CN103342633A - 用于制备苯并呋喃类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中R1，R2，R3，R4，X和Y如说明书中所述。这些化合物在药物比如决奈达隆的合成中可以例如是有用的中间体。所述方法的中间体步骤包括根据(II)和(III)的式。

Description

用于制备苯并呋喃类化合物的方法
本申请是国际申请日为2008年10月2日、国际申请号为PCT/GB2008/003341、国家申请号为200880116389.9且发明名称为“用于制备苯并呋喃类化合物的方法”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种用于通过芳基羟基胺和酮的反应制备各种苯并呋喃类化合物的方法，以及这些苯并呋喃类化合物在合成化合物，例如含有这样的核的药物中的应用，所述药物为例如抗心律失常药物如决奈达隆(N-{2-(正丁基)-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。
决奈达隆为用于防止心脏心律失常比如心房纤维性颤动(AF)的III类抗心律失常药物。AF是特征在于不规律心搏的病症，并且在心房(心脏的上室)很快地收缩时发生。这导致心脏的下室，即心室混乱地收缩，使得血液没有效率地被泵送到身体，这可能导致组织损伤和甚至死亡。
决奈达隆通过分步程序制备，该程序包括大量中间体的合成，这些中间体包括2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
2-丁基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃类化合物典型地通过3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的弗瑞德-克来福特酰化合成。这些反应描述于美国专利US5,223,510和US5,854,282、日本专利文件JP2002-371076和国际专利申请WO2007/140989中。
弗瑞德-克来福特酰化反应在工艺化学中有几个缺点，特别是当该工艺以大的制造规模进行时。弗瑞德-克来福特酰化反应在工艺化学中的缺点包括使用卤代溶剂和/或使用金属卤化物催化剂，它们两种均与环境风险和/或经济负担相关。
用于制备3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的各种方法也是已知的。例如，国际专利申请WO2007/140989公开了经由O-苯基-肟中间体的周环重排制备苯并呋喃。在该反应中，通过两步法由4-氯硝基苯和2-己酮肟制备苯并呋喃。首先，使4-氯硝基苯和肟在碱性(basic)(碱性(alkaline))条件下反应，以提供O-苯基-肟中间体。然后将如此形成的中间体萃取(即，分离)，之后转化(在酸性条件下)为相应的苯并呋喃。
Takeda等的期刊文章欧洲有机化学期刊(European Journal of OrganicChemistry)，第9卷，第1491-1509页(ISSN：1434-193X)公开了各种反应，包括某种苯基羟基胺与某种单酮反应以制备O-苯基肟中间体，该中间体可以单独反应以经由分子内重排反应形成苯并呋喃。
但是，上述Takeda等的期刊文章公开了至关重要的是应当使用酰化剂促进分子内重排，以制备苯并呋喃中间体。
此外，在上述Takeda等的期刊文章中没有公开苯基羟基胺与二酮反应以最终形成3-酰基苯并呋喃。此外，没有公开4-硝基苯基羟基胺与酮(单酮或二酮)反应以最终形成苯并呋喃。另外，没有公开苯基羟基胺与酮(单酮或二酮)之间的反应，其中苯并呋喃是在不需要分离形成的O-苯基肟中间体的情况下形成的。
对备选的苯并呋喃形成反应存在需要，该反应提供苯并呋喃类化合物的更有效制备和/或允许3-芳酰基苯并呋喃类化合物的制备，而无需弗瑞德-克来福特酰化步骤。
在本说明书中的明显在先公布的文件的列举或论述不应当必然被视为该文件是技术现状或公知常识的一部分的承认。
在本发明的第一方面中，提供一种用于制备式I的化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、-NO2、-CN、-C(O)2Rx1、-ORx2、-SRx3、-S(O)Rx4、-S(O)2Rx5、-N(Rx6)Rx7、-N(Rx8)C(O)Rx9、-N(Rx10)S(O)2Rx11或Rx12；
X表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
Y表示H或-C(O)-Z；
Z表示芳基或杂芳基，它们两者均任选被选自以下基团中的一个或多个取代基取代：-ORa、卤素、-NO2、-CN、-C(O)2Ra1、-SRa3、-S(O)Ra4、-S(O)2Ra5、-N(Ra6)Ra7、-N(Ra8)C(O)Ra9、-N(Ra10)S(O)2Ra11和Ra12；
Ra表示氧-保护基团、氢或任选被选自卤素、-C(O)2Rb1和-N(Rb2)Rb3中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基；
Rx1，Rx2，Rx3，Rx6，Rx7，Rx8，Rx9，Rx10，Ra1，Ra3，Ra6，Ra7，Ra8，Ra9，Ra10，Rb1，Rb2和Rb3独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
Rx4，Rx5，Rx11，Rx12，Ra4，Ra5，Ra11和Ra12独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
所述方法包括：将式II的化合物，
或其被保护的衍生物或盐，其中R1，R2，R3，R4是如上定义的，与式III的化合物反应，
Figure BDA00003235491000032
其中Y和X是如上定义的，
所述方法以下称为“本发明的方法”。
在本发明的第一实施方案中，提供用于制备式I的化合物的方法，所述式I的化合物是如上定义的，但是特征在于Y表示-C(O)Z，所述方法包括将如上定义的式II的化合物或其被保护的衍生物或盐与式III的化合物反应，所述式III的化合物是如上定义的，但是其中Y表示-C(O)Z。
在本发明又一实施方案中，提供用于制备如上定义的式I的化合物的方法，所述方法包括将如上定义的式II的化合物，或其被保护的衍生物或盐与如上定义的式III的化合物反应，该方法特征在于，该反应是以“一锅(one-pot)”法的形式进行的。
在本发明另一实施方案中，提供用于制备式I的化合物的方法，所述式I的化合物是如上所定义的，但是特征在于R2表示-NO2，所述方法包括将如上定义、但是其中R2表示-NO2的式II的化合物或其被保护的衍生物或盐与如上定义的式III的化合物反应。
在本发明另一实施方案中，提供用于制备如上所定义的式I的化合物的方法，其特征在于，所述方法是在没有酰化剂的情况下进行的。例如，当本发明的方法经由式XXIV(如下定义)的中间体进行时，则首先不使中间体在酰化剂(如三氟乙酸酐或三氟乙酰基三氟甲磺酸酯(triflate))的存在下反应而形成N-酰化的中间体，以促进用于形成式I的化合物的周环环化。
本发明的上述实施方案在本文中也称为“本发明的方法”。
本发明的方法可以使用式II和III的化合物的盐、溶剂化物或被保护的衍生物来进行。可以由此制备的式I的化合物可以不以或可以以其(例如，相应的)盐或溶剂化物或被保护的衍生物的形式制备。
例如，在上面具体地描述了在所述方法中可以使用式II的化合物的被保护的衍生物或盐。在这方面，可以提及的具体盐包括酸式盐，比如卤化氢盐(例如HCl)，并且可以提及的具体保护基团包括用于羟基胺部分的适宜保护基团，比如亚氨基保护基团或氨基保护基团，例如分别由式IIA和IIB的化合物定义的那些，
Figure BDA00003235491000041
其中：
PG1表示亚氨基保护基团(即产生亚氨基官能团的氨基部分用的保护基团)，比如＝C(Rq1)ORq2(这样形成被保护的羟基胺基，即-O-N＝C(Rq1)ORq2)，其中Rq1和Rq2独立地表示C1-6烷基，并且更优选表示C1-3烷基。最优选地，Rq1表示甲基和/或Rq2表示乙基(这样形成例如，式IIA的化合物，其中被保护的羟基胺基为-O-N＝C(CH3)OCH2CH3)。如下所述，式IIA的化合物可以以关于亚氨基双键的几何异构体的形式存在，即顺式和反式异构体的形式存在；
PG2表示氨基保护基团(即产生作为仲氨基的氨基部分的保护基团)，比如提供以下的保护基团：酰胺(例如N-乙酰基)，N-烷基(例如N-烯丙基或任选取代的N-苄基)，N-磺酰基(例如任选取代的N-苯磺酰基)，或更优选为氨基甲酸酯或脲。
因而，PG2可以表示：
-C(O)Rt1(其中Rt1优选表示C1-6烷基或任选取代的芳基)；
C1-6烷基，所述烷基任选被选自任选取代的芳基中的一个或多个取代基取代：
-S(O)2Rt2(其中Rt2优选表示任选取代的芳基)；或优选地，-C(O)ORt3(其中Rt3优选表示任选取代的芳基，或更优选地，C1-6(例如C1-4)烷基，例如叔-丁基(这样形成，例如，叔-丁氧基羰基保护基团，即在与氨基部分结合在一起时，叔-丁基氨基甲酸酯基)；
-C(O)N(Rt4)Rt5(其中，优选地，Rt4和Rt5独立地表示氢，C1-6烷基，任选取代的芳基或-C(O)Rt6，并且Rt6表示C1-6烷基或任选取代的芳基)。
当在本文中(例如在保护基团比如由PG2定义的那些的上下文中)使用时，术语“任选取代的芳基”优选表示“任选取代的苯基”，其中任选的取代基优选选自卤素，-NO2，-OH和/或-OC1-6烷基。
当在本发明的方法中使用式II的化合物的被保护衍生物时，则优选的是使用式IIA的化合物。
有利地，当在本发明的方法中使用式II的化合物的被保护衍生物(例如式IIA或IIB的化合物)或式II的化合物的盐(例如酸式盐比如卤化氢盐，例如HCl)时，则脱保护成未保护的式II的化合物的步骤，或中和(例如通过酸式盐的碱化)成式II的化合物的游离碱的步骤无需在例如本发明的方法之前单独地进行。这样的步骤可以有利地在与本发明的方法相同的“锅”中进行，即脱保护或中和可以在还进行本发明的方法的反应的同时进行，从而提供不是被保护形式和/或不是盐的形式的式I的化合物。
除非另外指出，如本文中定义的烷基可以是直链，或者当存在足够数量(即最低为3个)的碳原子时，可以是支链和/或环状的。此外，当存在足够数量(即最低为4个)的碳原子时，这样的烷基也可以是部分环状和/或无环的。这样的烷基也可以是饱和的，或者当存在足够数量(即最低为2个)的碳原子时，可以为未饱和的。
在本文中所用时，术语“芳基”包括C6-10基团。这样的基团可以是单环的，双环的或三环的，并且在为多环时是全部或部分芳香族的。可以提及的C6-10芳基包括苯基，萘基等。为了避免疑问，取代基在芳基上的连接点可以经由环体系的任何碳原子。
在本文中所用时，术语“杂芳基”包括含有选自氧、氮和/或硫中的一种或多种杂原子的5-至14-元杂芳基。这样的杂芳基可以包括一个，两个或三个环，这些环中的至少一个是芳香族的。在适合的情况下，在杂芳基上的取代基可以位于环体系中的任何原子，包括杂原子。杂芳基的连接点可以经由环体系中的任何原子，该原子包括(在适合时)杂原子。可以提及的杂芳基的实例包括吡啶基，吡咯基，喹啉基，呋喃基，噻吩基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，
Figure BDA00003235491000062
唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，异
Figure BDA00003235491000063
唑基，异噻唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，吡嗪基，吲唑基，嘧啶基，喹啉基，苯并咪唑基和苯并噻唑。
在本文中所用时，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
在本文中描述了Ra可以表示氧-保护基团。可以提及的氧-保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基-甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)，四氢吡喃基，-C(O)Rt1，C1-6烷基(所述烷基任选被选自任选取代的芳基中的一个或多个取代基取代，这样形成烷基芳基)，-S(O)2Rt2，-C(O)ORt3和-C(O)N(Rt4)Rt5，其中Rt1，Rt2，Rt3，Rt4和Rt5以及在任何相关的芳基上优选的任选取代基是如上定义的。技术人员应理解，在式I的化合物中，当Ra表示C1-6烷基时，这些基团中的某些可以被认为是保护基团(例如烯丙型基团)。其它的氧-保护基团包括盐，例如无机金属盐，比如第II族或优选第I族金属盐(例如钠或钾盐，这样形成例如-O-Na+或-O-K+部分)。
最优选的氧-保护基团包括-C(O)Rt1基团，优选地，其中Rt1表示C1-6烷基，这样形成烷基羰基(例如甲基-和乙基羰基)，并且表示烷基芳基(例如如上定义的任选取代的苄基)。最优选的是当Ra表示氧-保护基团时，则其表示烷基芳基，尤其苄基，其是如本文中定义任选取代的，但是优选是未取代的。
在本文中所述的方法(即涉及本发明的方法的那些)中使用或由其制备的化合物可以表现出互变异构现象。因此，本发明的方法包括这些化合物的应用或制备，所述的这些化合物处于它们的互变异构形式中的任何一种或处于任何这样的形式的混合物。
类似地，在本文中所述的方法(即涉及本发明的方法的那些)中使用或由其制备的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，因此可以以对映体或非对映体的形式存在，并且可以表现出光学活性。因此，本发明的方法包括这些化合物的应用或制备，所述的这些化合物处于它们的光学或非对映异构体形式的任何一种或者处于任何这样的形式的混合物。
此外，在本文中所述的方法中使用或由其制备的化合物(例如如上定义的式IIA的化合物)可以含有双键，因此可以以关于每一个单独的双键的E(反式)和Z(顺式)几何异构体形式存在。所有这样的异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。
根据本发明的另一方面，提供用于制备式II和III的化合物(或其衍生物)的方法，以及用于制备至式II和III的化合物的中间体化合物的方法。
式II的化合物或其盐可以通过相应的式IIA或IIB的化合物在本领域技术人员已知的标准条件下的脱保护而制备。例如，对于式IIA的化合物的脱保护，可以使用标准水解条件，如酸(例如卤化氢，比如HBr或，优选地，HCl)在水溶液中的存在(所述酸还可以是无机酸比如磷酸或硫酸)。这样的条件可以产生式II的化合物(的未被保护的衍生物)的盐(例如相关的卤化氢盐)，或这样的式II的化合物的游离碱形式(例如，当通过例如碱化中和盐的形式时)。
式IIB的化合物或优选的式IIA的化合物可以通过以下方法制备：例如，在标准的芳香族取代反应条件下，将式IV的化合物，
Figure BDA00003235491000081
其中La表示适合的离去基团，比如磺酸酯基(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)，或者更优选为卤素(例如溴，氟，或优选为氯)，并且R1，R2，R3和R4是如上定义的，与式V的化合物(在制备式IIA的化合物的情况下)反应，
HO-N＝PG1    V
其中PG1是如上定义的，或者与式VI的化合物(在式IIB的化合物的情况下)反应，
HO-N(H)-PG2    VI
其中PG2是如上定义的。例如，芳香族取代反应可以在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)的存在下进行。在本上下文中，可以提及的其它极性非质子溶剂包括四氢呋喃，二甲亚砜，二乙醚和二烷。但是，现在已经发现，该方法步骤也可以在溶剂的混合物中进行，所述溶剂的混合物中的仅有一种是极性非质子溶剂(而另一种为非极性溶剂)。因此，在本发明的另一个方面中，提供在非极性溶剂如非极性非质子溶剂存在下的这样的方法，所述溶剂是除了如上定义的极性非质子溶剂(并且其优选为二甲基甲酰胺)之外另外使用的。优选的非极性非质子溶剂包括甲苯，但可以是用于(例如从如下定义的反应混合物)萃取式V或VI的化合物的任何溶剂。
有利地，在本发明的该方面(即用于制备式IIA或IIB的化合物的方法)中，不必通过溶剂的部分或者完全蒸发(即有利地，无需除去溶剂)浓缩含有式V或VI的化合物(无论使用哪一种)的溶液，例如从反应混合物(在制备这些式V或VI的化合物后)通过萃取得到的溶液。相反，优选可以直接将极性非质子溶剂(例如DMF)在没有任何非极性溶剂，例如在萃取中使用的溶剂的完全移除的情况下(并且最优选在没有任何移除的情况下)，添加到式V或VI的化合物的溶液中。
式III的某些化合物(和/或获得化合物的方法)本身是新颖的。因此，在本发明的又一方面中，提供一种如上定义的式III的化合物，但是其中Y表示-C(O)-Z。优选地，这样的式III的化合物还是其中X表示丁基(例如正丁基)的化合物。这样的中间体，可以是新颖的，可以被有利地用于本发明的方法中。
其中Y表示-C(O)-Z的式III的化合物可以通过以下方法制备：
(i)将式VII的化合物，
Z-C(O)-CH3    VII
其中Z是如上定义的，与式VIII的化合物反应，
X-C(O)-L1    VIII
其中L1表示适合的离去基团，比如卤素(例如溴，氯或碘)，更优选为-OC1-6烷基(例如-OCH3，或优选为-OCH2CH3)，并且X是如上定义的；该反应优选在如下条件下进行：在适合的碱，比如碱金属氢化物(例如KH，CaH2，或优选为NaH)，有机锂碱(例如正-，仲-或叔-丁基锂，或优选为二异丙基氨基锂)，另一种碱金属基碱(例如Na2CO3，K2CO3，K3PO4，叔-BuONa，叔-BuOK，或优选为CH3ONa)，或碱混合物，和(a)一种或多种适合的溶剂(如四氢呋喃(THF)，甲苯和/或二甲基甲酰胺；特别优选极性非质子溶剂比如THF)的存在下，在标准条件下，比如在室温或高温，比如约65℃，
(ii)将式I的化合物X，
X-C(O)-CH3    IX
其中X是如上定义的，与式X的化合物反应，
Z-C(O)-L1    X
其中Z和L1是如上定义的；例如在反应条件比如在上面对式III的化合物的制备(上述方法步骤(i))所述的那些下反应，
(iii)对于其中Y表示-C(O)-Z并且Z表示被-OH取代的芳基或杂芳基的式III的化合物，将式XI的相应化合物，
H3C-C(O)-Za    XI
其中Za表示被-O-C(O)-X取代的(其中X是如上定义的)芳基或杂芳基，与碱例如一种碱反应，并且在反应条件比如上面对式III的化合物的制备(上述方法步骤(i))定义的那些下反应。为了避免疑问，将式XI的化合物的-O-C(O)-X取代基转化为式III的化合物的-OH取代基；
(iv)将式XII的化合物，
Figure BDA00003235491000101
或其被保护的(例如-C(O)OH保护的)衍生物(如-C(O)OH的酯)在对本领域技术人员已知的标准脱羧反应条件下脱羧，其中X和Z是如上定义的；
(v)将式XIII的化合物在标准条件下，例如在含水酸(例如卤化氢的水溶液)的存在下水解，
Figure BDA00003235491000102
其中Rs1和Rs2独立地表示氢，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，或Rs1和Rs2连接在一起以与它们必须连接的氮原子一起形成4至8元(例如5或6元)杂环烷基(任选地含有另外的杂原子，比如另外的氮或氧杂原子，并且所述杂环烷基任选被选自卤素或C1-6烷基中的一个或多个取代基取代)，比如哌啶基或吡咯烷基环，并且X和Z是如上定义的；
(vi)对于式III的化合物，其中Z优选表示被-SRa3，-N(Ra6)Ra7或优选被-ORa(优选在邻位，或更优选在对位)取代的芳基(例如苯基)，将式XIV的化合物，
Z-H    XIV
其中Z是如上定义的，并且优选表示被-SRa3，-N(Ra6)Ra7或优选被-ORa(优选在邻位，或更优选在对位)取代的芳基(例如苯基)，并且Ra，Ra3，Ra6和Ra7是如上定义的，与
(A)式XV的化合物，
X-C(O)-CH2-C(O)-L1    XV
或其被保护的衍生物(例如缩醛)，其中X是如上定义的，并且L1是如上定义的，并且优选表示卤素(例如溴，或优选为氯)；或
(B)式XVI的化合物，
X-C(O)-CH2-CN    XVI
或其被保护的衍生物(例如缩醛)，其中X是如上定义的，
在本领域技术人员已知的标准反应条件下，例如在弗瑞德-克来福特酰化反应条件下，例如在适合的酸比如质子酸(例如硫酸)，或优选路易斯酸比如AlCl3的存在下反应。技术人员应理解，当使用式XV或XVI的化合物的被保护的衍生物(例如缩醛保护的衍生物)时，可能必须在标准条件下将所得到的式III的化合物脱保护。可以使用的保护基团包括：可以保护存在的任何羰基的缩醛。可以提及的式XV或XVI的化合物的缩醛衍生物包括式X-C(ORv1)2-CH2-C(O)-L1和X-C(ORv1)2-CH2-CN的化合物，其中各个Rv1独立地表示C1-6烷基，或两个Rv1基团可以连接在一起以与它们必须连接的氧原子一起形成4至7元(例如5或6元)环(即环状缩醛)。这样的缩醛保护基团可以通过以下方法引入：在形成环状缩醛的情形下，在适合的醇(例如式HO-Rv1的醇)或二元醇(例如式HO-Rv1-Rv1-OH的二元醇，其中相关的Rv1基团连接在一起)的存在下，在适合的酸或碱催化条件下，将式XV或XVI的化合物反应。这样的缩醛保护基团可以在标准条件下通过例如水解，例如在酸的存在下而移除；
(vii)将式XVIA的化合物，
Figure BDA00003235491000111
或式XVIB的化合物反应，
Figure BDA00003235491000112
其中(在两种情况下)X和Z是如上定义的，在含水酸的存在下，在标准条件下，例如通过水解还原而还原。该还原可以在适合的催化剂体系的存在下进行。催化剂可以是昂贵的过渡金属，例如铂，钌，镍(例如阮内镍)，或尤其是钯。该金属可以以粉末形式原样使用，以其氧化物或氢氧化物使用，或者优选在适合的载体比如粉末状炭上使用。典型地，使用在炭上的钯(例如5％Pd/C)。有利地，当存在需要还原以形成式III的化合物的另一个基团时，则基本上两个步骤可以在“一锅”中进行。例如，当Z表示被-ORa取代的芳基或杂芳基，其中Ra表示容易通过水解反应分裂的保护基团例如苄基保护基团时，则在异唑部分经历水解以形成适合(式III)的二酮的同时，这样的基团也可以通过这样的水解反应分裂，从而形成相应的-OH基团。
其中PG1表示＝C(Rq1)ORq2的式V的化合物可以在标准反应条件下通过羟基胺或其盐(例如卤化氢盐，比如HCl)与式XVII的化合物的反应而制备：
HN＝C(Rq1)ORq2    XVII
其中Rq1和Rq2是如上定义的。获得这样的产物的反应混合物可以使用适合的溶剂比如非极性溶剂(例如甲苯)萃取。
式XI的化合物可以通过以下方法制备：将式XVIII的化合物，
H3C-C(O)-Zb    XVIII
其中Zb表示被-OH取代的芳基或杂芳基，与如上定义的式VIII的化合物在标准条件比如在上面对式III的化合物的制备(上述方法步骤(i))所述的那些下反应。
式XII的化合物可以通过以下方法制备：将如上定义的式X的化合物与式XIX的化合物：
X-C(O)-CH2-C(O)OH    XIX
或其被保护的(例如-C(O)OH被保护的)衍生物(如-C(O)OH的酯)，其中X是如上定义的，在标准条件比如在上面对式III的化合物的制备(上述方法步骤(i))所述的那些下反应。
式XIII的化合物可以通过以下方法制备：将式XX的化合物，
Figure BDA00003235491000131
其中Z，Rs1和Rs2是如上定义的，与如上定义的式VIII的化合物在反应条件如在上面对式III的化合物的制备(方法步骤(i))所述的那些的反应条件下反应，并且优选其中在使用碱时，它是弱碱，比如Na2CO3，K2CO3，K3PO4，叔-BuONa，叔-BuOK，优选CH3ONa，或它们的混合物。
式XVIA和XVIB的化合物可以通过其中Y表示-C(O)-Z的式III的相应化合物与羟基胺(或其盐，例如HCl)在标准缩合反应条件下的反应而制备。这样的方法步骤从式III的化合物开始，因此在将这样的方法步骤与上述方法步骤(vii)(关于式III的化合物的制备)结合时，则所得到的产物也是式III的化合物。但是，这样的步骤顺序可用于例如获得更纯形式的式III的化合物。因此，本质上，这两个结合的步骤可以提供一种用于纯化式III的化合物的方法(该方法是指移除任何杂质，比如大部分杂质，包括残余反应物)。
式XVII的化合物可以通过以下方法制备：将式XXI的化合物，
Rq1-CN    XXI
其中Rq1是如上定义的，与式XXII的化合物
Rq2-OH    XXII
其中Rq2是如上定义的，在标准反应条件如在酸比如卤化氢(例如HCl)的存在下反应。
式XX的化合物可以通过以下方法而制备：将如上定义的式VII的化合物与式XXIII的化合物：
HN(Rs1)Rs2    XXIII
其中Rs1和Rs2是如上定义的在脱水标准反应条件如在适合的酸催化剂(例如非水酸，比如对-甲苯磺酸等)的存在下反应。
式IV，VI，VII，VIII，IX，X，XIV，XV，XVI，XVIII，XIX，XXI，XXII和XXIII的化合物(以及某些其它化合物，例如，某些式II，III和V的化合物)及其衍生物(例如被保护衍生物)可以是商购的，在文献中是已知的，或者可以通过常规的合成程序，根据已知的技术，由容易获得的原料，使用适合的试剂和反应条件获得。
在本文中所述的方法的任何一种可以有利地一起(即按序)使用。例如，用于制备式IIA的化合物的方法可以由以下方法组成：首先，如本文中所述的用于制备式V的化合物的方法(即包括式XVII的化合物与羟基胺或其盐的反应)，以及随后的用于制备式IIA的化合物的方法(即包括式IV的化合物与这样制备的式V的化合物的反应)。此外，用于制备式II和/或III的化合物(或其衍生物)的方法可与本发明的方法一起使用。
式I，II，III的化合物或这些化合物的任何相关的中间体化合物(或盐，溶剂化物或其衍生物)上的取代基，例如，由R1，R2，R3，R4定义的取代基，或Z上的取代基，可以在上述方法之前、之后或之中通过本领域技术人员熟知的方法进行一次或多次改性。这样的方法的实例包括取代，还原，氧化，烷基化，酰化，水解，酯化，醚化，卤化，硝化，重氮化或这些方法的组合。以这样的方式，可以将某些式I，II或III的化合物(或其衍生物)分别转化为其它的式I，II或III的化合物(或衍生物)。例如，可以使用其中R2表示-NO2的式IV的化合物(该化合物可以更好地适于式IV的化合物与式V的化合物的亲核芳香族取代反应)以合成式IIA的化合物，其中R2也是-NO2。但是，这样的-NO2基团在本发明的方法之前或之后还原为氨基以形成相应的式I的化合物，其中R2表示氨基。如果最初使用氨基取代的式IV的化合物，则这样的氨基可能不适合上述亲核芳香族取代反应。类似地，在反应过程中可以使用式III的化合物，其中Z表示被-NH2取代的芳基或杂芳基，但是在反应过程之前或之后，可以将氨基转化为重氮盐，然后再转化为例如-OH基团。
在本文中描述了可以保护特定的官能团。本领域技术人员还应当理解，在上述方法中，中间体化合物的其它官能团可以受到保护基团的保护，或者可能必须受到保护基团的保护。
在任何情况下，适宜保护的官能团包括羟基(例如Ra可以表示氧-保护基团)。对羟基适宜的保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基-甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基或三代基甲硅烷基)，四氢吡喃基和烷基羰基(例如甲基-和乙基羰基)。但是，对羟基最优选的保护基团包括烷基芳基，比如任选取代的苄基。
官能团的保护和脱保护可以在上述反应步骤中任何一个之前或之后发生。
保护基团可以根据本领域技术人员熟知并且如下所述的技术移除。
保护基团的使用描述于“有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)”，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)，和“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
技术人员应理解，本发明的方法可以经由O-苯基肟中间体即式XXIV的化合物进行，
其中R1至R4，X和Y是如上定义的，所述中间体然后经历周环重排，最终形成苯并呋喃环。以上描述了在本发明的一个实施方案中，本发明的方法在没有酰化剂的情况下进行。在这样的情形下，当本发明的方法经由式XXIV的中间体进行时，则式XXIV的苯基肟中间体首先不与酰化剂反应形成在亚氨基氮处的N-酰基(相关的亚氨基官能团被转化为烯氨基官能团)，例如如由式XXIVA的化合物，
Figure BDA00003235491000152
或其另一种烯氨基等价物(例如，当X表示烷基时，烯氨基部分的双键可以邻接X基团)所示的，其中Q1表示例如任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基(这样形成，例如-CF3基团)，并且R1至R4，X和Y是如上定义的。
相反，式XXIV的化合物的周环重排在没有酰化剂的情况下进行，并且因此不经由式XXIVA的中间体进行。相反，周环重排在反应条件比如本文中所述的那些下进行，例如在酸比如如本文中所述的弱有机酸的存在下进行。
这样的中间体可以在本发明的方法中分离(例如离析)和/或可以随后改变反应条件。即，在第一反应步骤中，如上定义的式II的化合物可以与如上定义的式III的化合物反应以形成式XXIV的中间体化合物，并且在随后的反应步骤中，式XXIV的中间体可以经历反应(即周环重排反应)以形成式I的化合物。因此，这样的实施方案基本上由两个(例如截然不同的/独立的)反应步骤组成。在这样的一个实施方案中，可以从反应混合物中分离(例如萃取，任选与任何杂质分离，并且任选移除任何溶剂)式XXIV的中间体化合物，和/或随后的反应步骤可以在改变的反应条件下(例如在不同的或‘新鲜’的溶剂的存在下和/或在另外的试剂的存在下)进行。
但是，有利地，无需分离在本发明的方法中形成的任何中间体(如式XXIV的中间体)，和/或无需改变反应条件以促进苯并呋喃形成反应。因此，本质上，该反应可以以“一锅”法的形式进行。在需要并且期望其中Y表示H的式I的化合物(和/或其中R2表示-NO2的式I的化合物)的情况下，这样的“一锅”法是特别优选的。
因此，在本发明的具体实施方案中，该反应在不分离(例如离析)任何中间体的情况下进行。在本发明的备选实施方案中，反应在不改变反应条件的情况下进行。
在描述反应在没有分离中间体的情况下进行时，本发明是指不分离可能通过起始试剂的反应形成的任何中间体，例如以纯化的状态(无论中间体是否仍然在溶剂和/或残余原料或其它杂质)分离。在本上下文中，本发明因此包括不从原料的反应萃取任何中间体。在描述无需改变反应条件的情况下，本发明包括其中无需改变溶剂的反应和/或无需添加另外的试剂的反应。
式XXIV的某些化合物本身是新颖的。因此，在本发明的又一个方面中，提供一种式XXIV的化合物，其是如上定义的，但是其中Y表示-C(O)-Z。这样的化合物可以离析或者可以原位形成(以中间体的形式，其经由分子内环化反应而反应形成另一种产物，例如式I的化合物)，并且因此可以不被离析。在本发明的再一个实施方案中，提供一种用于制备式I的化合物的方法，该式I的化合物是如上定义的，但是其中Y表示-C(O)-Z，所述方法包括其中Y表示-C(O)-Z的式XXIV的化合物的反应，例如分子内反应(即周环重排)。这样的反应可以在没有酰化剂的情况下进行，并且可以例如在本文中所述的反应条件下进行。
本发明的方法(即式II的化合物与式III的化合物的苯并呋喃形成反应)优选在如下物质的存在下进行：酸比如弱有机酸(例如甲酸或优选乙酸)和/或无机酸，比如任何适合的矿物酸或其适合的盐(例如，硝酸，硫酸，或其盐，比如硫酸氢钠，或更优选卤化氢酸，例如HBr)。还可以使用酸的混合物，例如，弱有机酸和无机酸(例如HBr和乙酸)的混合物。此外，当使用酸时，则该酸可以是水溶液的组分。“弱有机酸”是指该有机酸具有约2至约6(例如约3至约5)的pKa(在约25℃)。
本发明的方法可以在适合的溶剂例如水或有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂是比如甲苯，四氢呋喃，二乙醚，二烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，或优选醇(如甲醇或乙醇)，或其混合物(包括两相溶剂体系，比如水和有机溶剂的混合物)。但是，当在反应混合物中使用弱有机酸(不论它是作为仅有的酸组分还是作为酸混合物的组分)时，则该酸可以同时用作试剂和溶剂。在这样的情况下，有利地，避免了溶剂在反应混合物中的单独使用(但是，如上所述，可以使用如上定义的这样的有机酸和另一种适合的溶剂的混合物)。特别是，具有较低沸点的弱有机酸可以用作试剂和溶剂，例如，沸点低于150℃的那些有机酸(例如甲酸或更优选乙酸)。当使用例如弱有机酸(例如用作试剂和溶剂的弱有机酸)时，则可以将其以溶液(例如在水中或在有机溶剂中)形式使用，或例如更优选地，它以“纯”的形式使用。例如，当使用乙酸时，则它可以是冰醋酸。
当使用溶剂或用作溶剂的弱有机酸时，则其可以以任何适合的量存在。但是，优选式III的化合物在溶剂/弱有机酸溶剂中的浓度为约0.1M至约5M，优选约0.5M至约2M(例如在约0.6M至1.5M之间)。
在将式II和III的化合物同时加入到反应混合物中的情况下，则试剂在溶剂中的浓度将更高(根据式II和III的化合物在反应混合物中的摩尔比；参见以下)。但是，优选将式III的化合物加入到式II的化合物中(后者优选已经存在于溶剂或者用作溶剂的弱有机酸中)，特别是当在式III的化合物中Y表示H时。但是，特别是当在式III的化合物中Y表示-C(O)-Z时，则特别优选将式III的化合物加入到式III的化合物中(后者优选已经存在于溶剂或者用作溶剂的弱有机酸中)。这样的添加顺序可以有助于最初的分子间反应的区域选择性(例如，当使用其中Y表示-C(O)Z的式III的化合物时)和/或在反应经由式XXIV的中间体化合物进行情况下，这种添加顺序还可以有助于随后的形成苯并呋喃环的分子内反应的效率。
反应过程可以在任何适当的反应温度例如在室温或高温进行。在本发明的某些优选实施方案中，(例如当反应在弱有机酸和强无机酸的混合物的存在下进行时)，反应可以在室温进行(例如进行一定的时间，比如约6小时)，或(例如当反应在弱有机酸溶剂的存在下进行时)，反应可以在高温(例如高于50℃，比如在约60℃至约80℃之间)进行一定的时间(比如约3小时，或至多约25小时的任何适合的时间)，随后在必要时，将反应温度升高(例如到至少80℃，例如从约90℃升高至约118℃(比如约110℃，例如约100℃))一定的时间(如至多约25小时的任何适合的时间，例如，22小时)。
技术人员应当理解温度仅仅可以升高至溶剂体系(其可以包含弱有机酸溶剂)的沸点，例如，当使用乙酸时，反应温度仅仅可以升高至约118℃。因此，当反应过程在乙酸的存在下进行时，本发明方法的所述优选温度条件是特别适合的。但是，当反应过程在其它弱有机酸(或其它的另一种适合溶剂)比如甲酸的存在下进行时，技术人员应当理解，例如根据不同的沸点，在本文中提及的优选反应温度条件可以变化。
本发明的方法还可以在高温是必要和/或期望的情况下对典型的反应条件提供备选方案的条件下进行。例如，可以使用微波辐照条件。藉由‘微波辐照条件’，本发明包括其中这样的条件促进热诱导反应(例如在如前所述的高温下)的反应和/或其中这样的条件促进非热诱导反应(即该反应基本上由微波诱导)的反应。因此，这样的反应条件未必伴随有温度的升高。技术人员应当理解(并且能够以非发明的方式确定)，当使用这样的反应条件时，反应时长可以变化(例如减少)。
本发明的方法还可以在压力下，例如，在大于标准大气压的压力下，例如，在至多5或6巴的压力下进行。再次，技术人员应当理解(并且能够以非发明的方式确定)，当使用这样的反应条件时，反应时长可以变化(例如适当减少)。
本发明的方法可以在任何量的式II和III的化合物中的每一种的存在下进行。但是，其优选在摩尔比为约3∶2至约2∶3，并且最优选摩尔比为约1.1∶1至约1∶1.1(例如约1∶1)的式II和III的化合物的存在下进行。
优选的可以通过本发明的方法制备的式I的化合物包括那些化合物，其中：
R1，R2，R3和R4独立地表示氢、卤素、-NO2，-CN，-C(O)2Rx1，-N(Rx6)Rx7或-N(Rx10)S(O)2Rx11；
X表示C1-6烷基；
Z表示杂芳基，或优选芳基(例如苯基)，其任选被选自-ORa，-NO2，-CN，-C(O)2Ra1和-N(Ra6)Ra7中的一个或多个取代基取代；
Ra表示氧-保护基团、氢或任选被选自-N(Rb2)Rb3中的一个或多个取代基取代的C1-4(例如C1-3)烷基；
Rx1，Rx2，Rx3，Rx6，Rx7，Rx8，Rx9，Rx10，Ra1，Ra3，Ra6，Ra7，Ra8，Ra9，Ra10，Rb1，Rb2和Rb3独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Rx4，Rx5，Rx11，Rx12，Ra4，Ra5，Ra11和Ra12独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。
进一步优选的可以通过本发明的方法制备的式I的化合物包括那些化合物，其中：
R1，R2，R3和R4中的任何三个(优选R1，R3和R4)表示氢；
R1，R2，R3和R4中的一个(优选R2)表示选自以下基团中的取代基：卤素，-CN，-C(O)2Rx1，优选-N(Rx10)S(O)2Rx11，或更优选，-NO2或-N(Rx6)Rx7；Rx1表示H或C1-3烷基(例如丙基，比如异丙基)；
Rx6，Rx7和Rx10独立地表示氢；
Rx11表示C1-2烷基(例如甲基)；
当Z表示苯基时，这样的基团可以是未取代的或优选取代的，例如在邻位，优选在对位被一个或两个(例如一个)取代基取代；
在Z基团(例如当Z表示苯基时)上的取代基优选选自-CN，-C(O)2Ra1，优选-NO2，-N(Ra6)Ra7，卤素(例如碘)，并且更优选-ORa；
Ra表示氧-保护基团、氢或任选被选自-N(Rb2)Rb3中的一个或多个取代基取代的C1-3烷基(例如乙基，或优选丙基或甲基)(这样形成，例如-(CH2)2-N(Rb2)Rb3，或优选-(CH2)3-N(Rb2)Rb3基团)；
Ra1表示H或C1-3(例如C1-2)烷基(例如丙基，比如异丙基)；
Ra6和Ra7独立地表示氢；
Rb2和Rb3独立地表示H，或优选C1-4烷基(如乙基或优选丁基，例如正丁基)。
进一步优选的可以通过本发明的方法制备的式I的化合物包括那些化合物，其中：
R1，R2，R3和R4独立地表示氢或-NO2；
X表示C1-4烷基(例如丁基)；
Z表示任选被选自卤素(例如碘)并且优选-ORa中的一个或多个取代基取代的芳基(例如苯基)；
Ra表示氢，C1-3烷基(例如甲基)或氧-保护基团(例如苄基)。
特别优选的可以通过本发明的方法制备的式I的化合物包括其中那些化合物，其中：
R1，R3和R4独立地表示氢；
R2表示-NO2；
X表示正丁基；
Y表示-C(O)-Z；
Z表示苯基，所述苯基(例如在邻位或优选在对位)被选自-O-苄基，-OCH3，或更优选-OH中的一个或多个(例如一个)取代基取代。
如上所述，优选经由本发明的方法获得的式I的化合物是其中Y表示-C(O)-Z的化合物。制备这样的式I的化合物的反应(包括其中Y表示-C(O)-Z的式III的化合物的反应)具有以下的其它益处：当需要3-芳酰基取代的苯并呋喃类化合物时，避免了在3-未取代的苯并呋喃上的(不利的)弗瑞德-克来福特酰化步骤。与本发明的方法的这种优选实施方案相关的其它益处在于：其中Y表示-C(O)-Z的式I的化合物可以以更高的收率制备，因为反应可以以与制备其中Y表示H的式I的化合物的相应反应相比更具区域选择性的方式进行。在本发明的该实施方案中，尽管其中Y表示-C(O)-Z的式III的化合物含有2个羰基部分的事实，但是与式II的化合物的反应以高的区域选择性方式进行，从而有利于与由X定义的基团相邻(或α-)的羰基(在初始步骤中，式IIA的化合物的羟基氨基部分和相关的羰基的缩合反应)。令人惊奇的是，这种区域选择性大于90∶10(例如95∶5)，并且已经实现了99∶1的选择性。
如上所述，优选的是经由本发明的方法获得的式I的化合物是其中R2表示-NO2的化合物。其中R2为-NO2的式I的化合物的形成通常经由氯苯基与羟基-亚胺(例如2-己酮肟)的反应进行，这是进行该反应的常规方式。
此外，在上面还描述了经由本发明的方法获得的特别优选的式I的化合物是其中Z表示被-OH(例如在对-位)取代的苯基的化合物。当期望和/或需要本发明的这些化合物(例如在决奈达隆的合成中作为中间体)时，特别有利的是在相关的-OH基团未被保护时进行本发明的方法。例如，在涉及3-未取代的苯并呋喃类化合物的弗瑞德-克来福特酰化的现有技术(例如在US5,223,510，US5,854,282和PCT/EP2007/004984)中描述的方法全部导致3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃类化合物的形成。这样的中间体可以在决奈达隆的合成中使用，但是甲氧基必须‘脱保护’，即，甲基必须从甲基芳基醚上分裂。这样的分裂条件还可能涉及金属卤化物催化剂，比如第III族金属卤化物催化剂，比如BBr3和AlCl3(其由于在本文中提到的原因而在工艺化学中是不利的；例如，因为当使用AlCl3时，可以形成有毒的副产物，例如氯甲烷)。因此，假定当制备其中Z表示被-OH取代(例如在对位)的苯基的式I的化合物时，避免了这种甲基芳基醚分裂，则本发明的该实施方案是特别优选的。因此，存在几个与本发明的方法相关的，特别是与本发明的方法的某些实施方案相关的环境益处。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，在本发明的方法中，将式II的化合物(优选如上定义的)或其衍生物与式III的化合物反应，在该式III的化合物中，其中Y表示-C(O)Z并且Z表示被-ORa基团取代(例如在对位)的芳基或杂芳基(优选苯基)，其中Ra表示氧-保护基团(例如苄基)。在本发明的该实施方案中，这样形成的式I的化合物可以是其中Ra也表示氧-保护基团(例如苄基)的相应化合物，或优选是其中Ra表示氢(即在本发明的方法中进行脱保护)的化合物。因此，本发明的该实施方案可以是特别优选的，因为它可以减少必须进行的全部(单独)方法步骤。在这样的实施方案中，除如上定义的弱有机酸以外，还可以使用如上定义的无机酸。
通过本发明的方法获得的式I的化合物可以通过标准技术，例如通过色谱、结晶、溶剂的蒸发和/或通过过滤而分离和/或离析。
有利地，本发明的方法还包括使式I的化合物从溶液中结晶的附加步骤，其中所述溶剂优选为非卤代溶剂。这样的结晶可以通过将溶剂添加到提供式I的化合物的本发明的方法的反应混合物而进行(例如没有式I的化合物的在前分离，例如离析，(例如通过萃取))，或这样的结晶可以在分离(例如通过萃取、任选随后移除溶剂)或离析式I的化合物之后进行。
优选地，将结晶混合物/溶液(在本上下文中，其包括在本发明的方法之后而在分离之前的反应混合物中的式I的化合物，以及被分离，然后被添加到溶剂中的式I的化合物)在添加溶剂之后冷却。合宜地，将混合物冷却到约-5至约15℃之间(例如，使用的最佳温度在约+5至约15℃之间)。优选的‘结晶’温度为约-5℃(负5摄氏度)。可以使用任何适合的装置冷却混合物，所述装置为例如本领域技术人员熟知的冰浴或冷却系统，并且包括例如，热交换器。
‘结晶’溶剂也可以被用于洗涤结晶的产物，该溶剂优选是预先冷却的。溶剂可以预先被冷却到的可能温度在约-5℃至约5℃之间(或者备选地，该温度可以在约+5至约15℃之间)。如果没有洗涤溶剂的预先冷却，则收率可能下降。最优选的温度为约-5℃。
‘结晶’溶剂优选为非卤代溶剂，例如水，或者它可以为醇，比如甲醇，乙醇，异丙醇和1-丙醇。最优选的‘结晶’溶剂可以是甲醇。可以提及的其它优选的结晶溶剂包括弱有机酸，例如，羧酸(如丁酸，丙酸，优选甲酸，或更优选乙酸)。这些弱有机酸可以与水混合以形成结晶助溶剂。当结晶由溶剂添加到反应混合物中构成时，则该溶剂可以是水。
应当理解，通过本发明的方法这样形成的纯化的式I的化合物还可以含有与上面具体说明的那些不同的物质。
这种产物可以使用任何适合的分离/纯化技术或技术的组合进一步纯化，这些技术包括进一步结晶，蒸馏，相分离，吸附，例如使用分子筛和/或活性炭的吸附，以及洗涤。
在本发明的又一个方面中，提供一种用于制备决奈达隆：
Figure BDA00003235491000231
(或其盐，例如盐酸盐)的方法，所述方法的特征在于，其包括如本文中所述的方法(例如，用于制备2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃或2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法)作为方法步骤。
因此，提供一种用于制备决奈达隆或其盐的方法，所述方法包括如本文中所述的用于制备式I的化合物的方法(例如用于制备2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃或2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法)，以及在必要/需要时的以下后续步骤：
1)必要时(即在2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的情况下)，将“4-甲氧基”部分转化为“4-羟基”部分(例如通过在标准条件下使甲基苯基醚部分分裂，比如通过使用BBr3或AlCl3)；和
2)将硝基(-NO2)基团转化为甲基磺酰基氨基(-NHS(O)2CH3)基团(例如经由将硝基转化为氨基(-NH2)，随后与CH3-S(O)2-La反应，其中La表示卤素，并且优选氯)；
3)将-OH基团转化为相关的氧-烷基氨基烷基(例如-O-(CH2)3-N(C4H9)2)基团；
4)在必要/需要时，将这样形成的决奈达隆的任何游离碱转化为盐(如盐酸盐)。
这些步骤是技术人员已知的标准步骤，并且所述步骤可以根据在现有技术比如在本文中公开的参考文献中描述的技术进行。例如，决奈达隆(或其盐)可以由相关的式I的化合物，使用合成苯并呋喃的衍生物的标准路线，比如在US5,223,510中所述的那些制备。技术人员应理解，各个转化步骤(例如由上述步骤(2)和(3)概述的那些)可以以任何适合的顺序进行。
步骤(3)
例如，当式I的化合物为2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃时，则这样的化合物可以如由上面的步骤(3)所述那样反应，该反应可以在式XXV的化合物的存在下进行，
L1a1-(CH2)3-N(正丁基)2    XXV
其中L1a1为适合的离去基团，比如磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯或磺酸酯)，碘，溴或优选氯，在标准的烷基化反应条件比如在US5,223,510中所述的那些条件(参见实施例1(e))下进行，以形成式XXVI的决奈达隆中间体化合物，
Figure BDA00003235491000241
备选地，步骤(3)可以在两个截然不同的步骤中进行，例如，通过将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃与式XXVIA的化合物反应而进行，
L1a1-(CH2)3-L1a1    XXVIA
其中每一个L1a1独立地表示适合的离去基团，比如碘，氯，或优选溴，这样形成式XXVIB的决奈达隆中间体，
Figure BDA00003235491000242
其中L1a1是如上定义的(并优选为溴)，所述中间体然后可以例如在反应条件比如中国专利申请号CN101153012中所述的那些条件下与HN(正丁基)2(二正丁基胺)反应，以形成式XXVI的决奈达隆中间体。
步骤(2)
式XXVI的中间体化合物然后可以如上面的步骤(2)所述那样反应，该步骤可以由以下的截然不同子步骤组成：
(i)在标准反应条件，例如在US5,223,510(参见实施例1(f))或WO02/48132中所述的那些条件下，将-NO2基团还原为-NH2基团，例如在H2(例如氢气氛或初生氢，例如甲酸铵)和贵金属催化剂(例如PtO2或Pd/C)的存在下，在适合的溶剂(例如醇，例如乙醇)的存在下氢化，从而形成式XXVI的中间体化合物，
(ii)然后式XXVII的决奈达隆中间体化合物可以通过与式XXVIII的化合物，
H3C-S(O)2-L1a2    XXVIII
其中L1a2表示适合的离去基团，比如溴，碘，或优选氯，在反应条件比如US5,223,510(实施例3(a))中所述的那些条件下反应而甲磺酰化。
步骤(4)
如上所述(步骤(4))，可以将决奈达隆转化为盐，比如盐酸盐，例如，如在US5,223,510(参见实施例3(b))中所述的，例如通过使决奈达隆和HCl在醚中缔合，或者如US6,828,448(参见实施例，比如实施例4)中所述的，例如，通过使决奈达隆，盐酸(例如约30-40％)和醇溶剂如异丙醇缔合。
如上所述，上述步骤可以以任何可行的顺序进行。因此，首先可以将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃如步骤(2)所述那样反应，随后是如步骤(3)所述的一个或多个反应。因此，决奈达隆的制备可以经由后面的式XXIX和XXX的中间体化合物进行(步骤2)，
Figure BDA00003235491000261
并且当以两步(two-two)法的方式进行时，还可以经由式XXXI的中间体化合物进行(步骤(3))，
其中L1a1是如上定义的。
技术人员应理解，式XXVI，XXVIB，XXVII，XXIX，XXX和XXXI的中间体化合物也可以是式I的化合物。因此，这样的式I的化合物(其可以由本发明的方法直接制备)的转化可以不需要上面概述的所有方法步骤(或子方法步骤)(即步骤(1)，(2)，(3)和(4))以提供决奈达隆或其盐(例如HCl盐)。在这样的情况下，技术人员立即清楚的是需要上述步骤中的哪一个来进行适合的转化。
进一步提供一种用于制备决奈达隆(或其盐，例如盐酸盐)的中间体的方法，所述方法包括如上所述的方法步骤，以及后续的导致决奈达隆或其盐的形成的一个或多个方法步骤。例如，这些另外的方法步骤可以以任何可行的顺序包括上面概述的步骤(1)(在必要/需要时)和/或在上述步骤(2)，(3)和(4)中公开的方法步骤的任何一个或多个(从而形成式XXVI，XXVIB，XXVII，XXIX，XXX或XXXI的中间体)。技术人员应理解，上面的步骤(2)，(3)和(4)可能各自需要用于实现相关转化的多个单独反应步骤。
在本文中所述的方法可以以分批法形式进行操作，或者以连续方法的形式进行操作，并且可以以任何规模进行。
通常，在本文中所述的方法可以具有以下益处：与在现有技术中公开的方法相比，式I的化合物可以以利用更少的试剂和/或溶剂的方式制备，和/或需要更少的反应步骤(例如截然不同/单独的反应步骤)。
本发明的方法还可以具有以下益处：与在现有技术中公开的方法相比，以更高的收率，以更高的纯度，以更高的选择性(例如更高的区域选择性)，以更少的时间，以更便利的形式，由更便利(即容易处理)的前体，在更低的成本和/或材料(包括试剂和溶剂)的更少用量和/或浪费制备式I的化合物。此外，本发明的方法可以有数个环境益处，比如卤代溶剂使用的避免(例如当避免需要进行弗瑞德-克来福特反应或例如将通过现有技术中的方法进行的某些步骤可能需要的-OCH3基团脱保护为-OH基团时)。
下列实施例仅仅是在本文中所述的本发明的方法的示例性实施例。
使用的所有设备、试剂和溶剂均为标准实验室设备，例如玻璃器皿，加热装置和HPLC装置。
实施例A
实施例1
2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
(a)将4-苄氧基苯乙酮(10g)和戊酸乙酯(1.2当量)溶解在含有DMF(6.5g)的甲苯(30g)中。将混合物加热至65℃并且将NaOMe(3当量)按份加入，历时3.5h。在4h后抽取的样品的分析表明转化率为97％。将反应混合物通过加入到水(30ml)中而猝灭。这通过用盐酸酸化和用甲苯(40ml)萃取来进行，随后将溶剂改变为MeOH(100ml)。将通过冷却而结晶的产物通过过滤收集，用甲醇洗涤并且在真空下干燥。1-(4-苄氧基苯基)-庚烷-1，3-二酮的收率为8.04g。
(b)将1-(4-苄氧基苯基)-庚烷-1，3-二酮(4g；参见上述步骤(a))溶解在甲苯(20ml)中，并且加入Pd/C(3％；80mg)。将混合物在室温搅拌直至停止吸氢。在过滤催化剂之后，将溶剂蒸发，从而留下2.84g，100％，1-(4-羟基苯基)-庚烷-1，3-二酮。
(c)将O-4-硝基苯基羟基胺(1.0g)悬浮在乙酸(10ml)中，并且加入1-(4-羟基苯基)-庚烷-1，3-二酮(1.36g；参见上述步骤(b))。将混合物在70℃搅拌3h，然后在100℃搅拌另外22h。将混合物冷却至室温，并将溶剂在真空下蒸发。2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的收率为80％。
实施例2
2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
将1-(4-苄氧基苯基)-庚烷-1，3-二酮(191mg；参见实施例1(a))悬浮在1ml HBr/乙酸中，并且加入100mg的O-4-硝基苯基羟基胺。将混合物在室温搅拌6h。在用水猝灭并且萃取到EtOAc中以及随后蒸发溶剂之后，获得了含有约125mg的标题化合物的粗制材料。收率为约59％。
实施例3
2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
将O-4-硝基苯基羟基胺(100mg)悬浮在0.5ml乙酸中，并且加入1-(4-甲氧基苯基)-庚烷-1，3-二酮。将混合物在70℃搅拌3h，然后在100℃搅拌另外14h。将混合物冷却至室温，并将溶剂在真空下蒸发。2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的收率为70％。
实施例4-决奈达隆的合成
决奈达隆是使用以下方法合成的：在现有技术中描述的(并且在本文中参考的)标准合成方法，结合在本文中所述的方法中的任何一种，例如在实施例A(上述实施例1至3)中所述的制备中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法。可以由这些中间体，使用用于将硝基(-NO2)基团转化为甲基磺酰基氨基(-NHS(O)2CH3)基团(例如经由氨基(-NH2))和将-OH(或-OCH3)基团转化为任何相关的氧-烷基氨基烷基(例如-O-(CH2)3-N(C4H9)2)的任何标准路线，制备决奈达隆。此外，还可以制备相关化合物的盐(如盐酸盐)。这些步骤是技术人员已知的标准步骤，并且所述步骤可以根据在现有技术中描述的技术比如在本文中公开的那些参考文献中描述的技术进行。
实施例B
实施例1
N-(4-硝基苯氧基)亚氨逐乙酸乙酯(Ethyl N-(4-nitrophenoxy)acetimidate
Figure BDA00003235491000291
将136.2g4-氯硝基苯和111.4g N-羟基亚氨逐乙酸乙酯溶解在216mlDMF中。将温度调节至30℃，并且将41.6g固体NaOH按8份加入，从而将温度保持在30-35℃。在1小时后，将温度调节至40-45℃，并且将混合物搅拌1.5小时。进行冷却，并且将520ml水以保持温度在约40℃这样的速率供给。将形成的浆液冷却至17℃并且过滤。将滤饼用175ml乙醇/水90/10(V/V)洗涤，随后用175ml水洗涤。离析出214.5g湿产物，其对应192g干燥的N-(4-硝基苯氧基)亚氨逐乙酸乙酯。收率：98.5％。
实施例2
N-(4-硝基苯氧基)亚氨逐乙酸乙酯
Figure BDA00003235491000292
向549g N-羟基亚氨逐乙酸乙酯在976g甲苯中的溶液中，加入1267gDMF，39.9g Aliquat336和799g4-氯硝基苯。将温度调节至30℃，并且将223g固体NaOH每隔10-15分钟以25-30g按份加入。当完成添加时，将夹套温度设置到40℃，并且搅拌混合物3-4h直至反应完成。将夹套温度调节到50℃并且在减压下汽提约80％甲苯。加入3040g水，从而将温度保持在最高值45℃。有效地搅拌形成的浆液，并且将残余的甲苯在减压下汽提。在冷却至15℃之后，将产物过滤并且用1080g EtOH/水90/10(V/V)洗涤，随后用1080g水洗涤。获得1188g湿产物，其对应1080g干燥的N-(4-硝基苯氧基)亚氨逐乙酸乙酯。收率为95％。
实施例3
O-(4-硝基苯基)羟基胺
Figure BDA00003235491000301
将781g(干重)湿的N-(4-硝基苯氧基)亚氨逐乙酸乙酯溶解在2100g乙腈中，并且将温度调节至约25℃。将515g的37％盐酸以保持温度低于30℃这样的速率加入。将混合物在25-30℃搅拌约2h直至反应完成。然后，将2090g的12％NaOH(水溶液)在25-30℃加入，并且将混合物搅拌约30分钟。施加真空并且在100毫巴和50℃的夹套温度(内部温度25-30℃)汽提约85％的乙腈。加入2090g水，并且将浆液搅拌60分钟。将产物过滤并且用505g水洗涤，随后在真空下，于40℃干燥。获得了560g的O-(4-硝基苯基)羟基胺。收率为94％。
实施例4
1-(4-羟基苯基)-1，3-庚二酮
Figure BDA00003235491000302
将1270g叔丁醇钠在1390g THF中形成浆液，并且将混合物加热至回流温度。加入580g4-羟基苯乙酮和555g戊酸乙酯在1390g THF中的溶液，历时30分钟。将溶液在回流温度下搅拌约4.5h，直至反应完成，然后通过将反应混合物添加到1270g的37％HCl中而猝灭。将混合物通过在减压下蒸馏THF而浓缩，并且向残余物加入900g甲苯。分离水相并且用900g10％NaCl水溶液洗涤甲苯相。将甲苯在减压下汽提，并且用850g乙酸稀释残余油状物。将溶液冷却至8℃并且缓慢加入850ml水。将形成的浆液在5-8℃搅拌90分钟，然后过滤并且用608g的20％乙酸水溶液洗涤。在真空下，于40℃干燥，得到608g的1-(4-羟基苯基)-1，3-庚二酮。收率为65％。
实施例5
2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
Figure BDA00003235491000311
将697g的1-(4-羟基苯基)-1，3-庚二酮溶解在2532g乙酸中。将488g的O-(4-硝基苯基)羟基胺在约20℃按份加入。将形成的浆液用739g乙酸稀释，并且将混合物加热至115℃并且搅拌3h。将深色溶液冷却，并且加入1635g水，从而将温度保持在70-80℃。将温度调节至60℃，并且加入晶种。当已经开始结晶时，将浆液冷却至4℃，过滤，并且用870g的67％乙酸水溶液洗涤，随后用580g水洗涤。在减压下，于70℃干燥，得到736g2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。收率为69％。
实施例6
1-(4-羟基苯基)庚烷-1，3-二酮-3-[O-(4-硝基苯基)肟]
Figure BDA00003235491000312
将1121g1-(4-羟基苯基)-1，3-庚二酮溶解在4070g乙酸中。将784g的O-(4-硝基苯基)羟基胺按份加入，从而将温度保持在约20℃。将形成的浆液搅拌3h，冷却至15℃，过滤并且用1590g乙酸洗涤。获得了1944g湿饼，其对应1596g干燥的1-(4-羟基苯基)庚烷-1，3-二酮-3-[O-(4-硝基苯基)肟]。收率为88％。
实施例7
2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
Figure BDA00003235491000321
将1944g在实施例6中获得的湿的1-(4-羟基苯基)庚烷-1，3-二酮-3-[O-(4-硝基苯基)肟]在4900g乙酸中形成浆液。将浆液加热至115℃，并且搅拌3h。将形成的深色溶液冷却并且加入2630g水，从而将温度保持在70-80℃。将温度调节至60℃并且加入晶种。当已经开始结晶时，将浆液冷却至4℃，过滤，并且用1400g的67％乙酸水溶液洗涤，随后用930g水洗涤。在减压下，于70℃干燥，得到1182g的2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。收率为78％。
实施例8-决奈达隆的合成
决奈达隆是使用以下方法合成的：在现有技术中描述的(并且在本文中参考的)标准合成方法，结合在本文中所述的方法中的任何一种，例如在上面的实施例B(实施例1至7)中所述的制备中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法。可以由这些中间体，使用用于将硝基(-NO2)基团转化为甲基磺酰基氨基(-NHS(O)2CH3)基团(例如经由氨基(-NH2)基团)并且将-OH(或-OCH3)基团转化为任何相关的氧-烷基氨基烷基(例如-O-(CH2)3-N(C4H9)2)的任何标准路线，制备决奈达隆。此外，还可以制备相关化合物的盐(如盐酸盐)。这些步骤是技术人员已知的标准步骤，并且所述步骤可以根据在现有技术中描述的技术比如在本文中公开的那些参考文献中描述的技术进行。
实施例C
可以使用标准方法将决奈达隆配制成药用制剂，例如形成以商标
Figure BDA00003235491000331
出售的产品。
例如，提供一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含决奈达隆或其盐(例如盐酸盐)，所述方法的特征在于，其包括如上定义的方法作为方法步骤。技术人员应知道，这样的药物制剂包含什么成分/由什么成分组成(例如活性成分(即决奈达隆或其盐)和药用赋形剂，辅剂，稀释剂和/或载体的混合物)。
进一步提供一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含决奈达隆(或其盐，例如盐酸盐；该制剂可以是)，所述方法包括：使决奈达隆或其药用盐(其可以通过如上所述的方法形成)与一种或多种药用赋形剂，一种或多种辅剂，一种或多种稀释剂和/或一种或多种载体缔合。
进一步提供一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含如本领域(例如在US5,985,915(参见实施例3)，US2004/0044070(参见实施例1至5)，US7,323,439，US2008/0139645和/或CN101152154中)中所述的决奈达隆(或其盐，例如盐酸盐)，所述方法包括使决奈达隆(或其盐，例如盐酸盐)与相关制剂的其它成分缔合。例如，决奈达隆盐酸盐可以与以下成分缔合：玉米淀粉，滑石，无水胶体二氧化硅，硬脂酸镁和乳糖(参见US5,985,915的实施例3)；甘露醇，无水磷酸二氢钠和任选的水(参见US5,985,915的实施例5)；羟丙基-β-环糊精，脱水磷酸二氢钠和甘露醇(参见US2004/0044070的实施例1)；羟丙基-β-环糊精，无水磷酸二氢钠，甘露醇和任选的水(参见US2004/0044070的实施例2和3)；β-环糊精的甲基化衍生物、甘露醇和任选的水的混合物(参见US2004/0044070的实施例4)。所述的制剂可以是口服片剂形式或可注射形式(例如US2004/0044070可能描述了可注射形式)。
特别是，可以进一步提供一种用于制备药物制剂的方法，所述方法包括使决奈达隆(或其盐；根据本文中所述的方法制备)与选自泊洛沙姆类(例如泊洛沙姆407；PE/F127)的药用非离子亲水表面活性剂缔合，其任选与一种多种药物赋形剂组合，例如如在US7,323,493中所述的。例如，决奈达隆盐酸盐可以与以下成分缔合：甲基羟丙基纤维素，一水合乳糖，改性的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，
Figure BDA00003235491000341
PE/F127以及任选的，选自无水胶体二氧化硅，硬脂酸镁和水中的任何一种或多种(参见例如US7,323,493的表A和实施例1至3)；改性玉米淀粉，一水合乳糖，滑石，无水胶体二氧化硅和硬脂酸镁(参见例如US7,323,493的明胶胶囊)；微晶纤维素，无水胶体二氧化硅，无水乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，
Figure BDA00003235491000342
PE/F127和任选的，选自macrogol6000和硬脂酸镁中的一种或多种(参见US7,323,493的实施例4至6)；微晶纤维素，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，PE/F127，无水胶体二氧化硅，硬脂酸镁和一水合乳糖(参见US7,323,493的实施例7和8)。技术人员应理解，例如在上述成分的名单中，在制剂中不必存在每一种成分(因此，用于制备制剂的方法可以包括使决奈达隆与上述成分的仅仅一些缔合)。此外，在提及成分的情况下，技术人员应理解，其可以被起着相同功能的另一种等价的或类似的成分代替(例如
Figure BDA00003235491000344
PE/F127可以被另一种适合的表面活性剂代替，并且甲基羟丙基纤维素和玉米淀粉可以被另一种成分比如适合的崩解剂或生物粘附促进剂等代替)。
在本文中提及药物制剂时，其包含用于摄取适合的剂型形式(例如片剂形式或可注射形式)的制剂。因此，本文中提到的涉及用于制备包含决奈达隆或其盐的药物制剂的方法的任何方法可以还包括适当地转化为适当的剂型(和/或剂型的适当包装)。例如US7,323,493可能描述了加工成适合的片剂形式(参见实施例1至8)，其可以是明胶胶囊。

Claims (7)

1.一种式III的化合物，
Figure FDA00003235490900011
其中：
Y表示-C(O)-Z；
X表示正丁基；
Z表示被一个或两个取代基在邻位或对位取代的苯基，其中所述取代基选自-ORa、卤素、-NO2、-CN、-C(O)2Ra1、-SRa3、-S(O)Ra4、-S(O)2Ra5、-N(Ra6)Ra7、-N(Ra8)C(O)Ra9、-N(Ra10)S(O)2Ra11和Ra12；
Ra表示氧-保护基团、氢或任选被选自卤素、-C(O)2Rb1和-N(Rb2)Rb3中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基；
Ra1、Ra3、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Rb1、Rb2和Rb3独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；并且
Ra4、Ra5、Ra11和Ra12独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，
或其盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示被一个或两个取代基在邻位或对位取代的苯基，其中所述取代基选自-ORa、卤素、-NO2和-N(Ra6)Ra7。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示在对位被-OH、-OCH3或-O-苄基取代的苯基。
4.一种用于制备如权利要求1、权利要求2或权利要求3中定义的式III的化合物的方法，所述方法包括：
(i)将式VII的化合物，
Z-C(O)-CH3    VII
其中Z是如权利要求1或权利要求2中定义的，与式VIII的化合物反应，
X-C(O)-L1    VIII
其中L1表示适合的离去基团；
(ii)将式IX的化合物，
X-C(O)-CH3    IX
其中X是如权利要求1中定义的，与式X的化合物反应，
Z-C(O)-L1    X
其中Z是如权利要求1或权利要求2中定义的，并且L1是如上定义的；(iii)对于其中Z表示被-OH取代的苯基的式III的化合物，将相应的式XI的化合物，
H3C-C(O)-Za    XI
其中Za表示被-O-C(O)-X取代的苯基，(其中X是如权利要求1中定义的)，与碱反应；
(iv)将式XII的化合物，
Figure FDA00003235490900021
或其被保护的衍生物脱羧，其中X和Z是如权利要求1(或权利要求2)中定义的；
(v)将式XIII的化合物水解，
Figure FDA00003235490900022
其中Rs1和Rs2独立地表示氢、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，或Rs1和Rs2连接在一起以与它们必须连接的氮原子一起形成4至8元杂环烷基，并且X和Z是如权利要求1(或权利要求2)中定义的；
(vi)将式XIV的化合物，
Z-H    XIV
其中Z是如权利要求1或权利要求2中定义的，与以下化合物反应：
(A)式XV的化合物，
X-C(O)-CH2-C(O)-L1    XV
或其被保护的衍生物，其中X是如权利要求1中定义的，并且L1是如上定义的；或
(B)式XVI的化合物，
X-C(O)-CH2-CN  XVI
或其被保护的衍生物，其中X是如权利要求1中定义的；
(vii)将式XVIA的化合物，
Figure FDA00003235490900031
或式XVIB的化合物，
Figure FDA00003235490900032
其中(在两种情况下)X和Z是如权利要求1(或权利要求2)中定义的，在含水酸的存在下还原。
5.如权利要求1至3中的任一项所述的式III的化合物或其盐或溶剂化物在式I的化合物或其盐或溶剂化物的制备中的用途，
Figure FDA00003235490900033
其中R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、-NO2、-CN、-C(O)2Rx1、-ORx2、-SRx3、-S(O)Rx4、-S(O)2Rx5、-N(Rx6)Rx7、-N(Rx8)C(O)Rx9、-N(Rx10)S(O)2Rx11或Rx12；
X和Y是如权利要求1至3中的任一项中定义的；
Rx1、Rx2、Rx3、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9和Rx10独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
Rx4、Rx5、Rx11和Rx12独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基。
6.如权利要求1至3中的任一项所述的式III的化合物或其盐或溶剂化物作为在药物如决奈达隆(或其盐)或包含决奈达隆(或其盐)的药物制剂的制备中的中间体的用途。
7.如权利要求1至3中的任一项所述的式III的化合物或其盐或溶剂化物在决奈达隆(或其盐)或包含决奈达隆(或其盐)的药物制剂的制备中的用途。
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