CN111629745A - 用于在手术前、期间或之后投与的glp-2类似物和肽体(peptibodies) - Google Patents

用于在手术前、期间或之后投与的glp-2类似物和肽体(peptibodies) Download PDF

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Abstract

本发明涉及在手术，特定来说小肠切除之前、期间或之后投与的GLP‑2类似物，如替度鲁肽；和GLP‑2与免疫球蛋白的融合蛋白。当在小肠手术切除之后发展短肠综合征时，通常需要胃肠外营养以补偿水和营养物跨越小肠的吸收降低。GLP‑2类似物和GLP‑2融合蛋白促进小肠的生长，增进营养物质吸收，且可降低对手术后胃肠外营养的需求。

Description

用于在手术前、期间或之后投与的GLP-2类似物和肽体 (PEPTIBODIES)
相关申请案的交叉引用
本申请案要求2017年11月6日提交的美国临时申请案第62/582,055号的优先权，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
患有需要家庭胃肠外营养(HPN)的非恶性疾病的短肠综合征(SBS)患者的估计发病率为至少40例/百万美国人群。SBS通常由归因于如以下的病状而手术切除一些或大部分小肠造成：克罗恩氏病(Crohn's disease)、肠系膜梗塞、肠扭结、创伤、先天性异常和归因于粘连或辐射的多发性狭窄。手术切除也可包含切除所有或一部分结肠。SBS患者遭受吸收障碍，这可引起营养不良、脱水和体重减轻。一些患者可通过摄食过量来维持其蛋白质和能量平衡；更罕见的是，其可维持流体和电解质需求以变得独立于胃肠外流体。
升糖素原的翻译后处理产生升糖素样肽-2(GLP-2)，其是33氨基酸促肠生长肽激素。GLP-2用以减缓胃排空，减少胃分泌物且增加肠道血流量。GLP-2也至少通过促进腺管细胞增殖来刺激大肠和小肠的生长和绒毛长度，以便增加粘膜上皮的表面积。
这些效果表明GLP-2可用于治疗各种胃肠道病症。GLP-2在小肠中所展现的特殊和有利效果已引起人们对GLP-2用于治疗肠道疾病或损伤的广泛关注(辛克莱(Sinclair)和杜拉克(Drucker),生理学(Physiology)2005:357-65)。此外，已在大量肠损伤的临床前模型中证实GLP-2预防或减少粘膜上皮损伤，包含化学疗法诱发的粘膜炎、缺血-再灌注损伤、硫酸葡聚糖诱发的结肠炎和发炎性肠病的基因模型(辛克莱和杜拉克,生理学2005:357-65)。
GLP-2半衰期短，这限制其用作治疗剂，因为GLP-2由二肽基肽酶IV(DPP-IV)快速活体内裂解，产生基本上无活性肽。GLP-2治疗剂替度鲁肽由于用甘氨酸取代丙氨酸-2而具有显著延长的半衰期。替度鲁肽已在治疗短肠综合征(short bowel syndrome；SBS)中显示出治疗前景，所述短肠综合征通常由于如以下的病状而手术切除一些或大部分小肠而造成：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、创伤、先天异常和归因于粘附或辐射的多发性狭窄。手术切除也可包含切除所有或一部分结肠。SBS患者遭受吸收障碍，这可引起营养不良、脱水和体重减轻。一些患者可通过摄食过量维持其蛋白质和能量平衡，然而甚至更加罕见的是，患者可维持流体和电解质需求以变得独立于胃肠外流体。
空肠末端造口且无结肠的SBS患者具有低基础GLP-2水平和有限的膳食刺激GLP-2分泌，这是归因于GLP-2分泌L-细胞的去除，所述细胞主要位于末端回肠和结肠中。这GLP-2缺乏造成在切除之后的极弱适应性反应，且可解释在这些SBS患者中所观测到的胃分泌过多、快速肠输送和肠适应缺乏。杰普森(Jeppesen)等人(胃肠病学(Gastroenterology)2001；120:806-815)已描述，在开放标记研究中，使用药理学剂量的原生GLP-2在SBS空肠造口术患者中的积极益处。肠湿重吸收显著增进且能量吸收更适当增进，这引起体重、瘦体重增加和尿肌酐分泌上升。相比之下，具有结肠连续性的SBS患者的基础内源性GLP-2水平提高，从而引起对于切除的适应性反应，特征为湿重获得和能量吸收增进。药理学剂量的GLP-2受体激动剂在这些患者中的附加益处的潜力不明显，且尚未研究。
需要发展投与GLP-2类似物的增进方式，以治疗由手术切除小肠引起的SBS和其它病状。
附图说明
图1显示未治疗(左图)和用GLP-2肽体K274治疗(右图)的小肠的腺管和绒毛。GLP-2肽体K274具有SEQ ID NO:4中所阐述的氨基酸序列。
图2显示未治疗(左图)和用GLP-2肽体B264治疗(右图)的小肠的腺管和绒毛。GLP-2肽体B264具有SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
图3显示未治疗(左图)和用GLP-2[A2G](一种h(Gly2)GLP-2)治疗(右图)的小肠的腺管和绒毛。
图4显示GLP-2[A2G](一种h(Gly2)GLP-2)定位于小肠的腺管和绒毛的组织学研究结果。
图5A和5B显示GLP-2肽体B264(5A)和GLP-2肽体K274(5B)定位于小肠的腺管和绒毛的组织学研究结果。
图6为显示以下的图：在Y轴上，可在手术后发展的肠功能不全的三个不同阶段；和在X轴上，时间。投与h(Gly2)GLP-2(替度鲁肽)和/或GLP-2肽体，可在数天或数周时段内，如通过增加绒毛长度和腺管深度，而促进肠生长。这类生长可使得肠道吸收增进和对胃肠外营养(PN)支持的需求降低。
发明内容
在一个方面中，提供一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法。所述方法包括在手术后48小时时段内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，所述方法包括在手术后48小时时段内，向患者投与GLP-2肽体。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体以约1.4mg/kg，例如1.4mg/kg的剂量向患者皮下投与。
在一些实施例中，在手术后24小时、手术后18小时、手术后12小时、手术后9小时、手术后6小时、手术后三小时、手术后两小时或手术后一小时，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。手术后，可在一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时段内，约每6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物。手术后，可以皮下或静脉内调配物形式投与GLP-2肽体一次。可在第一剂量三、四、五、六、七或更多天之后，再次投与GLP-2肽体。
在一些实施例中，患者正接受胃肠外营养。胃肠外营养支持可为短期、中期或长期的。参见例如图6。在一些实施例中，患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。在一些实施例中，所述方法有效地消除患者接受胃肠外营养的需求。在一些实施例中，患者患有继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄、和血管缺血。
在一些实施例中，患者具有以下中的一或多个：a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)；b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)；和c)内源性GLP-2基础水平提高(相较于正常健康个体)。
在一些实施例中，所述方法有效地增加肠湿重吸收，增加肠能量吸收或降低粪便湿重。
在另一方面中，提供一种治疗正经历手术且预期手术后发展短肠综合征的患者的方法。所述方法包括在手术期间向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，在手术后48小时时段内，向患者投与h(Gly2)GLP-2和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，所述方法包括在手术后48小时时段内，向患者投与GLP-2肽体。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中所阐述的序列中的任一个。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体以约1.4mg/kg，例如1.4mg/kg的剂量向患者皮下投与。
在一些实施例中，在手术后24小时、手术后18小时、手术后12小时、手术后9小时、手术后6小时、手术后三小时、手术后两小时或手术后一小时，向患者投与(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。手术后，可在一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时段内，约每6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物。手术后，可以皮下或静脉内调配物形式投与GLP-2肽体一次。可在第一剂量三、四、五、六、七或更多天之后，再次投与GLP-2肽体。
在一些实施例中，预期患者在手术后接受胃肠外营养。胃肠外营养支持可为短期、中期或长期的。参见例如图6。在一些实施例中，预期患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。在一些实施例中，所述方法有效地消除患者接受胃肠外营养的需求。在一些实施例中，患者患有继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄、和血管缺血。
在一些实施例中，患者具有以下中的一或多个：a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)；b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)；和c)内源性GLP-2基础水平提高(相较于正常健康个体)。在一些实施例中，所述方法有效地增加肠湿重吸收，增加肠能量吸收或降低粪便湿重。
在另一方面中，提供一种治疗预期在手术后发展短肠综合征的患者的方法。所述方法包括在手术前向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。
在一些实施例中，向患者投与GLP-2肽体。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ IDNO:2-16中所阐述的序列中的任一个。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体以约1.4mg/kg，例如1.4mg/kg的剂量向患者皮下投与。
在一些实施例中，在手术前一个月内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体至少一次。可在手术前24小时、手术前18小时、手术前12小时、手术前9小时、手术前6小时、手术前三小时、手术前两小时或手术前一小时，尽快投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物一次。可在手术前一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时段内，每6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，多次投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物。手术前，可以皮下或静脉内调配物形式投与GLP-2肽体一次。可在第一剂量三、四、五、六、七或更多天之后，再次投与GLP-2肽体。
在一些实施例中，预期患者在手术后接受胃肠外营养。胃肠外营养支持可为短期、中期或长期的。参见例如图6。在一些实施例中，预期患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。在一些实施例中，所述方法有效地消除患者接受胃肠外营养的需求。在一些实施例中，在手术后，预期患者发展继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结归因于粘连或辐射的多发性狭窄、和血管缺血。
在一些实施例中，预期患者在手术后发展以下中的一或多个：a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)；b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)；和c)内源性GLP-2基础水平提高(相较于正常健康个体)。
以上方法中的任一个可有效地增加肠湿重吸收，增加肠能量吸收或降低粪便湿重。
具体实施方式
本文描述在手术前、手术期间或在手术后一段时间内，投与替度鲁肽、类升糖素肽(GLP-2)肽体和其它GLP-2类似物的方法。一般来说，手术是指将引起短肠综合征(SBS)的肠切除。手术也可包含可能加重SBS的其它操作。手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与替度鲁肽、GLP-2肽体和GLP-2类似物的目的，是为了增加手术后肠道吸收，以便降低所需胃肠外营养的程度。胃肠外营养支持可为短期、中期或长期的。参见例如图6。手术前或手术期间投与GLP-2肽体、替度鲁肽或其它GLP-2类似物，可使得避免短期胃肠外营养，或至少极大地减少需要短期胃肠外营养的时间。另外，手术后投与GLP-2肽体、替度鲁肽或其它GLP-2，可减少需要短期和中期胃肠外营养的时段。投与GLP-2肽体、替度鲁肽或其它GLP-2类似物，可降低发炎或增强小肠创伤愈合速率，这转而可减少需要短期和中期胃肠外营养的时段。本文中的方法可避免患者停止胃肠外营养的并发症或使其降到最低。
提供通过在手术前、中或后，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体，来治疗患者的各种方法，所述患者患有呈现结肠连续性与残余小肠的短肠综合征。h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体中的任一个，可聚乙二醇化，与PEG连接，或以其它方式在一或多个氨基酸处与PEG结合。PEG可具有适合于增加h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或甚至GLP-2肽体的活体内半衰期的任何分子量和支化度。
h(Gly2)GLP-2包括以下肽序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD(SEQ IDNO:1)。
GLP-2肽体可包含与Fc序列或白蛋白序列融合的GLP-2。示范性GLP-2肽体包含以下中的一或多个：
a)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:2)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
b)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:3)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
c)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:4)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
d)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:5)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
e)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:6)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
f)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:7)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
g)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGAPGGGGGAAAAAGGGGGGAPGGGGGAAAAAGGGGGGAPGGGGGAAAAAGGGGGGAPDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:8)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
h)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:9)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
i)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:10)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
j)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGGGGGGSGGGGSGGGGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYKTTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASRAALGL(SEQ IDNO:11)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列，
k)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDHGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYKTTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASRAALGL(SEQ ID NO:12)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列；
l)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDGSAGSAAGSGEFDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:13)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列；
m)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:14)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列；
n)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDAEAAAKEAAAKEAAAKALEAEAAAKEAAAKEAAAKADKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:15)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列；
o)GLP-2肽体，其包括以下的氨基酸序列：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDRGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:16)，或与这类氨基酸序列具有70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列；
或描述于2017年8月22日提交的美国临时申请案第62/548,601号中的GLP-2肽体序列中的任一个。
在GLP-2肽体中，在GLP-2序列与另一序列(如IgG1Fc或人类血清白蛋白)之间，可存在连接子序列。GLP-2肽体K274具有SEQ ID NO:4中所阐述的氨基酸序列。GLP-2肽体B264具有SEQ ID NO:2中所阐述的氨基酸序列。
GLP-2肽体可由包括直接与GLP-2连接的信号肽的GLP-2前体多肽加工制得。可使用任何数量的信号肽，其中示范性信号肽具有以下序列：METPAQLLFLLLWLPDTTG(SEQ IDNO:17)。
h(Gly2)GLP-2描述于2010年12月7日授予的美国专利第7,847,061号中。GLP-2肽体描述于2017年8月22日提交的美国临时申请案第62/548,601号中。
如本文所用，术语“皮下组织”定义为紧接在皮肤下方的一层松散不规则结缔组织。举例来说，可通过将组合物注射到包含(但不限于)以下各者的区域中进行皮下投药：大腿区、腹部区、臀部区或肩胛区。可通过用注射器注入组合物，来实现皮下投与。然而，可利用用于调配物投药的其它装置，如注射装置(例如Inject-easeTM和GenjectTM装置)；注射器笔(如GenPenTM)；无针装置(例如MediJectorTM和BioJectorTM)；和皮下贴片递送系统。
如本申请案中所使用，术语“约”和“大致”等效使用。在存在或不存在“约”或“大致”的情况下用于本申请案的任何数值，意欲涵盖相关领域的一般技术者所了解的任何正常波动。如本文所用，如应用于所关注的一或多个值的术语“大致”或“约”是指类似于所陈述参考值的值。在某些实施例中，除非另有说明或另外从上下文显而易见，否则术语“大致”或“约”是指在任一方向(大于或小于)上处于所陈述参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小百分比的内的一系列值(但这类数字将超出可能值的100％的情况除外)。
如本文所用，术语“载剂”和“稀释剂”是指适用于制备医药调配物的药学上可接受(例如向人类投与为安全和无毒的)的载剂或稀释物质。示范性稀释剂包含无菌水、抑菌注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或右旋糖溶液。
如本文所用，术语“融合蛋白”或“嵌合蛋白”是指通过接合两种或更多种最初分离的蛋白质或其部分产生的蛋白质。在一些实施例中，连接子或间隔子将存在于各蛋白质之间。
如本文所用，术语“半衰期”为如在时段起点所测量，某一数量(如蛋白质浓度或活性)降到其值的一半所需的时间。
“GLP-2肽体”、“GLP-2肽体部分”或“GLP-2肽体片段”和/或“GLP-2肽体变体”和类似者可具有、模仿或模拟至少一种GLP-2肽的至少一种生物活性，如(但不限于)活体外、原位和/或优选地活体内配体结合。举例来说，适合的GLP-2肽体、特定部分或变体也可调节、增加、修饰、活化至少一种GLP-2受体信号传导或其它可测量或可检测活性。GLP-2肽体可具有与蛋白质配体(例如GLP-2受体)的适合的亲和力结合，且任选具有低毒性。GLP-2肽体可用于长时段治疗患者，具有良好到极佳的症状缓解和低毒性。
如本文所用，术语“提高”、“增加”或“减少”或语法同等物指示相对于基线测量的值，如同一受试者中在起始本文所描述的治疗前的测量或对照受试者(或多个对照受试者)中在不存在本文所描述的治疗下的测量。“对照受试者”是罹患与所治疗受试者相同的疾病形式，年龄与所治疗受试者相同的受试者。
如本文所用，术语“活体外”是指事件在人工环境中，例如在试管或反应容器中、在细胞培养等中而不是在多细胞生物体内发生。
如本文所用，术语“活体内”是指事件发生在多细胞生物体内，如人类和非人类动物内。在基于细胞的系统的情况下，所述术语可用于指事件发生在活细胞(相较于例如活体外系统)内。
如本文所用，术语“连接子”是指在融合蛋白中除出现在天然蛋白质中的特定位置处的氨基酸序列以外的氨基酸序列，且一般设计成柔性的或被设计成在两个蛋白质部分之间插入结构，如α-螺旋体。连接子也称为间隔子。连接子或间隔子就其自身而言通常不具有生物功能。
如本文所用，术语“PEG”包含呈其任何形式的聚(乙二醇)，包含烷氧基PEG、双官能PEG、多臂PEG、分叉PEG、分支链PEG、侧位PEG(即具有侧接到聚合物主链的一或多个官能团的PEG或相关聚合物)或其中具有可降解键的PEG。
如本文所用，词组“药学上可接受”是指分子实体和组合物一般视为生理学上可耐受的。
如本文所用的术语“多肽”是指通过肽键连接在一起的氨基酸的连续链。所述术语用以指代任何长度的氨基酸链，但一般所属领域的技术人员应了解，所述术语不限于超长链，且可指包括通过肽键连接在一起的两个氨基酸的最小链。如所属领域的技术人员已知，多肽可进行处理和/或修饰。如本文所用，术语“多肽”和“肽”可互换地使用。术语“多肽”也可指代蛋白质。
如本文所用，术语“预防(prevent/prevention)”当与疾病、病症和/或病状的出现结合使用时，是指降低罹患疾病、病症和/或病状的风险。参见“风险”的定义。
如本文所用，术语“受试者”是指人类或任何非人类动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人类包含产前和产后形式。在许多实施例中，受试者为人类。受试者可为患者，其是指呈递给医疗提供者以供诊断或治疗疾病的人类。术语“受试者”在本文中可与“个体”或“患者”可互换地使用。受试者可罹患或易患疾病或病症，但可能会或可能不会显示所述疾病或病症的症状。
如本文所用，术语“大体上”是指展现所关注的特征或特性的全部或接近全部界限或程度的定性病状。生物技术中的一般技术者应理解，生物和化学现象很少(如果曾经)进行完全和/或继续进行到完全或获得或避免绝对结果。因此本文中使用术语“大体上”以获得许多生物和化学现象中所固有的完整性的潜在缺乏。
如本文所用，术语“治疗有效量”的治疗剂意思是，当向罹患或易患疾病、病症和/或条件的受试者投与时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟所述疾病、病症和/或条件的症状发作的量。一般所属领域的技术人员应了解，通常通过包括至少一个单位剂量的给药方案投与治疗有效量。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指任何用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防特定疾病、病状和/或病症的一或多个症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的方法。向未呈现疾病的体征或仅呈现疾病的早期体征的受试者投与治疗，以降低罹患与所述疾病相关的病变的风险。
聚乙二醇化的GLP-2
已在文献中描述广泛多种适用活性GLP-2类似物和衍生物。参见2000年6月20日授予的美国专利第5,789,379号；2003年8月27日公开的WO02/066511；1999年10月14日公开的WO99/43361；2004年4月29日公开的WO04/035624和2004年10月7日公开的WO04/085471。这些GLP-2类似物和衍生物中的任一个可与PEG结合。
血清半衰期也可通过将h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或甚至GLP-2肽体与聚乙二醇(PEG)或这项技术中已知的其它相关聚合物偶合来延长。这类聚乙二醇化可得到分子大小增加和表面可接近性与官能团可接近性降低。这些效果可增加血浆中的半衰期，防止被蛋白酶降解，降低免疫原性和降低被肝摄取。
GLP-2肽体
示范性GLP-2肽体包含(但不限于)包括SEQ ID NO:2-16的序列的那些。以上GLP-2肽体序列中的任一个可进一步在C端处包括赖氨酸(K)。另外，GLP-2肽体中的GLP-2序列可并入氨基酸取代，所述氨基酸取代使得肽对内源性酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)具有抗性。这类类似物宜并入由基因编码的氨基酸适当取代Ala2残基(但不必须)，以准许重组产生所需蛋白质。可在丙氨酸-2处有效取代以提供保留GLP-2受体激动剂活性且对DPP-IV较不敏感的GLP-2类似物的氨基酸，包含Gly、D-Ala、Val、Glu、Lys、Arg、Leu和Ile。另外其它GLP-2类似物包含在Met-10处被对氧化较不敏感的氨基酸取代的那些。
GLP-2肽体、GLP-2类似物或甚至h(Gly2)GLP-2可例如在赖氨酸处衍生化或被取代，以通过与以下基团结合而延长血清半衰期：亲脂性基团、聚乙二醇基团、免疫球蛋白的Fc域、白蛋白，或具有降低肽在其投与之后被内源性降解的速率的所需效果的任何其它官能团。这类衍生形式可为GLP-2的衍生类似物，其携带有取代，如保守或非保守赖氨酸取代，对于GLP-2受体活化不具有显著阴性效果但允许所需官能团的结合。应了解，如果GLP-2或GLP-2类似物的这些衍生形式在投与之后通过GLP-2受体发挥其内源性效果，即使这GLP-2受体激动剂特性在前药、投与前形式中未显示，但其视为GLP-2受体激动剂。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随非恶性疾病的短肠综合征的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，使用有效降低或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体，用于制造用于在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，治疗短肠综合征与非恶性疾病的药物中。
一些患者可通过摄食过量来维持其蛋白质和能量平衡；更罕见的是，其可维持流体和电解质需求以变得独立于胃肠外流体。尽管长期胃肠外营养(PN)拯救肠衰竭患者生命，但其为昂贵的，削弱生活质量且与如导管败血症、静脉闭塞和肝脏衰竭的严重并发症相关联。总体胃肠外营养通常引起小肠萎缩，这可由于小肠归因于大小减少而吸收能量、水和其它营养物质的能力变弱，从而引起对于PN的依赖性增加。增强绝对肠道吸收和消除对PN的需求或使所述需求降到最低的治疗，对于SBS患者具有重要的潜在意义。在手术前、中或不久后投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和GLP-2肽体中的一或多个，可降低对PN的需求，使得PN投与量和/或时间减少，或甚至允许避免PN。
不希望受理论所束缚，h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和GLP-2肽体具有多种活性，包含减缓胃排空、减少胃分泌物、增加肠血流量和刺激小肠与大肠的生长。小肠和大肠的生长可通过刺激腺管细胞增殖和抑制肠上皮细胞凋亡而发生。肠的表面积增加，且因此可发生水、营养物质和能量的吸收提高。这类吸收提高可减少或甚至消除对胃肠外营养的需求。
有效治疗具有结肠连续性的SBS患者的给药方案可包括，将所选择GLP-2受体激动剂以足以增强肠道吸收的剂量递送到患者一段时间。一个合适的治疗方案需要通过皮下注射，以在30到150μg/kg/天范围内的剂量，在腹部、大腿或手臂中，每日投与一次h(Gly2)GLP-2，持续约21天的时段。可皮下或静脉内投与h(Gly2)GLP-2。
也可皮下或静脉内投与GLP-2肽体。可根据每2-14天，一次0.02到3.0mg/kg之间的给药方案，皮下投与GLP-2肽体。可根据在以下之间的给药方案，皮下投与GLP-2肽体：0.02到3.0mg/kg、0.02到0.5mg/kg、0.04到0.45mg/kg、0.08到0.4mg/kg、0.10到0.35mg/kg、0.20到0.30mg/kg、0.02到0.05mg/kg、0.03到0.04mg/kg、0.05到0.10mg/kg、0.10到0.15mg/kg、0.2到0.3mg/kg、0.3到0.4mg/kg、0.4到0.5mg/kg、0.5到0.8mg/kg、0.7到1.0mg/kg、0.9到1.2mg/kg、1.0到1.5mg/kg、1.2到1.8mg/kg、1.5到2.0mg/kg、1.7到2.5mg/kg或2.0到3.0mg/kg。
所投与的GLP-2肽体可呈以下的浓度：10到100mg/mL、10到90mg/mL、20到80mg/mL、25到75mg/mL、30到70mg/mL、50到100mg/mL、60到90mg/mL、约75mg/mL、75mg/mL、10到20mg/mL、15到25mg/mL、12到18mg/mL、13-17mg/mL、14-16mg/mL、约15mg/mL或15mg/mL。
手术前、手术期间或甚至手术后投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或GLP-2肽体的效果可为快速的，例如在投与60小时内、在投与48小时内、在投与36小时内或在投与24小时内。这类投与可快速提高在手术后48小时内的GI输送。这类投与也可增强干细胞活性，且甚至在手术之后提供小肠创伤愈合的长期改善。
在一些实施例中，投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或GLP-2肽体可减少由于手术所致的发炎。举例来说，如手术前2、3、4、5或6小时的投与，可减少由于小肠切除所致的发炎反应。发炎反应减少，可加快从手术恢复，且允许另外投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或GLP-2肽体，以例如通过增加腺管深度或通过增加绒毛高度更快速起作用，以增加小肠与大肠的生长。
在手术前和手术后投与的一些实施例中，根据每2-14天，一次0.02到0.5mg/kg之间的给药方案，皮下投与GLP-2肽体。在一些实施例中，根据每2-14天，一次0.02到3.0mg/kg之间的给药方案，静脉内投与GLP-2肽体。在一些实施例中，所投与的GLP-2肽体的浓度为10到200mg/mL。
治疗候选者包含在手术后保留至少50％或更多结肠连续性长度与残余小肠的那些短肠综合征患者。这种治疗候选者在本文中鉴定为在手术后具有≥50％结肠连续性的患者。在其它优选实施例中，具有结肠连续性的SBS患者在手术后具有或预期具有至少约50cm残余小肠长度，这宜(但不必须)并入至少一部分回肠。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现(或手术后将呈现)结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，本文中所描述的组合物用于治疗伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随肠系膜梗塞的短肠综合征的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，本文中所描述的组合物用于治疗伴随肠系膜梗塞的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随肠系膜梗塞的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，本文中所描述的组合物用于治疗伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随先天性肠异常的短肠综合征的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQID NO:4的序列。在一个实施例中，本文中所描述的组合物用于治疗伴随先天性肠异常的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随先天性肠异常的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有有限(相较于正常健康个体)但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增加膳食刺激的GLP-2分泌的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有有限(相较于正常健康个体)但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者具有有限(相较于正常健康个体)但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有至少25％结肠连续性与残余小肠。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗具有至少25％结肠连续性与残余小肠的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗具有至少25％结肠连续性与残余小肠的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有较少(相较于正常健康个体)但一些可检测的GLP-2产生组织。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增加患者的GLP-2产生组织的量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有较少(相较于正常健康个体)但一些可检测的GLP-2产生组织，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者具有较少(相较于正常健康个体)但一些可检测的GLP-2产生组织。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有相等或提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有结肠连续性和在约25cm到约200cm范围内的残余小肠。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体用于在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有结肠连续性和在约25cm到约200cm范围内的残余小肠。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，其中所述患者具有结肠连续性和在约25cm到约200cm范围内的残余小肠，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，其中所述患者具有结肠连续性和在约25cm到约200cm范围内的残余小肠。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者在进食状态具有至少约10％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增加患者在进食状态的内源性GLP-2的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体用于在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者在进食状态具有至少约10％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内治疗患者的短肠综合征的药物中，其中所述患者在进食状态具有至少约10％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有结肠连续性和至少约50cm残余小肠。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有结肠连续性和至少约50cm残余小肠。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内治疗患者的短肠综合征的药物中，其中所述患者具有结肠连续性和至少约50cm残余小肠。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种减少患有短肠综合征的患者的粪便湿重的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少患者的粪便湿重的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于减少患有短肠综合征的患者的粪便湿重的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于减少患有短肠综合征的患者的粪便湿重的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
可通过从饮食湿重减去粪便湿重，来获得绝对湿重吸收。
在一个方面中，提供一种增加患有短肠综合征的患者的尿液重量的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增加患者的尿液重量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于增加手术后预期患短肠综合征的患者的尿液重量的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于增加患有短肠综合征的患者的尿液重量的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征而无发炎性肠病的患者的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗无发炎性肠病的患者的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗无发炎性肠病的患者的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种增加患有短肠综合征和相较于正常健康个体腺管深度减少的患者的腺管深度的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2和/或GLP-2肽体。使用有效增加患者的腺管深度的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于增加患有短肠综合征和相较于正常健康个体腺管深度减少的患者的腺管深度的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于增加患有短肠综合征和相较于正常健康个体腺管深度减少的患者的腺管深度的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种增加患者的有丝分裂像/100个腺管上皮细胞的数量的方法，其中所述患者患有短肠综合征和相较于正常健康个体有丝分裂像/100个腺管上皮细胞减少。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括使用有效增加患者的有丝分裂像/100个腺管上皮细胞的数量的给药方案，在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于增加患者的有丝分裂像/100个腺管上皮细胞的数量的方法中，其中所述患者患有短肠综合征和相较于正常健康个体有丝分裂像/100个腺管上皮细胞减少，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于增加患者的有丝分裂像/100个腺管上皮细胞的数量的药物中，其中所述患者患有短肠综合征和相较于正常健康个体有丝分裂像/100个腺管上皮细胞减少。
几种生理学机制可解释关于用替度鲁肽治疗的肠道吸收所看到的积极效果。进行空肠末端造口术、具有有限或无内源性膳食刺激的GLP-2分泌的SBS患者，至少在肠切除术之后最初，通常罹患胃分泌过多和快速胃排空。已显示GLP-2减少假进食健康人类中的胃酸分泌，且延长SBS患者中的胃排空。投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体，也可减少胃酸分泌和延长胃排空，以及恢复生理学反馈(先前描述为回肠制动机制)。超生理剂量的h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或GLP-2肽体，可产生抑制胃分泌且诱导小肠生长的局部高浓度。不论精确生理学机制，与增进肠适应的治疗有关的肠道吸收增加将优选地转化成关于体重或组成、含水量、身体活动和最终生活质量的积极效果。
在一个方面中，提供一种恢复患有短肠综合征和回肠制动机制减少或不存在的患者的至少一部分回肠制动机制的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效恢复患者的至少一部分回肠制动机制的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于恢复患有短肠综合征和回肠制动机制减少或不存在的患者的至少一部分回肠制动机制的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于恢复患有短肠综合征和回肠制动机制减少或不存在的患者的至少一部分回肠制动机制的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种减少患有短肠综合征和胃分泌过多的患者的胃分泌过多的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少胃分泌过多的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于减少患有短肠综合征和胃分泌过多的患者的胃分泌过多的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于减少患有短肠综合征和胃分泌过多的患者的胃分泌过多的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种降低患有短肠综合征和快速胃排空的患者的快速胃排空的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低胃排空速度的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于降低患有短肠综合征和快速胃排空的患者的快速胃排空的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于降低患有短肠综合征和快速胃排空的患者的快速胃排空的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种减少或抑制患有短肠综合征的患者的胃分泌的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效减少或抑制胃分泌的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于减少或抑制患有短肠综合征的患者的胃分泌的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于减少或抑制患有短肠综合征的患者的胃分泌的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种诱导患有短肠综合征的患者的小肠生长的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效诱导小肠生长的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于诱导患有短肠综合征的患者的小肠生长的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于诱导患有短肠综合征的患者的小肠生长的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种上调患有短肠综合征的患者中的蛋白质转运的方法。患者在手术(例如小肠切除)后每周接受一定量的胃肠外营养，或预期在手术后每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效上调患者中的蛋白质转运的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于上调患有短肠综合征的患者中的蛋白质转运的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于上调患有短肠综合征的患者中的蛋白质转运的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种降低患有短肠综合征或预期在例如肠切除将患有短肠综合征的患者的脱水发生的方法。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低患者中脱水发生的可能性的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于降低患有短肠综合征的患者的脱水发生的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于降低患有短肠综合征的患者的脱水发生的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种降低患有短肠综合征或预期在例如肠切除将患有短肠综合征的患者的肾功能不全发生的方法。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低患者中肾功能不全发生的可能性的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于降低患有短肠综合征的患者的肾功能不全发生的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于降低患有短肠综合征的患者的肾功能不全发生的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种降低患有短肠综合征或预期在例如肠切除的手术后将患有短肠综合征的患者的肾结石发生的方法。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低患者中肾结石发生的可能性的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于降低患有短肠综合征的患者的肾结石发生的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于降低患有短肠综合征的患者的肾结石发生的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者呈现结肠连续性与残余小肠，或预期在例如肠切除的手术后将患有呈现结肠连续性与残余小肠的短肠综合征。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增强患者肠道吸收的给药方案。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体用于治疗呈现结肠连续性与残余小肠的患者的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗呈现结肠连续性与残余小肠的患者的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者呈现结肠连续性与残余小肠，或预期在例如肠切除的手术后将患有呈现结肠连续性与残余小肠的短肠综合征。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增强患者肠道吸收的给药方案。以0.04到0.06mg/kg体重，例如0.05mg/kg体重的日剂量，静脉内投与h(Gly2)GLP-2。以30到150μg/kg的剂量，通过皮下注射，投与GLP-2肽体到患者的腹部、大腿或手臂中。投与可为每天一次。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。
在一个方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者呈现结肠连续性与残余小肠，或预期在例如肠切除的手术后将患有呈现结肠连续性与残余小肠的短肠综合征。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增强患者肠道吸收的给药方案。以0.04到0.06mg/kg体重，例如0.05mg/kg体重的日剂量，静脉内投与h(Gly2)GLP-2。以30到150μg/kg的剂量，通过皮下注射，投与GLP-2肽体到患者的腹部、大腿或手臂中。投与可为每天一次。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。
在一个方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠，或预期在例如肠切除的手术后将患有呈现结肠连续性与残余小肠的短肠综合征。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增强患者肠道吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种增加患者的绒毛高度的方法，所述患者患有短肠综合征或预期在例如肠切除的手术后患有短肠综合征且相较于正常健康个体绒毛高度降低；每周接受一定量的胃肠外营养；且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增加患者的绒毛高度的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗每周接受一定量的胃肠外营养的患者的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗每周接受一定量的胃肠外营养的患者的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在本文所描述的各种实施例和方面中，h(Gly2)GLP-2和GLP-2肽体对于刺激小肠中的粘膜生长的效果，可有助于降低紧接地在手术之后所需要的总胃肠外营养(TPN)的量。如同GLP-2，h(Gly2)GLP-2和GLP-2肽体可增加绒毛高度、腺管深度和总体肠粘膜表面积。h(Gly2)GLP-2和GLP-2肽体相较于GLP-2的较长半衰期，可引起更快速和持久的增加。因此，即使在手术切除小肠之后，总体表面积增加可补偿小肠总体长度损失。
总胃肠外营养(TPN)已由雷(Lei)等人所描述为减弱小肠中的绒毛，或以其它方式减少绒毛高度。参见雷(Lei),Q.等人,营养(Nutrients),2016,8:33。投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2肽体可防止绒毛变得减弱，特定来说当在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内向患者投与这些时。参见例如图1到3，其中投与GLP-2肽体B264、GLP-2肽体K274或h(Gly2)GLP-2增加绒毛高度。通过防止绒毛变得减弱，跨越小肠的吸收可在涉及去除一部分小肠随后切除的手术之后最大化。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随非恶性疾病的短肠综合征的患者的方法，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养；且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的伴随非恶性疾病的短肠综合征的方法中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的伴随非恶性疾病的短肠综合征的药物中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随克罗恩氏病的短肠综合征的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养。患者也呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在手术后将患伴随克罗恩氏病的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效减少湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗伴随克罗恩氏病的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随克罗恩氏病的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随肠系膜梗塞的短肠综合征的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在手术后将患伴随肠系膜梗塞的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗伴随肠系膜梗塞的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随肠系膜梗塞的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如治疗肠扭结的肠切除的手术后将患短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有继发于先天性肠异常的短肠综合征的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患继发于先天性肠异常的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗继发于先天性肠异常的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗继发于先天性肠异常的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征而无发炎性肠病的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患无发炎性肠病的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2和/或GLP-2肽体。使用有效减少或消除患者所接受的胃肠外营养的每周量的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗无发炎性肠病的短肠综合征的方法中，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗无发炎性肠病的短肠综合征的药物中。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有继发于归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征且每周接受一定量的胃肠外营养的患者的方法。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患继发于归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征，且每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂，例如h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的继发于归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征的方法中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的继发于归因于粘连或辐射的多发性狭窄的短肠综合征的药物中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有继发于血管缺血的短肠综合征的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患继发于血管缺血的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂，例如h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ IDNO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的继发于血管缺血的短肠综合征的方法中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的继发于血管缺血的短肠综合征的药物中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
这类GLP-2受体激动剂表征为与人类GLP-2受体结合(优选地选择性地与其结合)且刺激其的分子，如门罗(Monroe)等人在2000年6月20日所授予的美国专利第6,077,949号中所报道，所述文献以引用的方式并入本文中。简言之，GLP-2受体激动剂显示为当暴露于天然产生人类GLP-2受体或用编码所述受体的DNA转染的宿主细胞时，触发与所述受体偶联的第二信使的产生或触发其水平提高的试剂。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者具有至少25％结肠连续性与残余小肠且每周接受一定量的胃肠外营养。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患具有至少25％结肠连续性与残余小肠的短肠综合征，且每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂，例如h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的具有至少25％结肠连续性与残余小肠的短肠综合征的方法中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的具有至少25％结肠连续性与残余小肠的短肠综合征的药物中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养。
在另一方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患(相较于正常健康个体)内源性GLP-2基础水平提高的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂，例如h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在另一方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平且依赖于胃肠外营养。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患伴随内源性GLP-2基础水平提高(相较于正常健康个体)的短肠综合征，且依赖于胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂，例如h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效增强患者肠道吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平且依赖于胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，其中所述患者具有提高(相较于正常健康个体)的内源性GLP-2基础水平且依赖于胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，其中所述患者具有相等或提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患伴随相等或提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂，例如h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，所述患者具有相等或提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平且依赖于胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者具有相等或提高(相较于正常健康个体)的膳食刺激的内源性GLP-2水平且依赖于胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在另一方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者具有结肠连续性与在约25cm到约200cm范围内的残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患短肠综合征，所述患者具有结肠连续性与在约25cm到约200cm范围内的残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与GLP-2受体激动剂。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。GLP-2激动剂是选自由GLP-2肽和GLP-2类似物组成的群组。GLP-2激动剂可为h(Gly2)GLP-2。GLP-2激动剂可为GLP-2肽体。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQID NO:4的序列。GLP-2激动剂可为h(Gly2)GLP-2与GLP-2肽体的组合。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，所述患者呈现结肠连续性与在约25cm到约200cm范围内的残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者呈现结肠连续性与在约25cm到约200cm范围内的残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在一个方面中，提供一种治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者具有结肠连续性和至少约50cm残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效减少湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在另一实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，所述患者呈现至少约50cm残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者呈现至少约50cm残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在另一方面中，提供一种治疗患有短肠综合征而无发炎性肠病的患者的方法。患者每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期将患无发炎性肠病的短肠综合征，每周接受一定量的胃肠外营养，且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用相较于患者基线湿重吸收，有效增加湿重吸收的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的无发炎性肠病的短肠综合征的方法中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的无发炎性肠病的短肠综合征的药物中，所述患者每周接受一定量的胃肠外营养。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在另一方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患短肠综合征，依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低患者对于胃肠外营养的依赖性的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。在一个实施例中，GLP-2肽体用于治疗患者的短肠综合征的方法中，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠，所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与GLP-2肽体。在另一实施例中，GLP-2肽体用于制造用于治疗患者的短肠综合征的药物中，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。可在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内投与药物。
在又一方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的患者的方法，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患短肠综合征，将依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低患者对于胃肠外营养的依赖性的给药方案。以0.04到0.06mg/kg体重，例如0.05mg/kg体重的日剂量，静脉内投与h(Gly2)GLP-2。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ IDNO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。以30到150μg/kg的剂量，通过皮下注射，每天一次投与GLP-2肽体到腹部、大腿或手臂中。
在一个方面中，提供一种用于治疗患有短肠综合征的成年患者的方法，所述患者依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。或者，患者可能未患短肠综合征，但预期在例如肠切除的手术后将患短肠综合征，依赖于胃肠外营养且呈现结肠连续性与残余小肠。所述方法包括在即将手术前、手术期间或在手术后一段时间内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。使用有效降低患者对于胃肠外营养的依赖性的给药方案。可根据个体，基于实现和维持治疗性目标，进行剂量调整。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。
在以上方面和其中在即将手术前或在手术后一段时间内投与h(Gly2)GLP-2和/或GLP-2肽体的实施例中的任一个中，可使用各种给药时程。每日两次投与可为有利的。每日两次(每12小时)给药有效地递送约5到250μg/kg/剂量。对于引起较频繁给药或较不频繁给药的时程，也可累积益处。另外，可进行后续给药。这类后续给药可作为治疗计划的部分发生，以长期投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或GLP-2肽体，或已在这类治疗计划之前准备。后续给药通常以规则频率发生，如每周一次、两周一次、每月一次、每三个月一次等。继续给药有利地向患者提供有效维持产生于初始治疗的吸收性表面积增加与肠道吸收增加的益处的剂量，且可通过在每1-28天内至少一次，例如每隔一天、每周2-3次、每周一次等给药患者来实现。继续或后续给药对于保持由GLP-2受体激动剂介导的医学益处可为重要的；如在实例中所提及，在用例如替度鲁肽治疗后的肠道吸收提高可例如在中止给药后四周内快速失去。
手术期间，可通过输注或通过将药物递送到肠组织浆膜侧上的靶位点的任何其它途径，如通过储槽式注射，来投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物或GLP-2肽体。如果通过注射来递送，那么药物可调配为由使用者重构用的冻干散剂，和调配可单位剂量或多次剂量。替度鲁肽的一种调配物例如描述于2001年7月12日公开的WO 01/49314中，且提供其中替度鲁肽与L-组氨酸、甘露醇和磷酸钠一起存在的重构用散剂。这有利地提供为含有10mg替度鲁肽的3mL玻璃瓶，以用于用1mL注射用水进行重构以及自行投药。替代性调配物提供含10mg替度鲁肽的较小体积水性媒剂，所述水性媒剂如0.5mL注射用水。
患者可患有伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征。患者可患有伴随肠系膜梗塞或继发于肠系膜梗塞的短肠综合征。患者可患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征。患者可患有伴随先天性肠异常或继发于先天性肠异常的短肠综合征。患者可患有伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄或继发于所述多发性狭窄的短肠综合征。患者可患有伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征。患者可具有有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)。患者可具有较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)。患者可具有提高的内源性GLP-2基础水平(相较于正常健康个体)。
患者可患有无发炎性肠病的短肠综合征。在某些实施例中，短肠综合征并非继发于发炎性肠病。在某些实施例中，患者患有短肠综合征但不患有发炎性肠病。
患者可具有至少25％结肠连续性与残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。在一些实施例中，患者具有至少30％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少35％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少40％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少45％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少50％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少60％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少70％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少80％结肠连续性。在一些实施例中，患者具有至少90％结肠连续性。
患者可患有具有结肠连续性和在约25cm到约200cm范围内的残余小肠的短肠综合征。患者可具有长度在约50到150cm范围内的小肠。患者可具有至少约50cm残余小肠，且每周接受一定量的胃肠外营养。
患者在进食状态可具有至少约10％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约15％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约20％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约25％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约30％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约35％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约40％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约45％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约50％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约55％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约60％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约65％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约70％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约75％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约80％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。患者在进食状态可具有至少约90％(相较于正常健康个体)内源性GLP-2水平。
患者在进食状态可产生至少约10pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约15pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约20pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约25pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约30pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约35pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约40pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约45pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约50pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约55pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约60pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约65pmol/L内源性GLP-2水平。患者在进食状态可产生至少约70pmol/L内源性GLP-2水平。
可以5到500μg/kg的日剂量投与h(Gly2)GLP-2。可以30到150μg/kg的日剂量投与h(Gly2)GLP-2。可以0.04到0.06mg/kg体重，例如0.05mg/kg体重的日剂量静脉内投与h(Gly2)GLP-2。
可以在以下之间的日剂量投与GLP-2肽体：0.02到3.0mg/kg、0.02到0.5mg/kg、0.04到0.45mg/kg、0.08到0.4mg/kg、0.10到0.35mg/kg、0.20到0.30mg/kg、0.02到0.05mg/kg、0.03到0.04mg/kg、0.05到0.10mg/kg、0.10到0.15mg/kg、0.2到0.3mg/kg、0.3到0.4mg/kg、0.4到0.5mg/kg、0.5到0.8mg/kg、0.7到1.0mg/kg、0.9到1.2mg/kg、1.0到1.5mg/kg、1.2到1.8mg/kg、1.5到2.0mg/kg、1.7到2.5mg/kg或2.0到3.0mg/kg。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中的任一个的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4的序列。
可通过皮下注射来投与h(Gly2)GLP-2。可通过皮下注射投与到腹部、大腿或手臂中。可在手术前或手术后进行通过皮下注射的投与。
可在手术前一个月内，向患者投与h(Gly2)GLP-2和/或GLP-2肽体至少一次。可在手术前24小时、手术前18小时、手术前12小时、手术前9小时、手术前6小时、手术前三小时、手术前两小时或手术前一小时，尽快投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物一次。可在手术前一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时段内，每6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，多次投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物。手术前，可以皮下或静脉内调配物形式投与GLP-2肽体一次。可在第一剂量三、四、五、六、七或更多天之后，再次投与GLP-2肽体。
可在手术后24小时、手术后18小时、手术后12小时、手术后9小时、手术后6小时、手术后三小时、手术后两小时或手术后一小时，进行投与。手术后，可在一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时段内，约每6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物。手术后，可以皮下或静脉内调配物形式投与GLP-2肽体一次。可在第一剂量三、四、五、六、七或更多天之后，再次投与GLP-2肽体。
在所有方面的某些实施例和本文所描述的实施例中，患者可为成年体、人类或成人。
在一些实施例中，患者每周接受一定量的胃肠外营养。在一些实施例中，给药方案有效降低按体积计的胃肠外营养或投与频率。在一些实施例中，给药方案有效增加膳食刺激的GLP-2分泌。
本发明的GLP-2肽体相较于已知蛋白质可提供至少一个适合特性，如(但不限于)以下中的至少一个：增加的半衰期、提高的活性、更高的特异活性、提高的亲合力、增加或减小的去除率、选择或更加适合的活性子集、较小的免疫原性、至少一个所需治疗效果的提高的质量或持续时间、较少的副作用和类似者。
通常，合适的GLP-2肽体，例如包括SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的氨基酸序列的GLP-2肽体，具有以下或大于以下的活体内半衰期：约2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时或48小时。在一些实施例中，重组GLP-2肽体具有以下的活体内半衰期：在2与48小时之间、在2与44小时之间、在2与40小时之间、在3与36小时之间、在3与32小时之间、在3与28小时之间、在4与24小时之间、在4与20小时之间、在6与18小时之间、在6与15小时之间、和在6与12小时之间。
GLP-2肽体或其特定部分或变体可通过至少一种细胞株、混合细胞株、永生化细胞或永生化和/或培养细胞的克隆群体制得。可使用合适方法制备产生蛋白质的永生化细胞。优选地，至少一种GLP-2肽体或特定部分或变体通过提供核酸或载体来生成，所述核酸或载体包括DNA衍生的功能重排的至少一种人类免疫球蛋白基因座或具有与功能重排的至少一种人类免疫球蛋白基因座大体上相似的序列，或其可经历功能重排，且进一步包括如本文所描述的肽体结构。
GLP-2肽体可以广泛范围的亲和力(KD)结合人类蛋白质配体。在一优选实施例中，本发明的至少一种人类GLP-2肽体可任选以高亲和力结合至少一种蛋白质配体。举例来说，本发明的至少一种GLP-2肽体可以等于或小于约10-7M的KD、或更佳地以等于或小于约0.1-9.9(或其中任何范围或值)×10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12或10-13M或其中任何范围或值的KD结合至少一种蛋白质配体。
GLP-2肽体对至少一种蛋白质配体的亲和力或亲和性可使用任何适合的方法(例如如用于测定抗体-抗原结合亲和力或亲和性)以实验方式测定。(参见例如库比(Kuby),詹尼斯(Janis)免疫学(Immunology),W.H.弗里曼和公司(W.H.Freeman and Company):纽约州纽约市(New York,N.Y.)(1992))。如果在不同条件，例如盐浓度和pH值下测量，那么特定的GLP-2肽体-配体相互作用的所测量亲和力可变化。因此，亲和力和其它配体结合参数(例如KD、Ka、Kd)优选用GLP-2肽体和配体的标准化溶液，和标准化缓冲液，如本文所描述或这项技术中已知的缓冲液进行测量。
在C端处可能存在或可能不存在赖氨酸(K)。同时，在本文所描述的任一实施例或方面中，可将赖氨酸添加到C端。在本文所描述的任何实施例或方面中，GLP-2肽体由GLP-2前体多肽加工制得，所述GLP-2前体多肽包括直接与GLP-2连接的信号肽，以及在GLP-2与IgG1、IgG2、IgG3和IgG4中的任一个的Fc区之间的连接子。Fc区可为具有LALA突变的IgG1。GLP-2前体多肽可具有下式：
信号肽-GLP-2[A2G]-连接子-IgG1(LALA)
LALA是指抗体中的L234A和L235A(EU编号)突变。LALA突变可极大地减少与Fcγ-R的结合且继而防止GLP-2肽体造成非所需抗体效应功能。参见利伯曼(Leabman),M.K.等人,“Effects of altered Fc gammaR binding on antibody pharmacokinetics incynomolgus monkeys”mAbs 5(6):2013。
GLP-2肽体可包括与Fc域融合的GLP-2。预期Fc域与FcRn受体之间增进的结合引起血清半衰期延长。因此，在一些实施例中，合适的Fc域包括一或多个引起与FcRn的结合增进的氨基酸突变。实现与FcRn的结合增进的Fc域内的各种突变为这项技术中已知且可适用于实践本发明。在一些实施例中，合适的Fc域包括位于对应于人类IgG1的Thr 250、Met 252、Ser 254、Thr 256、Thr 307、Glu 380、Met 428、His 433和/或Asn 434的一或多个位置处的一或多个突变。
部分地或优选大体上提供至少一种GLP-2生物活性的GLP-2肽体或其特定部分或变体可结合GLP-2配体且藉这提供至少一种活性，所述活性通过GLP-2与至少一种配体(如GLP-2受体)的结合，或通过其它蛋白质依赖性或介导机制以其它方式介导。如本文所用，术语“GLP-2肽体活性”是指视分析而定，GLP-2肽体可调节或产生相较于野生型GLP-2肽或GLP-2[A2G]肽约20-10,000％的至少一种GLP-2依赖性活性，优选相较于野生型GLP-2肽或GLP-2[A2G]肽至少约60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000％或更多的至少一种GLP-2依赖性活性。
GLP-2肽体或特定部分或变体提供至少一种蛋白质依赖性活性的能力优选通过如本文所描述和/或如这项技术中已知的至少一种合适的蛋白质生物分析评定。本发明的人类GLP-2肽体或特定部分或变体可类似于任何类别(IgG、IgA、IgM等)或同型且可包括κ或λ轻链的至少一部分。在一个实施例中，人类GLP-2肽体或特定部分或变体包括子类(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)中的至少一个的IgG重链CH2和CH3。
本发明的至少一种GLP-2肽体或特定部分或变体结合至少一种配体、次单元、片段、部分或其任何组合。本发明的至少一种GLP-2肽体、特定部分或变体的至少一种GLP-2肽、变体或衍生物可任选结合配体的至少一种特定表位。结合表位可包括至少1-3个氨基酸的至少一种氨基酸序列与蛋白质配体(如GLP-2受体或其部分)的序列的连续氨基酸的整个特定部分的任何组合。
本发明也涉及肽体、配体结合片段和免疫球蛋白链，所述免疫球蛋白链包括与本文所描述的氨基酸序列大体上相同的序列中的氨基酸。优选地，这类肽体或其配体结合片段可以高亲和力(例如小于或等于约10-7M的KD)结合人类GLP-2配体(如受体)。与本文所描述的序列大体上相同的氨基酸序列包含包括保守氨基酸取代以及氨基酸缺失和/或插入的序列。保守氨基酸取代是指第一氨基酸由第二氨基酸置换，所述第二氨基酸具有与第一氨基酸的化学和/或物理特性类似的化学和/或物理特性(例如电荷、结构、极性、疏水性/亲水性)。保守取代包含一个氨基酸由在以下群组内的另一氨基酸置换：赖氨酸(K)、精氨酸(R)和组氨酸(H)；天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、酪氨酸(Y)、K、R、H、D和E；丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、脯氨酸(P)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、甲硫氨酸(M)、半胱氨酸(C)和甘氨酸(G)；F、W和Y；C、S和T。
如熟练人员将了解，本发明包含本发明的至少一种生物学活性GLP-2肽体或特定部分或变体。在一些实施例中，生物学活性GLP-2肽体或特定部分或变体的特异活性为天然(非合成)、内源性或相关和已知的插入或融合蛋白或特定部分或变体的特异活性的至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％或15％。
制备GLP-2肽体的方式描述于2017年8月22日提交的美国临时申请案第62/548,601号中。此外，可对上文所描述的GLP-2肽体进行申请案第62/548,601号中描述的任一种修饰。
在一些实施例中，相较于所述患者基线湿重吸收，给药方案有效增加湿重吸收。这类患者可患有伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠系膜梗塞或继发于肠系膜梗塞的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征。这类患者可患有伴随先天性肠异常或继发于先天性肠异常的短肠综合征。这类患者可患有伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄或继发于所述多发性狭窄的短肠综合征。这类患者可患有伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征。患者可具有有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)。患者可具有较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)。患者可具有提高的内源性GLP-2基础水平(相较于正常健康个体)。
在一些实施例中，给药方案有效增强患者的肠道吸收。这类患者可患有伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠系膜梗塞或继发于肠系膜梗塞的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征。这类患者可患有伴随先天性肠异常或继发于先天性肠异常的短肠综合征。这类患者可患有伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄或继发于所述多发性狭窄的短肠综合征。这类患者可患有伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征。患者可具有有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)。患者可具有较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)。患者可具有提高的内源性GLP-2基础水平(相较于正常健康个体)。
在一些实施例中，给药方案有效减少所述患者的粪便湿重。这类患者可患有伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠系膜梗塞或继发于肠系膜梗塞的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征。这类患者可患有伴随先天性肠异常或继发于先天性肠异常的短肠综合征。这类患者可患有伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄或继发于所述多发性狭窄的短肠综合征。这类患者可患有伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征。患者可具有有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)。患者可具有较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)。患者可具有提高的内源性GLP-2基础水平(相较于正常健康个体)。
在一些实施例中，给药方案有效增加所述患者的尿液重量。这类患者可患有伴随克罗恩氏病或继发于克罗恩氏病的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠系膜梗塞或继发于肠系膜梗塞的短肠综合征。这类患者可患有伴随肠扭结或继发于肠扭结的短肠综合征。这类患者可患有伴随先天性肠异常或继发于先天性肠异常的短肠综合征。这类患者可患有伴随归因于粘连或辐射的多发性狭窄或继发于所述多发性狭窄的短肠综合征。这类患者可患有伴随血管缺血或继发于血管缺血的短肠综合征。患者可具有有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)。患者可具有较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)。患者可具有提高的内源性GLP-2基础水平(相较于正常健康个体)。在一些实施例中，相较于在所述给药方案的前所述患者的尿液重量，尿液重量增加至少5％。在一些实施例中，相较于在所述给药方案的前所述患者的尿液重量，尿液重量增加至少10％。
在一些实施例中，患有短肠综合征的患者相较于正常健康个体具有减少的腺管深度，且给药方案有效增加患者中的腺管深度。腺管深度可处于小肠中。参见例如图1到3，其中投与GLP-2肽体B264、GLP-2肽体K274或h(Gly2)GLP-2，在投与之后增加小肠中的腺管深度。
在一些实施例中，患有短肠综合征的患者相较于正常健康个体具有减少的有丝分裂像/100个腺管上皮细胞，且给药方案有效增加患者的有丝分裂像/100个腺管上皮细胞的数量。
在一些实施例中，方案涉及在至少21天时段内投与h(Gly2)GLP-2。时段可为至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天、至少50天、至少55天、至少60天或至少65天。
在一些实施例中，患者为成人，且以0.04到0.06mg/kg体重，例如0.05mg/kg体重的日剂量，静脉内投与h(Gly2)GLP-2。
在一些实施例中，给药方案有效恢复患者的至少一部分回肠制动机制或增强患者的回肠制动机制。在一些实施例中，给药方案有效减少患有短肠综合征的患者中的胃分泌过多。在一些实施例中，给药方案有效减少或抑制患有短肠综合征的患者中的胃分泌。在一些实施例中，给药方案有效降低患有短肠综合征的患者中的胃排空速度。患者可具有快速胃排空。在一些实施例中，给药方案有效诱导患有短肠综合征的患者中的小肠生长。
在一些实施例中，给药方案有效上调患有短肠综合征的患者中的蛋白质转运。蛋白质转运可跨越小肠，如跨越绒毛、跨越腺管或跨越绒毛与腺管两个。
在一些实施例中，给药方案有效降低患有短肠综合征的患者的脱水复发的可能性。在一些实施例中，给药方案有效降低患有短肠综合征的患者的肾功能不全复发的可能性。在一些实施例中，给药方案有效降低患有短肠综合征的患者的肾结石复发的可能性。在一些实施例中，给药方案有效增强患有短肠综合征的患者的肠道吸收。在一些实施例中，给药方案有效降低患者对于胃肠外营养的依赖性。
在一些实施例中，给药方案有效增加所述患者的(小肠中的)绒毛高度。绒毛高度和腺管深度可使用光学显微术(目镜测微计)来测量为十根良好定向的绒毛和腺管的平均值。也可计算有丝分裂像/100个腺管上皮细胞的数量。
在一些实施例中，给药方案有效增加所述患者的(小肠中的)腺管深度。
实例
也借助于以下实例描述和说明本发明。然而，说明书中任何地方的这些和其它实例的使用仅为说明性的且决不限制本发明或任何示范术语的范围和意义。同样地，本发明不限于本文所描述的任何尤其优选的实施例。实际上，本发明的许多修改和变体在所属领域的技术人员阅读本说明书时可为显而易见的，且这类变体可在不背离本发明的精神或范围情况下进行。因此，本发明仅受随附权利要求书的项目以及那些权利要求书所授权的等效物的完整范围限制。
实例1：GLP-2肽体B264中的绒毛长度和腺管深度的组织学研究
分析各种剂量的GLP-2肽体B264以评定药效学平台，初级终点为小肠重量相对于总体重的测量和绒毛长度的组织学研究。形成各自具有六只雌性CD-1小鼠的11个组。各组概述于下表1中。
表1
<u>组</u> <u>测试剂</u> <u>剂量(mg/kg)</u> <u>给药方案</u> <u>研究持续时间</u>
1 媒剂1 0 BID，14天 15天
2 GLP-2[A2G] 0.025 Q3D，14天 15天
3 GLP-2[A2G] 0.25 Q3D，14天 15天
4 媒剂2 0 Q3D，14天 15天
5 媒剂2 0 Q3D，14天 21天
6 GLP-2肽体B264 0.45 Q3D 15天
7 GLP-2肽体B264 1.5 Q3D，超过14天 15天
8 GLP-2肽体B264 4.5 Q3D，超过14天 15天
9 GLP-2肽体B264 15 Q3D，超过14天 15天
10 GLP-2肽体B264 4.5 Q3D，超过14天 18天
11 GLP-2肽体B264 4.5 Q3D，超过14天 21天
对于组织学，制备四微米石蜡切片以用于H&E和Ki67 IHC染色。在全载片扫描之后，使用显像器测量绒毛长度和腺管深度，且分析Ki67。针对Ki67的抗体为
Figure BDA0002478979910000441
所出售的兔抗体，目录号ab 616667。以1:100的工作浓度使用抗体且使用
Figure BDA0002478979910000442
Refine试剂盒来检测。Ki67染色结果显示于图4、5A和5B中。GLP-2肽体B264、GLP-2肽体K274和GLP-2[A2G]肽强力定位于绒毛和腺管细胞。对于关于GLP-2肽体B264、GLP-2肽体K274和GLP-2[A2G]肽的更多数据和实例，参见例如2017年8月22日提交的美国临时申请案第62/548,601号的实例13。
实例2：手术前向患者投与GLP-2肽体
在一个月内，安排患有克罗恩氏病的患者进行小肠切除手术。预期患者在手术之后将具有150cm长度的小肠。预期小肠仍与结肠连续。预期患者将发展轻微短肠综合征，且需要胃肠外营养支持。作为减少手术后发炎(一种伴随克罗恩氏病的问题)和使对胃肠外营养支持的需求降到最低的治疗计划的一部分，将以约1.4mg/kg的剂量，每周向患者皮下投与GLP-2肽体。将监测患者关于消化和肠道吸收的任何副作用。
实例3：手术前向患者投与替度鲁肽
在一个月内，安排患有克罗恩氏病的患者进行小肠切除手术。预期患者在手术之后将具有150cm长度的小肠。预期小肠仍与结肠连续。预期患者将发展轻微短肠综合征，且需要胃肠外营养支持。作为减少手术后发炎(一种伴随克罗恩氏病的问题)和使对胃肠外营养支持的需求降到最低的治疗计划的一部分，将每天向患者静脉内投与0.05mg/kgh(Gly2)GLP-2。将监测患者关于消化和肠道吸收的任何副作用。
实例4：手术期间和手术后向患者投与GLP-2肽体
患有肠扭结的患者正经历小肠切除手术。预期患者在手术之后将具有100cm长度的小肠。预期小肠在手术之后仍与结肠连续。预期患者将发展短肠综合征，且需要胃肠外营养支持。作为减少手术所致的发炎和使对胃肠外营养支持的需求降到最低的治疗计划的一部分，在手术期间向患者静脉内投与h(Gly2)GLP-2。所投与的日剂量为0.05mg/kg体重。在手术之后，将以0.05mg/kg体重的日剂量，静脉内投与h(Gly2)GLP-2。将监测患者以确定是否可减少或撤回胃肠外营养支持。
***
本发明的范围不受本文所描述的具体实施例限制。实际上，根据前文描述和附图，除本文所描述的修改之外，本发明的各种修改对所属领域的技术人员而言将变得显而易见。这类修改旨在属于所附权利要求书的范围内。应进一步理解，全部值均为近似值且提供以用于描述。
贯穿本申请案列举专利、专利申请案、公开案、产品描述和方案，所述申请案的公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
序列表
<110> 夏尔-NPS医药品有限公司(Shire-NPS Pharmaceuticals, Inc.)
<120> 用于在手术前、期间或之后投与的GLP-2类似物和肽体(PEPTIBODIES)
<130> 250501.000097
<150> 62582055
<151> 2017-11-06
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
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Asp
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 2
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20 25 30
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<220>
<223> 智人
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<220>
<223> 智人
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<223> 智人
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<220>
<223> 智人
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Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
115 120 125
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
130 135 140
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
145 150 155 160
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
165 170 175
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
180 185 190
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
195 200 205
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
210 215 220
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
225 230 235 240
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
245 250 255
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260 265
<210> 10
<211> 269
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 10
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr
35 40 45
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
50 55 60
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
65 70 75 80
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
85 90 95
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
100 105 110
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
115 120 125
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
130 135 140
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
145 150 155 160
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
165 170 175
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
180 185 190
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
195 200 205
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
210 215 220
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
225 230 235 240
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
245 250 255
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260 265
<210> 11
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 11
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu
50 55 60
Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val
85 90 95
Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys
100 105 110
Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala
115 120 125
Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln
130 135 140
Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro
145 150 155 160
Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala
165 170 175
Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile
180 185 190
Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala
195 200 205
Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys
210 215 220
Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys
225 230 235 240
Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe
245 250 255
Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg
260 265 270
Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu
275 280 285
Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala
290 295 300
Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser
305 310 315 320
Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys
325 330 335
Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu
340 345 350
Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn
355 360 365
Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr
370 375 380
Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala
385 390 395 400
Lys Thr Tyr Lys Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro
405 410 415
His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu
420 425 430
Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu
435 440 445
Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
450 455 460
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu
465 470 475 480
Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met
485 490 495
Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val
500 505 510
Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr
515 520 525
Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp
530 535 540
Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His
545 550 555 560
Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln
565 570 575
Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu
580 585 590
Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys
595 600 605
Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys
610 615 620
Leu Val Ala Ala Ser Arg Ala Ala Leu Gly Leu
625 630 635
<210> 12
<211> 651
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 12
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp
35 40 45
Asn Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile
50 55 60
Thr Asp Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu
65 70 75 80
Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr
85 90 95
Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val
100 105 110
Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys
115 120 125
Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala
130 135 140
Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln
145 150 155 160
Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro
165 170 175
Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala
180 185 190
Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile
195 200 205
Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala
210 215 220
Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys
225 230 235 240
Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys
245 250 255
Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe
260 265 270
Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg
275 280 285
Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu
290 295 300
Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala
305 310 315 320
Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser
325 330 335
Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys
340 345 350
Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu
355 360 365
Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn
370 375 380
Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr
385 390 395 400
Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala
405 410 415
Lys Thr Tyr Lys Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro
420 425 430
His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu
435 440 445
Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu
450 455 460
Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
465 470 475 480
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu
485 490 495
Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met
500 505 510
Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val
515 520 525
Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr
530 535 540
Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp
545 550 555 560
Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His
565 570 575
Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln
580 585 590
Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu
595 600 605
Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys
610 615 620
Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys
625 630 635 640
Leu Val Ala Ala Ser Arg Ala Ala Leu Gly Leu
645 650
<210> 13
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 13
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe Asp Lys Thr
35 40 45
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
50 55 60
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
65 70 75 80
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
85 90 95
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
100 105 110
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
115 120 125
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
130 135 140
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
145 150 155 160
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
165 170 175
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
180 185 190
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
195 200 205
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
210 215 220
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
225 230 235 240
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
245 250 255
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
260 265 270
<210> 14
<211> 279
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 14
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Pro Ala Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
50 55 60
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
65 70 75 80
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
85 90 95
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
100 105 110
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
115 120 125
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
130 135 140
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
145 150 155 160
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
165 170 175
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
180 185 190
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
195 200 205
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
210 215 220
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
225 230 235 240
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
245 250 255
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
260 265 270
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
275
<210> 15
<211> 295
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 15
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala
35 40 45
Lys Ala Leu Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu
50 55 60
Ala Ala Ala Lys Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
65 70 75 80
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
85 90 95
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
100 105 110
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
115 120 125
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
130 135 140
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
145 150 155 160
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
165 170 175
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
180 185 190
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
195 200 205
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
210 215 220
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
225 230 235 240
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
245 250 255
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
260 265 270
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
275 280 285
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
290 295
<210> 16
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 智人
<400> 16
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
50 55 60
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
65 70 75 80
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
85 90 95
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
100 105 110
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
115 120 125
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
130 135 140
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
145 150 155 160
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
165 170 175
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
180 185 190
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
195 200 205
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
210 215 220
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
245 250 255
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
260 265 270
Ser Pro Gly
275
<210> 17
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Trp Leu Pro Asp
1 5 10 15
Thr Thr Gly

Claims (39)

1.一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法，其包括在手术后48小时时段内，向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。
2.一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法，其包括在手术后48小时时段内，向所述患者投与GLP-2肽体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中所阐述的序列中的一个。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2中所阐述的序列。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4中所阐述的序列。
6.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述GLP-2肽体是以约1.4mg/kg的剂量向所述患者皮下投与。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述GLP-2肽体是在手术后12小时时段内向所述患者投与。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述患者正接受胃肠外营养。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述方法有效地消除所述患者接受胃肠外营养的需求。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄、血管缺血。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述患者具有以下中的一或多个：
a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)，
b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)，和
c)升高的内源性GLP-2的基础水平(相较于正常健康个体)。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述方法有效地增加肠湿重吸收，增加肠能量吸收或降低粪便湿重。
14.一种治疗正经历手术且预期手术后发展短肠综合征的患者的方法，其包括在手术期间向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中向所述患者投与所述GLP-2肽体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中所阐述的序列中的一个。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2中所阐述的序列。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4中所阐述的序列。
19.根据权利要求15至18中任一权利要求所述的方法，其中所述GLP-2肽体是以约1.4mg/kg的剂量向所述患者皮下投与。
20.根据权利要求14至19中任一权利要求所述的方法，其进一步包括在所述手术后48小时时段内，向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。
21.根据权利要求14至20中任一权利要求所述的方法，其中预期所述患者在所述手术后接受胃肠外营养。
22.根据权利要求21所述的方法，其中预期所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述方法有效地消除所述患者接受胃肠外营养的需求。
24.根据权利要求14至23中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄、血管缺血。
25.根据权利要求14至24中任一权利要求所述的方法，其中所述患者具有以下中的一或多个：
a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)，
b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)，和
c)升高的内源性GLP-2的基础水平(相较于正常健康个体)。
26.根据权利要求14至25中任一权利要求所述的方法，其中所述方法有效地增加肠湿重吸收、增加肠能量吸收或降低粪便湿重。
27.一种治疗预期手术后发展短肠综合征的患者的方法，其包括在所述手术之前向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。
28.根据权利要求18所述的方法，其中在所述手术前一个月内向所述患者投与所述h(Gly2)GLP-2和/或所述GLP-2肽体至少一次。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的方法，其中向所述患者投与所述GLP-2肽体。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2-16中所阐述的序列中的一个。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:2中所阐述的序列。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQ ID NO:4中所阐述的序列。
33.根据权利要求29至32中任一权利要求所述的方法，其中所述GLP-2肽体是以约1.4mg/kg的剂量向所述患者皮下投与。
34.根据权利要求27至33中任一权利要求所述的方法，其中预期所述患者在所述手术后接受胃肠外营养。
35.根据权利要求34所述的方法，其中预期所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法，其中所述方法有效地消除所述患者接受胃肠外营养的需求。
37.根据权利要求27至36中任一权利要求所述的方法，其中预期所述患者在所述手术后发展继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄和血管局部缺血。
38.根据权利要求27至36中任一权利要求所述的方法，其中预期所述患者在手术后发展以下中的一或多个：
a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)，
b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)，和
c)升高的内源性GLP-2的基础水平(相较于正常健康个体)。
39.根据权利要求27至38中任一权利要求所述的方法，其中所述方法有效地增加肠湿重吸收、增加肠能量吸收或降低粪便湿重。
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