CN104582671A - 牙科材料和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及牙科材料，该牙科材料可由非基因毒性的且展现出较之双酚S更小雌激素活性的多元酚制成，同时展现出与传统的BPA衍生的牙科材料性质可比较的诸多性质，例如强度和柔韧性。

Description

牙科材料和制备方法
相关申请的交叉引用
本发明要求2012年8月9日递交的美国临时申请No.61/681,452的优先权，该临时申请公开的内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及牙科材料和牙科产品。
背景技术
牙科材料(例如复合材料)已经用于预防和治疗龋齿(dental carries)和缺陷，除此以外还可以保持牙齿健康。牙科复合材料是多种材料的混合物，这些材料通常包含自由基可聚合树脂和分散于可聚合树脂中的填料。树脂通常衍生自双酚A(BPA)，并且包含甲基丙烯酸端基。实例包括双酚A二缩水甘油基二甲基丙烯酸酯(Bis-GMA)和双酚A二甲基丙烯酸酯(Bis-DMA)。
发明概述
一个方面，本发明提供牙科材料，其包含填料或自由基聚合引发剂和自由基可聚合树脂，该自由基可聚合树脂具有a)至少一个烯键式不饱和自由基可聚合基团、更优选地端基和b)一个或多个芳基或杂芳基环链段，该链段具有与环相连接的氧原子，在一些实施方式中具有在相对于氧原子的邻位或间位上与环相连的取代基，或者一个或多个通过分子量至少125道尔顿的链接基团或极性链接基团相连的芳基或杂芳基环；并且在一些实施方式中，具有所述取代基和所述极性链接基团二者；其中树脂基本上不含雌激素活性大于或等于双酚S雌激素活性的结合或活动的多元酚。
在另一个方面，本发明提供牙科材料，其包含填料或聚合引发剂和自由基可聚合树脂，该自由基可聚合树脂包含式I中所示结构的链段：
其中：
·如果存在的话，H表示氢原子；
·每个R1独立地为优选地原子量至少15道尔顿的原子或基团，其中式I中所描绘的每个亚苯基基团优选地包含至少一个在相对于氧原子的邻位或间位上与亚苯基环相连的R1基团；
·v独立地为0至4、更优选地1至4、甚至更优选地2至4；前提是如果v为0，则n为1或者式I中所示的亚苯基连接形成稠合的环体系
·w为4；
·如果存在的话，R2优选地为二价基团；
·n为0或1，前提是如果n为0，式I中所描绘的亚苯基环能够任选地彼此连接形成稠合的环体系(例如被取代的萘基基团)，在这种情况下w为3(与4不同)且v为0至3(与0至4不同)；
·t为0或1；
·如果v为0，t为1，则R2为分子量至少125道尔顿的链接基团或极性链接基团；
·两个或多个R1或R2基团可以连接形成一个或多个环状基团，并且可聚合树脂包含至少一个且优选地两个自由基可聚合基团，该自由基可聚合基团优选地为端基，并且其中该组合物基本上不含雌激素活性大于或等于双酚S雌激素活性的多元酚。
当t为1时，式I的链段是下式IA的链段。
当t为0时，式I的链段是下式IB的链段。
另一个方面，本发明提供制备牙科材料的方法，其包括：
将填料或聚合引发剂和自由基可聚合树脂混合，该树脂包含式I中所示的链段，其中H、R1、R2、v、w、n和t如上式I所描述。
定义
本文中使用时，不使用量词和使用量词“一个”、“一种”、“至少一个”以及“一个或多个”、“一种或多种”可以互换使用。因此，例如包含树脂的牙科材料指的是该牙科材料可以包含“一个或多个”树脂或“一种或多种”树脂。
术语“芳基”(例如亚芳基)指的是闭合的芳香族环或环体系，例如亚苯基、亚萘基、亚联苯基、亚芴基(fluorenylene)和茚基，以及杂亚芳基(heteroarylene)(例如闭合的芳香族或芳香类环状烃或环体系，其中环中的一个或多个原子是除碳之外的元素诸如氮、氧、硫等)。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-环氧吡啶基(1-oxidopyridyl)、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)等等。当这类基团是二价时，它们典型地被称作“亚芳基”或“杂亚芳基”基团(例如亚呋喃基、亚吡啶基等等)。
术语“包含”及其变化在说明书和权利要求书中出现时不具有限定含义。
术语“交联剂”指的是在聚合物之间或者在同一聚合物的两个不区域之间能够形成共价链接的分子。
术语“牙科组合物”或“牙科材料”可互换使用，并且包括复合材料、密封剂、粘接剂(cements)、修复材料(restoratives)、结合剂(bondingagent)、粘结剂(luting agent)、基底、衬里等等。复合材料是适合在牙齿结构中填充大部分空隙的高度填充的糊状物。牙科粘接剂是在某种程度上比复合材料不太高度填充且低粘性的材料，并且通常对额外的材料起到结合剂的作用。牙科密封剂通常包含聚合引发剂、树脂、一种或多种颜料，并且无填料含量或低的填料含量。
术语“雌激素活性”或“雌激素激动活性”指的是化合物通过与内源性雌激素受体、典型地内源性人雌激素受体相互作用来模仿激素样活性的能力。
在本发明的树脂中，有机基团可以是未被取代的或者被取代的。为了简化讨论并陈述整个本申请中所使用的某些专业术语，使用术语“基团”和“片段”来区分允许或者可以被取代的化学物种和不允许或不可以被这样取代的那些化学物种。因此，当使用术语“基团”来描述化学取代基时，所描述的化学材料包括未被取代的基团和具有O、N、Si或S原子(例如在链中，如在烷氧基中)以及羰基或其他常规取代基的基团。当使用术语“片段”来描述化合物或取代基时，仅意指包含未被取代的化学材料。例如，短语“烷基基团”意指不仅包括纯开链饱和烃烷基取代基(例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等等)，而且包括带有本领域已知的其他取代基(例如羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基等等)的烷基取代基。因此，“烷基基团”包括醚、卤代烷基、硝基烷基、羧基烷基、羟基烷基、磺基烷基等等。另一方面，短语“烷基片段”仅限于包括纯开链饱和烃烷基取代基，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等等。本文中使用时，术语“基团”意欲陈述特定的片段以及陈述含有该片段的更宽泛种类的被取代结构和未被取代的结构。可以相同或者不相同的基团被称为“独立地”某物。
术语“(甲基)丙烯酸”包含丙烯酸或甲基丙烯酸或者二者，并且术语“(甲基)丙烯酸酯”包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或者二者。
当对于化合物使用术语“活动”(mobile)时是指，当将经固化的组合物暴露于用于某些限定条件(取决于最终用途)的测试介质时，该化合物能够从固化的组合物中提取/萃取出来。这些测试条件的一个实例是在25℃下将固化牙科材料暴露于HPLC级乙腈24小时。
本文中使用时，术语“有机基团”指的是烃基基团(具有除碳和氢之外的任选的元素，例如氧、氮、硫和硅)，其可被分为脂族基团、环状基团或者脂族与环状基团的组合(例如烷芳基和芳烷基基团)。术语“环状基团”是指闭环的烃基基团，其被分为脂环族基团或芳族基团，其中脂族基团和芳族基团二者均可以包含杂原子。术语“脂环族基团”指的是具有与脂族基团的那些性质相似的性质的环状羟基基团。
本文中使用时，术语“亚苯基”指的是可以具有任何取代基团(包括例如氢原子、卤素、烃基团、氧原子、羟基基团等)的六个碳原子的芳环(例如在苯基基团中)。因此，例如，如下芳基基团均为亚苯基环：-C6H4-、-C6H3(CH3)-和-C6H(CH3)2Cl-。此外，例如，萘基的每个芳环均为亚苯基环。
本文中使用时，术语“多元酚”广义地指具有一个或多个芳基或杂芳基基团(更典型地一个或多个亚苯基)和至少两个与同一芳基或杂芳基环或者不同芳基或杂芳基环相连的羟基基团的任何化合物。因此，例如，对苯二酚和4，4’-双酚均被认为是多元酚。本文中使用时，虽然多元酚典型地在芳环中具有六个碳原子，但是具有其他尺寸的环的芳基或杂芳基基团也被考虑在本发明的范围内。
术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明实施方式。然而，在相同或其他情况下，其他实施方式也可能是优选的。另外，一个或多个优选的实施方式的叙述不意味着其他实施方式是不可用的，也不旨在将其他实施方式排除在本发明范围外。
当与可以包含某活动化合物的牙科材料相关使用时，术语“基本上不含”是指所述的自由基可聚合树脂或其固化聚合物包含小于1000份每百万(ppm)的所述活动化合物。当与可以包含某活动化合物的牙科材料相关使用时，术语“本质上不含”指的是所述的自由基可聚合树脂或其固化聚合物包含小于100份每百万(ppm)的所述活动化合物。当与可以包含某活动化合物的牙科材料相关使用时，术语“本质上完全不含”指的是所述的自由基可聚合树脂或其固化聚合物包含小于5份每百万(ppm)的所述活动化合物。当与可以包含某化合物的牙科材料相关使用时，术语“完全不含”指的是所述的自由基可聚合树脂或其固化聚合物包含小于20份每十亿(ppb)所述活动化合物。如果使用上述短语但没有术语“活动”(例如“基本上不含BPA”)，那么所述牙科材料或组合物包含小于上述量的化合物，而无论该化合物在组合物中是活动的或者与组合物的构成部分结合的。
在本文中，通过端点对数值范围的陈述包括该范围内包含的所有数字(例如1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等等)。另外，一个区间的公开包括较宽区间内包括的所有子区间的公开(例如1到5公开了1到4、1.5到4.5、4到5等等)。
发明详述
本发明的牙科材料包含填料或聚合引发剂或者二者，以及自由基可聚合树脂。示例性填料可以选自适合掺入用于牙科应用的组合物中的各种材料。填料是细碎的，并且优选地具有小于约50微米的最大颗粒直径和小于约10微米的平均颗粒直径，所述颗粒直径可通过例如沉降分析仪来测得。填料可以具有单峰或多峰(例如双峰)的颗粒尺寸分布。填料可以是无机材料。其还可以是不溶于可聚合树脂的交联的有机材料，并任选地用无机填料填充。填料应当优选地是无毒的并且合适在口中使用。填料可以是透不过射线的、可透过射线的或非透不过射线的。
任选地，可以采用表面处理(例如硅烷偶联剂)处理填料颗粒的表面，从而增强填料与可聚合树脂之间的结合。偶联剂可以采用反应性固化基团(例如丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团等)官能化。
合适的无机填料的实例为天然存在的或合成的材料，例如石英，氮化物(例如氮化硅)，玻璃(包括硼硅酸盐玻璃，锌玻璃，和衍生自例如Ce、Sb、Sn、Zr、Sr、Ba或Al的玻璃)，长石，高岭土，滑石，二氧化钛，和氧化锆-二氧化硅填充物；低莫氏硬度填料，诸如在美国专利4695251中描述的那些；和亚微米二氧化硅颗粒(例如，胶体二氧化硅，和热致二氧化硅，例如由Degussa销售的“AEROSIL”系列“OX50”、“130”、“150”和“200”的二氧化硅和由Cabot Corp.销售的“CAB-O-SIL M5”二氧化硅)。合适的有机填料颗粒的例子包括填充的或未填充的粉状聚碳酸酯、聚环氧化物和类似物。优选的填料颗粒为石英、亚微米二氧化硅，以及在美国专利4503169中所述类型的非玻璃质微粒。还可考虑这些填料的混合物，以及由有机和无机材料制成的组合填料。也可以使用氟铝硅酸盐玻璃填料(未经处理的或经硅烷醇处理的)。这些玻璃具有当放置在口腔环境中时在牙齿工作位点释放氟化物的额外好处。
典型地，填料颗粒可以以如下量存在于含填料的牙科材料中，基于总牙科材料重量，所述量为约10重量百分数至约90重量百分数、约20重量百分数至约80重量百分数或者约30重量百分数至约70重量百分数。
可以通过用于固化自由基可聚合材料的任何合适体系来硬化或固化本发明的牙科材料。优选的这种体系包括光引发剂体系和氧化还原固化体系。氧化还原固化体系有时被称为“化学”固化体系，因为固化可以在未暴露于光或热的情况下发生。
优选地，光引发剂应当能够在暴露于具有合适波长和强度的光后促进烯键式不饱和片段的自由基交联。可见光引发剂是优选的。光引发剂优选地可溶于树脂中。光引发剂可以例如单独用在单部分糊状物、光固化组合物中，或者在具有两种固化模式(光引发的固化和“暗”化学引发的固化)的两部分的糊-糊化学固化体系中与含过氧化物的糊状物组合使用。在其他实施方式中，不需要采用光引发剂，并且可以提供牙科材料作为例如化学固化的两部分体系。
优选的可见光诱导的光引发剂包括樟脑醌(其通常与合适的氢供体诸如胺一起使用)、二芳基碘鎓本身或金属络合物盐、发色团取代的卤甲基-s-三嗪(halomethyl-s-triazine)和卤甲基恶二唑。尤其优选的可见光诱导的光引发剂包括α-二酮(例如樟脑醌)、二芳基碘鎓盐(例如二苯基碘鎓氯化物、溴化物、碘化物或六氟磷酸盐)和氢供体(例如胺或胺醇)。
优选的紫外光诱导的聚合引发剂包括酮类，诸如苄基和苯偶姻、以及偶姻(acyloin)和偶姻醚(acyloin ether)。优选的可商购紫外光诱导的聚合引发剂包括2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(“IRGACURE 651”)和苯偶姻甲醚(2-甲氧基-2-苯基苯乙酮)，均从Ciba-Geigy Corp.获得。
光引发剂应当以足以提供所期望的光聚合速率的量存在。该量部分地取决于光源、要暴露于辐射能量的层的厚度、牙科材料中填料量(如果有的话)以及光引发剂消光系数。典型地，基于牙科材料总重量，光引发剂以约0.01重量百分数至约5重量百分数、更优选地约0.03重量百分数至约0.1重量百分数的总量存在。
牙科可聚合树脂传统上已经包含BPA衍生物，其衍生自如下单体诸如2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰基氧基-丙氧基-)苯基]丙烷(Bis-GMA)；2，2-双(4-甲基丙烯酰基氧基-苯基)丙烷(Bis DMA)；2，2-双[4-(2-甲基丙烯酰基氧基-乙氧基)苯基]丙烷(EBPADMA)；和2，2-双[4-缩水甘油基-苯基]丙烷(BADGE)，并且包括美国专利No.3066112(Bowen)中和美国专利申请公开US 2006/0009540 A1(Jia等)和US 2011/0144230 A1(Koltisko等)中所示出的那些。当固化在配制成的牙科产品中时，这些树脂期望地具有诸多性质，包括良好的耐久性、良好的耐化学性和逼真的(realistic)光学性质。
本发明的牙科材料提供对于BPA-衍生的牙科材料的有效的替代品。本发明的自由基可聚合树脂可以通过如下来制备：用本文中所讨论的多元酚和多元酚衍生的单体替换在常规牙科树脂中使用的BPA或BPA-衍生的单体。基于牙科材料总重量，树脂可以以约5重量百分数至约95重量百分数、约5重量百分数至约70重量百分数或者约5重量百分数至约60重量百分数的量存在于本发明的牙科材料中。
本发明的自由基可聚合树脂优选地不包含衍生自或能够衍生自多元酚双酚A(“BPA”)、双酚F(“BPF”)或双酚S(“BPS”)的任何结构单元，并且优选地不包含衍生自或能够衍生自这种多元酚与二环氧化合物的反应的任何结构单元(例如衍生自BADGE的结构单元)。更优选地，树脂不包含衍生自或能够衍生自雌激素激动活性大于或等于BPS雌激素激动活性的多元酚的任何结构单元。甚至更优选地，树脂不包含(例如基本不含或完全不含)衍生自或能够衍生自雌激素激动活性大于4，4’-(丙烷-2，2-二基)双(2，6-二溴苯酚)的任何结构单元。最佳地，树脂不包含衍生自或能够衍生自雌激素激动活性大于2，2-双(4-羟基苯基)丙酸的多元酚的任何结构单元。
尽管不想受理论限制，但认为如果化合物的化学结构与具有雌激素活性的化合物诸如二乙基己烯雌酚(diethylstibestrol)足够不同，则多元酚不太可能展现出任何明显的雌激素激动活性。优选的多元酚化合物的结构(将在本文中讨论)是足够不同的，以使该化合物不结合、活化人受体。在某些情况下，这些优选的化合物比己烯雌酚的活性小至少约6或更多数量级(例如，当评估雌激素激动效果时，采用体外试验，诸如本文随后讨论的MCF-7细胞增殖试验)。不想受理论束缚，但认为可以通过一个或多个结构特征(包括其任何合适的组合)来引入这种期望的结构不相似性。例如，相信可以使用一个或多个如下结构特征来实现这种结构不相似性：
·空间位阻(例如，相对于一个或多个羟基酚)，
·以三维空间排列的分子量，使得(i)该化合物不契合或者不容易契合人激素受体的活性位点或者(ii)一旦在活性位点内部，结构构型干扰人激素受体的活化，以及
·存在极性基团。
在一个实施方式中，自由基可聚合树脂包含一个或多个式I的链段：
当t为1时，式I的链段为下式IA的链段：
当t为0时，式I的链段为下式IB的链段：
如上式I中所示，当t为1时该链段包含至少两个亚苯基基团(如式IA中所述)，当t为0时该链段包含至少一个亚苯基基团(如式IB中所述)。除了所描绘的那些基团外，式IA和IB的每个链段都可以任选地包含一个或多个额外的亚苯基或其他芳基或杂芳基基团。尽管目前优选的是具有六碳芳香族环的芳基，但应当理解任何其他合适的芳基或杂芳基也可以用来代替式I中所描绘的亚苯基基团，可以在允许的值中适当调节w和v。如上式I中所描绘，尽管在某些优选实施方式中至少一个R1在环上位于紧邻氧原子的位置，但是每个亚苯基基团的取代基团(例如-O-、H、R1和R2)可以位于亚苯基环中相对于彼此的任意位置。在式I中所描绘的亚苯基基团被一个或多个其他芳基或杂亚芳基基团替代的其他实施方式中，应当理解同样适用于这种一个或多个其他芳基或杂亚芳基基团的取代基基团。
在优选的实施方式中，R1优选地位于在环上相对于氧原子的邻位上。在一些实施方式中，R1位于环上相对于氧原子的每个邻位位置。尽管不想受理论束缚，但认为一个或多个R1基团位于相对于式I中所描绘的氧原子的邻位上可有益于减小或消除雌激素激动活性。下文中将详细讨论，当这些组分是活动的时对于缺乏明显的雌激素活性来说R1的益处。
在另一个实施方式中，与在每个邻位或间位位置上具有氢原子的类似的多元酚化合物相比，在多元酚化合物的每个芳基环上所存在的一个或多个羟基基团(例如，通过式I中所示的氧原子质子化来制得的双酚的酚羟基基团)被芳环的一个或多个其他取代基在空间上产生位阻。认为优选地在相对于前述羟基的每个邻位位置上具有取代基，以提供最佳的空间效应。我们认为空间位阻可以防止或限制多元酚化合物起到人雌激素受体的激动剂作用的能力。
优选的R1基团足够“大体积”，以对前述羟基提供合适水平的空间位阻，从而实现所期望的效果。为了避免任何歧义，当在R1基团的上下文中使用时，术语“基团”既指单个原子(例如卤原子)又指分子(例如两个或多个原子)。一个或多个R1基团的最佳化学构成、尺寸或构造(例如直链、支链等)可以取决于许多因素，例如包括R1基团在芳基基团上的位置。
某些优选的式(I)链段包含至多四个原子量至少15道尔顿的R1基团。在一些实施方式中，式(I)链段包括至多四个原子量至少25、至少40或者至少50道尔顿的R1基团。尽管未具体限制R1的最大合适尺寸，但典型地为小于500道尔顿、更典型地小于100道尔顿以及甚至更典型地小于60道尔顿。R1基团的非限制性实例包括具有至少一个碳原子(例如有机基团)、卤原子的基团、含硫基团。
在目前优选的实施方式中，如果存在的话，每个亚苯基基团的R1基团优选地包含至少一个碳原子、更优选地1至10个碳原子以及甚至更优选地1至4个碳原子。R1典型地为饱和或不饱和的烃基团、更典型地饱和的烃基团，其可以任选地包含一个或多个非碳或氢原子的杂原子(例如N、O、S、Si、卤原子等等)。合适的烃基团的实例可以包含被取代或未被取代的烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基等，包括其异构体)、烯基基团、炔基基团、脂环族基团、芳族基团等，或其组合。
在某些优选的实施方式中，式(I)中所描绘的每个亚苯基基团包含至少一个烷基R1基团。如上文所讨论，可以使用任何合适的异构体。因此，例如可以使用直链丁基基团或支链异构体诸如异丁基或叔丁基。在一个实施方式中，叔丁基基团(以及更优选地叔丁基片段)为优选的R1基团。
如前面提到，应当理解，R1可以包含一个或多个环状基团。此外，R1可以与一个或多个其他R1基团或R2形成环状或多环状基团。
在一些实施方式中，式I中所描述的一个或两个亚苯基基团包含R1基团，该R1基团为位于氧的邻位的卤原子、更优选地较高分子量的卤素诸如溴或碘。然而，在优选的实施方式中，式I链段不包含任何卤原子。
在一些实施方式中，选择合适的R1基团并将其置于邻位，以使从亚苯基基团(或其他合适的芳基基团)的中心线到R1的范德华体积的最大外部范围(maximal outside extent)(对应于R1的范德华半径的半径)的垂直线所测得的宽度“f”大于约4.5埃。该宽度测量可以经由理论计算采用合适的分子模拟软件来确定，并且说明如下。
如上面所说明，所描绘的亚苯基基团的中心线包含与酚羟基连接的碳原子和对位的碳原子。例如，尽管不想受理论束缚，但认为如果R2为-C(CH3)2-基团，则通常期望的是f大于约4.5埃。在一些实施方式中，可以选择R1并将其置于邻位，以使f小于约4.5埃。例如，如果R2为亚甲基桥(-CH2-)，在一些实施方式中可以选择R1并将其放置成使得f小于约4.5埃，相信对于衍生自例如4，4′-亚甲基双(2.6-二甲基苯酚)的某些优选式I链段来说就是这种情况。
根据n为0或者1，R2存在或者不存在于式IA的链段中。当式IA的链段中不存在R2时，要么(i)一个亚苯基环的碳原子与其他亚苯基环的碳原子共价连接(这发生在w为4时)，或者(ii)式IA中所描绘的各亚苯基基团连接形成稠合的环体系(这发生在w为3时，两个亚苯基基团如此稠合)。在一些实施方式中，R2(或者，如果R2不存在时，环-环共价链接)优选地与至少一个以及更优选地两个亚苯基环在相对于式IA中所描绘的氧原子的对位(例如1，4-位)连接。下面描绘了式IA链段的一个实施方式，其中n为0、w为3且v独立地为0至3，使得两个亚苯基基团已经连接形成萘基，
R2可以是任何合适的二价基团，包括例如含碳基团(其可以任选地包含杂原子诸如N、O、P、S、Si、卤原子等)、含硫基团(包括例如硫原子、亚磺酰基(-S(O)-)、磺酰基(-S(O2)-)等等)、含氧基团(包括例如氧原子、酮基团等等)、含氮基团或者其组合。在式(I)中的v为零的实施方式中，R2优选地为极性链接基团或者分子量至少125道尔顿的链接基团。
在式IA链段的优选的实施方式中，存在R2，其通常为包含小于约15个碳原子、以及甚至更典型地1或4-15个碳原子的有机基团。在一些实施方式中，R2包含8个或更多个碳原子。R2典型地为饱和的或不饱和的羟基团、更典型地为饱和的二价烷基基团、以及最优选地在与二乙基己烯雌酚或双烯雌酚(dienestrol)的运动相类似的方向上不限制所连接的亚苯基基团的运动的烷基基团。在一些实施方式中，R2可以包含一个或多个环状基团，其可以是芳香族或脂环族并且可以任选地包含杂原子。R2的一个或多个任选的环状基团可以存在于例如(i)连接两个式IA中所描绘的亚苯基基团的链中，(ii)与连接两个亚苯基基团的链相连的悬挂基团中，或者(i)和(ii)二者中。
如果存在的话，R2基团的原子量可以为任意合适的原子量。然而，典型地，R2具有小于约500道尔顿、小于约400道尔顿、小于300道尔顿或者小于250道尔顿的原子量。
在一些实施方式中，R2包含与式I中所描绘的每个亚苯基基团的碳原子相连的碳原子。例如，R2可以具有式-C(R7)(R8)-的结构，其中R7和R8均独立地为氢原子、卤原子、有机基团、含硫基团或含氮基团，并且其中R7和R8可以任选地连接形成环状基团。在一些实施方式中，R7和R8中至少一个为氢原子，并且更优选地二者均为氢原子。在一个优选实施方式中，R2是二价亚甲基基团(-CH2-)。尽管不想受理论束缚，但认为通常地期望的是避免采用其中R7和R8均为甲基(-CH3)基团的R2基团。通常还期望的是避免采用其中R7和R8连接形成单环的环己基基团的R2基团。
避免使用如下“受约束的”不饱和结构(i)或(ii)中的一个作为R2通常也被认为是期望的：(i)-C(R9)＝C(R9)-或(ii)-C(＝C(R10)y)-C(＝C(R10)y)-，其中y为1或2，并且每个R9或R10独立地为氢原子、卤原子、有机基团或一价基团。例如，优选地避免如下不饱和结构(i)和(ii)：(i)-C(CH2CH3)＝C(CH2CH3)-和(ii)-C(＝CHCH3)-C(＝CHCH3)-。
尽管不意图受理论束缚，但相信适当低原子量的R2基团诸如-CH2-(14道尔顿)能够有助于避免雌激素活性。在一些实施方式中，当R2为-C(R7)(R8)-基团时，期望的是R2具有小于42道尔顿或小于28道尔顿的原子量。也相信，适当高原子量的R2也能够干扰多元酚起到作为人雌激素受体的激动剂的能力。在一些实施方式中，当R2为-C(R7)(R8)-基团，可以期望的是R2具有大于约125、150、175或200道尔顿的原子量。举例来说，具有如下特征的二酚化合物已经被确定为明显的非雌激素活性的：(a)未“受阻”的(例如，酚羟基基团未被邻位氢包围)和(b)具有原子量大于200道尔顿的以-C(R7)(R8)-形式的R2基团。
尽管不意图受理论束缚，优选的R2基团包括具有如下特征的二价基团，这种二价基团促进了多元酚化合物在三维构型中的取向与17β-雌二醇或具有雌激素活性的其他化合物(例如己烯雌酚)足够不同。例如，尽管不想受理论束缚，但认为作为未被取代的亚甲基桥(-CH2-)的R2的存在能够有助于雌激素活性的减小或消除。也可以设想，具有一个与亚甲基桥的中心碳原子相连的氢原子的单取代亚甲基桥(-C(R7)(H)-(参见例如4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)(4，4′-butylidenebis(2-t-butyl-5-methylphenol))的R2基团)也可有助于这种有益效果，尽管可能程度较小。
在一些实施方式中，R2具有式-C(R7)(R8)-，其中R7和R8一起形成包含一个或多个杂原子的环。在一个这样的实施方式中，由R7和R8形成的环还包含一个或多个额外的环状基团，例如一个或多个芳香族环状基团(例如两个亚苯基环)。
在一个实施方式中，R2具有式-C(R7)(R8)-，其中R7和R8中的一个与所描绘的亚苯基基团的R1形成环。在一个这样的实施方式中，R7和R8的每一个均与不同的所描绘的亚苯基基团形成这样的环。
式I中所描绘的亚苯基环的氧原子可以位于环上相对于R2(或者，如果R2不存在的话，相对于另一个亚苯基环)的任意位置上。在一些实施方式中，氧原子(优选地为醚氧)和R2位于相对于彼此的对位上。在其他实施方式中，氧原子和R2可以位于相对于彼此的邻位或间位上。
在一些实施方式中，式IA的被取代的亚苯基基团相对于彼此是对称的。除另有说明外，被取代的亚苯基基团优选地由相同的酚化合物形成，从而导致在每个环上位于相同的环位置上的相同的取代基团。下面提供具有对称的亚苯基基团的化合物的一个实例。
下面提供具有非对称的亚苯基基团的化合物的一个实例，其中甲基在一个环上处于间位，在另一个环上处于邻位。
下面式II中所示出的是不表现出明显雌激素活性的多元酚化合物。R1、R2、n、t、v和w如式I中所述：
当t为1时，式II的化合物具有下式IIA。
当t为0时，式II的化合物具有下式IIB。
优选的明显无雌激素活性的化合物展现出一定程度的雌激素激动剂活性，在有效的体外人雌激素受体试验中，其优选地小于在该试验中4，4’-(丙烷-2，2-二基)二酚的所展现的雌激素激动剂活性，甚至更优选地小于在该试验中双酚S的所展现的雌激素激动剂活性，甚至更优选地小于在该试验中4，4’-(丙烷-2，2-二基)双(2，6-二溴苯酚)的所展现的雌激素激动剂活性，并且最佳地约小于2，2-双(4-羟基苯基)丙酸的所展现的雌激素激动剂活性。已经发现诸如4，4’-亚甲基双(2，6-二叔丁基苯酚)、2，2’-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)、4，4’-亚甲基双(2，6-二乙基苯酚)、4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)和2，5-二叔丁基对苯二酚等的化合物在合适的体外试验中未展现出明显的雌激素活性，通过常见参考化合物的分析，该体外试验的结果被认为与MCF-7细胞增殖试验(“MCF-7试验”)的结果直接相关。
MCF-7试验是用于评估多元酚化合物是否是明显非雌激素性的有用的测试。MCF-7试验使用MCF-7克隆WS8细胞来衡量物质是否以及在何种程度上通过雌激素受体(ER)介导的途径诱导细胞增殖。该方法描述于CertiChem有限公司在2006年1月19日向美国国家毒理学项目替代性毒理学方法跨部门评估中心(NICEATM)提交校验的″Test MethodNomination：MCF-7 Cell Proliferation Assay of Estrogenic Activity″(可在iccvam.niehs.nih.gov/methods/endocrine/endodocs/SubmDoc.pdf在线获得)中。
下面简要总结上文中提到的MCF-7试验方法。将MCF克隆WS8细胞(MCF，clone WS8 cells)保持在37℃下在含有酚红的RMPI(或Roswell Park Memorial Institute培养基)(例如GIBCO目录号11875119)中，并补充用于常规培养的指示的添加剂。将保持在37℃下的一份细胞在25cm2组织培养瓶中在含有5％的经活性炭脱色的胎牛血清的无酚培养基中生长两天。然后使用自动分散器例如来自Eppendorf AG的EPMOTIONTM 5070单元，在Corning 96孔板中将MCF-7细胞按每孔400个细胞接种在0.2ml的无激素培养基。在添加要测雌激素活性的化学品之前，使细胞在无激素培养基中适应3天。每天更换含测试化学品的培养基，持续6天。在暴露于测试化学品7天结束时，移除培养基，将这些孔用0.2ml的HBSS(汉克斯平衡的盐溶液)洗涤一次，然后使用微孔板改进的Burton二苯胺(DPA)试验(用于计算细胞增殖水平)分析量化每个孔的DNA数量。
明显非雌激素性的多元酚的实例包括使用MCF-7试验测试时表现出如下对数值(基底为10)的相对增殖效应(“RPE”)的多元酚：小于约-2.0、更优选小于或等于-3的RPE、甚至更优选小于或等于-4的RPE。RPE是测试化学品的EC50与对照物17-β雌二醇的EC50之比乘以100，其中EC50为在MCF-7试验中以总DNA测得的细胞增殖的“有效浓度50％”或半-最大刺激浓度。
下表1示出了包括式II的示例性优选的多元酚化合物以及它们在MCF-7试验中预期或测得的对数RPE值。
表1
表1中所确认的结构1至16如下所示：
当在固化的牙科材料中可能存在任何未反应的、残留化合物时，不具有明显雌激素活性的化合物是有益的。尽管科学数据的平衡并不表示在树脂中存在极少量的具有雌激素活性的残留化合物(例如在体外重组细胞实验中测得的)会引起人类健康问题，但从公众认知的观点来看，使用在所述试验中没有明显的雌激素活性的化合物是可取的。因此，在优选的实施方式中，本发明的树脂优选地使用在MCF-7测试中不表现出明显雌激素活性的式II的化合物或包含式I链段的化合物来形成。
尽管不希望受理论束缚，如前面所讨论的，我们认为，在式II化合物的各个亚苯基环中相对于各环的酚羟基的一个或更多邻位和/间位存在取代基(例如除氢原子以外的基团)可以减少或有效地消除任何雌激素活性。我们认为，雌激素活性的抑制/消除可能归功于如下的一个或多个原因：(a)酚羟基的空间位阻(其可引起整个多元酚结构与诸如己烯雌酚的雌激素活性化合物足够不同)，(b)由于一个或多个取代基的存在，化合物具有更高的分子量，(c)存在极性基团，或者(d)存在相对于R2的邻位羟基基团。对于某些实施方式来说，在各个亚苯基环的一个或两个邻位的取代是目前优选的，因为我们认为邻位取代可以为羟基基团提供最大的空间位阻。
如前面所讨论的，我们相信除了合适的R1基团的存在的结构特征(前一段落的特征，诸如(b)、(c)和(d))会抑制/消除雌激素活性，甚至在不存在任何R1基团的情况下也是如此。
相信分子量可能是与多元酚是否是明显非雌激素性的有关的结构特征。例如，虽然不想受理论束缚，但发明人认为：如果多元酚中存在足量的相对“紧密地”包裹的分子量，那么其就可以防止化合物具有契合(fit)到雌激素受体的活性位点中的能力(无论多元酚是否包含任何邻位或间位R1基团)。
式II的多元酚化合物上一个或多个极性基团的存在在制备本发明树脂的某些实施方式、尤其是式IIA的某些实施方式中是有益的。极性基团可位于式II的化合物的任意合适位置，包括在R1或R2中。合适的极性基团可包括酮、羧基、碳酸根、羟基、磷酸根、亚砜及其类似物，本文所公开的任何其它极性基团，和它们的组合。
如果期望，也可以使用式II的如下化合物来制备本发明树脂的某些实施方式。
尽管下面的化合物目前不是优选的，但是如果期望的话，也可以用来制备某些实施方式。
下面提供可以用于制备本发明自由基可聚合树脂的其他多元酚化合物。尽管就一个或多个亚苯基环的一个或多个邻位或间位具有大体积取代基基团而言下面所列的二酚结构是未“受阻”的，但如下各个多元酚结构可以用来代替作为“受阻”多元酚的式II化合物，或者补充式II化合物。出于前文中提到的一个或多个原因，这种化合物被认为是明显非雌激素性的。
对于制备本发明的树脂而言，其中所描绘的每个亚苯基基团都包含一个或两个邻位R1基团(相对于所描绘的氧原子)的式I的链段和所描述的多元酚是目前优选的。为了进一步说明这种结构，下表2列举了对于给定的亚苯基基团的一个或多个R1和R2(如果存在的话)的一些非限制性组合。表2是关于R2的环位置(例如邻、间、对位)时是非限制性的，但是如果存在的话，典型的R2会位于相对于氧原子的对位。标为“邻位A”和“邻位B”的栏表明了在亚苯基基团的各个邻位上存在的R1基团(假设R2并未位于邻位)。相对于所描绘的氧原子，位置“A”或“B”均可以为邻位。如果R2位于亚苯基基团的邻位，则“邻位B”栏中所列的基团不存在。典型地，尽管不必需，在给定的式I的链段或式II的化合物中的亚苯基基团相对于第二个亚苯基基团是“对称的”，以使相同的邻位基团(如邻位栏“A”或“B”中所描述)位于每个环上相同的邻位。
表2也列出了R1或R2的独立实例以及R1和R2组合的实例(无论R1相对于氧原子来说是邻位还是对位，无论其他R1是否存在于某个亚苯基基团中，或无论一个或多个R1对于两个亚苯基基团来说是相同的)。
表2
本发明的多元酚诸如式II的那些或包含诸如式I的那些链段的化合物可以被用来制备本发明的自由基可聚合树脂，其中通过使多元酚或化合物反应来使一个或多个且优选地两个自由基活性官能基团(例如烯键式不饱和基团)赋予到树脂中。丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能的自由基可聚合树脂是特别优选的。制备这种树脂的优选方法包括，通过采用上面提到的Bowen的美国专利3066112中所描述的步骤，使多元酚与缩水甘油基(甲基)丙烯酸酯反应。本发明的树脂可以包含(甲基)丙烯酸酯官能团和环氧官能团，并且如果这样的话，其可以通过采用Jia等的美国专利申请公开No.US 2006/0009540 A1中所描述的步骤来制备。
本发明的树脂也可以通过如下来制备：将包含一个或多个式I链段的多元酚(优选地二元酚)转化成多环氧化合物(优选地二环氧化合物)，然后使多环氧化合物中的环氧乙烷基团与(甲基)丙烯酸反应，以形成烯键式不饱和的自由基可聚合端基。多环氧化合物中的环氧乙烷基团可以经由任何合适的链接键相连，这些链接键包括例如含醚或含酯的键接键。多元酚的缩水甘油醚和多元酚的缩水甘油酯是优选的多环氧化合物，其中二缩水甘油醚是尤其优选的。
包含式I链段的示例性多环氧化合物如下式III中所描绘：
其中：
·H、R1、R2、n、t、v和w如上文中式I所描述；
·s是0至1、更优选地1；
·如果存在的话，每个R3独立地为二价基团、更优选地二价有机基团；并且
·优选地，每个R4独立地为氢原子、卤原子或可以包含一个或多个杂原子的烃基基团；并且更优选地每个R4为氢原子。
当t为1时，式III的多环氧化合物具有下式IIIA：
当t为0时，式III的多环氧化合物具有下式IIIB：
R3典型地为烃基，其可以任选地包含一个或多个杂了。优选的烃基基团包括具有一至四个碳原子的基团，其中亚甲基是尤其优选的。在一些实施方式中，R3包含羰基。在一个这样的实施方式中，R3包含与式III中所描绘的氧原子相连的羰基(例如在醚链接键中)。
式III的优选的多环氧化合物是非诱变性的、更优选地非基因毒性的。评价诱变性和基因毒性的一个有用的测试是被称为体内碱性单细胞凝胶电泳试验(也被称为“彗星”试验)的哺乳动物体内试验。该方法描述于Tice，R.R.“The single cell gel/comet assay：a microgel electrophoretictechnique for the detection of DNA damage and repair in individual cells.”Environmental Mutagenesis.Eds.Phillips，D.H.和Venitt，S.Bios Scientific，Oxford，UD，1995，第315-339页。彗星试验中的阴性检验结果指示了化合物无基因毒性，因此是非诱变性的；但阳性检验不能确定性地指示反面，在这种情况下可采用更确定的测试(例如两年饲鼠研究)。
如果式III的t为0，则v优选地为大于或等于1、更优选地大于或等于2。尽管不意图受理论限制，但认为一个或多个R1基团、特别是一个或多个邻位R1基团的存在可以有助于式IIIB的二环氧化物的非基因毒性。
在一个实施方式中，可使用表氯醇来形成式III的二环氧化物。例如，下面是经由4，4’-亚甲基双(2，6-二叔丁基苯酚)的表氯醇环氧化而形成的二环氧化物。
在另一个实施方式中，可使用表氯醇来形成式III的二环氧化物，并且所得到的二环氧化物可以与烯属不饱和酸或酸酐反应，来提供具有烯属不饱和自由基可聚合基团的树脂。例如，下式IV是通过如下形成的树脂：表氯醇环氧化形成式III的二环氧化物，然后与(甲基)丙烯酸反应。
其中：
·R1、R2、n、t、v和w如上文中式I的描述；并且
·R3、R4和s如上文中式III的描述。
再例如，下式V是通过如下所形成的树脂：表氯醇环氧化形成式III的二环氧化物，然后与酸酐(例如马来酸酐)反应：
其中：
·R1、R2、n、t、v和w如上文中式I的描述；并且
·R3、R4和s如上文中式III的描述。
在另一个实施方式中，式II的多元酚可以与合适的双官能链接化合物反应，然后将所得到的产物与合适的烯属不饱和化合物反应(例如封端)。例如，下式VI是通过如下形成的树脂：将式II的多元酚与包含Z链段的链接化合物反应，然后将所得到的产物与包含R11和R12基团烯属不饱和化合物反应：
其中：
·R1、R2、n、t、v和w如上文中式I的描述；
·每个Z均为二价链接基团，其包含例如小于20、小于10或例如5个碳原子；并且
·每个R11和R12独立地为氢原子、卤原子或可包含一个或多个杂原子的烷基基团；并且更优选地R11和R12均为氢原子。
本发明的牙科材料可以包含任选的稀释剂，例如反应性稀释单体。稀释单体可以用来提高本发明的牙科材料的表面润湿性或降低本发明的牙科材料的粘度。示例性稀释单体包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羟基官能的丙烯酸酯、羟基官能的甲基丙烯酸酯以及它们的组合。优选的稀释单体包括单官能或多官能的(甲基)丙烯酸酯单体，包括烷基(甲基)丙烯酸酯、环烷基(甲基)丙烯酸酯、芳烷基(甲基)丙烯酸酯和2-羟烷基(甲基)丙烯酸酯，例如丁烷二甲基丙烯酸酯，十二烷二甲基丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸2-羟乙酯，(甲基)丙烯酸2-羟丙酯，(甲基)丙烯酸异冰片酯，丁二醇(甲基)丙烯酸酯(butyl glycol(meth)acrylate)，乙酰乙二醇(甲基)丙烯酸酯(acetyl glycol(meth)acrylate)，乙二醇(甲基)丙烯酸酯，二乙二醇(甲基)丙烯酸酯，三(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯和四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，2-苯基乙基(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸2-乙基己酯，(甲基)丙烯酸环己酯，(甲基)丙烯酸月桂酯，己二醇二(甲基)丙烯酸酯，甘油单或二(甲基)丙烯酸酯，三羟甲基丙烷单或二(甲基)丙烯酸酯，季戊四醇单、二或三(甲基)丙烯酸酯，山梨醇单、二、三、四或五(甲基)丙烯酸酯，以及任意这些稀释单体的混合物。三(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)是尤其优选的。合适的稀释单体可从各种商业来源获得，例如Sigma-Aldrich，St.Louis。当存在时，稀释单体优选地以总牙科材料的约1至约70重量％的量包含于本发明的牙科材料中。
本发明的牙科材料可以额外地包含适合在牙科材料中使用的佐剂，例如颜料、香条(flavorant)、药物、稳定剂、粘度调节剂等等。这种佐剂可以任选地具有反应性官能团，以使它们与树脂共聚。
可以包含不会对本发明的牙科材料或由其得到的固化牙科修复物产生负面影响的其他任选的成分，来提高美学性质；促进牙科材料的制造、加工、处理和应用；或者进一步改善牙科材料或由其得到的固化牙科修复物的某种功能性质。例如，本发明的牙科材料可以任选地包含交联剂、催化剂、润滑剂、表面活性剂、聚结剂、增量剂、流动控制剂、触变剂、分散剂、抗氧化剂、粘附促进剂以及它们的混合物，根据需要提供所期望的性质。每种任选成分优选地以足以起到其预期目的的量存在，但不以对牙科材料或由其得到的固化牙科修复物产生负面影响的量存在。
优选的牙科材料基本上不含活动的BPA和BADGE，并且优选地本质上不含这些化合物，并且最优选地完全不含这些化合物。牙科材料也优选地基本上不含结合的BPA和BADGE，更优选地本质上不含这些化合物，并且最佳地完全不含这些化合物。此外，优选的材料也基本上不含、更优选地本质上不含且最优选地完全不含双酚S、双酚F和双酚F或双酚S的二缩水甘油醚。
本发明的牙科材料可以与其他材料一起使用，例如嵌体(inlay)、高嵌体(onlay)等，或者如果在一个或多个层中涂覆和固化的话，其本身可以起到填充材料的作用。还发现，本发明的牙科材料可用作固化制品，该固化制品用于随后放置在口腔中为假体装置。这种装置的实例包括冠、桥、嵌体、高嵌体、植入物和一般形式，该一般形式可被进一步制造或成型为用于放置在口腔环境中的期望的最终产品。
在如下非限制性实例中进一步说明本发明。除另有说明外，所有的份数和百分数均按重量计算。
实施例
实施例1：邻位取代的多元酚的二环氧化合物
样本I：4，4’-亚甲基双(2，6-二叔丁基苯酚)的二缩水甘油醚
将4，4’-亚甲基双(2，6-二叔丁基苯酚)(500克，1.076摩尔，从Albemarle Corporation得到)在无水二甲基甲酰胺(1.5升)中的溶液冷却到-10℃，并在-10到-5℃下滴加叔戊醇钠(374克，3.23摩尔)在无水二甲基甲酰胺(1.5升)中的溶液。在-10℃下搅拌混合物30分钟。通过滴液漏斗在-10到-5℃下加入表氯醇(1.9升，24.2摩尔)。将溶液温热至室温，然后在75到82℃下加热16小时。冷却至环境温度之后，将混合物加入冷的自来水(12升)。将乙酸乙酯(5升)加入混合物中，搅拌10分钟并分离。用额外的乙酸乙酯(3升)再次萃取水层。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(2x 6升)洗涤两次，用无水硫酸钠(600克)干燥，并过滤。在降低的压力下除去溶剂，得到887克紫色油状粗制产品。将粗制产品溶于甲苯(600毫升)并通过硅胶垫(1.4千克)，用甲苯和庚烷的混合物(8份甲苯与2份庚烷)洗脱。将含有产品的部分合并，并在降低的压力下蒸发。产品大部分是所需的二环氧化物(756克，黄色的油，及时结晶)，存在一些单环氧化物。将纯化的材料(756克)在70℃下溶于2-丙醇(2.3升)，并冷却至室温一整夜。将烧瓶放在冰水浴中3小时，过滤，并且用冷的2-丙醇(3x 400毫升)洗涤固体三遍。所得到的的固体在高真空、环境温度下干燥，以得到白色固体状最终产品(371克，HPLC纯度为95.2％，产率为60％)。最终产品的环氧值为0.367当量/100克。使用合适的基团毒性试验(例如Ames II试验)测试所得到的4，4’-亚甲基双(2，6-二叔丁基苯酚)的二缩水甘油醚，发现了其是非基因毒性的。
样本II：4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)的二缩水甘油醚
通过使表氯醇与4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)反应制备20克批量的4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)的二缩水甘油醚。需要多个纯化步骤，以得到合适的纯化产品。经纯化的批料表现出的环氧值为0.402当量/100克。使用合适的基因毒性试验(例如Ames II试验)测试所得到的4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)的二缩水甘油醚，发现了其是非基因毒性的。
样本III：4，4’-亚甲基双(2，6-二甲基苯酚)的二缩水甘油醚
在油浴中将4，4’-亚甲基双(2，6-二甲基苯酚)(32克，0.125摩尔)、表氯醇(140毫升，1.79摩尔)和2-丙醇(150毫升)加热至80℃。在5分钟内分批加入在水(20毫升)中的氢氧化钠(12.5克，0.313摩尔)。将紫色溶液在80℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，过滤并在旋转蒸发仪中在约30-40℃的温度下浓缩。将剩余的油与二氯甲烷(50毫升)和庚烷(100毫升)混合，并在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤除去盐，并在旋转蒸发仪中在约30-40℃下浓缩滤液。将剩余的油在高真空、环境温度下干燥，直到得到恒定的重量。粗制的产品从甲醇(250毫升)中结晶两次，并在高真空、环境温度下干燥，直到得到恒定的重量。实验产生了白色固体状4，4’-亚甲基双(2，6-二甲基苯酚)的二缩水甘油醚(28克，产率为60％)。环氧值为0.543当量/100克。
采用合适的试验由外部毒理学实验室来对用于制备样本I-III中每个样本的二缩水甘油醚所用的多元酚的雌激素活性进行评价，其中基于公知的参比化合物，该结果被认为可与MCF-7试验直接相关联。
实施例2：牙科组分的制备
双酚A二缩水甘油基甲基丙烯酸酯(Bis-GMA)的制备
组分：
将EPON 828二环氧化物和BHT填充到装配有搅拌器、气体入口、热电偶和冷凝器的2升烧瓶中，并在气体喷射下将其加热至108℃。在烧瓶的内容物在108℃下的情况下，在两个小时的过程中用加料漏斗将甲基丙烯酸逐滴添加到批料中，并且在整个添加中温度维持在105℃。甲基丙烯酸添加完成后，该批料保持在该温度15分钟，然后添加N-苄基二甲胺。然后将该批料保持在105℃下约11.5小时，此时酸值已经达到13mgKOH/克。此时，向该批料添加0.8克N-苄基二甲胺和0.8克BHT，并且在105℃下保持额外的9.5小时，之后酸值为6.7mg的KOH/克。然后向烧瓶添加TEGDMA，将内容物冷却并倒入容器中。
偏亚丁基二缩水甘油醚二甲基丙烯酸(BUDGE-DMA)的制备
组分：
将偏亚丁基二缩水甘油醚填充到装配有搅拌器、气体入口、热电偶和冷凝器的烧瓶中，并在气体喷射下将其加热至105℃。在烧瓶的内容物在105℃下的情况下，在约75分钟的时间上将甲基丙烯酸、BHT和N-苄基二甲胺的混合物逐滴进料到烧瓶中，之后将烧瓶的内容物保持在105℃下约20小时，并且所得到的最终酸值为0.5mg KOH/克。然后，将烧瓶的内容物冷却到85℃，并添加TEGDMA。然后冷却并倒出该批料。
材料：
TEGDMA是从Sartomer，USA，LLC Exton，PA获得的。
樟脑醌、二苯基碘六氟磷酸盐、BHT、N-苄基二甲胺、甲基丙烯酸和二甲基氨基苯乙醇是从Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO获得的。
EPON 828是从Momentive，Columbus，OH获得的。
实施例3牙科材料
通过将表3中所示的成分混合，来制备牙科材料。
表3
然后，如下所述，将上述组合物形成条：使用胶带将薄的聚乙烯膜固定在3MTM高射投影仪(从3M公司获得)的台板玻璃上。使用胶带在平行间隙方向上将两个显微镜载玻片附着于塑料。在载玻片平面中，两个载玻片之间的距离略微小于一个载玻片宽度。接下来，使用薄油脂膜将聚乙烯膜附着于第三个显微镜载玻片。然后，在投影仪上两个载玻片之间倾倒上述组合物，并且以如下方式放置第三个载玻片穿过另外两个，该方式为：使其桥连它们之间的间隙并且与前两个载玻片垂直排列。将载玻片牢牢摁压，以挤出多余的材料，从而在载玻片之间产生了可聚合的条。然后将高射投影仪打开，来使材料固化。对于澄清材料来说，固化时间为60秒，对于填充的材料来说，固化时间为120秒。
固化后，通过用刀片刮划并分离多余的材料，来将这些条修整成规则的形状。所得到的条大约为60-70mm长、6-12mm宽和大约1mm厚。使用动态机械分析仪在约25℃温度、1Hz频率下在0.5％应变帕斯卡下研究这些材料。下表4中所示的结果为以帕斯卡(Pa)报道的储能模量(G’)。
表4
结果表明了，牙科材料1和牙科材料2较之传统的BPA衍生的牙科材料的机械性质具有可比较的机械性质，但采用的树脂基本上不含雌激素活性大于或等于BPS雌激素活性的多元酚。
实施例4-12
采用与实施例2中制备BUDGE-DMA相同的方式，可以通过用下表5中所示的多元酚替换BUDGE-DMA，来制备其他树脂。
实例 多元酚
对比例C 双酚S
实施例4 4，4′-(丙烷-2，2-二基)双(2，6-二甲基苯酚)
实施例5 4，4′-亚甲基双(2，6-二甲基苯酚)
实施例6 4，4′-(乙烷-1，2-二基)双(2，6-二甲基苯酚)
实施例7 4，4′-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)
实施例8 4，4′-亚甲基双(2，6-二叔丁基-苯酚)
实施例9 2，2’-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基-苯酚
实施例10 4，4′-(乙烷-1，2-二基)双(2，6-二甲基苯酚)
实施例11 四溴双酚A
实施例12 2，5-二叔丁基-对苯二酚
所得到的树脂较之传统的BPA衍生的牙科材料的机械性质表现出可比较的机械性质，但该树脂树脂基本上不含雌激素活性大于或等于BPS雌激素活性的多元酚。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请和文献通过引用全部并入本文。当存在任何不一致情况时，以本文(包括其中的定义)为准。已经参考各种具体的且优选的实施方式和技术来描述本发明。但是，应当理解的是，在本发明的范围内还可以进行许多变化和修改。

Claims (22)

1.一种牙科材料，其包含填料或自由基聚合引发剂和自由基可聚合树脂，所述树脂具有a)至少一个烯属不饱和的自由基可聚合端基和b)多元酚，所述多元酚具有：
(i)一个或多个芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基包含与环相连的羟基和在相对于所述羟基的邻位或间位上与环相连的取代基；
(ii)二个或多个芳基或杂芳基，其中所述二个或多个芳基或杂芳基通过分子量至少125道尔顿的链接基团或者极性链接基团相连；或者
(iii)具有(i)和(ii)二个特征；
其中所述组合物基本上不含雌激素活性大于或等于双酚S的雌激素活性的多元酚。
2.根据权利要求1的牙科材料，其中所述多元酚具有一个或多个芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基包含与环相连的羟基和在相对于所述羟基的邻位或间位上与环相连的取代基。
3.根据权利要求1的牙科材料，其中所述多元酚具有二个或多个芳基或杂芳基，其中所述二个或多个芳基或杂芳基通过分子量至少125道尔顿的链接基团或者极性链接基团相连。
4.根据权利要求1的牙科材料，其中所述自由基可聚合树脂包含式I的链段：
其中：
如果存在的话，H表示氢原子；
每个R1独立地为原子量至少15道尔顿的原子或基团；
v独立地为0至4；前提是如果v为0，则n为1或者式I中所示的亚苯基连接形成稠合的环体系；
w为4；
如果存在的话，R2为二价基团；
n为0或1；前提是如果n为0，式I中所示亚苯基环能够任选地连接形成稠合的环体系，在这种情况下w为3且v为0至3；
t为0或1；
如果v为0且t为1，则R2为分子量至少125道尔顿的链接基团或极性链接基团；
两个或多个R1或R2基团可以连接形成一个或多个环状基团；并且
所述可聚合树脂包含至少一个自由基可聚合基团。
5.根据权利要求1的牙科材料，其中所述可聚合树脂包含两个自由基可聚合端基。
6.根据权利要求1的牙科材料，其中所述自由基可聚合端基是(甲基)丙烯酸酯基团。
7.根据权利要求4的牙科材料，其中t为1。
8.根据权利要求4的牙科材料，其中式I中所描绘的每个亚苯基基团包含至少一个相对于所述氧原子在邻位上与所述亚苯基环相连的R1基团。
9.根据权利要求4的牙科材料，其中式I中所描绘的每个亚苯基基团包含相对于所述氧原子在两个邻位上与所述亚苯基环相连的两个独立的R1基团。
10.根据权利要求4的牙科材料，其中一个或多个R1基团独立地包含甲基或乙基基团。
11.根据权利要求4的牙科材料，其中R1基团相对于所述氧原子在邻位上与所述亚苯基环相连，并且从所述亚苯基环的中心线到R1的范德华体积的最大外部范围的垂直线所测得的宽度大于约4.5埃。
12.根据权利要求4的牙科材料，其中：
n为1；
R2为具有1至10个碳原子的有机基团；并且
式I中所描绘的每个亚苯基基团的氧原子位于相对于R2的对位上。
13.根据权利要求4的牙科材料，其中：
n为1；并且
R2为-CH2-。
14.根据权利要求4的牙科材料，其中：
v为0；并且
R2为分子量至少125道尔顿的链接基团或者极性链接基团。
15.根据权利要求4的牙科材料，其中式I中所描绘的每个亚苯基基团的氧原子位于对位，所述对位相对于：(i)R2或(ii)如果n为0且R2不存在则环-环共价链接键。
16.根据权利要求1的牙科材料，其中所述自由基可聚合树脂衍生自如下的一个或多个：4，4’-亚甲基双(2，6-二叔丁基苯酚)的二缩水甘油醚、2，2’-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)的二缩水甘油醚、4，4’-亚甲基双(2，6-二甲基苯酚)的二缩水甘油醚、4，4’-偏亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基苯酚)的二缩水甘油醚、2，5-二叔丁基对苯二酚的二缩水甘油醚、或其衍生物或组合。
17.根据权利要求1的牙科材料，其中所述牙科材料是牙科密封剂，其包含自由基聚合引发剂、自由基可聚合树脂和颜料。
18.根据权利要求1的牙科材料，其中所述牙科材料是牙科复合材料或牙科粘接剂，其包含填料、自由基聚合引发剂和自由基可聚合树脂。
19.根据权利要求1的牙科材料，其包含约10-90wt％的填料、约0.1至约5wt％的自由基聚合引发剂和约5至95wt％的自由基可聚合树脂。
20.根据权利要求1的牙科材料，其中所述树脂是多元酚或其衍生物，所述多元酚或其衍生物在MC-7细胞增殖试验中表现出较之双酚S更小的log相对增殖效应值。
21.修复牙齿的方法，其包括：
将根据权利要求1的牙科材料涂覆于所述牙齿；并且
使所述树脂聚合形成牙科修复物。
22.制备牙科材料的方法，其包括将下述物质混合：
a)自由基可聚合树脂，所述树脂具有：
i)至少一个烯属不饱和自由基可聚合基团，和
ii)一个或多个芳基或杂芳基链段，其中所述芳基或杂芳基链段具有与环相连的氧原子和在相对于所述氧原子的邻位或间位上与环相连的取代基；二个或多个芳基或杂芳基，其中所述二个或多个芳基或杂芳基通过分子量至少125道尔顿的链接基团或者极性链接基团相连；或者所述芳基或杂芳基链段既包含所述取代基，又包含分子量至少125道尔顿的链接基团或者极性链接基团；所述组合物基本上不含雌激素活性大于或等于双酚S的雌激素活性的多元酚，以及
b)填料或聚合引发剂
以提供所述牙科材料。
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