JP2010502195A - Glp−2ミメティボディ、ポリペプチド、組成物、方法および用途 - Google Patents
Glp−2ミメティボディ、ポリペプチド、組成物、方法および用途 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(非特許文献25に総説されている)。短腸症候群の原因は成人と小児の間で異なる。すなわち、成人では、それは最もしばしばクローン病若しくは腸間膜梗塞に対する手術後に生じる一方、小児では、該原因は最も一般的には壊死性腸炎、胃壁破裂、閉鎖および腸軸捻症を包含する(非特許文献26)。
本発明の一局面は、一般式(II):
(GLP2RAg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t)
(II)
[式中、GLP2RAgは哺乳動物GLP−2Rアゴニストであり、Lkはポリペプチド若しくは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変領域のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリンH鎖CH2定常領域であり、およびCH3は免疫グロブリンH鎖CH3定常領域であり、ならびにtは独立に1から10までの整数である]
を有するミメティボディである。
本明細で引用される、限定されるものでないが特許および特許出願を挙げることができる全刊行物は、完全に示されるかのように引用することにより本明細書に組み込まれる。一文字アミノ酸記号を本明細書で当業者により理解されるとおり使用する。免疫グロブリン定常領域のアミノ酸残基の番号付けは、野生型IgG1若しくはIgG4 FcドメインのN末端アミノ酸である残基1に基づく。
本発明は、全般として、一般式(I):
(Pep−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t)
(I)
[式中、Pepは所望の生物学的特性を有するポリペプチドであり、Lkはポリペプチド若しくは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変領域のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリンヒンジ領域の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリンH鎖CH2定常領域であり、およびCH3は免疫グロブリンH鎖CH3定常領域であり、ならびにtは独立に1ないし10の整数である]
を有するミメティボディポリペプチドに関する。
(GLP2RAg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t)
(II)
[式中、GLP2RAgは哺乳動物GLP−2Rアゴニストであり、Lkはポリペプチド若しくは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変領域のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリンヒンジ領域の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリンH鎖CH2定常領域であり、およびCH3は免疫グロブリンH鎖CH3定常領域であり、ならびにtは独立に1ないし10の整数である]
を有する。
である。補体活性化経路は、補体系の第一の成分(C1q)の、同族の抗原と複合体形成した分子への結合により開始される。IgG1は補体カスケードおよびその後のCDC活性の強力な誘導因子である一方、IgG4は補体誘導活性をほとんど有しない。
105、9−19(2002))。従って、ヒンジ領域にH鎖内結合をもつIgG4分子中のHL対は相互と共有会合してないため、それらはHL単量体に解離されることができ、それらはその後他のIgG4分子由来のHL単量体と再会合して二特異性のヘテロ二量体IgG4分子を形成しうる。二特異性IgG抗体中で、抗体分子の2個のFabはそれらが結合するエピトープが異なる。IgG4のヒンジ領域のSer228をProで置換することは、「IgG1様挙動」をもたらす。すなわち、該分子はH鎖間で安定なジスルフィド結合を形成し、そして従って他のIgG4分子とのHL交換に対し感受性でない。
ィボディを包含する。本発明のミメティボディは広範なアフィニティーでGLP−2Rを結合し得る。GLP−2Rに対するGLP−2ミメティボディのアフィニティーは、いずれの適する方法、例えばBiacore若しくはKinExA装置を使用する方法、ELISAおよび競合結合アッセイを使用しても実験で測定し得る。
本発明の別の局面は、本発明の最低1種のGLP−2ミメティボディ若しくはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含んでなる、それに相補的な、若しくはそれとの有意の同一性を有する単離された核酸分子である。本発明の他の局面は、本発明の最低1種の単離されたGLP−2ミメティボディ若しくはポリペプチドをコードする核酸分子を含んでなる組換えベクター、ならびに、該核酸分子を発現することが可能である細胞株および生物体を包含する。該核酸、発現ベクターおよび細胞株は、一般に、本発明のミメティボディを製造するのに使用しうる。
GLP−2ミメティボディ若しくはポリペプチドは、とりわけ、研究試薬および治療薬
として有用である。一局面において、本発明は、最低1種のGLP−2ミメティボディ若しくはポリペプチドをそれの必要な哺乳動物に提供することを含んでなる、GLP−2の生物学的活性の改変方法に関する。GLP−2ミメティボディ若しくはポリペプチドはGLP−2Rを通じて細胞のシグナル伝達カスケードを活性化しうる。とりわけ、GLP−2ミメティボディ若しくはポリペプチドはGLP−2Rのアゴニストとして機能しうる。「アゴニスト」という用語は最も広範な意味で使用され、そして、GLP−2Rの1種若しくはそれ以上の生物学的活性を直接若しくは間接的に、部分的に若しくは完全に活性化、増大若しくは促進することが可能である分子を包含する。
れかの標準的治療との共投与若しくは併用療法をさらに含み得る。
A2S GLP−2をコードする核酸配列は2段階PCR増幅で生成した。第1回の増幅は、フォワードプライマー
5’−CCAAAGTATACAGGCGCATAGCGATGGTTCTTTCTCTGATGAGATGAACACCATTCTTG−3’(配列番号37)およびリバースプライマー5’−TTGGTCTGAATCAACCAGTTTATAAAGTCTCGAGCGGCAAGATTATCAAGAATGGTGTTCATCTC−3’(配列番号38)を使用して実施した。融解、アニーリングおよび伸長温度はそれぞれ96℃、48℃および72℃に設定した。3サイクルの反応を実施した。
GLP−2ミメティボディのin vitro活性を評価するため、cAMP発現アッセイを開発した。この目標を達成するため、変異ヒトGLP−2Rを発現するクローン細胞株を、HEK 293E細胞をトランスフェクトすることにより生成した。変異ヒトGLP−2Rは、C末端の細胞内領域(配列番号36)内の3アミノ酸位置で野生型ヒトGLP−2R(配列番号35)と異なる。GLP−2ペプチドはこの細胞株でcAMP発現を刺激し、そして、対照ペプチドはcAMP発現を刺激しなかったため、該刺激は特異的であった。
Screen装置(カタログ番号CSD 200、Applied Biosystems、マサチューセッツ州ベッドフォード)を使用して定量化した。A2SおよびA2GペプチドのEC50はそれぞれ0.5nMおよび0.8nMであり;A2SおよびA2GミメティボディのEC50はそれぞれ2.2nMおよび3.8nMである。従って、このアッセイでのGLP−2ミメティボディの効力は、ペプチドより約4倍より小さかった。
GLP−2ミメティボディのリンカー長さの影響を検討するため、多様なリンカー長さをもつ多様な構築物を生成した。コア領域の配列を下に表1に示す。
するものに加えて該ミメティボディの単量体に対応する65〜70kDaの分子量をもつピークを示した。リンカー長さが長くなるほど、単量体集団の比率が高くなることが観察された。
Aビーズを使用して精製し、そしてSDS−PAGEゲルで分離した。図1に示されるとおり、A2G GLP−2ミメティボディ(配列番号5)と比較して、24時間の試験時間でPro置換バリアント(配列番号43若しくは44)でより少ない分解が存在した。結論すれば、Pro置換バリアントはin vitroでタンパク質分解に対しより抵抗性である。
GLP−2ミメティボディのin vivo活性を示すため、CD1マウスにGLP−2ミメティボディを注入し、そして小腸内のエンドポイントを評価した。簡潔には、雌性CD1マウスに、A2G GLP−2ペプチド(配列番号3)、A2G GLP−2 IgG4ミメティボディ(配列番号5)若しくは対照ミメティボディの連日の皮下注入を10日間与えた。その後、マウスを安楽死させ、そして、小腸を取り出し、生理的食塩水で洗い流し、そして下述されるとおり処理した。
GLP−2ミメティボディの薬物動態を測定するため、CD1マウスに3mg/kgのA2G GLP−2ミメティボディ(配列番号5)を静脈内若しくは皮下投与した。血液を、ex vivo分解の可能性を最小限にするためのプロテアーゼ阻害剤を含有するクエン酸緩衝液に異なる時点で収集し、そして血漿を遠心分離により分離した。
その延長された薬物動態に基づき、GLP−2ミメティボディはより長い応答期間を有すると期待される。A2G GLP−2ミメティボディの薬動力学を評価するため、マウスに、連日、1日おき、週1回、若しくは試験の開始時に1回のみ投与した。動物の取り扱いについて制御するため、マウスがA2G GLP−2ミメティボディを受領しなかった日に、それらに陰性対照ミメティボディ、すなわちGLP−2ペプチドを含まないミメティボディ免疫グロブリン足場構造を注入した。A2G GLP−2ミメティボディおよび陰性対照の用量は全群について4mg/kg(1.3nモル/kg)であった。試験期間は11日であり、そして組織を実施例4で記述したとおり処理した。
野生型GLP−2ペプチド(配列番号1)は高濃度で二量体化する。例えば、PBS(pH7.5)中で、GLP−2は0.4mg/mLで単量体として、しかし2mg/mLで単量体(約20%)および可逆的に自己会合した二量体(約80%)の混合物として存在する(データは示されない)。自己会合は、均質な治療薬の開発および製造に対する挑戦を課す。
定した。簡潔には、CDスペクトルを0.1cm光路長セル中25℃で1nm間隔で3検体で収集した。二次構造は、CDスペクトルソフトウェア(CD Spectra Deconvolutionソフトウェア2.1)を使用するCDスペクトルの当てはめにより決定した。全部の試験したペプチドは、αヘリックスの存在に対応するピークを含有した。しかしながら、アナログペプチドGLP−2(A2G、L17Q)およびGLP−2(A2G、N16G、L17Q)のヘリックス含量は約17%であり、GLP−1のものに同様かつGLP−2およびGLP−2(A2G)のものより低かった(表3)。
A2G、L17Q(配列番号75)およびA2G、N16G、L17Q(配列番号77)をもつGLP−2ミメティボディをコードする核酸配列を、StratageneからのQuickChange XLキットを使用して生成した。これらのミメティボディバリアントをHEK 293E細胞で一過性に発現させ、そして実施例1に記述された手順に従って精製した。
GLP−2アナログのin vitro活性をcAMP発現アッセイで試験した。この
アッセイは、HEK 293E細胞中で変異huGLP−2Rを発現する細胞株を利用するApplied BiosystemsからのcAMP Direct Screen装置に基づいた。0.5%BSAを含むPBS中0.01nMから1.0μMまでの範囲にわたる濃度のペプチドを、96ウェルプレート中に懸濁した約50,000細胞に添加した。37℃で30分のインキュベーション後に、溶解緩衝液、次いで発光試薬(Applied Biosystems)を製造元の手順(Applied Biosystems Luminescenceプロトコル:cAMP−Screen Direct装置)に従って添加した。TopCount液体シンチレーション分析機(PerkinElmer)を使用して発光を定量し、そしてSoftmaxソフトウェア(Molecular Devices Corporation)を使用してデータを処理した。ペプチド濃度に対するcAMP濃度のプロットから得たEC−50値を下の表5に列挙する。
正常マウスでの上部消化管通過に対するA2G−GLP−2の効果を試験するため、マウスを2群に無作為に割り当てた(試験群あたり14動物)。各群はA2G−GLP−2ペプチド(50μg/マウス)若しくはリン酸緩衝生理的食塩水ベヒクルいずれかの連日の皮下注入(総容量200ml)を連続10日間受領した。
正常マウスでの上部通過に対するGLP−2ミメティボディの効果を試験するため、マウスを2群に無作為に割り当てた(群あたり4動物)。各群は、胃腸通過の測定4日前に、A2G GLP−2ミメティボディ(配列番号5)(4mg/kg)若しくはIgG4陰性対照の単回注入を受領した。
マウスでのヒトIgG4の免疫原性により、マウスGLP−2ミメティボディ、すなわち、マウスIgG2a足場構造中のヒトA2G−GLP2ペプチド(配列番号80)を以下の実験で使用した。
細胞性炎症に対するGLP−2ミメティボディの効果を試験するため、術後炎症性腸閉塞を実施例12に記述されたとおりマウスで誘発した。ミエロペルオキシダーゼ組織化学を、術後48時間のマウスの中央小腸から収集した組織で実施した。
Claims (31)
- 式(II):
(GLP2RAg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t)
(II)
[式中、GLP2RAgは哺乳動物GLP−2Rアゴニストであり、Lkはポリペプチド若しくは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変領域のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリンH鎖CH2定常領域であり、およびCH3は免疫グロブリンH鎖CH3定常領域であり、ならびにtは独立に1から10までの整数である]
のミメティボディ。 - GLP2RAgが、配列番号2、3、50、51、52、53、54、55、56、57若しくは74のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のミメティボディ。
- Hg、CH2およびCH3がIgG1サブクラスのものである、請求項1に記載のミメティボディ。
- HgのCys220がAlaで置換されており、また、CH2のLeu234およびLeu235がAla234およびAla235に突然変異されている、請求項3に記載のミメティボディ。
- HgがIgG4サブクラスのものであり、かつ、CH2およびCH3がIgG1サブクラスのものである、請求項1に記載のミメティボディ。
- Hg、CH2およびCH3がIgG4サブクラスのものである、請求項1に記載のミメティボディ。
- HgのSer228がProで置換されており、また、CH2のPhe234およびLeu235がAla234およびAla235に突然変異されている、請求項6に記載のミメティボディ。
- ミメティボディがGLP−2受容体に結合する、請求項1に記載のミメティボディ。
- 配列番号4、5、6、7、8、9、10、11、42、43、44、45、58、59、60、61、62、63、64、65、75若しくは77に示される配列を有するポリペプチドを含んでなるミメティボディ。
- 請求項1ないし9のいずれか1つに記載のミメティボディをコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号12、13、14、15、16、17、18、46、47、48、49、66、67、68、69、70、71、72、73、76若しくは78に示される配列または相補配列を有するポリヌクレオチドを含んでなるポリヌクレオチド。
- 配列番号4、5、6、7、8、9、10、11、42、43、44、45、58、59、60、61、62、63、64、65、75若しくは77に示されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含んでなるポリヌクレオチド。
- 請求項11若しくは12に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
- 請求項1ないし9のいずれか1つに記載のポリペプチドを発現する細胞株。
- 請求項13に記載のベクターを含んでなる細胞株。
- 細胞株が、HEK293、NSO、SP2/0若しくはCHO細胞である、請求項15に記載の細胞株。
- 請求項16に記載の細胞株を培養する段階、および発現されたポリペプチドを精製する段階を含んでなる、ポリペプチドの製造方法。
- 請求項1ないし9のいずれか1つに記載の最低1種のポリペプチドの有効量、および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる、製薬学的組成物。
- 請求項18に記載の製薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるGLP−2の生物学的活性の改変方法。
- 請求項18に記載の製薬学的組成物をそれの必要な患者に投与することを含んでなる、最低1種のGLP−2関連の状態若しくは障害の症状の低減若しくはその処置方法。
- GLP−2関連の状態若しくは障害が、胃腸障害、骨関連障害若しくは栄養関連障害である、請求項20に記載の方法。
- 胃腸障害が、短腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、結腸炎、膵炎、回腸炎、粘膜炎若しくは腸萎縮である、請求項21に記載の方法。
- 胃腸障害が小児の胃腸障害である、請求項21に記載の方法。
- 骨関連障害が骨粗鬆症である、請求項21に記載の方法。
- 栄養関連障害が肥満である、請求項21に記載の方法。
- 請求項18に記載の製薬学的組成物をそれの必要な患者に投与することを含んでなる、炎症性腸閉塞の予防、その症状の低減若しくはその処置方法。
- 配列番号52、54、55若しくは74に示される配列を有するポリペプチドを含んでなるポリペプチド。
- 請求項27に記載のポリペプチドの有効量、および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項28に記載の製薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるGLP−2の生物学的活性の改変方法。
- 請求項28に記載の製薬学的組成物をそれの必要な患者に投与することを含んでなる、最低1種のGLP−2関連の状態若しくは障害の症状の低減若しくはその処置方法。
- 請求項28に記載の製薬学的組成物をそれの必要な患者に投与することを含んでなる、炎症性腸閉塞の予防、その症状の低減若しくはその処置方法。
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