CN111065725A - 包括具有互联的壁的微板的流体装置 - Google Patents

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Abstract

用于培养细胞的流体装置包括微板和板盖。微板包括多个井和通道，通道在井之间延伸从而通道使得井互联。板盖以可去除的方式啮合住微板，从而围住了井和通道。井包括培养表面使得其中所接收的细胞培养介质沉积在培养表面上。在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质。

Description

包括具有互联的壁的微板的流体装置
背景
技术领域
本说明书一般地涉及灌注细胞培养物来使得其中生长的3D细胞成熟和分化，更具体地，涉及包含具有互联的壁的微板的流体装置来促进井之间的流体流动。
背景技术
人体的许多组织天然地暴露于机械作用力，包括各种器官、肌肉、皮肤等，所述机械作用力对于此类组织的全面发育至关重要。因此，当寻求在微板环境中培育此类组织时，向细胞培养物施加特定机械作用力(即，剪切应力)为其中所含的干细胞提供了所希望的生理响应。剪切应力会诱发类器官分化并成熟成为这些组织的功能齐全的代表，从而出于科学研究的目的，提供了对于组织的充分模拟。
通常来说，微流体细胞培养板具有微米尺寸流体流动通道，其需要特殊装备来操作。这些装置包括小型化构建，其需求以尽可能小的规模模拟人体器官的活动，从而需要恒定的手动干预来确保充分操作。除了使得由于干细胞暴露于剪切应力所提供的正效应最小化之外，流体流动通道的极小尺寸还妨碍了在不使用特殊灌注装备的情况下使用此类细胞培养板的能力。
因此，需要微板设备结合较大的流体流动通道从而在微板内培育成熟类器官。此外，提供具有强化轮廓的流体流动通道实现了以合适灌注装备来对微板进行更大的可自动化工艺控制。
发明内容
根据一个实施方式，用于培养细胞的流体装置包括微板，所述微板包含多个井和多个通道，通道在井之间延伸使得通道将井互联起来。流体装置还包括板盖，所述板盖以可去除的方式啮合住微板，从而围住(enclose)了井和通道。井包括培养表面使得其中所接收的细胞培养介质沉积在培养表面上。在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质。
根据另一个实施方式，用于培养细胞的流体设备包括微板，所述微板包含多个井和多个通道，其中，通道在井之间延伸使得通道将井互联起来，其中，井包括在其中培育细胞的培养表面。流体设备包括板盖，所述板盖以可去除的方式啮合住微板，从而围住(enclose)了井和通道，其中，板盖包括端口，所述端口响应盖板与微板的啮合与井对齐。流体设备还包括连接到端口的外部流体源，从而外部流体源经由端口将细胞培养介质传输到微板的井。在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质。
根据另一个实施方式，一种采用流体装置来培养细胞的方法，该方法包括：向微板的多个井提供细胞培养介质，其中，井包括培养表面，所述微板包括在相邻的那些个井之间延伸的多个通道，其中，在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质；以及向井引入流体，从而导致流体通过通道在井之间流动。
在以下的详细描述中提出了本文所述微板设备和流体装置的其他特征和优点，其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言，根据所作描述就容易看出，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的实施方式而被认识。
要理解的是，前述的一般性描述和下文的具体实施方式都描述了各个实施方式且都旨在提供用于理解所要求保护的主题的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对各个实施方式的进一步理解，附图并入本说明书中并构成说明书的一部分。附图例示了本文所描述的各个实施方式，并且与说明书一起用于解释所要求保护的主题的原理和操作。
附图说明
图1显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的微板的透视图，所述微板在其中具有多个井和多个通道；
图2显示图1的微板的俯视平面图，所述多个通道沿着多个井的列延伸，从而使得所述多个井的列互联；
图3显示微板的另一个实施方式的俯视平面图，其中多个通道沿着多个井的行，从而使得所述多个井的行互联；
图4显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的多个井和多个通道的侧面正视图，所述多个井包括沿着井的底壁的微腔基底；
图5显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的板盖的透视图，所述板盖具有沿着外表面延伸的多个端口；
图5A显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的图5的板盖和图1的微板的横截面图，在其间放置有弹性体内衬，沿图5的线A-A截取横截面；
图6显示根据本文所示和所述一个或多个实施方式的组装到微板上的板盖的俯视图，多个井对齐在多个井上方；
图7显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的流体设备的透视图，所述流体设备与微板和板盖组件流体连通；
图8显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的板盖和固定机制的透视图，所述固定机制使得微板与板盖牢固地啮合住；
图9显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的微板的部分透视图，所述微板包括接收在多个井内的插入物；
图10显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的其中接收有插入物的微板的井的部分透视图，所述插入物具有微腔几何形貌；
图11显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的其中接收有插入物的微板的井的部分透视图，所述井具有微腔几何形貌；
图12显示板盖的另一个实施方式的俯视平面图，所述板盖具有内部弹性体内衬和形成在其中的多个流体流动通道，所述流体流动通道以线性行的方式横向延伸穿过弹性体内衬；
图13显示微板的另一个实施方式的透视图，所述微板具有沿着平坦面相互单独隔离开的多个井；
图14显示组装到图13的微板上的图12的板盖的俯视平面图，板盖的流体流动通道使得微板的多个井互联；
图15显示组装到图13的微板上的图12的板盖的横截面图，沿图14的线15-15截取横截面；
图16显示组装到图13的微板上的替代板盖的俯视平面图，所述板盖具有内部弹性体内衬和形成在其中的多个流体流动通道，所述流体流动通道以线性列的方式纵向延伸穿过弹性体内衬；
图17显示组装到图13的微板上的图16的板盖的横截面图，沿图16的线17-17截取横截面；
图18显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的流体设备的透视图，所述流体设备与图14的微板和板盖组件流体连通；以及
图19显示根据本文所示和所述的一个或多个实施方式的流体设备的透视图，所述流体设备与图16的微板和板盖组件流体连通。
具体实施方式
下面详细参考其中放置了各种稳定器装置的细胞培养容器的各种实施方式，这些实施方式的例子在附图中示出。只要可能，在附图中使用相同的附图标记表示相同或相似的部分。本文所用的方向术语，例如上、下、左、右、前、后、顶、底、远端和近端，仅仅是参照绘制的附图而言，并不用来表示绝对的取向。
本文中，范围可以表示为从“约”另一个具体值开始和/或至“约”另一个具体值终止。当表述这样的范围时，另一个实施方式包括自所述一个具体数值始和/或至所述另一具体数值止。类似地，当用先行词“约”另将数值表示为近似值时，应理解具体数值构成了另一个实施方式。还应理解，每个范围的端点在与另一个端点有关及独立于另一个端点时都是重要的。
除非另有明确说明，否则本文所述的任何方法不应理解为其步骤需要按具体顺序进行，或者要求使任何设备具有特定取向。因此，如果方法权利要求没有实际叙述其步骤要遵循的顺序，或者任何设备权利要求没有实际叙述各组件的顺序或取向，或者权利要求书或说明书中没有另外具体陈述步骤限于具体顺序，或者没有叙述设备组件的具体顺序或取向，那么在任何方面都不应推断顺序或取向。这同样适用于任何可能的未明确表述的解释依据，包括：关于设置步骤、操作流程、组件顺序或组件取向的逻辑；由语法结构或标点获得的一般含义；以及说明书所述的实施方式的数量或种类。
除非上下文另外清楚地说明，否则，本文所用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数指代。因此，例如，提到的“一种”部件包括具有两种或更多种这类部件的方面，除非文本中有另外的明确表示。
现参见图1，微板100的一个实施方式包括主体102，所述主体102包括形成在其中的多个井104和多个流体流动通道106。具体来说，所述多个流体流动通道106中的每个流体流动通道106放置在两个紧邻井104之间，从而使得所述多个井104经由所述多个流体流动通道106相互互联。通过流体流动通道106将每个井104与相邻井104间隔开，流体流动通道106在微板100上的相邻井104之间有效地形成了间隙。如下文更详细描述，所述多个井104经由所述多个流体流动通道106相互流体连通，所述多个流体流动通道106将所述多个井104互联到一起。同样如下文更详细描述，所述多个流体流动通道106的尺寸和形状经过调节从而有助于流体从一个井104到相邻井104的流动移动，以促进所述多个井104中生长的类器官的成熟和分化。
在本实例中，主体102由塑料材料形成，从而井104和流体流动通道106类似地由所述塑料材料模制；但是，应理解的是，主体102、井104和流体流动通道106可以由适合培养细胞的各种其他合适材料形成。
如图2最佳所示，所述多个流体流动通道106沿着主体102横向延伸，从而流体流动通道106将一列井104互联到一起。在这种情况下，微板100包括井104的各列，所述井104经由放置在其间的流体流动通道106相互流体连通。或者，流体流动通道106可以相对于井104以各种其他取向放置在主体102内，使得流体流动通道106构造成将除了本实例所示之外的井104的其他各种布置互联起来。例如，如图3所示，流体流动通道106沿着主体102纵向延伸，从而所述多个流体流动通道106将一行井104互联到一起。在这种情况下，微板100包括井104的各行，所述井104经由放置在其间的流体流动通道106相互流体连通。虽然未示出，但是应理解的是，在微板100中可以包括流体流动通道106和井104的其他各种布置。
图4显示通过一系列的流体流动通道106互联的一行井104。在本实例中，所述多个井104包括沿着每个井104的井底板110的多个微腔108。微腔(108)是沿着平坦表面(在这个情况下，沿着井104的井底板110)形成的微米化腔体，每个定义了一个彼此对应的限定空间。微腔108的尺寸和形状经过调节从而在每个微腔108中接收多个细胞用于培养。在本实例中，井104的井底板110包括细胞培养基底，其构造成能够形成三维3D)细胞聚集体(即，球状体)。因此，沿着井104的井底板110布置的所述多个微腔108类似地包括细胞培养基底，其可以操作成有助于从其中所接收的细胞(例如，干细胞)生长和培育球状体。在一些情况下，井底板110和微腔108的细胞培养基底可以包括可透气材料，从而进一步促进在井104中形成3D细胞聚集体。应理解的是，微腔108和井底板110可以包括适合球状体生长和培育的其他材料。
微板100的所述多个流体流动通道106具有通道底板112，其相对于井104的井底板110是提升的，从而在流体流动通道106与井底板110之间提供间隙115。所述多个流体流动通道106还包括相对于通道底板112向上延伸的一对侧壁114，从而在流体流动通道106中形成体积。因此，间隙115构造成尽管具有流体流动通道106的靠近连接，在井104中的微腔108内部分储存和/或维持初始接收到的所述多个细胞。侧壁114还构造成在侧壁114之间部分储存和/或维持从所述多个井104传输到流体流动通道106中的任何液体介质或细胞。在一些情况下，流体流动通道106可以类似地构造成在其中接收多个细胞，用于培养和培育类器官。应理解的是，所述多个流体流动通道106可以沿着通道底板112包括细胞培养基底(类似于井104的井底板110)，从而流体流动通道106的通道底板112构造成与所述多个井104联用实现形成3D细胞聚集体。
回到图3，流体流动通道106尺寸经过调节从而宽度小于井104的宽度，使得流体流动通道106的尺度经过调节以具有比井104窄的轮廓。仅仅是作为示意性例子，流体流动通道106包括的宽度可以是井104的宽度的约50％。如下文更详细描述，流体流动通道106的宽度起到促进物质传输通过流体流动通道106的作用，从而进一步促进在所述多个井104中生长的球状体的培育，所述多个井104分别连接到流体流动通道106。通过流体流动通道106传输的物质可以是液体培养介质、流体(例如，包括水)、可溶性因子、细胞或者其他各种有利于培育细胞生长的物质。流体流动通道106相对于井104的相对尺寸还实现了通过各种合适的装备来使用微板100，用于在微板100中培养细胞，例如流体装置用于对3D细胞培养进行灌注。
图5显示板盖120，它的尺寸和形状经过调节以啮合微板100。板盖120包括沿着板盖120的顶侧的外表面122。板盖120还包括沿着外表面122的多个端口124，所述多个端口124从外表面122延伸到相对表面123，穿过板盖120。在这种情况下，所述多个端口124构造成从外表面122到板盖120的内表面的可及性。如下文更详细描述，所述多个端口124的尺寸和形状经过调节从而在其中接收管，用于在板盖120的内表面与流体设备130(例如，如图7所示)之间建立起流体连通。在本实例中，板盖120由透明塑料材料形成，从而从外表面122来看，板盖120的相对薄膜123、井104以及流体流动通道106可以是视觉可见的。应理解的是，在其他版本中，板盖120可以由其他合适材料形成。
在一些情况下，板盖120的内表面可以包括在其上的弹性体内衬125，所述弹性体内衬125的尺寸和形状经过调节以覆盖相反表面123处的所述多个端口124，如图5A所示。在这种情况中，弹性体内衬125构造成当板盖120组装到微板100上的时候，使得板盖120与微板100是密封的，从而将板盖120牢固地固定到微板100。仅作为示意性例子，弹性体内衬125可以是硅酮粘合剂或者其他各种密封剂聚合物。此外，弹性体内衬125可以是透明或者半透明的，从而允许对位于板盖120下方的微板100进行观察。弹性体内衬125还可以起到保护衬垫的作用，其将所述多个井104和所述多个流体流动通道106与板盖120的内表面分隔开免于发生接触。在这种情况下，弹性体内衬125对井104和流体流动通道106进行了密封，使得对井104和流体流动通道106的内含物造成污染的风险最小化。
作为补充或替代，弹性体内衬125还可以构造成形成微板100与板盖120(具体来说，所述多个端口124)之间的隔膜。在这种情况下，尽管微板100组装到板盖120上，但是由于沿着板盖120的相对表面123存在弹性体内衬125，所述多个端口124可以没有与微板100的所述多个井100和/或流体流动通道106连通。因此，为了在板盖120组装到微板100上之后建立起对于所述多个井104和流体流动通道106的可及性，可以通过穿刺装置刺穿由弹性体内衬125所产生的隔膜。仅作为举例而言，可以将套管、针或者其他合适的穿刺装置插入到沿着外表面122的所述多个端口124中，以刺穿弹性体内衬125。
图6显示组装到微板100上的板盖120，从而使得沿着板盖120的内表面接收微板100。在这种情况下，微板100位于板盖120内，所述多个井104和流体流动通道106面朝上进入板盖120中，并且朝向板盖120的内表面。沿着板盖120的外表面122形成所述多个端口124，从而当板盖120组装到微板100上的时候，与微板100的井104的位置对齐。换言之，板盖120构造成与旨在在其上组装板盖120的具体微板100相对应，从而所述多个端口124的位置相应地与微板100中的井104的位置对齐。在本实例中，微板100包括垂直延伸穿过主体102的所述多个流体流动通道106，从而连接了一列井104。因此，板盖120的所述多个端口124的位置是沿着外表面122的纵向长度，从而与井104的位置相对应，使得每列互联的井104与板盖120的至少两个端口124连通。如下文更详细描述，所述两个端口124中与每列互联的井104连通的一个端口124作为进入那列井104中的“输入”接入点(下文称作输入端口126)，而所述两个端口124中连接到那列井104的另一个端口124提供“流出”接入点(下文称作流出端口128)。
应理解的是，在微板100包括通过所述多个流体流动通道106相互互联的一行井104的其他情况下(如上文所述且如图3所示)，板盖120的所述多个端口124的位置会是沿着外表面122的宽度，从而与井104的位置相对应使得每行互联的井104与板盖120的两个端口124连通。对于微板100的所述多个井104和所述多个流体流动通道106的布置，板盖120的所述多个端口124的其他布置和位置对于本领域技术人员而言也会是显而易见的。
在使用中，对井104的所述多个微腔108接种细胞，之后将板盖120组装到微板100上从而将细胞围住在其中。在这种情况下，微板100与板盖120的组合件可以放置在包括振摇台的培养箱中。激活培养箱，从而提供振摇台和位于其上的微板100的移动，这为所述多个井104和/或流体流动通道106中的球状体和/或类器官提供了在其中的形成。之后，从培养箱取出微板100和板盖120的组合件，并从微板100拆下板盖120。在这种情况下，可以用液体培养介质冲刷所述多个井104和流体流动通道106，从而在其中培育的球状体和/或类器官浸没在液体培养介质中。
之后，将板盖120再次组装到微板100上，以及将板盖120和微板100的组合件连接到流体设备130，如图7所示。在这种情况下，仅通过板盖120的所述多个端口124提供了对于所述多个井104和流体流动通道106的可及性。对于连接到流体设备130的微板100和板盖120的组合件，流体设备130通过板盖120的所述多个端口124建立起了与所述多个井104和流体流动通道106的流体连通。通常来说，流体设备130构造成用液体灌注所述多个井104和流体流动通道106，从而使得其中所含的球状体和/或类器官暴露于剪切作用力。
流体设备130包括外部流体源132、流体分布装置134和外部流体储器140。经由布置在它们之间的管道136将外部流体源132连接到流体分布装置134，从而在外部流体源132与流体分布装置134之间建立起流体连通。在本实例中，外部流体源132是其中含有流体的加压介质袋。此外，流体分布装置134是歧管，其包括分别用于微板100中所含的每列互联的井104的流控阀。因此，流体分布装置134(即，歧管)的每个流控阀连接到与各列互联的井104对齐的所述多个端口124中的输入端口126。流控阀构造成选择性地管理(即，可控释放)流体从外部流体源132到输入端口124的量和速率。流体分布装置134经由一系列的管138连接到板盖120和微板100的组合件，所述管138在流体分布装置134的流控阀与所述多个输入端口126之间延伸。
对流体分布装置132的流控阀进行致动以引发流体从外部流体源132通过流体分布装置132传输，并经由一系列的管138达到板盖120的输入端口126。在抵达输入端口126之后，流体进入互联的井104的列的第一个井104中。井底板110的细胞培养基底暴露于流体流动，从而对储存在微腔108中的细胞和液体介质进行了灌注。流体传输通过其他多个井104，所述其他多个井104经由所述多个流体流动通道106与第一个井104互联，所述多个流体流动通道106连接了第一个井104和余下的多个井104。随着流体经由所述多个流体流动通道106移动通过所述多个井104，流体产生通过井104和流体流动通道106的剪切作用力。因此，通过由所述多个流体流动通道106所提供的连通性对所述多个井104进行灌注，这使得井104和流体流动通道106的内含物(即，沿着微腔108和井底板110的培养基底接收的细胞和液体介质)暴露于剪切作用力/剪切应力，这使得井104的细胞培养基底有效分化并有助于井104和/或流体流动通道106中的类器官发生细胞分化和成熟。
换言之，由于所述多个流体流动通道106的井104的连通性，通过诱发沿着所述多个井104中所形成的球状体恒定流体流动，沿着井底板110生长的3D细胞聚集体成熟具有分化功能。如果在所述多个井104的每个井104中生长的是不同类器官，则用流体灌注互联的井104的列会使得可溶性因子循环，这进一步促进了分化功能，这有助于形成紧密模拟代表人体器官功能的类器官。微板100中诱发的剪切作用力/剪切应力部分可归结于传输自流体分布装置134的流体的流动，以及部分可归结于流体流动通道106的尺寸和形状。具体来说，如上文详细所述，流体流动通道106尺寸调节至为流体移动提供强化管道，使得所述多个流体流动通道106构造成在每个井104中产生充分的流体移动，为其中生长的类器官提供细胞分化和成熟。
随着流体流动通过所述多个井104，低于每个流体流动通道106的间隙115部分保留了沿着各个井104内的井底板110的微腔108所培育的球状体和/或类器官。一对侧壁114尺寸和形状经过调节以同时允许流体以充分的速率流动通过所述多个通道106，从而有助于沿着每个井104的3D细胞聚集体形成所需的剪切应力，以使得位于其中的类器官成熟。因此，当流体灌注通过微板100时，所述多个流体流动通道106的尺寸和形状具有多个目的。一旦流体抵达井104的线性列中的最后那个井104时，流体经由相应的流出端口128传输离开微板100，所述流出端口128与每列互联的井104的最后那个井104对齐。在这种情况下，每个流出端口128连接到管138，所述管138的一端在外表面122连接到板盖124，以及在相反端连接到外部流体储器140。外部流体储器140收集来自微板100的循环流体，用于储存和后续排放。
虽然未示出，但是应理解的是，在一些版本中，流体设备130可以不包括外部流体储器140，作为替代，循环流体改线从而重复流动通过所述多个井104和流体流动通道106，直到停止灌注循环。在这种情况下，流出端口128可以经由一系列的管138连接到输入端口126，从而流体从最后那个井104再循环到第一个井104，使得流体以预定的循环次数传输通过井104的相同的线性列和流体流动通道106。
作为补充或替代，在一些情况下，微板100可以放置在加热装置中，所述加热装置构造成提升微板100的温度。在这种情况下，通过在加热装置中接收微板100和板盖120的组合件，储存在所述多个井104和流体流动通道106中的内含物(即，3D细胞聚集体、液体介质、流体等)的内部温度以可控的方式升高到预定温度，从而提供各种好处，包括但不限于维持细胞存活和细胞代谢。因此，当流体传输通过井104的线性列和流体流动通道106从而产生所需的剪切应力来促进其中所储存的类器官的培育时，加热装置同时对细胞进行加热以维持它们的存活。
在其他版本中，流体设备130的流体分布装置134包括泵，其经由管道138连接到微板100和板盖120的组合件。虽然未示出，但是应理解的是，除了本文明显指出的差异之外，流体设备130的使用方法基本类似于上文所述的具体内容。在这种情况下，流体分布装置134(即，泵)构造成以预定流速输出流体，而不仅仅是如上文所述释放流体通过歧管的控制阀进行操控，从而通过设定对应的机械排量由此产生足够的流体速度来产生所需的剪切应力。仅仅作为示意性例子，流体分布装置134可以是蠕动泵，但是应理解的是，可以使用其他合适的泵作为流体设备130的部件。
图8显示包括固定机制250的板盖220的另一个实施方式。除了下文所述的之外，可以就像上文所述的板盖120那样来构造和操作板盖220。固定机制250构造成当在板盖220中接收微板100时，使得板盖220与微板100牢固地固定。在本实例中，固定机制250包括一对夹臂252，其沿着板盖220的外端部222固定到板盖220。具体来说，夹臂252可以相对于板盖220移动，从而紧紧地抓住微板100，并由此使得微板100相对于板盖220的内表面密封。虽然未示出，但是应理解的是，固定机制250可以包括各种其他形式的固定装置。仅仅作为示意性例子，固定机制250可以包括吸式特征体(snap feature)，其构造成沿着微板100啮合相关特征体。或者，仅仅是作为其他例子，固定机制250可以包括粘合剂，其可操作成使得板盖220与微板100牢固地密封。
图9、图10和图11显示包含接收在其中的插入物260的微板200的另一个实施方式。除了下文所述的那些，以与上文所述类似于微板100的方式构造和操作微板200。因此，相同附图标记用于表示微板200的相同组件。插入物260包括多个井插入物264，其尺寸和形状经过调节以安装在微板200的所述多个井204中。在本实例中，插入物260由多孔材料形成，从而井插入物264构造成当在井204中接收井插入物264时，与井204是流体连通的。如下文更详细描述，通过由多孔材料形成，插入物260能够操作成当在每个井204的井底板210上接收插入物260的井插入物264时，对位于微板200中的细胞进行共同培养。
虽然未示出，但是应理解的是，插入物260还可以包括多个通道插入物，其尺寸和形状经过调节从而安装到微板200的所述多个流体流动通道206中。此外，还应理解的是，插入物260的所述多个井插入物264和/或所述多个通道插入物可以彼此固定成一体。以这种方式，当在其中放置插入物260时，微板200的每个井204和/或流体流动通道206被插入物260的多孔隔膜覆盖。或者，在其他版本中，插入物260的所述多个井插入物264和/或所述多个通道插入物可以是能够相互分开成个体的，从而用户可以按需选择性地将井插入物264和/或通道插入物插入相应的井204和/或流体流动通道206中。在这种情况下，不是微板200的每个井204或流体流动通道206都被插入物260覆盖。
在一些版本中，不同于上文所述的微板100的所述多个井104，微板200的所述多个井204沿着井底板210具有平坦表面，从而井底板210不包括形成在其中的多个微腔，如图10所示。作为替代，插入物260的井插入物264沿着井插入物264的井插入物底板270包括多个微腔268。在这种情况下，尽管在其中不存在微腔，井底板210仍然构造成在其上接收细胞。此外，井插入物底板270构造成在微腔268中接收细胞，并且由此在其中形成球状体/类器官。因此，由于插入物260是由多孔隔膜形成的，所以在灌注过程中，沿着井204的井底板210沉积的细胞与井插入物264的微腔268中形成的球状体/类器官是连通的。
或者，在如图11所示的其他版本中，微板200的所述多个井204沿着井底板210包括多个微腔208，类似于微板100的井104。在这种情况下，井插入物264的井插入物底板270包括平坦表面，从而井插入物底板270不具有在其中形成的微腔。因此，由于插入物260包含多孔材料，所以形成在井底板210的微腔208中的球状体/类器官仍然与沿着井插入物264的井插入物底板270的任何细胞和/或流体是连通的。虽然未示出，但是应理解的是，井底板210和井插入物底板270这两者可以包括几何表面的其他组合。仅仅作为示意性例子，微板200的井底板210和插入物260的井插入物底板270这两者可以包括微腔，所述微腔类似地经过尺寸和形状的调节从而允许井底板210的微腔在其中接收井插入物底板270的微腔。
在使用中，无论井底板210是否包含微腔208，如上文所述对所述多个井204接种细胞。对于在其中包含细胞的井204，插入物260放置在微板200中，使得所述多个井插入物264和/或通道插入物分别接受在井204和/或流体流动通道206中。在这种情况下，接种细胞被牢固地包含在井底板210与所述多个井插入物264的井插入物底板270之间。对于通过微板200牢固地接收的插入物260，在将板盖120组装到其中包封了插入物260的微板200上之前，对所述多个井插入物264接种细胞。
在这种情况下，类似于上文所述，微板200与板盖120的组合件放置在培养箱中，从而提供微板200的移动用于在所述多个井104和/或所述多个井插入物264中形成球状体和/或类器官。之后，从培养箱取出微板200和板盖120的组合件，并从微板200拆下板盖120，使得可以用液体培养介质冲刷微板200和插入物260。在这种情况下，井204和/或井插入物264中培育的球状体和/或类器官有效地浸没在液体培养介质中。
之后，将板盖120再次组装到微板200上，以及将板盖120和微板100的组合件连接到流体装置，类似于上文所述和如图7所示的流体设备130。因此，通过流体设备130传输通过微板200的任何流体都会对沿着插入物260的所述多个井插入物264以及微板200的所述多个井204这两者培育的类器官进行灌注。具体来说，由于插入物260由多孔材料形成，布置在插入物260下方的细胞也经受了由于流体沿着插入物260的传输所产生的剪切应力，这是由于插入物260的多孔特性所导致的。换言之，尽管所述多个井插入物264和/或通道插入物分别覆盖了所述多个井204和/或流体流动通道206，但是沉积在井204和通道206中的细胞仍然暴露于通过流体设备130灌注通过微板200的流体的剪切作用力。基于上文关于流体设备130和微板100所描述的教导，对微板200及其中所含的类器官进行培育和灌注的其他步骤和方法对于本领域技术人员而言会是显而易见的。
图12显示板盖320的另一个实施方式，所述板盖320包括沿着板盖320的内表面323形成的弹性体内衬325。除了下文所述的之外，类似于上文所述的板盖120那样来构造和操作板盖320。因此，相同附图标记用于表示板盖320的相同组件。板盖320包括在板盖320的内表面323与相对外表面322之间延伸的多个端口324，类似于上文所述的端口124。如下文更详细描述，弹性体内衬325的尺寸和形状经过调节从而沿着内表面323覆盖所述多个端口324。板盖320还包括形成在弹性体内衬325中的多个流体流动通道326。换言之，弹性体内衬325包括在其上延伸的多个线性腔，其位于所述多个流体流动通道326处，从而弹性体内衬在流体流动通道326的位置具有凹陷表面。如图12所示，所述多个流体流动通道326横向延伸穿过内表面323，从而在板盖320上形成四行流体流动通道326。应理解的是，可以沿着板盖320的弹性体内衬325包含其他各种数量、布置和取向的流体流动通道326，如下文更详细描述。
图13显示在其中形成有多个井304的微板300的另一个实施方式。应理解的是，除了此处明确提出的差异之外，就像上文所述的微板100那样构造和操作微板300。不同于微板100，微板300不包含形成在其上用于互联所述多个井304的多个流体流动通道。作为替代，通过微板300的平坦平面表面305将所述多个井304相互分隔开。因此，通过平坦平面表面305使得微板300的所述多个井304相互独立地隔离开，使得所述多个井304没有相互流体连通。微板300构造成与板盖320相连，使得所述多个端口324和所述多个流体流动通道326能够操作成响应板盖320与微板300的啮合建立起与微板300的所述多个井304的流体连通。弹性体内衬325构造成当板盖320组装到微板300上的时候，使得板盖320与微板300是密封的，从而将板盖320牢固地固定到微板300。
如图14所示，板盖320组装到微板300的顶部，所述多个流体流动通道326中的每个流体流动通道326在所述多个井304的一对井304之间有效地延伸，从而流体流动通道326提供了所述多个井304之间的流体连通的路径。使得所述多个流体流动通道326在板盖320的内表面3232上横向延伸，将所述多个流体流动通道326构造成提供微板300的一行井304上的流体连通。如下文更详细描述，流体流动通道326沿着内表面323的不同取向可以提供微板300的所述多个井304之间的其他连通布置。
图15显示当板盖320牢固地连接到微板300时，所述多个流体流动通道326与所述多个井304对齐。所述多个井304沿着井底板410包括多个微腔408，类似于上文所述的微板100的井104。弹性体内衬325提供了板盖320与微板300之间的紧密密封，并且起到当板盖320组装到所述多个井304上的时候，确保了其中的内含物得到维持。板盖320的所述多个流体流动通道326对齐在所述多个井304的一对之间，从而提供了一行井304之间的流体连通。弹性体内衬325是凹的和/或凹陷的，从而当板盖320组装到微板300上的时候，在微板300的平坦平面表面305处，在所述多个井304的一对之间形成流体流动通道326。换言之，弹性体内衬325没有在所述多个井304的一对井304之间延伸的平坦平面表面305处接触微板300，从而没有密封所述多个井304的圈边缘。或者，如下文更详细描述，应理解的是，弹性体内衬325可以包括用于流体流动通道326的其他轮廓，从而沿着在一对井304之间延伸的那部分微板300和井304的圈边缘产生紧密密封。
如上文简要描述以及如图15最佳所示，弹性体内衬325沿着内表面323覆盖了所述多个端口324，从而必须刺穿或刺破弹性体内衬325来具有对于所述多个井304的可及性。换言之，弹性体内衬325还可以构造成形成微板300与板盖320(具体来说，所述多个端口324)之间的隔膜。在这种情况下，尽管微板300组装到板盖320上，但是由于沿着板盖320的内表面323存在弹性体内衬325，所述多个端口324可以没有与微板300的所述多个井304连通。因此，为了在板盖320组装到微板300上之后建立起对于所述多个井304的可及性，可以通过穿刺装置刺穿由弹性体内衬325所产生的隔膜。仅作为举例而言，可以将套管、针或者其他合适的穿刺装置插入到沿着外表面322的所述多个端口324中，以刺穿弹性体内衬325。
仅作为示意性例子，弹性体内衬325可以是硅酮粘合剂或者其他各种密封剂聚合物。此外，弹性体内衬125可以是透明或者半透明的，从而允许对位于板盖320下方的微板300进行观察。弹性体内衬325还可以起到保护衬垫的作用，其将所述多个井304与板盖320的内表面323分开免于发生接触。在这种情况下，弹性体内衬325密封了井304，使得对井304的内含物造成污染的风险最小化。
图16显示基本类似于板盖320的另一种板盖420，不同之处在于，沿着弹性体内衬425形成所述多个流体流动通道426从而相对于内表面423纵向延伸，而不是如上文相对于板盖320的流体流动通道326所述的横向延伸。换言之，板盖420的所述多个流体流动通道426相对于弹性体内衬425垂直延伸，从而当板盖420连接到微板400时，沿着一系列的互联的井304的列而不是如板盖320所提供的一系列的行，来提供所述多个井304之间的流体连通。此外，如图17所示，板盖420的弹性体内衬425构造成毗邻靠住在多个井304之间延伸的微板300的平坦平面表面305，从而当板盖420连接到微板300时，弹性体内衬425提供了沿着所述多个井304的圈边缘的密封。因此，弹性体内衬425提供了沿着所述多个井304中的每个井304的360度密封。这可以通过如下方式提供：初始相对于微板300的平坦平面模制弹性体内衬425，之后将弹性体内衬425密封到板盖420的内表面423。所述多个流体流动通道426与在所述多个井304之间延伸的微板300的平坦平面表面305偏离，从而包括的轮廓大于上文所述的板盖320的流体流动通道326的轮廓。在这种情况下，弹性体内衬425提供了一列多个井304之间的流体连通(经由其间延伸的流体流动通道326)，同时还维持了微板300的所述多个井304中的每一个之间的流体密封。
对于流体流动通道326、426分别形成在板盖320、420上而不是微板300上的情况，对于微板100、200，可以通过简单地改变与微板300联用的板盖320、420的类型，来使用流体流动通道326、426的各种布置。由于其中的所述多个井304可能发生暴露的培养条件的可行组合，这为微板300中细胞待进行生长的方法的选择提供了更大的灵活性。例如，通过将板盖320连接到微板300，初始可以在微板300的不同行中生长不同组织模型。之后，可以从微板300脱除板盖320，并将具有与板盖320不同构造的不同流体流动通道426(例如，以一系列的列纵向延伸)的替代板盖420连接到微板300，来分化微板300的相邻井304中所含的不同组织模型之间的介质相互作用。
应理解的是，除了此处明确提出的差异之外，可以以与上文所述的板盖120、220以及微板100、200基本相似的方式来用流体装置运行板盖320、420以及微板300。具体来说，在对井304的所述多个微腔308中所含的细胞进行接种和孵育之后，用液体培养介质冲刷所述多个井304，从而在其中培育的球状体和/或类器官浸没在液体培养介质中。之后，将板盖320再次组装到微板300上，以及将板盖320和微板300的组合件连接到流体设备330，如图18所示。在这种情况下，通过板盖320的所述多个端口324提供了对于所述多个井304的可及性。对于连接到流体设备330的微板300和板盖320的组合件，流体设备330通过板盖320的所述多个端口324建立起了与所述多个井304的流体连通。通常来说，流体设备430构造成用液体灌注微板300的所述多个井304以及板盖320的所述多个流体流动通道326，从而使得其中所含的球状体和/或类器官暴露于剪切作用力。
具体来说，流体设备330包括一系列的外部流体源332、流体分布装置334和外部流体储器340。外部流体源332是相互不同的介质制剂，并且包括对于各个外部流体源332所连接的井304的具体行所需的组织/器官模型而言特定的制剂。换言之，微板300上的所述多个井304中的每行设定成从连接到井304的特定行的各外部流体源332接收不同的介质制剂。这是通过将板盖320连接到微板300提供的，其包括以4个相应行横向延伸的多个流体流动通道326。经由布置在它们之间的管道336将每个外部流体源332连接到流体分布装置334，从而在外部流体源332与流体分布装置334之间建立起流体连通。在本实例中，外部流体源332是其中含有特定介质制剂流体的加压介质袋，以及流体分布装置334是歧管，其包括用于连接到其的每个外部流体源332的流控阀。或者，流体分布装置334可以包括泵，其构造成输出来自外部流体源332的介质制剂流体。
流体分布装置334连接到所述多个端口324的输入端口327，其与微板300上的各个互联井304的行对齐。流体分布装置334构造成选择性地管理(即，可控释放)流体从每个外部流体源332到输入端口327的量和速率。流体分布装置334经由一系列的管338连接到板盖320和微板300的组合件，所述管338在流体分布装置334与所述多个输入端口327之间延伸。每个管338连接到对应于包含特定介质制剂流体的外部流体源332的具体管道336，所述特定介质制剂流体旨在传递到与管338流体连通的那列井304。在流体抵达输入端口327之后，流体进入井304的互联行中的第一个井304，从而将井的细胞培养基底暴露于流体流动，使得通过传输通过其的该特定介质制剂灌注了储存在微腔308中的细胞和液体介质。流体传输通过其他多个井304，所述其他多个井304经由所述多个流体流动通道306与第一个井304互联，所述多个流体流动通道106连接了第一个井304和余下的多个井104。当流体移动通过所述多个井304时，流体产生的剪切作用力有效地分化了井304中的细胞培养基底。
一旦流体抵达井304的线性行中的最后那个井304时，流体经由相应的流出端口328传输离开微板300，所述流出端口328与每行互联的井304的最后那个井304对齐。在这种情况下，每个流出端口328连接到管338，所述管338的一端在外表面322连接到板盖324，以及在相反端连接到外部流体储器340。外部流体储器340收集来自微板300的循环流体，用于储存和后续排放。之后，微板300和板盖320的组合件可以与流体设备330断开连接，从而允许从微板300取下板盖320。在这种情况下，可以将不同的板盖连接到微板300，例如板盖420。因此，微板300的所述多个井304不再沿着线性行与相邻井304流体连通，相反地，由于板盖420的所述多个流体流动通道426的取向，微板300的所述多个井304现在与垂直相邻的井304纵向连通。
因此，微板300和板盖420的组合件连接到流体设备330，从而微板300的每行井304与相应外部流体源332中所含的特定介质制剂流体是流体连通的。用外部流体源332中所含的流体灌注所述多个井304的列，这有助于类器官的细胞分化和成熟，这是因为转移到每个相应井304中的介质制剂的不同组合所导致的。连接到井304的相应列的具体介质制剂流体取决于旨在应用于相应井304的具体化验条件。通过诱发沿着所述多个井304中形成的球状体的不同流体流动，所述多个井604中生长的3D细胞聚集体建立起了分化功能。通过将每个井304中的类器官暴露于不同的流体组合，类器官暴露于不同的可溶性因子，这可以鼓励分化成熟，这还有助于形成的类器官紧密模拟人体器官的代表功能。组装到微板300上的具体板盖320、420的可调节性实现了可以传输到所述多个井304的不同流体组合。
上文所述的流体装置(具体来说，微板)包括多个井，所述多个井经由位于其间的一对相邻井的相应对之间的多个流体流动通道互联。所述多个井每一个包括微腔基底，其尺寸和形状经过调节从而在其中接收细胞用于类器官培育。所述多个通道的尺寸和形状经过调节以允许流体流动通过所述多个井，从而沿着每个井的微腔基底产生剪切作用力。基于上文所述，应理解的是，本文所述的流体设备可以连接到微板和板盖，从而在微板内产生剪切作用力，并为其中所含的类器官/球状体提供培育、成熟和分化。
对本领域的技术人员显而易见的是，可以对本文所述的实施方式进行各种修改和变动而不偏离要求保护的主题的精神和范围。因此，本说明书旨在涵盖本文所述的各个实施方式的修改和变化形式，条件是这些修改和变化形式落入所附权利要求及其等同内容的范围之内。

Claims (32)

1.一种用来培养细胞的流体装置，其包括：
(a)微板，所述微板包括多个井和多个通道，其中，通道在井之间延伸从而通道使得井互联；和
(b)板盖，所述板盖以可去除的方式啮合住微板，从而围住了井和通道；
其中，井包括培养表面使得其中所接收的细胞培养介质沉积在培养表面上；
其中，在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质。
2.如权利要求1所述的流体装置，其中，通道的尺寸经过调节以促进介质循环穿过所述多个井，从而沿着培养表面产生剪切作用力。
3.如权利要求1所述的流体装置，其中，通道包括在井之间延伸的侧壁，其中，侧壁的尺寸经过调节以将细胞培养介质部分地保留在通道中。
4.如权利要求1所述的流体装置，其中，培养表面包括可透气微腔基底。
5.如权利要求1所述的流体装置，其中，板盖包括延伸穿过其的多个端口，其中，端口的尺寸和形状经过调节，从而当板盖与微板啮合时，与井对齐。
6.如权利要求5所述的流体装置，其中，端口的第一部分构造成从外部流体源传输流体到井用于循环，其中，端口的第二部分构造成将经过循环的流体从井传输到外部储器。
7.如权利要求6所述的流体装置，其中，板盖包括沿着底表面的弹性体内衬，其形成了板盖与微板之间的密封。
8.如权利要求7所述的流体装置，其中，弹性体内衬形成了板盖与微板之间的隔膜，从而刺穿弹性体内衬以建立起微板与外部流体源之间的流体连通。
9.如权利要求1所述的流体装置，其还包括固定机制，所述固定机制构造成使得板盖牢固地附连到微板。
10.如权利要求1所述的流体装置，其还包括布置在所述多个井中的具有多个微井的插入物。
11.如权利要求10所述的流体装置，其中，插入物的所述多个微井包括多孔膜。
12.如权利要求10所述的流体装置，其中井的形状经过调节以形成平坦底表面，其中，所述多个微井的形状经过调节以形成微腔底表面，其中，井的平坦底表面构造成接收所述多个微井的微腔底表面。
13.如权利要求10所述的流体装置，其中井的形状经过调节以形成微腔底表面，其中，所述多个微井的形状经过调节以形成平坦底表面，其中，井的微腔底表面构造成接收所述多个微井的平坦底表面。
14.如权利要求10所述的流体装置，其中，所述井和所述多个微井的形状经过类似的调节以形成微腔底表面，从而所述多个微井的微腔底表面的尺寸和形状经过调节以安装到井的微腔底表面中。
15.一种用来培养细胞的流体设备，其包括：
(a)微板，所述微板包含多个井和多个通道，其中，通道在井之间延伸使得通道将井互联起来，其中，井包括在其中培育细胞的培养表面；
(b)板盖，所述板盖以可去除的方式啮合住微板，从而围住了井和通道，其中，板盖包括端口，所述端口响应盖板与微板的啮合与井对齐；
(c)连接到端口的外部流体源，从而外部流体源经由端口将细胞培养介质传输到微板的井；
其中，在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质。
16.如权利要求15所述的流体设备，其中，通道的尺寸经过调节以促进来自外部流体源的流体循环穿过井，从而沿着培养表面产生剪切作用力。
17.如权利要求15所述的流体设备，其中，外部流体源经由歧管与端口流体连通，其中，歧管包括控制阀，所述控制阀构造成控制从外部流体源传输的细胞培养介质到所述多个井的流动。
18.如权利要求15所述的流体设备，其中，外部流体源经由泵与端口流体连通，其中，泵构造成控制从外部流体源传输的细胞培养介质到所述多个井的流动。
19.如权利要求15所述的流体设备，其还包括具有多个微井的插入物，所述多个微井的尺寸和形状根据所述井的进行调节，从而所述井构造成在其中接收所述多个微井，其中，插入物在所述多个微井中培育了类器官，其中，插入物包括多孔膜，使得类器官与井的培养表面是流体连通的。
20.如权利要求16所述的流体设备，其中，每个通道包括沿着每个井延伸的一对侧壁，从而侧壁将循环的细胞培养介质和细胞部分地保留在通道中。
21.一种用流体装置来培养细胞的方法，所述方法包括：
向微板的多个井提供细胞培养介质，其中，井包括培养表面，所述微板包括在相邻的那些个井之间延伸的多个通道，其中，在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道与所述相邻井的培养表面间隔开，在所述至少一个通道与相邻井的培养表面之间限定了间隙，用于收集细胞培养介质；以及
向井引入流体，从而导致流体通过通道在井之间流动。
22.如权利要求21所述的方法，其还包括使得板盖与微板啮合，从而将细胞培养介质围住在井中。
23.如权利要求22所述的方法，其还包括对微板进行培育从而在井和通道中形成类器官。
24.如权利要求23所述的方法，其还包括使得板盖与微板去啮合，以向所述多个井提供细胞培养介质，从而使得细胞培养表面浸没在介质中。
25.如权利要求24所述的方法，其中，向井引入流体包括：使得板盖与微板再次啮合以及用流体灌注井，从而位于其中的细胞培养介质经由通道循环通过所述多个井，从而将其中所含的类器官暴露于剪切作用力。
26.如权利要求25所述的方法，其还包括将微板连接到加热系统，以提升储存在所述多个井和通道中的细胞培养介质的温度。
27.一种用来培养细胞的流体装置，其包括：
(a)包括多个井的微板；和
(b)包括多个通道的板盖，其中，板盖以可去除的方式啮合住微板从而围住了井，使得通道对齐在井之间延伸；
其中，井包括培养表面使得其中所接收的细胞培养介质沉积在培养表面上；
其中，在相邻的那些个井之间延伸的至少一个通道使得井互联，用于相邻井的培养表面之间的细胞培养介质的连通。
28.如权利要求27所述的流体装置，其中，板盖包括沿着底表面的弹性体内衬，其形成了板盖与微板之间的密封。
29.如权利要求28所述的流体装置，其中，弹性体内衬形成了板盖与微板之间的隔膜，从而刺穿弹性体内衬以建立起微板通过板盖的流体连通。
30.如权利要求28所述的流体装置，其中，在弹性体内衬中形成所述多个通道，其中，所述多个通道横向延伸穿过底表面从而形成多个通道的线性行。
31.如权利要求28所述的流体装置，其中，在弹性体内衬中形成所述多个通道，其中，所述多个通道纵向延伸穿过底表面从而形成多个通道的线性列。
32.如权利要求28所述的流体装置，其中，弹性体内衬构造成当板盖与微板以可去除的方式啮合时，形成绕着所述多个井中的每个井的个体密封。
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