. Pode ser utilizado qualquer número de peptídeos de sinal, com um peptídeo de sinal exemplar possuindo a seguinte sequência: METPAQLLFLLLWLPDTTG (SEQ ID NO: 17).
[0050] h(Gly2)GLP-2 é descrito na Patente US 7.847.061, emitida em 7 de dezembro de 2010. Os peptídeos de GLP-2 são descritos no Pedido Provisório dos US 62/548.601, depositado em 22 de agosto de 2017.
[0051] Conforme utilizado neste documento, o termo "tecido subcutâneo" é definido como uma camada de tecido conectivo irregular solto imediatamente abaixo da pele. Por exemplo, a administração subcutânea pode ser realizada injetando uma composição em áreas que incluem, mas não se limitam à região da coxa, região abdominal, região glútea ou região escapular. A administração subcutânea pode ser realizada injetando a composição com uma seringa. No entanto, outros dispositivos para administração da formulação estão disponíveis,
como dispositivos de injeção (por exemplo, os dispositivos Inject-ease'"" e Genject""); canetas injetoras (como o GenPen'"Y); dispositivos sem agulha (por exemplo, MediJector"'" e BioJector""); e sistemas de entrega de adesivo subcutâneo.
[0052] Conforme utilizado neste documento, os termos "cerca de" e "aproximadamente" são usados como equivalentes. Quaisquer números usados neste pedido, com ou sem "aproximadamente" ou "aproximadamente", destinam- se a cobrir quaisquer flutuações normais apreciadas por alguém de conhecimento comum relevante na técnica. Conforme usado neste documento, o termo "aproximadamente" ou "sobre", conforme aplicado a um ou mais valores de interesse, refere-se a um valor que é semelhante a um valor de referência indicado. Em determinadas modalidades, o termo “aproximadamente” ou “cerca de” refere- se a uma faixa de valores que se enquadram dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou menos em qualquer direção (maior ou menor que) do valor de referência indicado salvo indicação em contrário ou caso o contrário seja evidente no contexto (exceto onde tal número excede 100% de um valor possível).
[0053] Conforme usado neste documento, os termos "carreador"” e "diluente" referem-se a um carreador farmaceuticamente aceitável (por exemplo, seguro e não tóxico para a administração em um ser humano) ou substância diluente útil para a preparação de uma formulação farmacêutica. Exemplos de diluentes incluem água estéril, água bacteriostática para injeção (BWFI), uma solução tamponada de pH (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato), solução salina estéril, solução de Ringer ou solução de dextrose.
[0054] Conforme usado neste documento, o termo "proteína de fusão" ou "proteína quiméricas" refere-se a uma proteína criada através da junção de duas ou mais proteínas originalmente separadas, ou partes delas. Em algumas modalidades, um ligante ou espaçador estará presente entre cada proteína.
[0055] Conforme utilizado neste documento, o termo "meia-vida" é o tempo necessário para uma quantidade tal como a concentração de proteína ou atividade para cair pela metade do seu valor medido no início de um período de tempo.
[0056] Um "pepticorpo de GLP-2", "porção de pepticorpo GLP-2" ou "fragmento de pepticorpo GLP-2" e/ou "variante de pepticorpo GLP-2" e semelhantes podem ter, imitar ou simular pelo menos uma atividade biológica, tal como mas não limitado à ligação ao ligando, in vitro, in situ e/ou preferencialmente in vivo, de pelo menos um peptídeo de GLP-2. Por exemplo, um pepticorpo de GLP- 2 adequado, porção especificada ou variante também pode modular, aumentar, modificar, ativar, pelo menos uma sinalização do receptor de GLP-2 ou outra atividade mensurável ou detectável. Os pepticorpos de GLP-2 podem ter ligação por afinidade adequada a ligantes de proteínas, por exemplo, receptores de GLP-2 e, opcionalmente, têm baixa toxicidade. Os pepticorpos de GLP-2 podem ser usados para tratar pacientes por períodos prolongados com alívio bom para excelente dos sintomas e da baixa toxicidade.
[0057] Conforme utilizado neste documento, os termos "melhorar", "aumentar" ou "reduzir" ou equivalentes gramaticais, indicam valores que são relativos a uma medida de linha de base, tal como uma medida no mesmo indivíduo antes da iniciação do tratamento descrito neste documento, ou uma medição em um sujeito de controle (ou vários sujeitos de controle) na ausência de tratamento descrito neste documento. Um “sujeito de controle” é um sujeito afligido com a mesma forma de doença que o sujeito sendo tratado, que tem quase a mesma idade que o sujeito sendo tratado.
[0058] Conforme utilizado neste documento, o termo "in vitro" refere-se aos eventos que ocorrem em um ambiente artificial, por exemplo, em um tubo de ensaio ou recipiente de reação, na cultura de célula, etc., em vez de dentro de um organismo multicelular.
[0059] Conforme usado neste documento, o termo “in vivo” refere-se aos eventos que ocorrem dentro de um organismo multicelular, como um humano e um animal não-humano. No contexto dos sistemas baseados em células, o termo pode ser usado para se referir a eventos que ocorrem dentro de uma célula viva (ao contrário de, por exemplo, sistemas in vitro).
[0060] Conforme usado neste documento, o termo "ligante" refere-se, em uma proteína de fusão, uma sequência de aminoácidos diferentes que aparecem em uma determinada posição na proteína natural e geralmente projetado para ser flexível ou interpor uma estrutura, como uma a-hélice, entre duas porções de proteína. Um ligante também é referido como um espaçador. Um ligante ou espaçador normalmente não têm função biológica por conta própria.
[0061] Conforme usado neste documento, o termo "PEG" inclui poli(etileno glicol) em qualquer uma de suas formas, incluindo alcoxi PEG, PEG difuncional, PEG de multibraço, PEG bifurcado, PEG ramificado, PEG pendente (ou seja, PEG ou polímeros relacionados com um ou mais grupos mais funcionais pendentes à estrutura do polímero) ou PEG com ligações degradáveis no mesmo.
[0062] Conforme usado neste documento, a frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades e composições moleculares que são geralmente consideradas como toleráveis fisiologicamente.
[0063] O termo "polipeptídeo" neste documento refere-se a uma cadeia sequencial de aminoácidos ligados entre si através de ligações peptídicas. O termo é usado para se referir a uma cadeia de aminoácidos de qualquer comprimento, mas aquele de conhecimento comum na técnica vai entender que o termo não está limitado à cadeias longas e pode se referir a uma corrente mínima, compreendendo dois aminoácidos ligados entre si através de uma ligação peptídica. Como é conhecido por aqueles versados na técnica, polipeptídeos podem ser processados e/ou modificados. Conforme usado neste documento, os termos "polipeptídeo" e "peptídeo" são usados de forma intercambiável. O termo "polipeptídeo" também pode se referir a proteínas.
[0064] Conforme usado neste documento, o termo "impedir" ou "prevenção", quando usado em conexão com a ocorrência de uma doença, distúrbio e/ou condição, refere-se a reduzir o risco de desenvolver a doença, distúrbio e/ou condição. Consultar a definição de "risco."
[0065] Conforme utilizado neste documento, o termo "sujeito" se refere a um ser humano ou qualquer animal não-humano (por exemplo, camundongo, rato, coelho, cão, gato, gado, suíno, ovelhas, cavalo ou primata). Un humano inclui formas pré e pós-natais. Em muitas modalidades, um sujeito é um ser humano. Um sujeito pode ser um paciente, o qual se refere a um humano apresentando a um médico para diagnóstico ou tratamento de uma doença. O termo “sujeito” é usado neste documento alternativamente com “indivíduo” ou “paciente”. Um sujeito pode ser afligido com ou é suscetível a uma doença ou distúrbio, mas pode ou não pode exibir os sintomas da doença ou distúrbio.
[0066] Conforme usado neste documento, o termo "substancialmente" refere-se à condição qualitativa de extensão de exposição total ou quase total ou grau de uma característica ou propriedade de interesse. Aquele de conhecimento comum na técnicas biológicas compreenderão que fenômenos biológicos e químicos raramente, ou nunca, chegam à conclusão e/ou procedem à completude ou atingem ou evitam um resultado absoluto. O termo "substancialmente" é usado neste documento, portanto, para capturar a falta potencial de completude inerente a muitos fenômenos biológicos e químicos.
[0067] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente terapêutico significa uma quantidade que é suficiente, quando administrada em um sujeito que sofre de ou é suscetível a uma doença, distúrbio, e/ou condição, para tratar, diagnosticar, impedir e/ou retardar o aparecimento do sintoma(s) da doença, distúrbio, e/ou condição. Será apreciado por aqueles de conhecimento comum na técnica que uma quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente administrada através de um regime de administração, compreendendo pelo menos uma dose unitária.
[0068] Conforme usado neste documento, o termo "tratar", "tratamento", ou "tratando" refere-se a qualquer método usado parcialmente ou completamente para aliviar, melhorar, atenuar, inibir, impedir, retardar o aparecimento de, reduzir a severidade da e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma determinada doença, distúrbio, e/ou condição. Tratamento pode ser administrado para um sujeito que não exibe sinais de uma doença e/ou exibe apenas sinais precoces da doença com a finalidade de diminuir o risco de desenvolver patologia associada com a doença.
GLP-2 PEGuilado
[0069] Uma grande variedade de análogos ativos úteis de GLP-2 e derivados foi descrita na literatura. Consultar Patente US 5.789.379, emitida em 20 de junho de 2000; WO02/066511 publicada em 27 de agosto de 2003; WO99/43361 publicado em 14 de outubro de 1999; WO04/035624 publicado em 29 de abril de 2004 e WOO4/085471 publicado em 7 de outubro de 2004. Quaisquer destes análogos e derivados de GLP-2 podem ser conjugados com PEG.
[0070] A meia-vida do soro também pode ser prolongada por acoplamento de h(Gly2)GLP-2, análogos de GLP-2 ou mesmo pepticorpos de GLP-2 a polietilenoglicol (PEG) ou outros polímeros relacionados conhecidos na técnica. Essa PEGuilação pode fornecer um tamanho molecular aumentado e diminuir a acessibilidade de grupos funcionais e de superfície. Esses efeitos podem aumentar a meia-vida no plasma, impedir a degradação por proteases, diminuir a imunogenicidade e diminuir a retenção pelo fígado.
Pepticorpo de GLP-2
[0071] Exemplos de pepticorpos de GLP-2 incluem, mas não estão limitados a, aqueles compreendendo uma sequência de SEQ ID NOS: 2-16. Quaisquer das sequências de pepticorpo de GLP-2 acima pode compreender adicionalmente uma lisina (K) no terminal C. Além disso, a sequência de GLP-2 no pepticorpo de GLP- 2 pode incorporar uma substituição de aminoácidos que torna o peptídeo resistente à enzima endógena dipeptidil peptidase IV (DPP-IV). Tais análogos incorporam uma substituição apropriada do resíduo Ala2 desejável, mas não essencialmente, por um aminoácido codificado geneticamente, para permitir a produção recombinante da proteína desejada. Os aminoácidos que podem ser úteis na Alanina-2 para fornecer análogos de GLP-2 que retêm a atividade agonista do receptor de GLP-2 e são menos suscetíveis à DPP-IV incluem Gly, D-Ala, Val, Glu, Lys, Arg, Leu e Ile. Ainda outros análogos do GLP-2 incluem aqueles substituídos no Met-10 por um aminoácido menos sensível à oxidação.
[0072] O pepticorpos de GLP-2, análogos de GLP-2 ou mesmo o h(Gly2)GLP-2 podem ser derivatizados, por exemplo, em uma lisina interna ou substituída, para prolongar a meia-vida sérica por conjugação com grupos lipofílicos, com grupos de polietileno glicol, o Domínio Fc de imunoglobulinas, com albumina ou com qualquer outro grupo funcional que possui o efeito desejado de reduzir a taxa na qual o peptídeo é degradado endogenamente segue essa administração. Tais formas derivatizadas podem ser análogos derivatizados de GLP-2, que carregam substituições, tais como substituições de lisina conservadas ou não conservadas, não tendo efeito negativo apreciável na ativação do receptor de GLP-2, mas permitindo a conjugação do grupo funcional desejado. Será apreciado que essas formas derivatizadas de GLP-2 ou de análogos de GLP-2 são consideradas agonistas do receptor de GLP-2 se exercerem seu efeito endógeno através do receptor de GLP-2 após a administração, mesmo se essa propiredade agonista de receptor de GLP-2 não seja exibida enquanto estiver no formulário pré- administração pró-fármaco.
[0073] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto com doença não maligna. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, análogos de GLP-2 e/ou um peptídeo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia, usando um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com doença não maligna imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0074] Alguns pacientes podem manter seu equilíbrio de proteínas e energia através da hiperfagia; mais raramente, eles podem sustentar requisitos de fluidos e eletrólitos para se tornarem independentes do fluido parenteral. Embora a nutrição parenteral a longo prazo (PN) seja salva-vidas em pacientes com insuficiência intestinal, é cara, prejudica a qualidade de vida e está associada a complicações graves, tais como sepse por cateter, oclusões venosas e insuficiência hepática. À nutrição parenteral total geralmente leva à atrofia do intestino delgado, o que poderia levar a uma dependência crescente da PN, à medida que o intestino delgado se torna menos capaz de absorver energia, água e outros nutrientes devido ao tamanho reduzido. Tratamentos que amplificam a absorção intestinal absoluta e eliminam ou minimizam a necessidade de PN têm grande significação potencial para pacientes com SBS. A administração de um ou mais dos h(Gly2)GLP-2, análogos de GLP-2 e pepticorpos GLP-2 antes, durante ou logo após a cirurgia pode reduzir a necessidade de PN, permitir quantidade e/ou tempo reduzido de administração de PN ou mesmo permitir evitar PN.
[0075] Sem desejar estar vinculado à teoria, os análogos h(Gly2)GLP-2, análogos de GLP-2 e pepticorpos GLP-2 possuem inúmeras atividades que incluem retardar o esvaziamento gástrico, reduzir as secreções gástricas, aumentar o fluxo sanguíneo intestinal e estimular o crescimento do intestino delgado e grosso. O crescimento do intestino delgado e grosso pode ocorrer pela estimulação da proliferação de células da cripta e inibição da apoptose dos enterócitos. A área da superfície do intestino aumenta e, portanto, pode ocorrer uma melhor absorção de água, nutrientes e energia. Essa absorção melhorada pode reduzir ou até eliminar a necessidade de nutrição parenteral.
[0076] Um regime de dosagem eficaz para tratar os pacientes com SBS com cólon em continuidade pode compreender a entrega do agonista do receptor de GLP-2 selecionado ao paciente por um tempo e em uma dose suficiente para aprimorar a absorção intestinal. Um regime de tratamento adequado implica a administração uma vez por dia de h(Gly2)GLP-2, por injeção subcutânea no abdômen, coxa ou braço, em uma dose na faixa de 30 a 150ug/kg/dia por um período de cerca de 21 dias. O h(Gly2)JGLP-2 pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.
[0077] O pepticorpo de GLP-2 também pode ser administrado por via subcutânea ou intravenosa. O pepticorpo GLP-2 pode ser administrado por via subcutânea de acordo com um regime de dosagem entre 0,02 a 3,0 mg/kg uma vez a cada 2-14 dias. O pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado a uma dosagem diária dentre 0,02 a 3,0 mg/kg, 0,02 a 0,5 mg/kg, 0,04 a 0,45 mg/kg, 0,08 a 0,4 mg/kg, 0,10 a 0,35 mg/kg, 0,20 a 0,30 mg/kg, 0,02 a 0,05 mg/kg, 0,03 a 0,04 mg/kg, 0,05 a 0,10 mg/kg, 0,10 a 0,15 mg/kg, 0,2 a 0,3 mg/kg, 0,3 a 0,4 mg/kg, 0,4 a 0,5 mg/kg, 0,5 a 0,8 mg/kg, 0,7 a 1,0 mg/kg, 0,9 a 1,2 mg/kg, 1,0 a 1,5 mg/kg, 1,2 a 1,8 mg/kg, 1,5 a 2,0 mg/kg, 1,7 a 2,5 mg/kg, ou 2,0 a 3,0 mg/kg.
[0078] O pepticorpo GLP-2 administrado pode estar em uma concentração de 10 a 100 mg/mL, 10 a 90 mg/mL, 20 a 80 mg/mL, 25 a 75 mg/mL, 30 a 70 mg/mL, 50 a 100 mg/mL, 60 a 90 mg/mL, cerca de 75 mg/mL, 75 mg/mL, 10 a 20 mg/mL, a 25 mg/mL, 12 a 18 mg/mL, 13-17 mg/mL, 14-16 mg/mL, cerca de 15 mg/mL ou 15 mg/ mL.
[0079] Os efeitos da administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP- 2 ou de peptídeos de GLP-2 pré-cirúrgicos, durante a cirurgia ou mesmo após a cirurgia podem ser rápidos, por exemplo, dentro de 60 horas após a administração, dentro de 48 horas administração, dentro de 36 horas da administração ou dentro de 24 horas da administração. Essa administração pode melhorar rapidamente o trânsito GI dentro de 48 horas após a cirurgia. Essa administração também pode aprimorar a atividade das células-tronco e até fornecer uma melhora a longo prazo na cicatrização de feridas no intestino delgado após a cirurgia.
[0080] Em algumas modalidades, a administração de h(Gly2)GLP-2, análogos de GLP-2 ou pepticorpos de GLP-2 pode reduzir a inflamação da cirurgia. Por exemplo, a administração dessas 2, 3, 4, 5 ou 6 horas antes da cirurgia pode reduzir a resposta inflamatória da ressecção do intestino delgado. A redução da resposta inflamatória pode acelerar a recuperação da cirurgia e permitir outras administrações de h(Gly2)GLP-2, análogos de GLP-2 ou pepticorpos de GLP-2 para atuar mais rapidamente para aumentar o crescimento do intestino delgado e grosso, por exemplo, aumentando profundidade da cripta ou aumentando a altura das vilosidades.
[0081] Em algumas modalidades da administração pré-cirúrgica e pós- cirúrgica, o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea de acordo com um regime de dosagem entre 0,02 a 0,5 mg/kg uma vez a cada 2-14 dias. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via intravenosa de acordo com um regime de dosagem entre 0,02 a 3,0 mg/kg uma vez a cada 2- 14 dias. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 administrado está em uma concentração de 10 a 200 mg/mL.
[0082] Os candidatos ao tratamento incluem os pacientes com síndrome do intestino curto que retêm pelo menos 50% ou mais do comprimento do cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente após a cirurgia. Esse candidato ao tratamento é identificado neste documento como um paciente com > 50% de cólon em continuidade após a cirurgia. Em outras modalidades preferenciais, o paciente com SBS com cólon em continuidade tem ou espera-se que tenha um intestino delgado remanescente com pelo menos cerca de 50 cm de comprimento após a cirurgia a qual, desejável mas não essencialmente, incorpora pelo menos uma parte do íleo.
[0083] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundária à doença de Crohn. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também apresenta (ou apresentará após a cirurgia) cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, as composições descritas neste documento são para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto com doença de Crohn, ou secundária à doença de Crohn, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundário à doença de Crohn. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0084] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome de intestino curto com infarto mesentérico. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera- se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP- 2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, as composições descritas neste documento são para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto com infarto mesentérico, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com infarto mesentérico. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0085] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundário ao vólvulo. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera- se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP- 2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, as composições descritas neste documento são para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto com vôlvulo, ou secundário ao vôlvulo, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o peptídeo GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundário ao vólvulo. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0086] Em uma aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, as composições descritas neste documento são para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0087] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com múltiplos estenoses devido a aderências ou radiação. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto com múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0088] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto isquemia vascular ou secundária a isquemia vascular. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto com isquemia vascular ou secundária a isquemia vascular, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com isquemia vascular ou secundária a isquemia vascular. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0089] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com limitação (em comparação a um indivíduo saudável normal), mas com alguma secreção detectável de GLP-2 estimulada por refeição. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar a secreção de GLP-2 estimulada pela refeição. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com secreção limitada de GLP-2 estimulada pela refeição, em alguns detectáveis (em comparação a um normal indivíduo saudável), sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com limitação (em comparação a um indivíduo saudável normal), mas com alguma secreção detectável de GLP-2 estimulada por refeição. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0090] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com pelo menos 25% de cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto com pelo menos 25% cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto com pelo menos 25% de cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0091] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto com menor (em comparação a um indivíduo saudável normal), mas alguns tecidos detectáveis produtores de GLP-2. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar a quantidade de tecido produtor de GLP-2 do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome de intestino curto em um paciente que possui síndrome de intestino curto com menor (em comparação a um normal indivíduo saudável) mas alguns tecidos detectáveis produtores de GLP-2, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome da síndrome do intestino curto em um paciente que possui síndrome do intestino curto com menor (em comparação a um indivíduo saudável normal), mas com alguns tecidos detectáveis produtores de GLP-2. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0092] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP- 2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados (em comparação a um normal indivíduo saudável) de GLP-2 endógeno, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0093] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com níveis iguais ou elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno estimulados por alimentação. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com elevados níveis estimulados por refeição (em comparação a um normal indivíduo saudável) de GLP-2 endógeno, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados níveis estimulados por refeição (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0094] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com cólon em continuidade e intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com cólon em continuidade e remanescente intestino delgado variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com cólon em continuidade e intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0095] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto com pelo menos cerca de 10% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis de GLP-2 endógeno no estado alimentado. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar o GLP-2 endógeno no estado de alimentação do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com pelo menos cerca de 10% (como em comparação a um indivíduo saudável normal)
níveis de GLP-2 endógeno no estado alimentado, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com pelo menos cerca de 10% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis de GLP- 2 endógeno no estado alimentado, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0096] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com cólon em continuidade e pelo menos cerca de 50 cm de intestino delgado remanescente. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com cólon em continuidade e pelo menos cerca de 50 cm do intestino delgado remanescente, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o peptídeo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com cólon em continuidade e pelo menos cerca de 50 cm de intestino delgado remanescente, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia, ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0097] Em um aspecto, é fornecido um método para diminuir o peso úmido fecal de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)JGLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para diminuir o peso úmido fecal do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo GLP-2 é para uso em um método para diminuir o peso úmido fecal de um paciente que possui síndrome do intestino curto, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para diminuir o peso úmido fecal de um paciente com síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[0098] A absorção absoluta do peso úmido pode ser obtida subtraindo o peso úmido fecal do peso úmido da dieta.
[0099] Em um aspecto, é fornecido um método para aumentar o peso de urina em um paciente que possui síndrome do intestino curto. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar o peso da urina do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método para aumentar o peso da urina de um paciente que se espera ter síndrome do intestino curto após a cirurgia, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para aumentar o peso da urina de um paciente com síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00100] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera- se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP- 2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente sem doença inflamatória intestinal, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP- 2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente sem doença inflamatória do intestino. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00101] Em um aspecto, é fornecido um método para aumentar a profundidade da cripta de um paciente que possui síndrome do intestino curto e profundidade da cripta reduzida em comparação a um indivíduo saudável normal. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar a profundidade da cripta do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método para aumentar a profundidade da cripta de um paciente que possui síndrome do intestino curto e profundidade reduzida da cripta em comparação a um indivíduo saudável normal, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para aumentar a profundidade da cripta de um paciente que possui síndrome do intestino curto e profundidade reduzida da cripta em comparação a um indivíduo saudável normal. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00102] Em um aspecto, é fornecido um método para aumentar o número de figuras mitóticas por 100 células epiteliais de cripta de um paciente que possui síndrome do intestino curto e figuras mitóticas reduzidas por 100 células epiteliais de cripta em comparação a um indivíduo saudável normal. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-
2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia, usando um regime de dosagem eficaz para aumentar o número de figuras mitóticas por 100 células epiteliais da cripta do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método para aumentar o número de figuras mióticas por 100 células epiteliais de cripta de um paciente que possui síndrome do intestino curto e figuras mióticas por 100 células epiteliais de cripta reduzidas em comparação a um indivíduo saudável normal, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para aumentar o número de figuras mitóticas por 100 células epiteliais da cripta de um paciente com síndrome do intestino curto e figuras mitóticas reduzidas por 100 células epiteliais da cripta em comparação a um indivíduo saudável normal.
[00103] Vários mecanismos fisiológicos podem explicar os efeitos positivos observados na absorção intestinal com o tratamento com teduglutídeo. Pacientes com SBS com jejunostomia final, que têm secreção de GLP-2 estimulada por refeição, limitada ou endógeno inexistente, geralmente sofrem de hipersecreção gástrica e rápido esvaziamento gástrico, pelo menos inicialmente após a enterectomia. Demonstrou-se que o GLP-2 diminui a secreção de ácido gástrico em humanos saudáveis alimentados com simulado e pacientes com SBS esvaziamento gástrico prolongado. A administração de h(Gly2) GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 também pode diminuir a secreção de ácido gástrico e prolongar o esvaziamento gástrico, além de restaurar o feedback fisiológico (descrito anteriormente como o mecanismo de freio ileal). As doses suprafisiológicas de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 ou um pepticorpo de GLP-2 podem produzir localmente altas concentrações que suprimem a secreção gástrica e induzem o crescimento do intestino delgado. Independentemente do mecanismo fisiológico exato, os aumentos na absorção intestinal em relação aos tratamentos que melhoram a adaptação intestinal seriam preferencialmente convertidos em efeitos positivos em relação ao peso ou composição corporal, hidratação, atividade física e, finalmente, qualidade de vida.
[00104] Em um aspecto, é fornecido um método para restaurar pelo menos uma parte do mecanismo de freio ileal de um paciente que possui síndrome do intestino curto e mecanismo de freio ileal reduzido ou ausente. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para restaurar pelo menos uma parte do mecanismo de freio ileal do paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de restauração de pelo menos uma parte do mecanismo de freio ileal de um paciente com síndrome do intestino curto e mecanismo de freio ileal reduzido ou ausente, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para restaurar pelo menos uma parte do mecanismo de freio ileal de um paciente que possui síndrome do intestino curto e mecanismo de freio ileal reduzido ou ausente. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00105] EM um aspecto, é fornecido um método para reduzir a hipersecreção gástrica de um paciente com síndrome do intestino curto e hipersecreção gástrica. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a hipersecreção gástrica. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método para reduzir a hipersecreção gástrica de um paciente que possui síndrome do intestino curto após a cirurgia e hipersecreção gástrica, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a hipersecreção gástrica de um paciente que possui síndrome do intestino curto e hipersecreção gástrica. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00106] Em um aspecto, é fornecido um método para reduzir o rápido esvaziamento gástrico de um paciente que possui síndrome de intestino curto e rápido esvaziamento gástrico. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a velocidade do esvaziamento gástrico. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de redução do rápido esvaziamento gástrico de um paciente que possui síndrome do intestino curto e rápido esvaziamento gástrico, sendo que o método compreende a administração do peptídeo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para reduzir o rápido esvaziamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto e rápido esvaziamento gástrico. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00107] Em um aspecto, é fornecido um método para reduzir ou suprimir a secreção gástrica de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera- se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou suprimir a secreção gástrica. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de redução ou supressão da secreção gástrica de um paciente que possui síndrome do intestino curto e esvaziamento gástrico rápido, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para reduzir ou suprimir a secreção gástrica de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00108] Em um aspecto, é fornecido um método para induzir o crescimento do intestino delgado de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera- se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para induzir o crescimento do intestino delgado. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método para induzir o crescimento do intestino delgado de um paciente que possui síndrome do intestino curto, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para induzir o crescimento do intestino delgado de um paciente com síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00109] Em um aspecto, é fornecido um método de transporte de regulação proteica de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana ou espera-se que ele receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana após a cirurgia, por exemplo, ressecção do intestino delgado. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para regular positivamente o transporte proteico no paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de transporte de regulação proteica em um paciente que possui síndrome do intestino curto, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para regular o transporte proteico de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00110] Em um aspecto, é fornecido um método para reduzir a ocorrência de desidratação de um paciente que possui síndrome do intestino curto, ou que se espera que tenha síndrome do intestino curto, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a probabilidade de ocorrência de desidratação no paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de redução da ocorrência de desidratação de um paciente que possui síndrome do intestino curto, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a ocorrência de desidratação de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00111] Em um aspecto, é fornecido um método para reduzir a ocorrência de insuficiência renal de um paciente que possui síndrome do intestino curto, ou que se espera que tenha síndrome do intestino curto, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a probabilidade de ocorrência de insuficiência renal no paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de redução da ocorrência de insuficiência renal de um paciente que possui síndrome do intestino curto, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a ocorrência de insuficiência renal de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00112] Em um aspecto, é fornecido um método para reduzir a ocorrência de pedras nos rins em um paciente que possui síndrome do intestino curto, ou que se espera que tenha síndrome do intestino curto, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 elum pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a probabilidade de ocorrência de pedras nos rins no paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de redução da ocorrência de pedras nos rins de um paciente que possui síndrome do intestino curto, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a ocorrência de pedras nos rins de um paciente que possui síndrome do intestino curto. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00113] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente, ou espera-se que tenha síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aprimorar a absorção intestinal pelo paciente. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente que apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto que apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00114] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente, ou espera-se que tenha síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração ao paciente de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aprimorar a absorção intestinal pelo paciente. O h(Gly2)GLP-2 é administrado por via intravenosa a uma dose diária de 0,04 a 0,06 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,05 mg/kg de peso corporal. O pepticorpo de GLP-2 é administrado a uma dose de 30 a 150 ug/kg por injeção subcutânea no abdômen, coxa ou braço do paciente. A administração pode ser diária. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4.
[00115] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente, ou espera-se que tenha síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aprimorar a absorção intestinal pelo paciente. O h(Gly2)GLP-2 é administrado por via intravenosa a uma dose diária de 0,04 a 0,06 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,05 mg/kg de peso corporal. O pepticorpo de GLP-2 é administrado a uma dose de 30 a 150 ug/Kkg por injeção subcutânea no abdômen, coxa ou braço do paciente. A administração pode ser diária. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4.
[00116] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente, ou espera-se que tenha síndrome do intestino curto que se apresenta com cólon em continuidade com intestino delgado remanescente após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 elum pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aprimorar a absorção intestinal pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente dependente de nutrição parenteral e que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente que depende da nutrição parenteral e que se apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00117] Em um aspecto, é fornecido um método para aumentar a altura das vilosidades de um paciente que possui, ou se espera que seja pós-operatório, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto e altura reduzida das vilosidades em comparação a um indivíduo saudável normal, que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e que apresenta cólon em continuidade com intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar a altura das vilosidades do paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00118] Nas várias modalidades e aspectos descritos neste documento, os efeitos dos peptídeos h(Gly2)GLP-2 e GLP-2 no estímulo do crescimento da mucosa no intestino delgado podem ser úteis para reduzir a quantidade de nutrição parenteral total (TPN) necessária imediatamente após a cirurgia . Assim como no GLP-2, os peptídeos h(Gly2)JGLP-2 e GLP-2 podem aumentar a altura das vilosidades, a profundidade da cripta e a área da superfície da mucosa intestinal em geral. A meia-vida mais longa dos pepticorpos de h(Gly2)GLP-2 e GLP-2 em comparação a GLP-2 pode levar a um aumento mais rápido e sustentado. Assim, mesmo após uma ressecção cirúrgica do intestino delgado, o aumento geral da área superficial pode compensar as perdas no comprimento total do intestino delgado.
[00119] A nutrição parenteral total (TPN) foi descrita por Lei et al. como embotando as vilosidades no intestino delgado ou, de outro modo, diminuindo a altura das vilosidades. Consultar Lei, Q. et al, Nutrients, 2016, 8:33. A administração de h(Gly2)GLP-2 ou de um peptídeo de GLP-2 pode impedir que as vilosidades fiquem embotadas, principalmente se forem administradas ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Consultar, por exemplo, as Figuras 1-3, em que a administração do pepticorpo de GLP-2 B264, do pepticorpo de GLP-2 K274 ou h(Gly2)GLP-2 aumentou a altura das vilosidades. Ao impedir que as vilosidades fiquem embotadas, a absorção através do intestino delgado pode ser maximizada após uma cirurgia que envolve a remoção de uma parte do intestino delgado seguida de ressecção.
[00120] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com doença não maligna, que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e que se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido da linha de base pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto com doença não maligna em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00121] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto com doença de Crohn. Em algumas modalidades, o paciente uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O paciente também se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas é esperado que ele tenha síndrome do intestino curto sem doença de Crohn, receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresente com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para reduzir a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido da linha de base pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto com doença de Crohn, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com doença de Crohn. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00122] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome de intestino curto com infarto mesentérico. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas é esperado que ele tenha síndrome do intestino curto com infarto mesentérico, receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresente com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido da linha de base pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto com infarto mesentérico, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com infarto mesentérico. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00123] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente que possui síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundário ao vólvulo. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera- se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal para tratar o vôlvulo, possuir síndrome do intestino curto secundária a isquemia vascular, receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresentar com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido da linha de base pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto com, ou secundário ao vôlvulo, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o peptídeo GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto com, ou secundário ao vólvulo. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00124] Em uma aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto secundária ás anormalidades intestinais congênitas,
receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresentar com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido da linha de base pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto secundária às anormalidades intestinais congênitas, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto secundário às anormalidades intestinais congênitas. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00125] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresenta com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas é esperado que ele tenha, por exemplo, resecção intestinal, síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal, receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e se apresente com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir ou eliminar a quantidade semanal de nutrição parenteral recebida pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto sem doença inflamatória do intestino. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00126] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto secundária a estenoses múltiplas devido a aderências ou radiação, e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se que ele tenha pós-cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto secundária a estenoses múltiplas devido a aderências ou radiação e receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2, por exemplo, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido da linha de base pelo paciente. Os ajustes de dosagem podem ser feitos individualmente, com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto secundário às estoneses devido as adesões ou radiação em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, sendo que o método compreende a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto secundária a múltiplas estenoses devido a adesões ou radiação em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00127] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto secundária a isquemia vascular. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto secundária a isquemia vascular, receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresentar cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2, por exemplo, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto secundária a isquemia vascular em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto secundária isquemia vascular em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00128] Tais agonistas do receptor de GLP-2 são caracterizados como moléculas que se ligam ao, preferencialmente seletivamente, e estimulam o receptor de GLP-2 humano, conforme relatado por Monroe et al. na Patente nº U.S.
6.077.949, emitida em 20 de junho de 2000, incorporada neste documento por referência. Resumidamente, os agonistas do receptor de GLP-2 são revelados como agentes que desencadeiam a produção ou a elevação do nível de um segundo mensageiro acoplado ao receptor de GLP-2 humano quando expostos a uma célula hospedeira que produz esse receptor naturalmente ou é transfectada com DNA que codifica esse receptor.
[00129] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com pelo menos 25% de cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto com pelo menos 25% de cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente e receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2, por exemplo, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto com pelo menos 25% cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente e em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto com pelo menos 25% de cólon em continuidade com intestino delgado remanescente em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana.
[00130] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno, receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresentar cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2, por exemplo, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados (em comparação a um normal indivíduo saudável) de GLP-2 endógeno, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00131] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar um paciente com síndrome do intestino curto com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno e que é dependente de nutrição parenteral. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno e ser dependente de nutrição parenteral. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2, por exemplo, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para aumentar a absorção intestinal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados (em comparação a um normal indivíduo saudável) de GLP-2 endógeno e que é dependente de nutrição parenteral, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente com níveis basais elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno e que é dependente de nutrição parenteral. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00132] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com níveis iguais ou elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno estimulados por alimentação. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera- se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto com níveis iguais ou elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno estimulados por alimentação, receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresentar cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2, por exemplo, h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente com níveis iguais ou elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno estimulados por alimentação e que é dependente de nutrição parenteral, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente com níveis iguais ou elevados (em comparação a um indivíduo saudável normal) de GLP-2 endógeno estimulados por alimentação e que é dependente de nutrição parenteral. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00133] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto com cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente que varia de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O método compreende a administração de um agonista do receptor de GLP-2 ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. O agonista de GLP-2 é selecionado do grupo que consiste em peptídeo de GLP-2 e um análogo de GLP-2. O agonista de GLP- 2 pode ser h(Gly2)GLP-2. O agonista de GLP-2 pode ser um pepticorpo de GLP-2. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. O agonista de GLP-2 pode ser uma combinação de h(Gly2)GLP-2 e um pepticorpo de GLP-2. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00134] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto com cólon em continuidade e pelo menos cerca de 50 cm de intestino delgado remanescente e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para reduzir a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente apresentando pelo menos cerca de 50 cm de intestino delgado remanescente e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente que apresenta pelo menos cerca de 50 cm de intestino delgado remanescente e que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00135] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal. O paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas é esperado que ele tenha síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal, receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e apresente cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, ao paciente imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem que é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido basal pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto sem doença intestinal inflamatória em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino curto sem doença intestinal inflamatória em um paciente que recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00136] Em outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que depende da nutrição parenteral e que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto, depender de nutrição parenteral e apresentar cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração ao paciente de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a dependência da nutrição parenteral pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso em um método de tratamento de síndrome do intestino curto em um paciente dependente de nutrição parenteral e que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente, o método compreendendo a administração do pepticorpo de GLP-2 imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. Em outra modalidade, o pepticorpo de GLP-2 é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino curto em um paciente que depende da nutrição parenteral e que se apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O medicamento pode ser administrado imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia.
[00137] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente com síndrome do intestino curto que depende da nutrição parenteral e que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto, depender de nutrição parenteral e apresentar cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração ao paciente de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a dependência da nutrição parenteral pelo paciente. O h(Gly2)GLP-2 é administrado por via intravenosa a uma dose diária de 0,04 a 0,06 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,05 mg/kg de peso corporal. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e na manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4. O pepticorpo de GLP-2 é administrado diariamente a uma dose de 30 a 150 vug/Kkg por injeção subcutânea no abdômen, coxa ou braço.
[00138] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um paciente adulto com síndrome do intestino curto que depende da nutrição parenteral e que apresenta cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. Como alternativa, o paciente pode não ter síndrome do intestino curto, mas espera-se ter, após a cirurgia, por exemplo, ressecção intestinal, síndrome do intestino curto, depender de nutrição parenteral e apresentar cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente. O método compreende a administração ao paciente de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/um pepticorpo de GLP-2, imediatamente antes da cirurgia, durante a cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia. É utilizado um regime de dosagem eficaz para reduzir a dependência da nutrição parenteral pelo paciente. Os ajustes de dose podem ser feitos individualmente, com base no cumprimento e manutenção dos objetivos terapêuticos. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4.
[00139] Em qualquer um dos aspectos e modalidades acima nos quais o h(Gly2)GLP-2 e/ou o pepticorpo de GLP-2 é administrado imediatamente antes da cirurgia ou dentro de um período de tempo após a cirurgia, vários cronogramas de dosagem podem ser utilizados. A administração duas vezes ao dia pode ser benéfica. A administração duas vezes ao dia (a cada 12 horas) fornece de maneira Útil cerca de 5 a 250 ug/kg /dose. Benefícios também podem advir de cronogramas que envolvem doses mais frequentes ou doses menos frequentes. Além disso, a dose de acompanhamento pode ser realizada. Essa dose de acompanhamento pode ocorrer como parte de um plano de tratamento para administração a longo prazo de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 ou pepticorpo de GLP-2, ou antes que esse plano de tratamento tenha sido preparado. A dose de acompanhamento ocorre de maneira útil em frequências regulares, como semanalmente, quinzenalmente, mensalmente, a cada três meses, etc. A dose contínua fornece ao paciente, de forma útil, uma dose eficiente para manter os benefícios de uma área de superfície de absorção aumentada com absorção intestinal aumentada que surgem do tratamento inicial e podem ser efetuadas com a dosagem ao paciente pelo menos uma vez a cada 1-28 dias, por exemplo, a cada dois dias, 2-3 vezes por semana, uma vez por semana, etc. A dosagem contínua ou de acompanhamento pode ser importante para preservar os benefícios médicos mediados pelo agonista do receptor de GLP-2; como observado nos exemplos, as melhorias na absorção intestinal após o tratamento com teduglutídeo, por exemplo, podem ser perdidas rapidamente, por exemplo, dentro de quatro semanas após a interrupção da dosagem.
[00140] Durante a cirurgia, h(GIly2)JGLP-2, um análogo de GLP-2 ou um pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado por infusão ou por qualquer outra via que distribua o fármaco ao local de destino no lado seroso do tecido intestinal, como por injeção de depósito. Se distribuído por injeção, o fármaco pode ser formulado como um pó liofilizado para reconstituição pelo usuário e como doses unitárias ou múltiplas. Uma formulação de teduglutídeo, por exemplo, é descrita no documento WO 01/49314 publicado em 12 de julho de 2001 e fornece um pó para reconstituição no qual o teduglutídeo está presente com L-histidina, manitol e fosfato de sódio. Isto é fornecido de forma útil como um frasco de vidro de 3 mL contendo 10 mg de teduglutídeo para reconstituição com 1 mL de água para injeção e autoadministração. Uma formulação alternativa fornece 10 mg de teduglutídeo em um volume menor de veículo aquoso, como 0,5 mL de água para injeção.
[00141] O paciente pode ter síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundária a doença de Crohn. O paciente pode ter síndrome do intestino curto com infarto mesentérico ou secundária a infarto mesentérico. O paciente pode ter síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundária a vólvulo. O paciente pode ter síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas ou secundárias a anormalidades intestinais congênitas. O paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. O paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, isquemia vascular. O paciente pode ter secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
[00142] O paciente pode ter síndrome do intestino curto sem doença inflamatória intestinal. Em certas modalidades, a síndrome do intestino curto não é secundária a doença inflamatória do intestino. Em certas modalidades, o paciente tem síndrome do intestino curto, mas não tem doença inflamatória intestinal.
[00143] O paciente pode ter pelo menos 25% de cólon em continuidade com o intestino delgado remanescente e receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 30% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 35% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 40% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 45% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 50% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 60% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 70% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 80% de cólon em continuidade. Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos 90% de cólon em continuidade.
[00144] O paciente pode ter cólon em continuidade de síndrome do intestino curto e intestino delgado remanescente variando de cerca de 25 cm a cerca de 200 cm. O paciente pode ter um comprimento de intestino delgado que varia de 50 a 150 cm. O paciente pode ter pelo menos cerca de 50 cm de intestino delgado remanescente e receber uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana.
[00145] O paciente pode ter pelo menos cerca de 10% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 15% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 20% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 25% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 30% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 35% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 40% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 45% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 50% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 55% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado.
O paciente pode ter pelo menos cerca de 60% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 65% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 70% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 75% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 80% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode ter pelo menos cerca de 90% (em comparação a um indivíduo saudável normal) de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado.
[00146] O paciente pode produzir pelo menos cerca de 10 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 15 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 20 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 25 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 30 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 35 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 40 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 45 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 50 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 55 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 60 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 65 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado. O paciente pode produzir pelo menos cerca de 70 pmol/L de níveis endógenos de GLP-2 no estado alimentado.
[00147] O h(Gly2)GLP-2 pode ser administrado a uma dose diária de 5 a 500 ug/Kkg. O h(Gly2)GLP-2 pode ser administrado a uma dose diária de 30 a 150 vg/kg. O h(Gly2)GLP-2 pode ser administrado por via intravenosa a uma dose diária de 0,04 a 0,06 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,05 mg/kg de peso corporal.
[00148] O pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado a uma dosagem diária dentre 0,02 a 3,0 mg/kg, 0,02 a 0,5 mg/kg, 0,04 a 0,45 mg/kg, 0,08 a 0,4 mg/kg, 0,10 a 0,35 mg/kg, 0,20 para 0,30 mg/kg, 0,02 a 0,05 mg/kg, 0,03 a 0,04 mg/kg, 0,05 a 0,10 mg/kg, 0,10 a 0,15 mg/kg, 0,2 a 0,3 mg/kg, 0,3 a 0,4 mg/kg, 0,4 a 0,5 mg/kg, 0,5 a 0,8 mg/kg, 0,7 a 1,0 mg/kg, 0,9 a 1,2 mg/kg, 1,0 a 1,5 mg/kg, 1,2 a 1,8 mg/kg, 1,5 a 2,0 mg/kg, 1,7 a 2,5 mg/kg ou 2,0 a 3,0 mg/kg. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência de qualquer uma dentre as SEQ ID NOS: 2-16. Em algumas modalidades, o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência da SEQ ID NO: 4.
[00149] O h(Gly2)GLP-2 pode ser administrado por injeção subcutânea. À administração por injeção subcutânea pode ser no abdômen, na coxa ou no braço. A administração por injeção subcutânea pode ser realizada antes da cirurgia ou após a cirurgia.
[00150] O h(GIly2)GLP-2 e/ou o pepticorpo de GLP-2 podem ser administrados ao paciente pelo menos uma vez dentro de um mês antes da cirurgia. O h(Gly2)GLP-2 ou o análogo do GLP-2 podem ser administrados uma vez 24 horas antes da cirurgia, 18 horas antes da cirurgia, 12 horas antes da cirurgia, 9 horas antes da cirurgia, 6 horas antes da cirurgia, três horas antes da cirurgia, duas horas antes da cirurgia ou uma hora antes da cirurgia. Várias administrações de h(Gly2)GLP-2 ou do análogo de GLP-2 podem ser realizadas a cada 6, 7, 8,9, 10, 11,12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas durante um período de um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias antes da cirurgia. Antes da cirurgia, o pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado uma vez em uma formulação subcutânea ou intravenosa. O pepticorpo de GLP-2 pode ser novamente administrado três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias após a primeira dose.
[00151] A administração pode ser realizada 24 horas após a cirurgia, 18 horas após a cirurgia, 12 horas após a cirurgia, 9 horas após a cirurgia, 6 horas após a cirurgia, três horas após a cirurgia, duas horas após a cirurgia ou uma hora após a cirurgia. Após a cirurgia, o h(Gly2)GLP-2 ou o análogo do GLP-2 podem ser administrados a cada 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23 ou 24 horas durante um período de um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias. Após a cirurgia, o pepticorpo de GLP-2 pode ser administrado uma vez em uma formulação subcutânea ou intravenosa. O pepticorpo de GLP-2 pode ser novamente administrado três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias após a primeira dose.
[00152] Em certas modalidades de todos os aspectos e modalidades descritos neste documento, o paciente pode ser um adulto, um humano ou um humano adulto.
[00153] Em algumas modalidades, o paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a nutrição parenteral em volume ou frequência de administração. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar a secreção de GLP-2 estimulada por alimentação.
[00154] Os pepticorpos de GLP-2 da presente invenção podem fornecer pelo menos uma propriedade adequada em comparação às proteínas conhecidas, tais como, mas não limitadas a, pelo menos uma dentre meia-vida aumentada, atividade aumentada, atividade mais específica, avidez aumentada, taxa de dissociação aumentada ou reduzida, um subconjunto de atividades selecionado ou mais adequado, menos imunogenicidade, maior qualidade ou duração de pelo menos um efeito terapêutico desejado, menos efeitos colaterais e similares.
[00155] Tipicamente, um pepticorpo de GLP-2 adequado, por exemplo, um pepticorpo de GLP-2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2 ou da SEQ ID NO: 4, tem uma meia-vida in vivo igual ou superior a cerca de 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas, 24 horas, 26 horas, 28 horas, 30 horas, 32 horas, 34 horas, 36 horas, 38 horas, 40 horas, 42 horas, 44 horas, 46 horas ou 48 horas. Em algumas modalidades, um pepticorpo de GLP-2 recombinante tem uma meia-vida in vivo entre 2 e 48 horas, entre 2 e 44 horas, entre 2 e 40 horas, entre 3 e 36 horas, entre 3 e 32 horas, entre 3 e 28 horas, entre 4 e 24 horas, entre 4 e 20 horas, entre 6 e 18 horas, entre 6 e 15 horas e entre 6 e 12 horas.
[00156] Os pepticorpos de GLP-2 ou a porção ou variantes especificadas destes podem ser produzidos por pelo menos uma linhagem celular, linhagem celular mista, célula imortalizada ou população clonal de células imortalizadas e/ou cultivadas. As células produtoras de proteínas imortalizadas podem ser produzidas usando métodos adequados. De preferência, o pelo menos um pepticorpo de GLP- 2 ou a porção ou variante especificada são gerados fornecendo ácido nucleico ou vetores compreendendo DNA derivado ou possuindo uma sequência substancialmente semelhante a pelo menos um lócus de imunoglobulina humana que é rearranjado funcionalmente ou que pode sofrer rearranjo funcional, e que compreende ainda uma estrutura de pepticorpo conforme descrito neste documento.
[00157] Os pepticorpos de GLP-2 podem se ligar a ligantes de proteínas humanas com uma ampla gama de afinidades (Ko). Em uma modalidade preferida, pelo menos um pepticorpo de GLP-2 humano da presente invenção pode opcionalmente se ligar a pelo menos um ligante de proteína com alta afinidade. Por exemplo, pelo menos um pepticorpo de GLP-2 da presente invenção pode se ligar a pelo menos um ligante de proteína com uma Ko igual ou inferior a cerca de 1077 M ou, mais preferencialmente, com uma Kp igual ou inferior a cerca de 0,1-9,9 (ou qualquer intervalo ou valor dentro deste intervalo)x 107, 108, 10º, 10719, 1077, 1072 ou 1073 M ou qualquer intervalo ou valor dentro deste intervalo.
[00158] A afinidade ou avidez de um pepticorpo de GLP-2 a pelo menos um ligante de proteína pode ser determinada experimentalmente usando qualquer método adequado, por exemplo, conforme usado para determinar a afinidade ou avidez de ligação anticorpo-antígeno. (Ver, por exemplo, Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company: Nova York, NY (1992)). A afinidade medida de uma interação ligante-pepticorpo de GLP-2 pode variar se medida em diferentes condições, por exemplo, concentração de sal e pH. Assim, medições de afinidade e outros parâmetros de ligação a ligantes (por exemplo, Ko, Ka, Ka) são preferencialmente feitos com soluções padronizadas de pepticorpo e ligante de GLP-2 e um tampão padronizado, como o tampão descrito neste documento ou conhecido na técnica.
[00159] Pode ou não haver uma lisina (K) no C-terminal. Ao mesmo tempo, em qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento, a lisina pode ser adicionada ao C-terminal. Em qualquer modalidade ou aspecto descrito neste documento, o pepticorpo de GLP-2 é processado a partir de um polipeptídeo precursor de GLP-2 que compreende um peptídeo sinal diretamente ligado ao GLP-
2, com um ligante entre GLP-2 e uma região Fc de qualquer um dentre IgG1, IgG2, I9G3 e IgG4. A região Fc pode ser IgG1 com a mutação LALA. O polipeptídeo precursor de GLP-2 pode ter a seguinte fórmula: Peptídeo sinal—GLP-2[A2G]—Tligante—l|gG1(LALA)
[00160] LALA refere-se às mutações L234A e L235A (numeração da UE) em um anticorpo. As mutações LALA podem reduzir significativamente a ligação a Fc gama-Rs e, por sua vez, impedir que os pepticorpos de GLP-2 causem funções indesejáveis de funções efetoras de anticorpos. Ver Leabman, M.K. et al., “Effects of altered Fc gammaR binding on antibody pharmacokinetics in cynomolgus monkeys” mAbs 5(6):2013.
[00161] Os pepticorpos de GLP-2 podem compreender GLP-2 fundido a um domínio Fc. É contemplado que a ligação aprimorada entre o domínio Fc e o receptor de FcRn resulte em meia-vida sérica prolongada. Assim, em algumas modalidades, um domínio Fc adequado compreende uma ou mais mutações de aminoácidos que levam a ligação a FcRn aprimorada. Várias mutações dentro do domínio Fc que causam ligação a FcRn aprimorada são conhecidas na técnica e podem ser adaptadas para a prática da presente invenção. Em algumas modalidades, um domínio Fc adequado compreende uma ou mais mutações em uma ou mais posições correspondentes a Thr 250, Met 252, Ser 254, Thr 256, Thr 307, Glu 380, Met 428, His 433 e/ou Asn 434 de IgG1 humana.
[00162] Um pepticorpo de GLP-2, ou uma porção ou variante especificada deste, que parcial ou preferencialmente substancialmente fornece pelo menos uma atividade biológica de GLP-2, pode se ligar ao ligante de GLP-2 e, assim, fornecer pelo menos uma atividade que de outra forma é mediada através da ligação de GLP-2 a pelo menos um ligante, como um receptor de GLP-2, ou através de outros mecanismos dependentes ou mediados por proteínas. Conforme usado neste documento, o termo “atividade do pepticorpo de GLP-2" refere-se a um pepticorpo de GLP-2 que pode modular ou causar pelo menos uma atividade dependente de GLP-2 em cerca de 20-10.000% em comparação ao peptídeo de GLP-2 de tipo selvagem ou um peptídeo GLP-2[A2G], de preferência em pelo menos cerca de 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000% ou mais em comparação a um peptídeo de GLP-2 do tipo selvagem ou um peptídeo de GLP-2[A2G], dependendo do ensaio.
[00163] A capacidade de um pepticorpo de GLP-2 ou porção ou variante especificada de fornecer pelo menos uma atividade dependente de proteína é preferencialmente avaliada por pelo menos um ensaio biológico de proteína adequado, conforme descrito neste documento e/ou conforme conhecido na técnica. Um pepticorpo de GLP-2 humano ou porção ou variante especificada da invenção pode ser semelhante a qualquer classe (IgG, IgA, IgM, etc.) ou isotipo e pode compreender pelo menos uma porção de uma cadeia leve kappa ou lambda. Em uma modalidade, o pepticorpo de GLP-2 humano ou porção ou variante especificada compreende a cadeia pesada de IgG CH2 e CH3 de pelo menos uma das subclasses, por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.
[00164] Pelo menos um pepticorpo de GLP-2 ou porção ou variante especificada da invenção liga-se a pelo menos um ligante, uma subunidade, um fragmento, uma porção ou qualquer combinação destes. O pelo menos um peptídeo de GLP-2, a variante ou o derivado de pelo menos um pepticorpo de GLP- 2, a porção ou a variante especificada da presente invenção podem opcionalmente se ligar a pelo menos um epítopo especificado do ligante. O epítopo de ligação pode compreender qualquer combinação de pelo menos uma sequência de aminoácidos de pelo menos 1 a 3 aminoácidos em toda a porção especificada de aminoácidos contíguos das sequências de um ligante de proteína, como um receptor de GLP-2 ou uma porção deste.
[00165] A invenção também se refere a pepticorpos, fragmentos de ligação a ligantes e cadeias de imunoglobulina compreendendo aminoácidos em uma sequência que é substancialmente a mesma que uma sequência de aminoácidos descrita neste documento. De preferência, esses pepticorpos ou fragmentos de ligação a ligantes destes podem se ligar a ligantes de GLP-2 humanos, como receptores, com alta afinidade (por exemplo, Ko menor ou igual a cerca de 10 M). As sequências de aminoácidos que são substancialmente as mesmas que as sequências descritas neste documento incluem sequências compreendendo substituições de aminoácidos conservativas, bem como deleções e/ou inserções de aminoácidos. Uma substituição de aminoácidos conservativa refere-se à substituição de um primeiro aminoácido por um segundo aminoácido que possui
7O/T7 propriedades químicas e/ou físicas (por exemplo, carga, estrutura, polaridade, hidrofobicidade/hidrofilicidade) que são semelhantes às do primeiro aminoácido. As substituições conservadoras incluem a substituição de um aminoácido por outro nos seguintes grupos: lisina (K), arginina (R) e histidina (H); aspartato (D) e glutamato (E); asparagina (N), glutamina (Q), serina (S), treonina (T), tirosina (Y), K, RH, De E; alanina (A), valina (V), leucina (L), isoleucina (1), prolina (P), fenilalanina (F), triptofano (W), metionina (M), cisteína (C) e glicina (G); E, We Y; Cc,SeT.
[00166] Como aqueles versados na técnica apreciarão, a presente invenção inclui pelo menos um pepticorpo de GLP-2 biologicamente ativo ou porção ou variante especificada da presente invenção. Em algumas modalidades, os peptídeos de GLP-2 ou porções ou variantes especificadas biologicamente ativos têm uma atividade específica pelo menos 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12% ou 15% daquela da proteína nativa (não sintética), endógena ou relacionada e conhecida inserida ou fundida ou porção ou variante especificada.
[00167] A forma de preparação de pepticorpos de GLP-2 é descrita no Pedido Provisório nº U.S. 62/548.601, depositado em 22 de agosto de 2017. Além disso, qualquer uma das modificações descritas no Pedido de Patente No. 62/548.601 pode ser feita nos pepticorpos de GLP-2 acima descritos.
[00168] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido em comparação a uma absorção de peso úmido de linha de base pelo referido paciente. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundária a doença de Crohn. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com infarto mesentérico ou secundária a infarto mesentérico. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundária a vólvulo. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas ou secundárias a anormalidades intestinais congênitas. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, isquemia vascular. O paciente pode ter secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em
TUTT comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
[00169] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar a absorção intestinal pelo paciente. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundária a doença de Crohn. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com infarto mesentérico ou secundária a infarto mesentérico. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundária a vólvulo. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas ou secundárias a anormalidades intestinais congênitas. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, isquemia vascular. O paciente pode ter secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
[00170] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para diminuir o peso fecal úmido do referido paciente. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundária a doença de Crohn. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com infarto mesentérico ou secundária a infarto mesentérico. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundária a vólvulo. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas ou secundárias a anormalidades intestinais congênitas. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, isquemia vascular. O paciente pode ter secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
[00171] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar o peso de urina do referido paciente. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com doença de Crohn ou secundária a doença de Crohn. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com infarto mesentérico ou secundária a infarto mesentérico. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com vólvulo ou secundária a vólvulo. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com anormalidades intestinais congênitas ou secundárias a anormalidades intestinais congênitas. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação. Tal paciente pode ter síndrome do intestino curto com, ou secundária a, isquemia vascular. O paciente pode ter secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal). O paciente pode ter níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal). Em algumas modalidades, o peso de urina é aumentado em pelo menos 5% em comparação ao peso de urina do referido paciente antes do referido regime de dosagem. Em algumas modalidades, o peso de urina é aumentado em pelo menos 10% em comparação ao peso de urina do referido paciente antes do referido regime de dosagem.
[00172] Em algumas modalidades, o paciente com síndrome do intestino curto reduziu a profundidade da cripta em comparação a um indivíduo saudável normal e o regime de dosagem é eficaz para aumentar a profundidade da cripta no paciente. A profundidade da cripta pode estar no intestino delgado. Ver, por exemplo, Figuras 1-3, em que a administração do pepticorpo de GLP-2 B264, do pepticorpo de GLP-2 K274 ou do h(Gly2)GLP-2 aumentou a profundidade da cripta no intestino delgado após a administração.
[00173] Em algumas modalidades, o paciente com síndrome do intestino curto reduziu os valores mitóticos por 100 células epiteliais da cripta em comparação a um indivíduo saudável normal, e o regime de dosagem é eficaz para aumentar o número de valores mitóticos por 100 células epiteliais da cripta do paciente.
73ITT
[00174] Em algumas modalidades, o regime envolve a administração de h(Gly2)GLP-2 durante um período de pelo menos 21 dias. O período pode ser de pelo menos 25 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 35 dias, pelo menos 40 dias, pelo menos 45 dias, pelo menos 50 dias, pelo menos 55 dias, pelo menos 60 dias ou pelo menos 65 dias.
[00175] Em algumas modalidades, o paciente é um adulto e o h(Gly2)GLP- 2 é administrado por via intravenosa a uma dose diária de 0,04 a 0,06 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,05 mg/kg de peso corporal.
[00176] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para restaurar pelo menos uma porção do mecanismo de freio ileal do paciente, ou aprimorá-lo. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a hipersecreção gástrica no paciente com síndrome do intestino curto. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir ou suprimir a secreção gástrica no paciente com síndrome do intestino curto. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a velocidade do esvaziamento gástrico em um paciente com síndrome do intestino curto. O paciente pode ter esvaziamento gástrico rápido. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para induzir o crescimento do intestino delgado no paciente com síndrome do intestino curto.
[00177] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para regular positivamente o transporte de proteínas no paciente com síndrome do intestino curto. O transporte de proteínas pode ser através do intestino delgado, como através da vilosidade, através da cripta ou entre a vilosidade e a cripta.
[00178] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a probabilidade de recorrência de desidratação no paciente com síndrome do intestino curto. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a probabilidade de recorrência de insuficiência renal no paciente com síndrome do intestino curto. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a recorrência de cálculos renais no paciente com síndrome do intestino curto. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar a absorção intestinal pelo paciente com síndrome do intestino curto. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para reduzir a dependência em nutrição parenteral pelo paciente.
TAITT
[00179] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar a altura das vilosidades (no intestino delgado) do referido paciente. À altura das vilosidades e a profundidade das criptas podem ser medidas usando microscopia óptica (micrômetro ocular) como a média de dez vilosidades e criptas bem orientadas. O número de valores mitóticos por 100 células epiteliais da cripta também pode ser calculado.
[00180] Em algumas modalidades, o regime de dosagem é eficaz para aumentar a profundidade das criptas (no intestino delgado) do referido paciente.
EXEMPLOS
[00181] A presente invenção também é descrita e demonstrada por meio dos seguintes exemplos. No entanto, o uso destes e de outros exemplos no relatório descritivo é apenas ilustrativo e de forma alguma limita o escopo e o significado da invenção ou de qualquer termo exemplificado. Da mesma forma, a invenção não está limitada a nenhuma modalidade preferida específica descrita neste documento. De fato, muitas modificações e variações da invenção podem ser aparentes por aqueles versados na técnica após a leitura deste relatório descritivo e tais variações podem ser realizadas sem se afastar da invenção em espírito ou em escopo. A invenção deve, assim, ser limitada somente pelos termos das reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo de equivalentes a que estas reivindicações têm direito.
Exemplo 1: Estudo histológico do comprimento das Vilosidades e Profundidade das Criptas no Pepticorpo de GLP-2 B264
[00182] Foram analisadas várias doses do pepticorpo de GLP-2 B264 para avaliar o platô farmacodinâmico, com o critério de avaliação primário sendo uma medição do peso do intestino delgado em relação ao peso corporal total e um estudo histológico do comprimento das vilosidades. Foram formados 11 grupos de seis camundongos CD-1 fêmeas. Os grupos estão resumidos na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 Grupo | Agente de teste magl/k: Dose Estudo
3 GLP-2[/A2G] 0,25 Q3D, 14 dias | Veículo 2 | o Q3D, 14 dias Pepticorpo de GLP- , 0,45 Q3D 15 dias 2 B264 Pepticorpo de GLP- Q3D durante 14 7 1,5 15 dias 2 B264 dias Pepticorpo de GLP- Q3D durante 14 8 4,5 15 dias 2 B264 dias Pepticorpo de GLP- Q3D durante 14 15 15 dias 2 B264 dias Pepticorpo de GLP- Q3D durante 14 , 4,5 , 18 dias 2 B264 dias Pepticorpo de GLP- Q3D durante 14 E 4,5 21 dias 2 B264 dias
[00183] Para a histologia, foram preparadas quatro seções de parafina de mícron para coloração de H&E e Ki67 IHC. Após a varredura completa de lâminas, um imagescope foi usado para medir o comprimento das vilosidades e a profundidade das criptas e analisar o Ki67. O anticorpo contra Ki67 é um anticorpo de coelho vendido pela AdcamO, número de catálogo ab 616667. O anticorpo foi usado em uma concentração de trabalho de 1:100 e foi detectado usando um Leica& Refine Kit. Os resultados da coloração de Ki67 são mostrados nas Figuras 4, 5A e 5B. Existe uma forte localização de pepticorpo de GLP-2 B264, pepticorpo de GLP-2 K274 e pepticorpo de GLP-2[/A2G] nas células das vilosidades e das criptas. Ver, por exemplo, o Exemplo 13 do Pedido Provisório nº U.S. 62/548.601, depositado em 22 de agosto de 2017 para obter mais dados e exemplos em relação ao pepticorpo de GLP-2 B264, pepticorpo de GLP-2 K274 e pepticorpo de GLP- 2[A2G]. Exemplo 2: Administração de um Pepticorpo de GLP-2 a um Paciente Antes da Cirurgia
[00184] Um paciente com doença de Crohn está programado para ser submetido a cirurgia para ressecção do intestino delgado em um mês. Espera-se que o paciente tenha um intestino delgado de 150 cm de comprimento após a cirurgia. O intestino delgado deve permanecer em continuidade com o cólon. Espera-se que o paciente desenvolva um caso leve de síndrome do intestino curto e precise de suporte nutricional parenteral. Como parte de um plano de tratamento para reduzir a inflamação após a cirurgia, um problema com a doença de Crohn, e para minimizar a necessidade de suporte nutricional parenteral, um pepticorpo de GLP-2 será administrado por via subcutânea ao paciente a cada semana a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg. O paciente será monitorado para quaisquer efeitos colaterais relacionados a digestão e absorção intestinal.
Exemplo 3: Administração de um Teduglutídeo a um Paciente Antes da Cirurgia
[00185] Um paciente com doença de Crohn está programado para ser submetido a cirurgia para ressecção do intestino delgado em um mês. Espera-se que o paciente tenha um intestino delgado de 150 cm de comprimento após a cirurgia. Espera-se que o intestino delgado permaneça em continuidade com o cólon. Espera-se que o paciente desenvolva síndrome do intestino curto e precise de suporte nutricional parenteral. Como parte de um plano de tratamento para reduzir a inflamação após a cirurgia, um problema com a doença de Crohn, e para minimizar a necessidade de suporte nutricional parenteral, 0,05 mg/kg h(Gly2)GLP- 2 serão administrados por via intravenosa ao paciente todos os dias. O paciente será monitorado para quaisquer efeitos colaterais relacionados a digestão e absorção intestinal.
Exemplo 4: Administração de um Pepticorpo de GLP-2 a um Paciente Durante e Após a Cirurgia
[00186] Um paciente com vólvulo está sendo operado para ressecção do intestino delgado. Espera-se que o paciente tenha um intestino delgado de 100 cm de comprimento após a cirurgia. Espera-se que o intestino delgado permaneça em continuidade com o cólon após a cirurgia. Espera-se que o paciente desenvolva síndrome do intestino curto e precise de suporte nutricional parenteral. Como parte de um plano de tratamento para reduzir a inflamação da cirurgia e minimizar a necessidade de suporte nutricional parenteral, h(Gly2)GLP-2 é administrado por via intravenosa ao paciente durante a cirurgia. A dose diária administrada é de 0,05 mg/kg de peso corporal. Após a cirurgia, h(Gly2)GLP-2 será administrado por via
TT7ITT intravenosa a uma dose diária de 0,05 mg/kg de peso corporal. O paciente será monitorado para determinar se o suporte nutricional parenteral pode ser reduzido ou retirado. ox
[00187] A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas neste documento. De fato, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas neste documento se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição antecedente e das figuras anexas. Tais modificações se destinam a permanecer dentro do escopo das reivindicações anexas. É necessário entender também que todos os valores são aproximados e são fornecidos para descrição.
[00188] As patentes, os pedidos de patentes, as publicações, as descrições de produtos e os protocolos são citados ao longo deste pedido, cujas divulgações são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade para todos os fins.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um paciente que foi submetido a cirurgia e tem síndrome do intestino curto caracterizado pelo fato de que compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP- 2 ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia.
2. Método de tratamento de um paciente que foi submetido a cirurgia e tem síndrome do intestino curto caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um pepticorpo de GLP-2 ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende uma das sequências apresentadas nas SEQ ID NO: 2-16.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO: 2.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO: 4.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea ao paciente a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente dentro de um período de 12 horas após a cirurgia.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o paciente está recebendo nutrição parenteral.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o paciente recebe uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e o método é eficaz para reduzir a quantidade de nutrição parenteral recebida pelo paciente.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o método é eficaz para eliminar a necessidade do paciente de receber nutrição parenteral.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tem síndrome do intestino curto secundária a um ou mais dentre doença de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação, isquemia vascular.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um ou mais dentre a) secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal), b) menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal), e c) níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o método é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido intestinal, aumentar a absorção de energia intestinal ou diminuir o peso fecal úmido.
14. Método para tratar um paciente que está sendo submetido a uma cirurgia e é esperado que desenvolva síndrome do intestino curto após a cirurgia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente durante uma cirurgia.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende uma das sequências apresentadas nas SEQ ID NO: 2-16.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO:
2.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO:
4.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 18, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea ao paciente a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de h(Gly2)GLP- 2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente dentro de um período de 48 horas após a cirurgia.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 20, caracterizado pelo fato de que é esperado que o paciente receba nutrição parenteral após a cirurgia.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que é esperado que o paciente receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e o método é eficaz para reduzir a quantidade de nutrição parenteral recebida pelo paciente.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o método é eficaz para eliminar uma necessidade do paciente de receber nutrição parenteral.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 23, caracterizado pelo fato de que o paciente tem síndrome do intestino curto secundária a um ou mais dentre doença de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação, isquemia vascular.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 24, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um ou mais dentre a) secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal), b) menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal), e c) níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 25, caracterizado pelo fato de que o método é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido intestinal, aumentar a absorção de energia intestinal ou diminuir o peso fecal úmido.
27. Método para tratar um paciente que é esperado que desenvolva síndrome do intestino curto após uma cirurgia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de h(Gly2)GLP-2, um análogo de GLP-2 e/ou um pepticorpo de GLP-2 ao paciente antes da cirurgia.
28. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o h(Gly2)GLP-2 e/ou o pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente pelo menos uma vez dentro de um mês antes da cirurgia.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 é administrado ao paciente.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende uma das sequências apresentadas nas SEQ ID NO: 2-16.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO:
2.
32. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO:
4.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 29 a 32, caracterizado pelo fato de que o pepticorpo de GLP-2 é administrado por via subcutânea ao paciente a uma dose de cerca de 1,4 mg/kg.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 33, caracterizado pelo fato de que é esperado que o paciente receba nutrição parenteral após a cirurgia.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que é esperado que o paciente receba uma quantidade de nutrição parenteral a cada semana e o método é eficaz para reduzir a quantidade de nutrição parenteral recebida pelo paciente.
36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que o método é eficaz para eliminar uma necessidade do paciente de receber nutrição parenteral.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 36, caracterizado pelo fato de que, após a cirurgia, é esperado que o paciente desenvolva síndrome do intestino curto secundária a um ou mais dentre doença de
Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, múltiplas estenoses devido a aderências ou radiação e isquemia vascular.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 36, caracterizado pelo fato de que é esperado que o paciente desenvolva, após a cirurgia, um ou mais dentre a) secreção limitada, mas detectável, de GLP-2 estimulada por alimentação (em comparação a um indivíduo saudável normal), b) menos tecido produtor de GLP-2, porém, algum tecido detectável (em comparação a um indivíduo saudável normal), e c) níveis basais elevados de GLP-2 endógeno (em comparação a um indivíduo saudável normal).
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 38, caracterizado pelo fato de que o método é eficaz para aumentar a absorção de peso úmido intestinal, aumentar a absorção de energia intestinal ou diminuir o peso fecal úmido.
BR112020008936-2A 2017-11-06 2018-11-05 análogos e pepticorpos de glp-2 para administração antes, durante ou após a cirurgia BR112020008936A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762582055P 2017-11-06 2017-11-06
US62/582,055 2017-11-06
PCT/US2018/059175 WO2019090209A1 (en) 2017-11-06 2018-11-05 Glp-2 analogs and peptibodies for administration before during, or after surgery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020008936A2 true BR112020008936A2 (pt) 2020-10-20

Family

ID=66332372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020008936-2A BR112020008936A2 (pt) 2017-11-06 2018-11-05 análogos e pepticorpos de glp-2 para administração antes, durante ou após a cirurgia

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11660328B2 (pt)
EP (1) EP3706774A4 (pt)
JP (2) JP7296958B2 (pt)
KR (1) KR20200085763A (pt)
CN (1) CN111629745A (pt)
AR (1) AR113835A1 (pt)
AU (1) AU2018360744A1 (pt)
BR (1) BR112020008936A2 (pt)
CA (1) CA3079523A1 (pt)
IL (1) IL274098A (pt)
MX (1) MX2020004620A (pt)
TW (1) TW201922279A (pt)
WO (1) WO2019090209A1 (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200199192A1 (en) * 2017-08-22 2020-06-25 Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc. Glp-2 fusion polypeptides and uses for treating and preventing gastrointestinal conditions
AU2019365212A1 (en) * 2018-10-24 2021-04-29 Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc. GLP-2 fusion polypeptides and uses for treating and preventing gastrointestinal conditions
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
WO2021198196A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
CA3178994A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Iyassu Sebhat Ampk activators
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
WO2021263040A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc. Stable peptibody formulations
CN115636876A (zh) * 2021-07-20 2023-01-24 重庆派金生物科技有限公司 胰高血糖素样肽-2突变体的定向化学偶联物及其应用
CN117467025B (zh) * 2023-12-28 2024-04-16 上海鼎新基因科技有限公司 一种抗vegf和补体双功能融合蛋白及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2427150T3 (es) * 2004-11-01 2013-10-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de pacientes con el síndrome del intestino corto con colon en continuidad
EP1909823A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Amprotein Corporation Chimeric therapeutic agents
AU2006321743A1 (en) 2005-10-24 2007-06-14 Centocor, Inc. GLP-2 mimetibodies, polypeptides, compositions, methods and uses
WO2008028117A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Centocor, Inc. Glp-2 mimetibodies, polypeptides, compositions, methods and uses
JP2008247789A (ja) 2007-03-30 2008-10-16 Kissei Pharmaceut Co Ltd クローン病に伴う腸管狭窄の進展抑制用医薬組成物
CA2848204C (en) 2011-09-12 2023-04-04 Amunix Operating Inc. Glucagon-like peptide-2 compositions and methods of making and using same
TW201315742A (zh) * 2011-09-26 2013-04-16 Novartis Ag 治療代謝病症之雙功能蛋白質
KR101895047B1 (ko) 2011-12-30 2018-09-06 한미사이언스 주식회사 면역글로불린 단편을 이용한 위치 특이적 글루카곤 유사 펩타이드-2 약물 결합체
EP2844670B1 (en) 2012-05-03 2017-12-06 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
US10137170B2 (en) * 2013-12-20 2018-11-27 Indiana University Research And Technology Corporation Lipidated incretin receptor ligand human immunoglobulin Fc-region fusion polypeptides
KR101825048B1 (ko) 2014-12-31 2018-02-05 주식회사 제넥신 GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US20210169986A1 (en) 2021-06-10
WO2019090209A1 (en) 2019-05-09
CA3079523A1 (en) 2019-05-09
AR113835A1 (es) 2020-06-17
EP3706774A1 (en) 2020-09-16
MX2020004620A (es) 2020-10-12
EP3706774A4 (en) 2021-09-08
IL274098A (en) 2020-06-30
AU2018360744A1 (en) 2020-05-07
CN111629745A (zh) 2020-09-04
JP2023107883A (ja) 2023-08-03
KR20200085763A (ko) 2020-07-15
TW201922279A (zh) 2019-06-16
JP2021502389A (ja) 2021-01-28
RU2020118172A (ru) 2021-12-08
US11660328B2 (en) 2023-05-30
JP7296958B2 (ja) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020008936A2 (pt) análogos e pepticorpos de glp-2 para administração antes, durante ou após a cirurgia
ES2278663T3 (es) Antagonistas del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares vegf.
US8557769B2 (en) Co-administration of FGF-21 and GLP-1 to treat diabetes and lower blood glucose
ES2732291T3 (es) Péptidos terapéuticos
US7642241B2 (en) Methods of enhancing functioning of the large intestine
ES2733220T3 (es) Proteína de fusión de hGH-XTEN y su uso en el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento
US20090202494A1 (en) Combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels
JP2009280598A (ja) 胃腸管上部の機能を強化する方法
CN109999180A (zh) 用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物
KR20110021758A (ko) 이형체-특이적 인슐린 유사체
CN104519904A (zh) 长效胰岛素和促胰岛素肽的液体制剂
KR20100020516A (ko) Ｇｌｐ-1-ｆｃ 융합 단백질 제제
JP2008518941A (ja) 大腸連続性を伴う短腸症候群患者の治療
JP6825181B2 (ja) 膵炎を治療するための薬剤の製造におけるｉｌ−２２二量体の使用
BR112015010194B1 (pt) Análogo de insulina de cadeia única, sequência de ácido nucleico e uso do mesmo
CN109328069B (zh) Il-22在治疗坏死性小肠结肠炎中的用途
ES2893813T3 (es) El tratamiento con GDF11 previene el aumento de peso, mejora la tolerancia a la glucosa y reduce la hepatoesteatosis
RU2795594C2 (ru) Пептитело glp-2 для введения до, в течение или после хирургического вмешательства
WO1999058144A1 (en) Methods of enhancing functioning of the large intestine

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICALS U.S.A., INC. (US)