ES2559939T3 - Procedimiento de preparación de benzofuranos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula XXIV**Fórmula** en la que: Y representa -C(O)-Z; R1, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, - S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12; R2 representa -NO2; X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Z representa arilo o heteroarilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9, - N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12; Ra representa un grupo oxi-protector, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3; en la que el grupo oxi-protector es seleccionado del grupo que consiste en grupos trialquilsililo y diarilalquil-sililo, tetrahidropiranilo, -C(O)Rt1, alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido), -S(O)2Rt2, -C(O)ORt3 y -C(O)N(Rt4)Rt5 y sales metálicas inorgánicas; Rt1 representa alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido; Rt2 representa fenilo opcionalmente sustituido; Rt3 representa fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 (por ejemplo C1-4); Rt4 y Rt5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido o -C(O)Rt6; Rt6 representa alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y en la que los sustituyentes opcionales de los grupos fenilo son seleccionados de halo, -NO2, -OH y/o -O-alquilo C1-6, o una sal o un solvato del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de benzofuranos
La presente invencion se refiere a un procedimiento de fabricacion de diversos benzofuranos por reaccion de una arilhidroxilamina y una cetona, y al uso de tales benzofuranos en la smtesis de compuestos, por ejemplo farmacos que contienen tales nucleos, por ejemplo, farmacos antiarritmicos tales como dronedarona (N-{2-(n-butil)-3-[4-(3- dibutilamino-propoxi)-benzoil]-benzofuran-5-il}metano-sulfonamida).
La dronedarona es un farmaco antiarritmico de clase III para la prevencion de arritmias cardiacas tales como la fibrilacion auricular (FA). La FA es una afeccion que se caracteriza por un latido irregular del corazon y se produce cuando las auriculas (las camaras superiores del corazon) se contraen muy rapidamente. Esto hace que las camaras inferiores del corazon, los ventriculos, se contraigan caoticamente de modo que la sangre sea bombeada al cuerpo de forma ineficaz, lo que puede provocar dano tisular e incluso la muerte.
La dronedarona se prepara mediante un procedimiento por etapas que implica la smtesis de una serie de productos intermedios, incluidos 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano y 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano.
Los 2-butil-3-aroilo-5-nitrobenzofuranos se sintetizan ripicamente mediante acilacion de Friedel-Craft de 2-butil-5- nitrobenzofuranos no sustituidos en la posicion 3. Tales reacciones se describen en las patentes de Estados Unidos N° 5.223.510 y 5.854.282, el documento de patente japonesa JP 2002-371076 y la solicitud de patente internacional WO 2007/140989.
Las reacciones de acilacion de Friedel-Crafts tienen varias desventajas en la qrnmica de procesos, particularmente cuando el procedimiento se lleva a cabo en una fabricacion a gran escala. Las desventajas de las reacciones de acilacion de Friedel-Crafts en la qrnmica de procesos incluyen el uso de disolventes halogenados y/o el uso de catalizadores de haluros metalicos, estando ambos asociados con riesgos ambientales y/o cargas economicas.
Se conocen diversos procedimientos de preparacion de 2-butil-5-nitrobenzofuranos no sustituidos en la posicion 3. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2007/140989 describe la produccion de un benzofurano mediante un reordenamiento peridclico de un intermedio de O-fenil-oxima. En esta reaccion, el benzofurano se prepara a partir de 4-cloronitrobenceno y 2-hexanona-oxima por medio de un procedimiento en dos etapas. En primer lugar, el 4-cloronitrobenceno y la oxima se hacen reaccionar en condiciones basicas (alcalinas) para proporcionar un producto intermedio de O-fenil-oxima. El intermedio asf formado se extrae a continuacion (es decir, se separa) antes de convertirse (en condiciones acidas) en el correspondiente benzofurano.
El artmulo de la revista European Journal of Organic Chemistry, Vol. 9, paginas 1491 - 1509 por Takeda y col. (ISSN: 1434-193X) describe diversas reacciones, incluyendo la reaccion de una determinada fenilhidroxilamina con una determinada monocetona para producir un intermedio de O-fenil-oxima, intermedio que puede hacerse reaccionar de forma separada para formar un benzofurano a traves de una reaccion de reordenamiento intramolecular.
Sin embargo, el mencionado artmulo de Takeda y col. divulga que es crucial que se use un reactivo de acilacion para promover el reordenamiento intramolecular para producir el intermedio de benzofurano.
Ademas, no hay ninguna divulgacion en el artmulo de Takeda y col. mencionado anteriormente de la reaccion de una fenilhidroxilamina con una dicetona, para formar finalmente un 3-acil-benzofurano. Ademas, no hay ninguna divulgacion de la reaccion de una 4-nitrofenilhidroxilamina con una cetona (mono- o dicetona) para formar finalmente un benzofurano. Mas aun, no hay ninguna divulgacion de una reaccion entre una fenilhidroxilamina con una cetona (mono- o dicetona) en la que se forme un benzofurano sin necesidad de aislar el intermedio de O-fenil-oxima formado.
Existe la necesidad de reacciones alternativas de formacion de benzofurano que proporcionen la produccion mas eficaz de benzofuranos y/o permitan la preparacion de 3-aroilbenzofuranos sin necesidad de una etapa de acilacion de Friedel-Crafts.
El anuncio o la discusion de un documento aparentemente publicado antes, en la presente memoria descriptiva no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la tecnica o del conocimiento general comun.
En el presente documento se describe un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I,
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en la que R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrogeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, - S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12;
X representa hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
Y representa o -C(O)-Z;
Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, - NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9 -N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12;
Ra representa un grupo oxi-protector, hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3;
Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan independientemente
hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
procedimiento que comprende la reaction de un compuesto de formula II,
o un derivado protegido o una sal del mismo, en el que R1, R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de formula III,
en la que Y y X son tal como se han definido anteriormente.
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en la que:
Y representa -C(O)-Z;
R1, R3 y R4 independientemente representan hidrogeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, -
S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12;
X representa hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
R2 representa -NO2;
X representa hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
Z representa arilo o heteroarilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9, - N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12;
Ra representa un grupo oxi-protector, hidrogeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3;
en la que el grupo oxi-protector se selecciona del grupo que consiste en grupos trialquilsililo y diarilalquil-sililo, tetrahidropiranilo, -C(O)R41, alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido), -S(O)2Rt2, -C(O)ORt3 y -C(O)N(Rt4)Rt5 y sales metalicas inorganicas;
R41 representa alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido;
Rt2 representa fenilo opcionalmente sustituido;
Rt3 representa fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 (por ejemplo C1.4);
Rt4 y R45 representan independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido o -C(O)R46;
Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan
R46 representa alquilo Ci-6 o fenilo opcionalmente sustituido
x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 a1 a3 a6
independientemente hidrogeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
x4 x5 x11 x12 a4 a5 a11
uno o mas atomos de halogeno;
Rx4, Rx5, Rx1i, Rx12, Ra4, Ra5, Ra1i y Ra12 representan independientemente alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con
y en la que los sustituyentes opcionales de los grupos fenilo se seleccionan de halo, -NO2, -OH y/o -O-alquilo Ci-6,
o una sal o un solvato del mismo.
Preferentemente en la que:
R1, R3 y R4 representan hidrogeno;
X representa n-butilo; y/o;
Z representa fenilo sustituido en la posicion para con -OH, -OCH3 u -O-bencilo.
en la que R1, R3, R4 y X son tal como se han definido en el primer aspecto de la invencion, R2 representa -NO2 e Y representa -C(O)-Z, o una sal o un solvato del mismo,
procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II,
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o un derivado protegido o una sal del mismo, en la que en la que R1, R3 y R4 son tal como se han definido en el primer aspecto de la invencion y R2 representa -NO2, con un compuesto de formula III,
en la que X es tal como se ha definido anteriormente e Y representa -C(O)-Z,
10 procedimiento que comprende la reaccion (reordenamiento peridclico) de un compuesto de formula XXIV
en la que R1, R3, R4 y X son tal como se han definido en el primer aspecto de la invencion, R2 representa -NO2 e Y representa -C(O)-Z, procedimiento que se denomina en adelante “el procedimiento de la invencion".
En una realizacion de la invencion, se proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I 15 tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, o un derivado protegido o una sal del mismo, con un compuesto de formula III tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, caracterizado porque la reaccion se lleva a cabo como un procedimiento en "un solo recipiente".
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I 20 tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de un reactivo de acilacion. Por ejemplo, cuando el procedimiento de la invencion se realiza a
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traves de un intermedio de formula XXIV, entonces ese intermedio no se hace reaccionar en primer lugar en presencia de un reactivo de acilacion (tal como anddrido trifluoroacetico o triflato de trifluoroacetilo) para formar un intermedio N-acilado con el fin de promover la ciclacion peridclica para formar el compuesto de formula I.
Las realizaciones mencionadas anteriormente de la invention tambien se denominan en el presente documento el "procedimiento de la invencion".
El procedimiento de la invencion puede realizarse usando sales, solvatos o derivados protegidos de los compuestos de formulas II y III. Los compuestos de formula I que pueden producirse de este modo pueden producirse o no en forma de una sal o un solvato (por ejemplo correspondiente) o un derivado protegido de los mismos.
Por ejemplo, se declara espedficamente anteriormente que pueden usarse un derivado protegido o una sal de un compuesto de formula II en el procedimiento. A este respecto, las sales espedficas que se pueden mencionar incluyen sales de acidos, tales como sales de haluro de hidrogeno (por ejemplo, HCl) y los grupos protectores espedficos que pueden mencionarse incluyen grupos protectores adecuados para el resto de hidroxilamina, tales como grupos protectores de imino o grupos protectores de amino, por ejemplo tal como se definen mediante los compuestos de formula IIA y IIB,
respectivamente, en las que:
PG1 representa un grupo protector de imino (es decir, un grupo protector para el resto amino que da como resultado un grupo funcional imino), tales como =C(Rq1)ORq2 (formando asi un grupo hidroxilamina protegido que es -O-N=C(Rq1)ORq2), en el que Rq1 y Rq2 representan independientemente alquilo Ci-6, y mas preferentemente representan alquilo C1-3. Del modo mas preferente Rq1 representa metilo y/o Rq2 representa etilo (formando asi, por ejemplo, un compuesto de formula IIA en la que el grupo protegido de hidroxilamina es - ON=C(CH)OCH2CH3). Como se indica mas adelante en el presente documento, los compuestos de formula IIA pueden existir como isomeros geometricos, es decir, isomeros cis y trans sobre el doble enlace imino;
PG2 representa un grupo protector de amino (es decir, un grupo protector que da lugar a que el resto amino sea un grupo amino secundario) tal como un grupo protector que proporciona una amida (por ejemplo, N-acetilo), N- alquilo (por ejemplo, N-alilo o N-bencilo opcionalmente sustituido), N-sulfonilo (por ejemplo, N-bencenosulfonilo opcionalmente sustituido) o, mas preferentemente un carbamato o urea.
Por lo tanto, PG2 puede representar:
-C(O)Rt1 (en el que Rt1 representa preferentemente alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido);
alquilo C1-6, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido;
-S(O)2Rt2 (en el que Rt2 representa preferentemente fenilo opcionalmente sustituido); o, preferentemente, - C(O)ORt3 (en el que Rt3 representa preferentemente fenilo opcionalmente sustituido o, mas preferentemente, alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-4), por ejemplo terc-butilo (formando asi, por ejemplo, un grupo protector terc- butoxicarbonilo, es decir, cuando se toma conjuntamente con el resto amino, un grupo terc-butilcarbamato);
-C(O)N(Rt4) Rt5 (en el que, preferentemente, Rt4 y Rt5 representan independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido o -C(O)Rt6, y Rt6 representa alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido).
Cuando se usa en el presente documento (por ejemplo, en el contexto de grupos protectores tales como los definidos por PG2), la expresion "arilo opcionalmente sustituido" preferentemente se refiere a "fenilo opcionalmente sustituido", en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan preferentemente entre halo, -NO2, -OH y/o -O-
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alquilo C1-6.
Cuando se usan derivados protegidos de compuestos de formula II en el procedimiento de la invencion, entonces es preferente que se usen compuestos de formula IIA.
Ventajosamente, cuando se usan en el procedimiento de la invencion derivados protegidos de compuestos de formula II (por ejemplo, compuestos de formula IIA o IIB) o sales de compuestos de formula II (por ejemplo, sales acidas tales como una sal de haluro de hidrogeno, por ejemplo, HCl), entonces la etapa de desproteccion para dar el compuesto desprotegido de formula II, o la etapa de neutralizacion (por ejemplo, por basificacion de la sal acida) para dar la base libre del compuesto de formula II, no necesita realizarse por separado, por ejemplo, antes del procedimiento de la invencion. Dichas etapas pueden realizarse ventajosamente en el mismo "recipiente" que el procedimiento de la invencion, es decir, la desproteccion o neutralizacion puede ocurrir mientras la reaccion del procedimiento de la invencion se produce tambien, proporcionando de este modo compuestos de formula I que no estan en forma protegida y/o ni en forma de sal.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo tal como se definen en el presente documento pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un numero suficiente (es decir un mmimo de tres) de atomos de carbono, de cadena ramificada y/o dclicos. Ademas, cuando hay un numero suficiente (es decir, un mmimo de cuatro) de atomos de carbono, tales grupos alquilo tambien pueden ser parte dclicos/adclicos. Tales grupos alquilo tambien pueden ser saturados o, cuando hay un numero suficiente (es decir, un mmimo de dos) de atomos de carbono, ser insaturados.
El termino "arilo", cuando se usa en el presente documento, incluye grupos C6-10. Tales grupos pueden ser monodclicos, bidclicos o tridclicos y, cuando son polidclicos, pueden ser total o parcialmente aromaticos. Los grupos arilo C6-10 que pueden mencionarse incluyen fenilo, naftilo y similares. Para evitar dudas, el punto de union de los sustituyentes en los grupos arilo puede ser mediante cualquier atomo de carbono del sistema de anillo.
El termino "heteroarilo", cuando se usa en el presente documento, incluye grupos heteroarilo de 5 a 14 miembros que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y/o azufre. Tal grupo heteroarilo puede comprender uno, dos o tres anillos, de los que al menos uno es aromatico. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden estar situados, cuando sea apropiado, en cualquier atomo del sistema anular, incluyendo un heteroatomo. El punto de union de los grupos heteroarilo puede ser por medio de cualquier atomo en el sistema anular, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroatomo. Los ejemplos de grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, pirazinilo, indazolilo, pirimidinilo, quinolinilo , benzoimidazolilo y benzotiazolilo.
El termino "halo", cuando se usa en el presente documento, incluye fluor, cloro, bromo y yodo.
Se indica en el presente documento que Ra puede representar un grupo oxi-protector. Los grupos oxi-protectores que pueden mencionarse incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquil-sililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc- butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, -C(O)R11, alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre fenilo opcionalmente sustituido, formando asf un grupo alquilfenilo), -S(O)2Rt2, -C(O)ORt3 y -C(O)N(Rt4)Rt5, en los que Rt1, Rt2, Rt3, Rt4 y Rt5, asf como los sustituyentes
preferentes opcionales en cualquier grupo arilo relevante, son tal como se ha definido anteriormente en el presente documento. El experto apreciara que en los compuestos de formula I, cuando Ra representa alquilo C1-6, algunos de estos grupos pueden ser considerados grupos protectores (por ejemplo, grupos alflicos). Otros grupos oxi- protectores incluyen sales, por ejemplo una sal metalica inorganica, tal como una sal de metal del grupo II o, preferentemente, del grupo I (por ejemplo, una sal de sodio o potasio, formando asf por ejemplo un resto -O'Na+ o - O'K+).
Los grupos oxi-protectores mas preferentes incluyen grupos -C(O)Rt1, preferentemente en los que Rt1 representa un grupo alquilo C1-6, formando asf un grupo alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metil- y etilcarbonilo), y grupos alquilarilo (por ejemplo, bencilo opcionalmente sustituido tal como se ha definido anteriormente en el presente documento). Es mas preferente que, cuando Ra represente un grupo oxi-protector, entonces represente un grupo alquilfenilo, especialmente un grupo bencilo, que esta opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento, pero preferentemente esta no substituido.
Los compuestos usados en, o producidos por, los procedimientos descritos en el presente documento (es decir, los relacionados con el procedimiento de la invencion) pueden presentar tautomerismo. El procedimiento de la invencion abarca por lo tanto el uso o la produccion de dichos compuestos en cualquiera de sus formas tautomeras, o en mezclas de cualquiera de tales formas.
De manera similar, los compuestos usados en, o producidos por, los procedimientos descritos en el presente documento (es decir, los que involucran el procedimiento de la invencion) tambien pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos y por tanto pueden existir como enantiomeros o diastereoisomeros, y pueden exhibir actividad optica. El procedimiento de la invencion, por lo tanto, abarca el uso o la produccion de dichos compuestos
en cualquiera de sus formas opticas o diastereoisomericas o en mezclas de cualquiera de tales formas.
Ademas, los compuestos usados en, o producidos por, los procedimientos descritos en el presente documento (por ejemplo, compuestos de formula IIA tal como se ha definido anteriormente en presente documento) pueden contener enlaces dobles y por lo tanto pueden existir como isomeros geometricos E (entgegen) y Z (zusammen) sobre cada 5 enlace doble individual. Todos estos isomeros y sus mezclas se incluyen dentro del ambito de la invention.
Tambien se describen en el presente documento procedimientos de preparation de compuestos de formula II y III (o sus derivados), asi como procedimientos de preparacion de compuestos intermedios para compuestos de formula II y III.
Se pueden preparar compuestos de formula II, o sus sales, por desproteccion de un compuesto correspondiente de 10 formula IIA o IIB, en condiciones estandar conocidas por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, para la desproteccion de compuestos de formula IIA, pueden usarse condiciones estandar de hidrolisis, por ejemplo, presencia de un acido (por ejemplo, un haluro de hidrogeno, tal como HBr o, preferentemente, HCl) en una solution acuosa (el acido tambien puede ser un acido inorganico tal como acido fosforoso o sulfurico). Tales condiciones pueden dar lugar a una sal de un (derivado no-protegido de un) compuesto de formula II (por ejemplo, una sal de 15 haluro de hidrogeno relevante), o, la version de base libre de tal compuesto de formula II (por ejemplo, cuando la forma de sal se neutraliza, por ejemplo, mediante basificacion).
Se pueden preparar compuestos de formula IIB o, preferentemente, IIA por reaction de un compuesto de formula IV,
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en la que La representa un grupo saliente adecuado, tal como un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)2CF3, - OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe) o, mas preferentemente halo (por ejemplo bromo, fluor o, preferentemente, cloro), y R1, R2, R3, y R4 son tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula V (en el caso de la preparacion de compuestos de formula IIA),
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HO-N=PG'
V
en la que PG1 es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento en el presente documento, o un compuesto de formula VI (en el caso de la preparacion de compuestos de formula IIB),
HO-N(H)-PG2 VI
en la que PG2 es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones 30 estandar de reaccion de sustitucion aromatica. Por ejemplo, la reaccion de sustitucion aromatica puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente aprotico polar (como dimetilformamida). En este contexto, otros disolventes aproticos polares que pueden mencionarse incluyen tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, dietileter y dioxano. Sin embargo, se ha encontrado ahora que esta etapa del procedimiento tambien puede realizarse en una mezcla de disolventes, siendo solo uno de los mismos un disolvente aprotico polar (y el otro es un disolvente no polar). Por lo 35 tanto, en otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal en presencia de un disolvente no polar, como un disolvente aprotico no polar, que se usa ademas del disolvente aprotico polar tal como se ha definido anteriormente (y que es preferentemente dimetilformamida). Los disolventes aproticos no polares preferentes incluyen tolueno, pero pueden ser cualquier disolvente que se pueda usar para extraer compuestos de formula V o VI (por ejemplo, a partir de una mezcla de reaccion tal como se define en adelante en el presente documento).
40 Ventajosamente, en el procedimiento de preparacion de compuestos de formula IIA o IIB, una solucion que contiene el compuesto de formula V o VI (el que se use), por ejemplo una solucion obtenida mediante la extraction de una mezcla de reaccion (despues de la preparacion de los compuestos de formula V o VI), no necesita concentrarse mediante evaporation parcial o completa del disolvente (es decir, ventajosamente, el disolvente no necesita eliminarse). Mas bien, puede preferentemente anadirse un disolvente aprotico polar (por ejemplo DMF) directamente 45 a una solucion del compuesto de la formula V o VI sin la eliminacion completa (y mas preferentemente, sin ninguna elimination) de cualquier disolvente no polar, por ejemplo el que se use en la extraccion.
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Ciertos compuestos (y/o procedimientos para obtener compuestos) de la formula III son nuevos de por si. Por lo tanto, en el presente documento descrito se proporciona un compuesto de formula III tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, pero en la que Y representa -C(O)-Z. Preferentemente, dicho compuesto de formula III es tambien uno en el que X representa butilo (por ejemplo, n-butilo). Tales intermedios, que pueden ser nuevos, pueden usarse ventajosamente en el procedimiento de la invention.
Los compuestos de formula III en la que Y representa -C(O)-Z pueden prepararse mediante:
(i) reaction de un compuesto de formula VII,
Z-C(O)-CH3 VII
en la que Z es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula VIII,
X-C(O)-L1 VIII
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en la que L representa un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo bromo, cloro o yodo) o, mas preferentemente, -O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -OCH3 o, preferentemente, -OCH2CH3), y X es tal como se ha definido anteriormente, preferentemente en presencia de una base adecuada, tal como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, KH, CaH2 o, preferentemente, NaH), una base de organolitio (por ejemplo, n-, s- o f-butil-litio o, preferentemente, diisopropilamida de litio), otra base basada en metal alcalino (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, f-BuONa, f-BuOK o, preferentemente, CH3ONa), o mezclas de bases, y (un) disolvente(s) adecuado (tal como tetrahidrofurano (THF), tolueno y/o dimetilformamida; un disolvente aprotico polar tal como THF es particularmente preferente) en condiciones estandar, tales como a temperatura ambiente o temperatura elevada, tal como aproximadamente 65 °C;
(ii) reaccion de un compuesto de formula IX,
X-C(O)-CH3 IX
en la que X es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula X,
Z-C(O)-L1 X
1
en la que Z y L son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo en condiciones de reaccion tales como las descritas anteriormente en el presente documento con respecto a la preparation de compuestos de formula III (etapa de procedimiento (i) anterior);
(iii) para compuestos de formula III, en la que Y representa -C(O)-Z y Z representa arilo o heteroarilo sustituido con -OH, reaccion de un compuesto correspondiente de formula XI,
H3C-C(O)-Za XI
en la que Za representa arilo o heteroarilo sustituido con -OC(O)-X (en el que X es tal como se ha definido anteriormente), con base, por ejemplo una base y condiciones de reaccion tales como las definidos anteriormente en el presente documento con respecto a la preparacion de compuestos de formula III (etapa del procedimiento (i) anterior). Para evitar dudas, el sustituyente -O-C(O)-X del compuesto de formula XI se convierte en el sustituyente -OH del compuesto de formula III;
(iv) descarboxilacion de un compuesto de formula XII,
o un derivado protegido (por ejemplo un -C(O)OH protegido) del mismo (tal como un ester de un -C(O)OH), en la que X y Z son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion de descarboxilacion estandar conocidas por los expertos en la tecnica;
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en la que Rs1 y Rs2 representan independientemente hidrogeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o Rs1 y Rs2 estan unidos entre s^ para formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos necesariamente, un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros (por ejemplo, 5 o 6 miembros) (que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional tal como un nitrogeno adicional o un heteroatomo de oxigeno, y en el que el grupo heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo o alquilo C1-6), tal como un anillo de piperidinilo o pirrolidinilo, y X y Z son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones estandar, por ejemplo en presencia de un acido acuoso (por ejemplo, una solucion acuosa de un haluro de hidrogeno);
(vi) para compuestos de formula III en la que Z representa preferentemente arilo (por ejemplo fenilo) sustituido (preferentemente en la posicion orto o, mas preferentemente, en la posicion para) con -SRa3, - N(Ra6)Ra7 o, preferentemente, -ORa, reaccion de un compuesto de formula XIV,
Z-H XIV
en la que Z es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento y representa preferentemente arilo (por ejemplo fenilo) sustituido (preferentemente en la posicion orto, mas preferentemente en la posicion para) con -sRa3, -N(Ra6)Ra7 o, preferentemente, -ORa y Ra, Ra3, Ra6 y Ra7 son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, ya sea con:
(A) un compuesto de formula XV,
X-C(O)-CH2-C(O)-L1 XV
o un derivado protegido (por ejemplo, acetal) del mismo, en la que X es tal como se ha definido anteriormente, y L1 es tal como se ha definido anteriormente y preferentemente representa halo (por ejemplo bromo o, preferentemente, cloro), o
(B) un compuesto de formula XVI,
X-C(O)-CH2-CN XVI
o un derivado protegido (por ejemplo acetal) del mismo, en la que X es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento,
en condiciones de reaccion estandar conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo, en condiciones de reaccion de acilacion de Friedel-Crafts, por ejemplo, en presencia de un acido adecuado tal como un acido protico (por ejemplo acido sulfurico) o, preferentemente, un acido de Lewis, tal como AlCh. La persona experta apreciara que cuando se usa un derivado protegido (por ejemplo, un derivado protegido del acetal) de un compuesto de formula XV o XVI, el compuesto resultante de formula III puede necesitar ser desprotegido en condiciones estandar. Los grupos protectores que pueden usarse incluyen acetales, que pueden proteger cualquier grupo carbonilo presente. Los derivados de acetales de compuestos de formula XV o XVI que pueden mencionarse incluyen compuestos de formula X-C(ORv1)2CH2-C(O)-L1 y X-C(ORv1)2- CH2-CN, en las que cada Rv1 representa independientemente alquilo C1-6, o, los dos grupos Rv1 pueden estar unidos entre si para formar, junto con los atomos de oxigeno a los que estan necesariamente unidos, un anillo de 4 a 7 miembros (por ejemplo, 5 o 6 miembros) (es decir, un acetal dclico). Tales grupos protectores de acetal pueden introducirse mediante reaccion de un compuesto de formula XV o XVI en presencia de un alcohol apropiado (por ejemplo de formula HO- Rv1) o un diol (por ejemplo de formula HO- Rv1 - Rv1 -OH, en el que los grupos Rv1 relevantes estan unidos entre si) en el caso de la formation de acetales dclicos, en condiciones de catalisis acida o basica. Tales grupos protectores de acetal se pueden eliminar en condiciones estandar, por ejemplo por hidrolisis, por ejemplo en presencia de acido;
(vii) reduction de un compuesto de formula XVIA,
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o un compuesto de formula XVIB
en las que (en ambos casos) X y Z son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, en presencia de acido acuoso, en condiciones estandar, por ejemplo, reduccion mediante hidrogenolisis, que se puede realizar en presencia de un sistema catalizador adecuado. El catalizador puede ser un metal de transicion precioso, por ejemplo platino, rutenio, mquel (por ejemplo mquel Raney) o, especialmente, paladio. El metal puede usarse como tal en forma de polvo, como su oxido o hidroxido o, preferentemente, sobre un soporte adecuado, tal como carbon en polvo. Normalmente se usa paladio sobre carbon (por ejemplo, Pd al 5 %/C). Ventajosamente, cuando hay otro grupo presente que requiere reduccion para formar el compuesto de formula III, entonces, esencialmente puede realizarse dos etapas en "un solo recipiente".Por ejemplo, cuando Z representa arilo o heteroarilo sustituido con -ORa en el que Ra representa un grupo protector susceptible a la escision mediante una reaccion de hidrogenolisis, por ejemplo, un grupo protector de bencilo, entonces dicho grupo tambien puede escindirse mediante dicha reaccion de hidrogenolisis para formar un grupo -OH correspondiente, al mismo tiempo que el resto de isoxazol se somete a hidrogenolisis para dar la dicetona apropiada (de formula III).
Los compuestos de formula V en los que PG1 representa =C(Rq1)ORq2 pueden prepararse por reaccion de hidroxilamina, o una sal de la misma (por ejemplo, una sal de haluro de hidrogeno, tal como HCl) con un compuesto de formula XVII,
HN=C(Rq1)ORq2 XVII
en la que Rq1 y Rq2 son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion estandar. La mezcla de reaccion para obtener tal producto puede extraerse con un disolvente adecuado, tal como un disolvente no polar (por ejemplo tolueno).
Los compuestos de formula XI se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XVIII,
HaC-C(O)-Zb XVIII
en la que Zb representa arilo o heteroarilo sustituido con -OH, con un compuesto de formula VIII tal como se ha definido anteriormente, en condiciones estandar, por ejemplo, como las descritos anteriormente en el presente documento con respecto a la preparacion de compuestos de formula III (etapa (i) del procedimiento anterior) .
Los compuestos de formula XII se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula X tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de formula XIX,
X-C(O)-CH2-C(O)OH XIX
o un derivado protegido (por ejemplo un -C(O)OH protegido) del mismo (tal como un ester de un -C(O)OH), en la que X es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion estandar, por ejemplo tales como las descritas anteriormente en el presente documento con respecto a la preparacion de compuestos de formula III (etapa (i) del procedimiento anterior).
Los compuestos de formula XIII se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XX,
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en la que Z, Rs1 y Rs2 son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula VIII tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion tales como las descritos anteriormente con respecto a la preparacion de compuestos de formula III (etapa del procedimiento (i)), y preferentemente en el que, cuando se usa una base, esta es una base debil, tal como Na2CO3, K2CO3, K3PO4, t- BuONa, t-BuOK, preferentemente, CH3ONa, o mezclas de las mismas.
Los compuestos de formula XVIA y XVIB se pueden preparar por reaccion de los compuestos correspondientes de formula III en las que Y representa -C(O)-Z con hidroxilamina (o una sal de la misma, por ejemplo, HCl), en condiciones de reaccion de condensacion estandar. Tal etapa del procedimiento se inicia con compuestos de formula III, y por lo tanto cuando una etapa del procedimiento se toma en conjunto con la etapa del procedimiento (vii) anterior (en relacion con la preparacion de compuestos de formula III), entonces los productos resultantes son tambien compuestos de formula III. Tal secuencia de etapas, sin embargo, es util, por ejemplo en la obtencion de compuestos de formula III en una forma mas pura. Esencialmente, por lo tanto, estas dos medidas tomadas en conjunto pueden proporcionar un procedimiento de purificacion (con lo que queremos decir la eliminacion de cualquier impureza, tales como la mayor parte de las impurezas, incluidos los reactivos residuales) de los compuestos de formula III.
Los compuestos de formula XVII se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula XXI,
Rq1-CN XXI
en la que Rq1 es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de formula XXII,
Rq2-OH XXII
en la que Rq2 es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion estandar, por ejemplo, en presencia de un acido, tal como un haluro de hidrogeno (por ejemplo, HCl).
Los compuestos de formula XX se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula VII tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de formula XXIII,
HN(Rs1)Rs2 XXIII
en la que Rs1 y Rs2 son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion de deshidratacion estandar, por ejemplo en presencia de un catalizador acido apropiado (por ejemplo, un acido no acuoso, tal como acido para-toluenosulfonico, o similares).
Los compuestos de formulas IV, VI, VII, VIII, IX, X, XIV, XV, XVI, XVIII, XIX, XXI, XXII y XXIII (y otros determinados compuestos, por ejemplo, determinados compuestos de formulas II, III y V), y derivados de los mismos (por ejemplo, derivados protegidos), pueden estar disponibles comercialmente, se conocen por la literatura o se pueden obtener por procedimientos sinteticos convencionales, de acuerdo con tecnicas conocidas, a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando reactivos y condiciones de reaccion apropiados.
Cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento puede usarse ventajosamente en combinacion (es decir, en secuencia). Por ejemplo, los procedimientos de preparacion de compuestos de formula IIA pueden consistir en, en primer lugar, un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula V como se describe en el presente documento (es decir, que comprende la reaccion de un compuesto de formula XVII con hidroxilamina, o una sal de la misma), seguido por un procedimiento de preparacion del compuesto de formula IIA (es decir, que comprende la reaccion de un compuesto de formula IV con un compuesto de formula V asf preparada). Ademas, se pueden usar ventajosamente procedimientos de preparacion de compuestos de formula II y/o III (o sus derivados) junto con el procedimiento de la invencion.
Los sustituyentes presentes en los compuestos de formula I, II, III, o cualquiera de los compuestos intermedios relevantes para tales compuestos (o sales, solvatos o derivados de los mismos), por ejemplo los sustituyentes definidos por R1, R2, R3, R4, o sustituyentes presentes en Z, pueden modificarse una o mas veces, antes, despues o durante los procedimientos descritos anteriormente por medio de procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Los ejemplos de tales procedimientos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrolisis, esterificaciones, eterificaciones, halogenaciones, nitraciones, diazotizaciones o combinaciones de tales procedimientos. De esta manera, ciertos compuestos de formula I, II o III (o derivados de los mismos) se pueden convertir en otros compuestos de formula I, II o III (o derivados), respectivamente. Por ejemplo,
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puede usarse un compuesto de formula IV en la que R representa -NO (pudiendo ser dicho compuesto mas adecuado para una reaccion de sustitucion nucleofila aromatica de un compuesto de formula IV con un compuesto de formula V) para la smtesis de un compuesto de formula IIA en la que R2 es tambien -NO2. Sin embargo, tal grupo -NO2 puede reducirse dando un grupo amino antes o despues del procedimiento de la invencion para formar un compuesto correspondiente de formula I en la que R2 representa amino. Tal grupo amino puede no haber sido adecuado para la mencionada reaccion de sustitucion nucleofila aromatica, si inicialmente se uso un compuesto amino sustituido de formula IV. Del mismo modo un compuesto de formula III en la que Z representa arilo o heteroarilo sustituido con -NH2 se puede usar en el procedimiento de la reaccion, pero dicho grupo amino se puede convertir en una sal de diazonio, y posteriormente a, por ejemplo, un grupo -OH, antes o despues del procedimiento de la reaccion.
Se indica en el presente documento que determinados grupos funcionales pueden estar protegidos. Tambien se apreciara por los expertos en la tecnica que, en los procedimientos descritos anteriormente, otros grupos funcionales de compuestos intermedios pueden estar, o pueden necesitar estar, protegidos por grupos protectores.
En cualquier caso, los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxilo (por ejemplo, Ra puede representar un grupo oxi-protector). Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilo-sililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo y grupos alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metil- y etilcarbonilo). Sin embargo, los grupos protectores mas preferentes para hidroxilo incluyen grupos alquilarilo, tales como bencilo opcionalmente sustituido.
La proteccion y desproteccion de grupos funcionales puede tener lugar antes o despues de cualquiera de las etapas de reaccion descritas anteriormente.
Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con tecnicas que son bien conocidas por los expertos en la tecnica y como se describe mas adelante.
El uso de grupos protectores se describe en "Grupos Protectores en Qmmica Organica", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Grupos Protectores en Smtesis Organica", 3a edicion, TW Greene y Wuts Wutz, Wiley- Interscience (1999).
La persona experta apreciara que el procedimiento de la invencion puede tener lugar a traves de un intermedio de O-fenilo-oxima, es decir, un compuesto de formula XXIV,
en la que R1, R3, R4 y X son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, R2 representa -NO2 e Y representa -C(O)-Z, intermedio que se somete a un reordenamiento peridclico, formando en ultima instancia un anillo de benzofurano. Se ha indicado anteriormente en el presente documento que en una realizacion de la invencion el procedimiento de la invencion se lleva a cabo en ausencia de un agente de acilacion. En este caso, cuando el procedimiento de la invencion se realiza a traves de un intermedio de formula XXIV, entonces el intermedio de fenilo-oxima de formula XXIV no reacciona en primer lugar con un reactivo de acilacion para formar un grupo N-acilo en el nitrogeno de imino (el grupo imino funcional correspondiente se convierte en grupo enamino funcional), por ejemplo como se representa por el siguiente compuesto de formula XXIVA,
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u otro equivalente enamino del mismo (por ejemplo, cuando X representa un grupo alquilo, el doble enlace del resto enamino puede ser adyacente al grupo X), en la que Q1 representa, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor (formando as^ por ejemplo, un grupo -CF3) y R1, R3, R4 y X son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, R2 representa -NO2 e Y representa -C(O)-Z.
Mas bien, el reordenamiento peridclico del compuesto de formula XXIV se lleva a cabo en ausencia de un reactivo de acilacion y por lo tanto no tiene lugar a traves de un intermedio de formula XXIVA. Mas bien, el reordenamiento peridclico se lleva a cabo en condiciones de reaccion tales como las descritas en el presente documento, por ejemplo en presencia de acido, tal como un acido organico debil como se describe en el presente documento.
Tal intermedio puede separarse (por ejemplo aislarse) en el procedimiento de la invencion y/o las condiciones de reaccion pueden modificarse posteriormente. Es decir, en una primera etapa de reaccion, un compuesto de formula II, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, puede hacerse reaccionar con un compuesto de formula III, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, para formar un compuesto intermedio de formula XXIV y, en una etapa de reaccion posterior, el intermedio de formula XXIV puede experimentar una reaccion (es decir, una reaccion de transposicion peridclico) para formar el compuesto de formula I. Por lo tanto, dicha realizacion se compone esencialmente de dos etapas de reaccion (por ejemplo, distintas/separadas). En tal realizacion, el compuesto intermedio de formula XXIV puede separarse (por ejemplo, extraerse, opcionalmente aislarse de cualquier impureza, y eliminarse cualquier disolvente opcionalmente) a partir de la mezcla de reaccion y/o la etapa de reaccion posterior se puede realizar en condiciones de reaccion modificadas (por ejemplo, en presencia de un disolvente diferente, o "reciente", y/o en presencia de reactivos adicionales).
Sin embargo, ventajosamente, cualquier intermedio formado en el procedimiento de la presente invencion (tal como un compuesto intermedio de formula XXIV) no necesita ser separado y/o las condiciones de reaccion no necesitan modificarse con el fin de promover la reaccion de formacion de benzofurano. En esencia, por lo tanto, la reaccion se puede realizar como un procedimiento de "un solo recipiente". Dicho procedimiento en “un solo recipiente” es particularmente preferente en el caso en el que se requieran o se deseen compuestos de formula I en la que Y represente H (y/o compuestos de formula I en la que R2 representa -NO2).
Asf, en realizaciones particulares de la invencion, la reaccion se lleva a cabo sin separacion (por ejemplo, aislamiento) de cualquier intermedio. En realizaciones alternativas de la invencion, la reaccion se lleva a cabo sin modificacion de las condiciones de reaccion.
Cuando se indique que la reaccion se lleva a cabo sin separacion de intermedios, queremos decir que cualquier intermedio que puede formarse por reaccion de los reactivos de partida no esta aislado, por ejemplo en un estado purificado (tanto si el intermedio se encuentra o no aun en presencia de disolvente y/o materiales de partida residuales u otras impurezas). En este contexto, por lo tanto incluimos que el, cualquier, intermedio no se extrae de la reaccion de los materiales de partida. Cuando se indica que las condiciones de reaccion no necesitan modificarse, abarcamos reacciones en las que el disolvente no necesita cambiarse y/o en las que no se necesita anadir reactivos adicionales.
Los compuestos de formula XXIV en la que Y representa -C(O)-Z son nuevos de por sf. Por lo tanto, en un aspecto de la invencion se proporciona un compuesto de formula XXIV tal como se ha definido anteriormente en el presente documento. Tales compuestos pueden aislarse o formarse in situ (como un intermedio, que reacciona para formar otro producto, por ejemplo, un compuesto de formula I a traves de una reaccion de ciclacion intramolecular) y por lo tanto no puede aislarse. En otro aspecto mas de la invencion, se proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I tal como se ha definido anteriormente en el presente documento que comprende la reaccion, por ejemplo una reaccion intramolecular (es decir reordenamiento peridclico), de un compuesto de formula XXIV tal como se ha definido anteriormente en el presente documento. Dicha reaccion se puede realizar en ausencia de un reactivo de acilacion, y puede realizarse por ejemplo en las condiciones de reaccion descritas en el presente documento.
Tal como se ha descrito en el presente documento, la reaccion de formacion de benzofurano de un compuesto de formula II con un compuesto de formula III se realiza preferentemente en presencia de un acido, tal como un acido organico debil (por ejemplo, acido formico o, preferentemente, acido acetico) y/o un acido inorganico, tal como cualquier acido mineral adecuado, o sales adecuadas de los mismos (por ejemplo, acido mtrico, acido sulfurico, o sus sales, tales como hidrogenosulfato de sodio o, mas preferentemente, un acido de haluro de hidrogeno, por ejemplo HBr). Tambien se pueden usar mezclas de acidos, por ejemplo, una mezcla de un acido organico debil y un acido inorganico (por ejemplo, HBr y acido acetico). Ademas, cuando se usa un acido, entonces ese acido puede ser un componente de una solucion acuosa. Por "acido organico debit', queremos decir que el acido organico tiene una pKa (a aproximadamente 25 °C) de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 (por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 5).
El procedimiento anterior puede realizarse en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo agua o un disolvente organico tal como tolueno, tetrahidrofurano, dietileter, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, o,
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preferentemente un alcohol (tal como metanol o etanol), o mezclas de los mismos (incluidos sistemas de disolventes bifasicos, tales como una mezcla de agua y un disolvente organico). Sin embargo, cuando se usa un acido organico debil (tanto si esta o no como el unico componente acido o como un componente de una mezcla de acidos) en la mezcla de reaccion, despues ese acido puede servir tanto como reactivo como disolvente. En tal caso, ventajosamente, se elude el uso por separado de un disolvente en la mezcla de reaccion (aunque, como se ha indicado anteriormente, puede usarse una mezcla de un acido organico y otro disolvente adecuado, tal como se ha definido anteriormente). En particular, los acidos organicos debiles que tienen un punto de ebullicion relativamente bajo pueden servir como reactivo y disolvente, por ejemplo los acidos organicos con un punto de ebullicion inferior a 150 °C (por ejemplo, acido formico o, mas preferentemente, acido acetico). Cuando, por ejemplo, se usa un acido organico debil (por ejemplo, que sirve como reactivo y disolvente), entonces puede usarse como una solucion (por ejemplo, en agua o en un disolvente organico), o, por ejemplo, mas preferentemente, se usa "puro". Por ejemplo, cuando se usa acido acetico, entonces este puede ser acido acetico glacial.
Cuando se usa un disolvente, o un acido organico debil que sirve como disolvente, entonces puede estar presente en cualquier volumen adecuado. Sin embargo, es preferente que la concentracion del compuesto de formula II en el disolvente/disolvente de acido organico debil sea de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 5 M, preferentemente de aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 2 M (por ejemplo, entre aproximadamente 0,6 M y 1,5 M).
En el caso de que los compuestos de formula II y III se anadan a la mezcla de reaccion al mismo tiempo, entonces la concentracion de los reactivos en los disolventes sera mas alta (de acuerdo con las proporciones molares de los compuestos de formulas II y III en la mezcla de reaccion, vease mas adelante). Sin embargo, es preferente que el compuesto de formula III se anada al compuesto de formula II (este ultimo esta preferentemente ya en presencia de un disolvente o acido organico debil que sirve como disolvente), especialmente cuando Y representa H en el compuesto de formula III. Sin embargo, como con el procedimiento de la presente invencion, cuando Y representa - C(O)-Z en el compuesto de formula III, entonces es particularmente preferente que un compuesto de formula II se anada a un compuesto de formula III (el ultimo preferentemente ya en presencia de un disolvente o acido organico debil que sirve como disolvente). Tal orden de adicion puede ayudar a la regioselectividad de la reaccion intermolecular inicial (por ejemplo, cuando se usa un compuesto de formula III en el que Y representa -C(O)Z) y / o, en el caso en que la reaccion tenga lugar a traves de un compuesto intermedio de formula XXIV, este orden de adicion puede tambien ayudar a la eficacia de la reaccion intramolecular subsiguiente que forma el anillo de benzofurano.
El procedimiento anterior descrito en el presente documento se puede realizar a cualquier temperatura de reaccion adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente o elevada. En ciertas realizaciones preferentes de la invencion, (por ejemplo, cuando la reaccion tiene lugar en presencia de una mezcla de un acido organico debil y un acido inorganico fuerte) la reaccion puede realizarse a temperatura ambiente (por ejemplo, durante un penodo de tiempo, tal como unas 6 horas), o, (por ejemplo, cuando la reaccion tiene lugar en presencia de un disolvente de acido organico debil), la reaccion puede realizarse a temperatura elevada (por ejemplo por encima de 50 °C, tal como entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 80 °C) durante un penodo de tiempo (tal como aproximadamente 3 horas, o, cualquier penodo de tiempo adecuado hasta aproximadamente 25 horas) seguido por, si es necesario, un aumento en la temperatura de reaccion (por ejemplo al menos a 80 °C, por ejemplo de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 118 °C (por ejemplo, tal como aproximadamente 110 °C, por ejemplo aproximadamente 100 °C)), durante un penodo de tiempo (por ejemplo, cualquier penodo de tiempo adecuado de hasta aproximadamente 25 horas, por ejemplo, 22 horas).
La persona experta apreciara que la temperatura solo se puede aumentar hasta el punto de ebullicion del sistema disolvente (que puede comprender un disolvente de acido organico debil), por ejemplo, cuando se usa acido acetico la temperatura de reaccion solo se puede aumentar hasta unos 118 °C. Por lo tanto, las condiciones de temperatura preferentes del procedimiento de la invencion se pueden aplicar particularmente cuando el procedimiento de la reaccion se realiza en presencia de acido acetico. Sin embargo, cuando el procedimiento de la reaccion se realiza en presencia de otros acidos organicos debiles (o de otro modo en otro disolvente adecuado), tales como acido formico, el experto en la tecnica apreciara que las condiciones de reaccion de temperatura preferentes a las que se refiere el presente documento pueden variar, por ejemplo de acuerdo con diferentes puntos de ebullicion.
El procedimiento anterior descrito en el presente documento tambien se puede realizar en condiciones que proporcionen una alternativa a las condiciones de reaccion tfpicas en las que las temperaturas elevadas son necesarias y/o deseadas. Por ejemplo, pueden usarse condiciones de irradiacion de microondas. Por "condiciones de irradiacion de microondas", incluimos reacciones en las que tales condiciones promueven una reaccion inducida termicamente (por ejemplo a temperatura elevada como se ha descrito anteriormente en el presente documento) y/o en las que tales condiciones promueven una reaccion inducida no termicamente (es decir, la reaccion es esencialmente inducida por las microondas). Por lo tanto, estas condiciones de reaccion no estan necesariamente acompanadas por un aumento en la temperatura. La persona experta apreciara (y sera capaz de determinar de forma no inventiva) que la duracion del tiempo de reaccion puede modificarse (por ejemplo, reducirse) cuando se usan estas condiciones de reaccion.
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El procedimiento anterior descrito en el presente documento tambien se puede realizar a presion, por ejemplo, a una presion superior a la presion atmosferica normal, por ejemplo, a una presion de hasta unos 500 o 600 kPa. De nuevo, la persona experta apreciara (y sera capaz de determinar de forma no inventiva) que la duracion del tiempo de reaccion puede alterarse (por ejemplo, reducirse adecuadamente) cuando se usan estas condiciones de reaccion.
El procedimiento de la invencion puede realizarse en presencia de cualquier cantidad de cada uno de los compuestos de formulas II y III. Sin embargo, se lleva a cabo preferentemente en presencia de compuestos de formulas II y III que se encuentran en una proporcion molar de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 2:3, y mas preferentemente en una proporcion molar de aproximadamente 1,1:1 a aproximadamente 1:1,1 (por ejemplo, de aproximadamente 1:1).
Los compuestos preferentes de formula I que pueden prepararse por el procedimiento de la invencion incluyen aquellos en los que:
R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrogeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -N(Rx6)Rx7 o - N(Rx10)S(O)2Rx11;
X representa alquilo C1-6;
Z representa heteroarilo o, preferentemente arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -ORa, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1 y -N(Ra6)Ra7;
Ra representa un grupo oxi-protector, hidrogeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, C1-3) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -N(Rb2)Rb3;
p^x1 ^x2 ^x3 ^x6 ^x7 ^x8 ^x9 ^x10 j~^a1
a3 a6 a7
Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan
independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan de forma independiente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
Otros compuestos de formula I que pueden prepararse por el procedimiento de la invencion incluyen aquellos en los que:
cualesquiera tres de R1, R2, R3 y R4 (preferentemente R1, R3 y R4) representan hidrogeno,
uno de R1, R2, R3 y R4 (preferentemente R2) representa un sustituyente seleccionado de halo, -CN, -C(O)2Rx1, preferentemente, -N(Rx10)s(O)2Rx11 o, mas preferentemente, -NO2 o -N(Rx6)Rx7;
Rx1 representa H o alquilo C1-3 (por ejemplo, propilo, tal como isopropilo);
Rx6, Rx7 y Rx10 representan independientemente hidrogeno;
Rx11 representa alquilo C1-2 (por ejemplo metilo);
cuando Z representa fenilo, dicho grupo puede estar no sustituido o estar preferentemente sustituido, por ejemplo con uno o dos (por ejemplo uno) sustituyente(s) en la posicion orto o, preferentemente en la posicion para;
sustituyentes en los grupos Z (por ejemplo, cuando Z representa fenilo) se seleccionan preferentemente de -CN, - C(O)2Ra1, preferentemente, -NO2, -N(Ra6)Ra7, halo (por ejemplo yodo) y, mas preferentemente, -ORa;
Ra representa un grupo oxi-protector, hidrogeno o alquilo C1-3 (por ejemplo, etilo o, preferentemente propilo, o metilo) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -N(Rb2)Rb3 (formando asf, por ejemplo un grupo -(CH2)2-N(Rb2)Rb3 o, preferentemente, un grupo -(CH2)3-N(Rb2)Rb3);
Ra1 representa H o alquilo C1-3 (por ejemplo, alquilo C1-2) (por ejemplo, propilo, tal como isopropilo);
Ra6 y Ra7 representan independientemente hidrogeno;
Rb2 y Rb3 representan independientemente H o, preferentemente, alquilo C1-4 (tal como etilo o preferentemente butilo, por ejemplo, n-butilo).
Otros compuestos de formula I que pueden prepararse por el procedimiento de la invencion incluyen aquellos en los que:
R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrogeno o -NO2;
X representa alquilo C1-4 (por ejemplo, butilo);
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Z representa arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo (por ejemplo yodo) y, preferentemente, -ORa;
Ra representa hidrogeno, alquilo C1.3 (por ejemplo metilo) o un grupo oxi-protector (por ejemplo bencilo).
Compuestos particulares de formula I que pueden prepararse por el procedimiento de la invencion incluyen aquellos en los que:
R1, R3 y R4 representan independientemente hidrogeno;
R2 representa -NO2;
X representa n-butilo;
Y representa -C(O)-Z;
Z representa fenilo sustituido (por ejemplo, en la posicion orto o, preferentemente, en la posicion para) por uno o mas (por ejemplo uno) sustituyente(s) seleccionados de -O-bencilo, -OCH3 o, mas preferentemente, -OH.
Como se indico anteriormente, es preferente que los compuestos de formula I obtenidos mediante el procedimiento de la invencion sean aquellos en los que Y representa -C(O)-Z. Reacciones para producir tales compuestos de formula I (que implican reacciones de compuestos de formula III en la que Y representa -C(O)-Z) tienen la ventaja adicional de que, cuando se requieren benzofuranos sustituidos con 3-aroilo, se elude una etapa de acilacion (desventajosa) de Friedel-Crafts en un benzofurano no sustituido en la posicion 3. Otras ventajas asociadas con esta realizacion preferente del procedimiento de la invencion son que los compuestos de formula I en la que Y representa -C(O)-Z pueden producirse con rendimientos mas elevados dado que la reaccion puede tener lugar de un modo mas regioselectivo que reacciones correspondientes para producir compuestos de formula I en la Y representa H. En esta realizacion de la invencion, a pesar del hecho de que el compuesto de formula III en el que Y representa -C(O)- Z contiene dos restos carbonilo, la reaccion con el compuesto de formula II tiene lugar de una manera altamente regioselectiva, favoreciendo el carbonilo adyacente (o a) al grupo definido por X (en la reaccion de condensacion de la etapa inicial entre el resto hidroxilamino del compuesto de formula II y el grupo carbonilo relevante). Sorprendentemente, esta regioselectividad es superior a 90:10 (por ejemplo, 95:5), y se han logrado selectividades de 99:1.
Como se ha indicado anteriormente, es preferente que los compuestos de formula I obtenidos mediante el procedimiento de la invencion sean aquellos en los que R2 representa -NO2. La formacion de compuestos de formula I en la que R2 es -NO2 normalmente se realiza a traves de una reaccion de un grupo clorofenilo con una hidroxi- imina (por ejemplo, 2-hexanona-oxima), que es la forma convencional de realizar esta reaccion.
Ademas, tambien se ha indicado anteriormente que los compuestos particularmente preferentes de formula I obtenidos mediante el procedimiento de la invencion sean aquellos en los que Z representa fenilo sustituido (por ejemplo, en la posicion para) con -OH. Cuando tales compuestos de la invencion son deseados y/o requeridos (por ejemplo como un intermedio en la smtesis de dronedarona), es particularmente ventajoso que el procedimiento de la invencion tenga lugar cuando el grupo -OH relevante no esta protegido. Por ejemplo, los procedimientos descritos en la tecnica anterior (por ejemplo, en los documentos US 5.223.510, US 5.854.282 y PCT/EP2007/004984), que se refieren a la acilacion de Friedel-Crafts de benzofuranos no sustituidos en la posicion 3, dan todos como resultado la formacion de 3-(4-metoxibenzoil)benzofuranos. Tales intermedios se pueden usar en la smtesis de la dronedarona, pero el grupo metoxi tiene que estar "desprotegido", es decir, el grupo metilo tiene que escindirse del metilarileter. Tales condiciones de escision tambien pueden involucrar catalizadores de haluros metalicos, tales como el catalizador de haluro de metal del grupo III , tales como BBr3 y AlCh (que son desventajosas en la qmmica de procesos por razones mencionadas en el presente documento; por ejemplo como subproductos toxicos se pueden formar, por ejemplo, clorometano, cuando se usa AlCh). Por lo tanto, dado que cuando se preparan compuestos de formula I en la que Z representa fenilo sustituido (por ejemplo, en la posicion para) con -OH, se elude tal escision de metilarileter, esta es particularmente preferente. Por lo tanto, hay varios beneficios ambientales asociados con el procedimiento de la invencion, y particularmente con ciertas formas de realizacion del procedimiento de la invencion.
Tambien como se describe en el presente documento, un compuesto de formula II (preferentemente uno tal como se ha definido anteriormente en el presente documento), o su derivado, se hace reaccionar con un compuesto de formula III en la que Y representa -C(O) Z, y Z representa un grupo arilo o heteroarilo (preferentemente fenilo) sustituido (por ejemplo, en la posicion para) por un grupo -ORa, en el que Ra representa un grupo oxi-protector (por ejemplo bencilo). En este procedimiento, el compuesto de formula I asf formado puede ser uno correspondiente en el que Ra representa tambien el grupo oxi-protector (por ejemplo bencilo) o, preferentemente, uno en el que Ra representa hidrogeno (es decir, la desproteccion se produce durante el procedimiento de preparacion del compuesto de formula I). Por lo tanto, este procedimiento puede ser particularmente preferente ya que puede reducir el numero de etapas generales del procedimiento (por separado) que deben llevarse a cabo. En tal realizacion un acido inorganico, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, se puede usar ademas de un acido organico debil tal como se ha definido anteriormente en el presente documento.
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Los compuestos de formula I obtenidos mediante el procedimiento de la invencion se pueden separar y/o aislar por tecnicas convencionales, por ejemplo por cromatograffa, cristalizacion, evaporacion de disolventes y/o por filtracion.
Ventajosamente, el procedimiento descrito en el presente documento comprende ademas la etapa adicional de cristalizacion del compuesto de formula I a partir de una solucion, en la que el disolvente es preferentemente un disolvente no halogenado. Tal cristalizacion se puede realizar mediante la adicion de un disolvente a la mezcla de reaccion del procedimiento de la invencion que proporciona un compuesto de formula I (por ejemplo, sin separacion previa, por ejemplo, aislamiento, (por ejemplo, por extraccion) del compuesto de formula I) o, tal cristalizacion se puede realizar despues de que el compuesto de formula I se haya separado (por ejemplo, por extraccion, opcionalmente seguido de la eliminacion del disolvente) o aislado.
Preferentemente, la mezcla/solucion de cristalizacion (que, en este contexto, incluye un compuesto de formula I en la mezcla de reaccion despues del procedimiento de la invencion, pero antes de la separacion, asf como un compuesto de formula I que se separa y al cual se anade un disolvente luego) se enfna despues de la adicion del disolvente. Convenientemente, la mezcla se enfna a entre aproximadamente -5 y aproximadamente 15 °C (por ejemplo, las temperaturas optimas usadas se encuentran entre aproximadamente +5 y aproximadamente 15 °C). Una temperatura de "cristalizacion" preferente es de aproximadamente -5 °C (menos cinco grados Celsius). La mezcla se puede enfriar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo banos de hielo o sistemas de enfriamiento bien conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, intercambiadores de calor.
El disolvente de 'cristalizacion' tambien puede usarse para lavar el producto cristalizado, dicho disolvente, preferentemente, se enfna previamente. Las posibles temperaturas a las que el disolvente puede enfriarse previamente se encuentran entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 5 °C (o, alternativamente, la temperatura puede estar entre aproximadamente +5 y aproximadamente 15 °C). Si no hay enfriamiento previo del disolvente de lavado, el rendimiento puede disminuir. La temperatura mas preferente es de aproximadamente -5 °C.
El disolvente de 'cristalizacion' es preferentemente un disolvente no halogenado, por ejemplo, agua, o puede ser un alcohol, tal como metanol, etanol, iso-propanol y 1-propanol. El disolvente de 'cristalizacion' mas preferente puede ser metanol. Otros disolventes de cristalizacion preferentes que pueden mencionarse incluyen acidos organicos debiles, por ejemplo, acidos carboxflicos (tales como acido butanoico, acido propanoico, preferentemente, acido formico o, mas preferentemente, acido acetico). Tales acidos organicos debiles se pueden mezclar con agua para formar codisolventes de cristalizacion. Cuando la cristalizacion consiste en la adicion de disolvente a una mezcla de reaccion, ese disolvente puede ser agua.
Se apreciara que el compuesto purificado de formula I asf formado por el procedimiento descrito en el presente documento tambien puede contener materiales diferentes a los especificados anteriormente.
Este producto puede purificarse adicionalmente usando cualquier tecnica adecuada de separacion/purificacion o combinacion de tecnicas, incluyendo ademas cristalizacion, destilacion, separacion de fases, adsorcion, por ejemplo, usando tamices moleculares y/o carbon activado y depuracion.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un procedimiento para preparar dronedarona:
(o una sal, por ejemplo una sal de clorhidrato, de la misma), cuyo procedimiento se caracteriza porque incluye como una etapa de procedimiento un procedimiento como se describe en el segundo aspecto de la invencion.
Por lo tanto se proporciona un procedimiento de preparacion de dronedarona, o una sal de la misma, que comprende un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I (por ejemplo, un procedimiento de preparacion de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano o 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano) como se describe en el presente documento, seguido por, si es necesario/requerido: 1 2
1) si es necesario (es decir, en el caso de 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano), la conversion del resto “4-metoxi” en un resto “4-hidroxi” (por ejemplo, por escision del resto metilfenileter en condiciones estandar, tales como mediante el uso de BBr3 o AlCh); y,
2) conversion del grupo nitro (-NO2) en un grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por ejemplo a traves de la
conversion del grupo nitro a un grupo amino (-NH2), seguido por reaccion con CH3-S(O)2-La, en el que La representa halo, y preferentemente cloro);
3) conversion del grupo -OH en el grupo relevante oxi-alquilaminoalquilo (por ejemplo, -O-(CH2)3-N(C4H)2);
4) si es necesario/requerido, conversion de cualquier base libre de dronedarona as^ formada en una sal (tal
5 como una sal de hidrocloruro).
Tales etapas son etapas estandar conocidos por el experto, y las etapas pueden realizarse de acuerdo con tecnicas descritas en la tecnica anterior, tales como las referencias divulgadas por el presente documento. Por ejemplo, la dronedarona (o sus sales) se puede preparar a partir de los compuestos correspondientes de formula I usando cualquier ruta estandar de smtesis de derivados de benzofurano, tales como las descritas en el documento US 10 5.223.510. La persona experta apreciara que las etapas individuales de las conversiones (por ejemplo, las descritas
por las etapas (2) y (3) anteriores) se pueden realizar en cualquier orden adecuado.
Etapa (3)
Por ejemplo, cuando el compuesto de formula I es 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano, tal compuesto puede hacerse reaccionar como se establece en la etapa (3) anterior, dicha reaccion se puede realizar en presencia 15 de un compuesto de formula XXV,
L1a1-(CH2)3-N(n-butilo)2 XXV
en la que L1a1 es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo sulfonato (por ejemplo, un triflato o sulfonato), yodo, bromo o, preferentemente, cloro, en condiciones estandar de reaccion de alquilacion, por ejemplo tales como las descritas en el documento US 5.223.510 (vease el Ejemplo 1 (e)), para formar un compuesto intermedio de 20 dronedarona de formula XXVI,
Alternativamente, la etapa (3) se puede realizar en dos etapas distintas, por ejemplo, por reaccion de 2-butil-3-(4- 25 hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano con un compuesto de formula XXVIA,
L1a1-(CH2)3-L1a1 XXVIA
1a1
en la que cada L representa independientemente un grupo saliente adecuado, tal como yodo, cloro o, preferentemente, bromo, formando asi un intermedio de dronedarona de formula XXVIB,
1a1
30 en la que L es tal como se ha definido anteriormente en el presente documento (y es preferentemente bromo), dicho intermedio puede reaccionar despues con HN(n-butil)2(di-n-butilamina) para formar un intermedio de dronedarona de formula XXVI, por ejemplo en condiciones de reaccion tales como las descritas en la patente china de numero de publication CN 101153012).
Etapa (2)
35 El compuesto intermedio de formula XXVI puede reaccionar despues tal como se establece por la etapa (2) anterior, que puede consistir en distintas subetapas:
(i) reduction del grupo -NO2 para dar un grupo -NH2, en condiciones de reaccion estandar, por ejemplo como las descritas en el documento US 5.223.510 (ver Ejemplo 1 (f)) o en el documento WO 02/48132, por ejemplo hidrogenacion en presencia de H2 (por ejemplo, una atmosfera de hidrogeno o hidrogeno naciente,
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por ejemplo, formiato de amonio) y un catalizador de metal precioso (por ejemplo PtO2 o Pd/C), en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol), formando asf un compuesto intermedio de formula XXVI,
(ii) el compuesto intermedio de dronedarona de formula XXVII puede entonces mesilarse por reaccion con un compuesto de formula XXVIII,
H3C-S(O)2-L1a2 XXVIII
1a2
en la que L representa un grupo saliente adecuado, tal como bromo, yodo o, preferentemente, cloro, en condiciones de reaccion tales como las descritas en el documento US 5.223.510 (Ejemplo 3 (a)).
Etapa (4)
Como se ha indicado anteriormente (etapa (4)), la dronedarona puede convertirse en una sal, tal como una sal clorhidrato, por ejemplo como se describe en el documento US 5.223.510 (vease el Ejemplo 3 (b)), por ejemplo poniendo en asociacion dronedarona y HCl en eter, o como se describe en el documento US 6.828.448 (vease los Ejemplos, como el Ejemplo 4), por ejemplo, poniendo en asociacion dronedarona, acido clorhfdrico (por ejemplo, aproximadamente el 30-40 %) y un disolvente alcoholico, como isopropanol.
Como se indico anteriormente, las etapas anteriores se pueden realizar en cualquier orden factible. Por lo tanto, puede hacerse reaccionar 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano en primer lugar como se establece en la etapa (2), seguido por la reaccion o las reacciones tal como se establecen en la etapa (3). La preparacion de dronedarona puede por lo tanto tener lugar a traves de los siguientes compuestos intermedios de formulas XXIX y XXX (paso 2),
y, tambien puede tener lugar a traves del compuesto intermedio de formula XXXI (etapa (3), cuando se realiza como un procedimiento dos - dos),
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en la que L1a1 se define como anteriormente en el presente documento.
La persona experta apreciara que los compuestos intermedios de formulas XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX y XXXI tambien pueden ser compuestos de formula I. Por lo tanto, la conversion de tales compuestos de formula I (que se puede preparar directamente a partir del procedimiento de la invencion) puede no requerir todas las etapas del procedimiento (o subetapas del procedimiento) descritas anteriormente (es decir, las etapas (1), (2), (3) y (4)) con el fin de proporcionar dronedarona, o una sal (por ejemplo, una sal de HCl) de la misma. En tal caso, es inmediatamente evidente para el experto cuales de los pasos anteriormente mencionados se requieren para las conversiones apropiadas.
Ademas, se proporciona un procedimiento de preparacion de un intermedio de dronedarona (o una sal de la misma, por ejemplo, una sal clorhidrato), cuyo procedimiento comprende una etapa de procedimiento como se ha descrito anteriormente seguida de una o mas etapas de procedimiento que conducen a la formacion de dronedarona, o una sal de la misma. Por ejemplo, tales etapas adicionales del procedimiento pueden incluir la etapa (1) descrita anteriormente (si es necesaria/requerida) y/o una o mas de las etapas del procedimiento descritas en las etapas (2), (3) y (4), en cualquier orden factible (formando asf un intermedio de formula XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX o XXXI). La persona experta apreciara que las etapas (2), (3) y (4) anteriores pueden requerir cada una multiples etapas de reaccion separadas para la conversion relevante que se va a efectuar.
Los procedimientos descritos en el presente documento pueden operarse como un procedimiento por lotes u operarse como un procedimiento continuo y pueden llevarse a cabo a cualquier escala.
En general, los procedimientos descritos en este documento, pueden tener la ventaja de que los compuestos de formula I se pueden producir de una manera que usa menos reactivos y/o disolventes, y/o requiere un menor numero de etapas de reaccion (por ejemplo, etapas de reaccion distintas/separadas) en comparacion con los procedimientos descritos en la tecnica anterior.
El procedimiento de la invencion tambien puede tener la ventaja de que el compuesto de formula I se produce con mayor rendimiento, mayor pureza, mayor selectividad (por ejemplo, mayor regioselectividad), en menos tiempo, de forma mas conveniente (es decir, facil de manejar), a partir de precursores mas convenientes (es decir, faciles de manejar), a un costo mas bajo y/o con menos uso y/o perdida de materiales (incluyendo reactivos y disolventes) en comparacion con los procedimientos descritos en la tecnica anterior. Ademas, puede haber varios beneficios ambientales del procedimiento de la invencion, tales como la elusion del uso de disolventes halogenados (por ejemplo, al evitar la necesidad de realizar una reaccion de Friedel-Crafts o una desproteccion de por ejemplo un grupo -OCH3, que pueden ser requeridas para ciertas etapas realizadas por procedimientos en la tecnica anterior, a un grupo -OH).
Otros procedimientos y compuestos descritos en el presente documento se describen/ilustran mediante las disposiciones siguientes:
1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I,
en la que R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrogeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2R S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11o Rx12;
x1
ORx2, -SRx3,
X representa hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
Y representa o -C(O)-Z;
Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9, -N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12;
Ra representa un grupo oxi-protector, hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3;
p^x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 a1 a3 a6 a7 a8 a9 a10 b1
Rb2 y Rb3 representan
independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
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Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II,
o un derivado protegido o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de formula III,
en la que Y y X son tal como se han definido anteriormente.
2. Un procedimiento de preparation de un compuesto de formula I tal como se ha definido en la disposition 1, pero caracterizado porque Y representa -C(O)Z,
procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II tal como se ha definido en la disposicion 1, o un derivado protegido o una sal del mismo, con
un compuesto de formula III tal como se ha definido en la disposicion 1, pero en el que Y representa -C(O)Z.
3. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I tal como se ha definido en la disposicion 1,
procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II tal como se ha definido en la disposicion 1, o un derivado protegido o una sal del mismo, con
un compuesto de formula III tal como se ha definido en la disposicion 1,
caracterizado porque la reaccion se realiza como un procedimiento de "un solo recipiente".
4. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I tal como se ha definido en la disposicion 1, pero caracterizado porque R2 representa -NO2,
procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II tal como se ha definido en la disposicion 1, o un derivado protegido o una sal del mismo, pero en la que R2 representa -NO2, con
un compuesto de formula III tal como se ha definido en la disposicion 1.
5. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I tal como se ha definido en la disposicion 1, caracterizado porque el procedimiento se realiza en ausencia de un reactivo de acilacion.
6. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 2, 3 o 5, en el que R2 representa -NO2.
7. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 3, 4 o 5, en el que Y representa -C(O)-Z.
8. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 2, 4 o 5, en el que la reaccion se realiza como un procedimiento en "un solo recipiente”.
9. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 2, 3 o 4, en el que la reaccion se realiza en ausencia de un reactivo de acilacion.
10. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que R1, R3 y R4 representan hidrogeno.
11. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que X representa n-butilo.
12. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que Z representa fenilo sustituido
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en la posicion para con -OH, -OCH3 u -O-bencilo.
13. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que la reaccion se realiza en presencia de un acido.
14. Un procedimiento segun la disposicion 13, en el que el acido es un acido organico debil.
15. Un procedimiento segun la disposicion 14, en el que la concentracion del compuesto de formula II en el disolvente de acido organico debil es de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 5 M.
16. Un procedimiento segun la disposicion 15, en el que la concentracion se encuentra entre aproximadamente 0,6 M y 1,5 M.
17. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que el compuesto de formula II se anade al compuesto de formula III.
18. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que la reaccion se realiza a temperatura elevada.
19. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que la presencia de compuestos de formulas II y III se encuentran en una relacion molar de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 2:3.
20. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, en el que el procedimiento tiene lugar por medio de un intermedio de formula XXIV,
en la que Y representa -C(O)Z, y R1, R2, R3, R4, X y Z son tal como se definen en una cualquiera de las disposiciones 1,4, 10, 11 o 12.
21. Un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones anteriores, comprendiendo el procedimiento ademas la etapa adicional de cristalizacion del compuesto de formula I a partir de una solucion.
22. Un procedimiento para preparar dronedarona o una sal de la misma, estando caracterizado el procedimiento porque incluye como una etapa de procedimiento un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 1 a 21.
23. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que comprende dronedarona o una sal de la misma, estando caracterizado el procedimiento porque incluye como una etapa de procedimiento un procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 1 a 21.
24. Un procedimiento de preparacion de dronedarona o una sal de la misma, segun la disposicion 22, que comprende:
1. un procedimiento de preparacion de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano o 2-butil-3-(4- metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano segun se reivindica en una cualquiera de las disposiciones 1 a 21;
2. en el caso de 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano), conversion del resto 4-metoxi en un resto 4- hidroxilo; seguido por, en cualquier orden factible,
3. conversion del grupo nitro (-NO2) en un grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3);
4. conversion del grupo -OH en el grupo -O-(CH2)3-N(C4Hg)2; y
5. si es necesario/requerido, conversion de cualquier base libre de dronedarona asf formada en una sal.
25. Un procedimiento segun la disposicion 24, en el que la etapa (1) comprende la preparacion de 2-butil-3-(4- hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano, que esta seguida por la etapa (4), despues la etapa (3) y despues la etapa (5).
26. Un procedimiento de preparacion de una formulacion farmaceutica que comprende dronedarona o una sal de la misma, procedimiento que comprende un procedimiento de preparacion de dronedarona, o, una sal de la misma, segun la disposicion 22, 24 o 25, seguido por poner en asociacion dronedarona (o una sal de la misma) asf formada con un(os) excipiente(s), coadyuvante(s), diluyente(s) o vehnculo(s) farmaceuticamente aceptable(s).
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27. Un procedimiento de preparation de una formulation farmaceutica que comprende dronedarona o una sal de la misma, procedimiento que comprende un procedimiento de preparacion de dronedarona, o, una sal de la misma, segun la disposition 22, 24 o 25, seguido por poner en asociacion dronedarona (o una sal de la misma) con un tensioactivo hidrofilo no ionico farmaceuticamente aceptable seleccionado de poloxameros y, opcionalmente, uno o mas excipientes farmaceuticos.
28. Un procedimiento de preparacion de un intermedio de dronedarona o una sal de la misma, procedimiento que comprende una etapa de procedimiento segun una cualquiera de las disposiciones 1 a 21, seguida por una cualquiera o mas de las etapas de procedimiento divulgadas en (1), (2), (3) y (4) descritas en la disposicion 24.
29. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula II, tal como se define en la disposicion 1, que comprende la reaction de un compuesto de formula IV
en la que La representa un grupo saliente adecuado y R1, R2, R3 y R4 son tal como se han definido en la disposicion 1, con un compuesto de formula V,
HO-N=PG1 V
en la que PG1 representa un grupo de proteccion de imino, o un compuesto de formula VI
HO-N(H)-PG2 VI
en la que PG2 representa un grupo de protection de amino, para formar un compuesto de formula IIA o IIB
respectivamente, seguido por desproteccion.
30. Un compuesto de formula III, tal como se define en la disposicion 1, pero en la que Y representa -C(O)-Z;
X representa n-butilo; y
Z es tal como se define en la disposicion 1 o la disposicion 12.
31. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula III, tal como se define en la disposicion 1, peo en la que Y representa -C(O)Z, procedimiento que comprende
(i) reaccion de un compuesto de formula VII,
Z-C(O)-CH3 VII
en la que Z es tal como se define en la disposicion 1, con un compuesto de formula VIII,
X-C(O)-L1 VIII
en la que L1 representa un grupo saliente adecuado;
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(ii) reaccion de un compuesto de formula IX,
X-C(O)-CH3 IX
en la que X es tal como se define en la disposicion 1, con un compuesto de formula X,
Z-C(O)-L1 X
en la que Z y L1 son tal como se definen en la disposicion 1 y L1 es tal como se ha definido anteriormente;
(iii) para compuestos de formula III, en la que Z representa arilo o heteroarilo sustituido con -OH, reaccion de un compuesto correspondiente de formula XI,
H3C-C(O)-Za XI
en la que Za representa arilo o heteroarilo sustituido con -OC(O)-X (en el que X es tal como se define en la disposicion 1), con base;
(iv) descarboxilacion de un compuesto de formula XII,
o un derivado protegido del mismo, en la que X y Z son tal como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reaccion de descarboxilacion estandar conocidas por los expertos en la tecnica;
(v) hidrolisis de un compuesto de formula XIII,
en la que Rs1 y Rs2 representan independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o Rs1 y Rs2 estan unidos entre sf para formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos necesariamente, un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros y X y Z son tal como se definen en la disposicion 1;
(vi) reaccion de un compuesto de formula XIV,
Z-H XIV
en la que Z es tal como se define en la disposicion 1, ya sea con:
(A) un compuesto de formula XV,
X-C(O)-CH2-C(O)-L1 XV
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o un derivado protegido del mismo, en la que X es tal como se define en la disposicion 1 y L1 es tal como se ha definido anteriormente o
(B) un compuesto de formula XVI,
X-C(O)-CH2-CN XVI
o un derivado protegido del mismo, en la que X es tal como se define en la disposicion 1;
(vii) reduccion de un compuesto de formula XVIA,
o un compuesto de formula XVIB
en las que (en ambos casos) X y Z son tal como se define en la disposicion 1, en presencia de acido acuoso
32. Un procedimiento o un compuesto sustancialmente tal como se describe en el presente documento con referencia a los ejemplos.
Los ejemplos siguientes son meramente ejemplos ilustrativos de los procedimientos de la invencion descritos en este documento o son ejemplos de referencia con respecto a otros procedimientos descritos en el presente documento.
Todos los equipos, reactivos y disolventes usados eran equipos estandar de laboratorio, por ejemplo, productos de vidrio, aparatos de calefaccion y aparatos de HPLC.
EJEMPLOA
Ejemplo 1
2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano
(a) Se disolvieron 4-benciloxi-acetofenona (10 g) y pentanoato de etilo (1,2 equiv.) en tolueno (30 g) que contema DMF (6,5 g). La mezcla se calento a 65 °C y se anadio NaOMe (3 eq) en porciones durante 3,5 h. El analisis de una muestra extrafda despues de 4 h mostro una conversion del 97 %.La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (30 ml). Esto se realizo por acidificacion con acido clorhfdrico y extraccion con tolueno (40 ml), seguido de cambio de disolvente a MeOH (100 ml). El producto, que cristaliza tras el enfriamiento, se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vado. Rendimiento de 8,04 g de 1 -(4-benciloxifenil) heptano-1,3-diona.
(b) Se disolvio 1-(4-benciloxifenil)-heptano-1,3-diona (4 g; vease la etapa (a) anterior) en tolueno (20 ml) y se anadio Pd/C (3 %; 80 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que ceso la absorcion de hidrogeno. Despues de la filtracion del catalizador, el disolvente se evaporo dejando 2,84 g, 100 %, de 1-(4- hidroxifenil)-heptano-1,3-diona.
(c) Se suspendio O-4-nitrofenilhidroxilamina (1,0 g) en acido acetico (10 ml) y se anadio 1-(4- hidroxifenil)heptano-1,3-diona (1,36 g, vease la etapa (b) anterior). La mezcla se agito durante 3 horas a 70 °C y luego a 100 °C durante 22 h adicionales. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a vacfo. Rendimiento del 80 % de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano.
Ejemplo 2
2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano
Se suspendio 1-(4-benciloxifenil)heptano-1,3-diona (191 mg; vease el Ejemplo 1 (a)) en 1 ml de HBr/acido acetico y
se anadio O-4-nitrofenilhidroxilamina, 100 mg. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h. Despues de
26
inactivar con agua y extraer con EtOAc, seguido por evaporacion del disolvente, se obtuvo un material bruto que contema aproximadamente 125 mg del compuesto del tftulo. Rendimiento de aproximadamente el 59 %.
Ejemplo 3
2-Butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano
5 Se suspendio O-4-nitrofenilhidroxilamina (100 mg) en 0,5 ml de acido acetico y se anadio 1-(4-metoxifenil)-heptano- 1,3-diona. La mezcla se agito a 70 °C durante 3 horas y despues a 100 °C durante 14 h adicionales. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo al vado. Rendimiento del 70 % de 2-butil-3-(4- metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano.
Ejemplo 4 - Smtesis de dronedarona
10 La dronedarona se sintetiza usando procedimientos de sintesis estandar descritos en la tecnica anterior (y referenciada en el presente documento) que incorporan cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento, por ejemplo los procedimientos para los intermedios 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano y 2- butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano descritos en el Ejemplo A. (Ejemplos 1 a 3 anteriores) La dronedarona puede fabricarse a partir de estos intermedios usando cualquier ruta estandar para la conversion de un grupo nitro (15 NO2) en un grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por ejemplo a traves de un grupo amino (-NH2)) y la conversion
de un grupo -OH (o -OCH3) en cualquier grupo oxi-alquilaminoalquilo relevante (por ejemplo, -O-(CH2)3-N(C4Hg)2). Ademas, tambien pueden prepararse sales (tales como sales de hidrocloruro) de los compuestos relevantes. Tales etapas son etapas estandar conocidas por el experto en la tecnica, y las etapas pueden realizarse de acuerdo con tecnicas descritas en la tecnica anterior, como las referencias descritas en el presente documento.
20 EJEMPLO B
Ejemplo 1
N-(4-Nitrofenoxi)acetimidato de etilo
25 Se disuelven 4-cloronitrobenceno, 136,2 g, y 111,4 g de N-hidroxiacetimidato de etilo en 216 ml de DMF. La temperatura se ajusta a 30 °C y se anaden 41,6 g de NaOH solido en 8 porciones manteniendo la temperatura a 3035 °C. Despues de una hora la temperatura se ajusta a 40-45 °C y la mezcla se agita durante 1,5 horas. Se aplica enfriamiento y 520 ml de agua se alimentan a una velocidad tal como para mantener la temperatura a aproximadamente 40 °C. La suspension formada se enfna a 17 °C y se filtra. La torta del filtro se lava con 175 ml de 30 etanol/agua 90/10 (V/V) seguidos por 175 ml de agua. El producto humedo, 214,5 g, correspondiente a 192 g de N- (4-nitrofenoxi)acetimidato de etilo seco, se afsla. Rendimiento del 98,5 %.
Ejemplo 2
N-(4-nitrofenoxi) acetimidato de etilo
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A una solucion de 549 g de N-hidroxi-acetimidato de etilo en 976 g de tolueno se anaden 1267 g de DMF, 39,9 g de Aliquat 336 y 799 g de 4-cloronitrobenceno. La temperatura se ajusta a 30 °C y se anaden 223 g de NaOH solido en porciones de 25-30 g cada 10-15 minutos. Cuando la adicion se ha completado, la temperatura de la camisa se ajusta a 40 °C y la mezcla se agita hasta que la reaccion se completa, 3-4 h. La temperatura de la camisa se ajusta 40 a 50 °C y aproximadamente el 80 % del tolueno se evapora a presion reducida. Se anaden 3040 g de agua manteniendo la temperatura a un maximo de 45 °C. La suspension formada se agita eficazmente y el tolueno residual se evapora a presion reducida. Despues de enfriar a 15 °C el producto se filtra y se lava con 1080 g de EtOH/agua 90/10 (V/V), seguidos por 1080 g de agua. Se obtiene producto humedo, 1188 g, correspondiente a 1080 g de N-(4-nitrofenoxi)acetimidato de etilo seco. Rendimiento del 95 %.
Ejemplo 3
Q-(4-Nitrofenil)hidroxilamina
5 Se disuelve acetimidato N-(4-nitrofenoxi) de etilo humedo, 781 g (peso seco) en 2100 g de acetonitrilo y la temperatura se ajusta a aproximadamente 25 °C. Se anaden 515 g de acido clor^drico al 37 % a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla se agita a 25-30 °C hasta que la reaccion se ha completado, aproximadamente 2 h. Despues se anaden 2090 g de NaOH (ac) al 12 % a 25-30 °C y la mezcla se agita durante aproximadamente 30 minutos. Se aplica vado y se evapora aproximadamente el 85 % del acetonitrilo 10 a 100 hPa y una temperatura de camisa de 50 °C (temperatura interna 25-30 °C). Se anade agua, 2090 g, y la suspension se agita durante 60 minutos. El producto se filtra y se lava con 505 g de agua, seguido por secado al vado a 40 °C. Se obtiene O-(4-nitrofenil) hidroxilamina, 560 g. Rendimiento del 94 %.
Ejemplo 4
1 -(4-Hidroxifenil)-1,3-heptanodiona 15
Se suspende terc-butoxido de sodio, 1270 g, en 1390 g de THF y la mezcla se calienta a temperatura de reflujo. Se anaden una solucion de 580 g de 4-hidroxiacetofenona y 555 g de valerato de etilo en 1390 g de THF en un periodo de 30 minutos. La solucion se agita a temperatura de reflujo hasta que se completa la reaccion, aproximadamente 20 4,5 h, y luego se inactiva mediante la adicion de la mezcla de reaccion a 1270 g de HCl al 37 %. La mezcla se
concentra por destilacion de THF a presion reducida y se anaden al residuo 900 g de tolueno. La fase acuosa se separa y la fase de tolueno se lava con 900 g de NaCl acuoso al 10 %. El tolueno se evapora a presion reducida y el aceite residual se diluye con 850 g de acido acetico. La solucion se enfria a 8 °C y se anaden lentamente 850 ml de agua. La suspension formada se agita a 5-8 °C durante 90 minutos y luego se filtra y se lava con 608 g de acido 25 acetico acuoso al 20 %. El secado al vado a 40 °C proporciona 608 g de 1-(4-hidroxifenil)-1,3-heptanodiona.
Ejemplo 5
2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano
Se disuelve 1-(4-hidroxifenil)-1,3-heptanodiona, 697 g, en 2532 g de acido acetico. Se anade O-(4- nitrofenil)hidroxilamina, 488 g, en porciones a aproximadamente 20 °C. La suspension formada se diluye con 739 g de acido acetico y la mezcla se calienta a 115 °C y se agita durante 3 h. La solucion oscura se enfria y se anaden 1635 g de agua manteniendo la temperatura a 70-80 °C. La temperatura se ajusta a 60 °C y se anaden cristales de 5 siembra. Cuando se ha iniciado la cristalizacion, la suspension se enfria a 4 °C, se filtra y se lava con 870 g de acido acetico acuoso al 67 % seguidos por 580 g de agua. El secado a presion reducida a 70 °C proporciona 736 g de 2- butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Rendimiento del 69 %.
Ejemplo 6
1-(4-Hidroxifenil)heptano-1,3-diona-3-[O-(4-nitrofenil)oxima1
10
Se disuelve 1-(4-hidroxifenil)-1,3-heptanodiona, 1121 g, en 4070 g de acido acetico. Se anade O-(4- nitrofenil)hidroxilamina, 784 g, en porciones manteniendo la temperatura a aproximadamente 20 °C. La suspension formada se agita durante 3 h, se enfria a 15 °C, se filtra y se lava con 1590 g de acido acetico. Se obtienen 1944 g 15 de torta humeda correspondientes a 1596 g de 1-(4-hidroxifenil)heptano-1,3-diona-3-[O-(4-nitrofenil)oxima] seca. Rendimiento del 88 %.
Ejemplo 7
2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-nitrobenzofurano
20
La 1-(4-hidroxifenil)heptano-1,3-diona-3-[O-(4-nitrofenil)oxima] humedo, 1944 g, obtenida en el ejemplo 6 se suspende en 4900 g de acido acetico. La suspension se calienta a 115 °C y se agita durante 3 h. La solucion oscura formada se enfria y se anaden 2630 g de agua manteniendo la temperatura a 70-80 °C. La temperatura se ajusta a 25 60 °C y se anaden cristales de siembra. Cuando se ha iniciado la cristalizacion, la suspension se enfria a 4°C, se
filtra y se lava con 1400 g de acido acetico acuoso al 67 % seguidos por 930 g de agua. El secado a presion reducida a 70 °C proporciona 1182 g de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Rendimiento del 78 %.
Ejemplo 8 - Sintesis de dronedarona
La dronedarona se sintetiza usando los procedimientos de sintesis estandar descritos en la tecnica anterior (y 30 referidos en el presente documento) que incorporen cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento, por ejemplo, los procedimientos para los intermedios 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano y 2- butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano descritos en el Ejemplo B anterior (ejemplos 1 a 7). La dronedarona puede fabricarse a partir de estos intermedios usando cualquier ruta estandar para la conversion de un grupo nitro (- NO2) en un grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por ejemplo a traves de un grupo amino (-NH2)) y la conversion 35 de un grupo -OH (o -OCH3) en cualquier grupo oxi-alquilaminoalquilo relevante (por ejemplo, -O-(CH2)3-N(C4Hg)2). Ademas, las sales (tales como sales clorhidrato) de los compuestos relevantes tambien pueden prepararse. Tales etapas son etapas estandar conocidas por el experto en la tecnica, y las etapas pueden realizarse de acuerdo con tecnicas descritas en la tecnica anterior, como las referencias descritas en el presente documento.
EJEMPLO C
40 La dronedarona puede ser formularse en una formulacion farmaceuticamente aceptable mediante procedimientos
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estandar, por ejemplo, para formar el producto comercializado con la denominacion comercial Multaq ®.
Por ejemplo, se proporciona un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que comprende dronedarona, o una sal de la misma (por ejemplo, una sal clorhidrato), cuyo procedimiento se caracteriza porque incluye como etapa de procedimiento un procedimiento tal como se ha definido anteriormente en el presente documento. La persona experta sabra que tales formulaciones farmaceuticas comprenderan/consistiran en (por ejemplo, una mezcla de ingrediente activo (es decir, dronedarona o una sal de la misma) y un excipiente, coadyuvante, diluyente y/o vetnculo farmaceuticamente aceptable).
Ademas se proporciona un procedimiento de preparacion de una formulacion farmaceutica que comprende dronedarona (o una de sus sales, por ejemplo, una sal clorhidrato; cuya formulacion puede ser Multaq®),cuyo procedimiento comprende poner en asociacion la dronedarona, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable (que puede formarse por un procedimiento como se ha descrito anteriormente en el presente documento), con (un) excipiente(s), coadyuvante(s), diluyente(s) y/o vetnculo(s) farmaceuticamente aceptable(s).
Ademas se proporciona un procedimiento de preparacion de una formulacion farmaceutica que comprende dronedarona (o una de sus sales, por ejemplo una sal clorhidrato) como se describe en la tecnica (por ejemplo, en el documento US 5.985.915 (vease el Ejemplo 3), el documento Us 2004/0044070 (veanse los Ejemplos 1 a 5), los documentos US 7.323.439, US 2008/0139645 y/o CN 101152154), procedimiento que comprende poner en asociacion la dronedarona (o una de sus sales, por ejemplo, una sal clorhidrato), con los otros ingredientes de las formulaciones relevantes. Por ejemplo, el clorhidrato de dronedarona puede ponerse en asociacion con: almidon de mafz, talco, sflice coloidal anhidra, estearato de magnesio y lactosa (vease el Ejemplo 3 del documento US 5.985.915); manitol, dihidrogenofosfato de sodio anhidro y, opcionalmente, agua (vease el Ejemplo 5 del documento US 5.985.915); hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidrato de fosfato monosodico y manitol (vease el Ejemplo 1 del documento US 2004/0044070); hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidrogenofosfato de sodio anhidro, manitol y, opcionalmente, agua (veanse los Ejemplos 2 y 3 del documento US 2004/0044070); mezcla de derivados metilados de p-ciclodextrina, manitol y, opcionalmente, agua (vease el Ejemplo 4 del documento US 2004/0044070). Las formulaciones descritas pueden ser formas de comprimidos de uso oral o formas inyectables (por ejemplo, el documento US 2004/0044070 puede describir formas inyectables).
En particular, puede proporcionarse ademas un procedimiento de preparacion de una formulacion farmaceutica, que comprende poner en asociacion la dronedarona (o una de sus sales; preparada segun los procedimientos descritos en el presente documento) con un tensioactivo hidrofilo no ionico farmaceuticamente aceptable seleccionado de poloxameros (por ejemplo, poloxamero 407; Synperonic® PE/F127), opcionalmente en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticos, por ejemplo como se describe en el documento US 7.323.493. Por ejemplo, puede ponerse clorhidrato de dronedarona en asociacion con: metilhidroxipropilcelulosa, monohidrato de lactosa, almidon de mafz modificado, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127 y, opcionalmente, uno cualquiera o mas de sflice coloidal anhidra, estearato de magnesio y agua (vease por ejemplo la Tabla A y los Ejemplos 1 a 3 del documento US 7.323.493); almidon modificado de mafz, monohidrato de lactosa, talco, sflice coloidal anhidra y estearato de magnesio (vease, por ejemplo, capsula de gelatina de US 7.323.493); celulosa microcristalina, sflice coloidal anhidra, lactosa anhidra, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127 y, opcionalmente, uno o mas de macrogol 6000 y estearato de magnesio (veanse los Ejemplos 4 a 6 del documento US 7.323.493); celulosa microcristalina, almidon de mafz, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127, sflice coloidal anhidra, estearato de magnesio y monohidrato de lactosa (veanse los Ejemplos 7 y 8 del documento US 7.323.493). La persona experta apreciara que, por ejemplo, en la citada lista de ingredientes, no es necesario que todos los ingredientes esten presentes en la formulacion (y por lo tanto, el procedimiento para preparar la formulacion puede comprender poner la dronedarona en asociacion con solo algunos de los ingredientes mencionados anteriormente). Ademas, cuando se menciona un ingrediente, la persona experta apreciara que puede ser sustituido con otro ingrediente equivalente o similar que tiene la misma funcion (por ejemplo, el Synperoni® PE/F127 puede ser sustituido por otro tensioactivo adecuado y la metilhidroxipropilcelulosa y el almidon de mafz pueden ser reemplazados por otro ingrediente, como un agente disgregante o un agente promotor de bioadherencia adecuado, etc.).
Cuando una formulacion farmaceutica es referenciada en el presente documento, incluye una formulacion en una forma de dosificacion apropiada para la ingesta (por ejemplo, en forma de comprimido o en forma inyectable). Por lo tanto, cualquier procedimiento mencionado en el presente documento que se refiera a un procedimiento de preparacion de una formulacion farmaceutica que comprende dronedarona, o una de sus sales, puede comprender ademas una conversion apropiada a la forma de dosificacion apropiada (y/o envasado adecuado de la forma de dosificacion). Por ejemplo el documento US 7.323.493 puede describir el procesado para dar una forma de comprimido adecuada (veanse los Ejemplos 1 a 8), que puede ser una capsula de gelatina.
Claims (14)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula XXIV
imagen1 en la que:Y representa -C(O)-Z;R1, R3 y R4 independientemente representan hidrogeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, - S(O)2Rxt, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12;R2 representa -NO2;X representa hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;Z representa arilo o heteroarilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9, - N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12;Ra representa un grupo oxi-protector, hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3;en la que el grupo oxi-protector es seleccionado del grupo que consiste en grupos trialquilsililo y diarilalquil-sililo, tetrahidropiranilo, -C(O)R41, alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido), -S(O)2Rt2, -C(O)ORt3 y -C(O)N(Rt4)Rt5 y sales metalicas inorganicas;R41 representa alquilo Ci-6 o fenilo opcionalmente sustituido;Rt2 representa fenilo opcionalmente sustituido;Rt3 representa fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 (por ejemplo C1.4);Rt4 y R45 representan independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido o -C(0)R46;R46 representa alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituidox1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 a1a3 a6 a7Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representanindependientemente hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido conuno o mas atomos de halogeno;y en la que los sustituyentes opcionales de los grupos fenilo son seleccionados de halo, -NO2, -OH y/o -O-alquiloCi-6,o una sal o un solvato del mismo. - 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 en el que:R1, R3 y R4 representan hidrogeno;X representa n-butilo; y/o;Z representa fenilo sustituido en la posicion para con -OH, -OCH3 u -O-bencilo.
- 3. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I,51015202530
imagen2 en la que R1, R2, R3, R4, X e Y son tal como se han definido en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, procedimiento que comprende la reaccion (reordenamiento peridclico) de un compuesto de formula XXIV segun la reivindicacion 1. - 4. Un procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que la reaccion se realiza en ausencia de un reactivo de acilacion.
- 5. Un procedimiento segun la reivindicacion 3 o 4, en el que la reaccion se realiza como un procedimiento en "un solo recipiente".
- 6. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la reaccion se realiza en presencia de un acido.
- 7. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que el acido es un acido organico debil.
- 8. Un procedimiento de preparation de un compuesto de formula XXIV segun la reivindicacion 1, o una sal o solvato del mismo, procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula II,
imagen3 o un derivado protegido o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se han definido en la reivindicacion 1,con un compuesto de formula III,imagen4 en la que Y y X son tal como se han definido en la reivindicacion 1. - 9. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, procedimiento que ademas comprende la etapa adicional de cristalizacion del compuesto de formula I a partir de una solucion.
- 10. Un procedimiento de preparacion de N-{2-(n-butil)-3-[4-(3-dibutilamino-propoxi)-benzoil]-benzofuran-5-il} metano- sulfonamida (dronedarona), o una sal de la misma, procedimiento que esta caracterizado porque incluye como etapa de procedimiento un procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7.
- 11. Un procedimiento de preparacion de una formulation farmaceutica que comprende dronedarona, o una sal de la misma, procedimiento que esta caracterizado porque incluye como etapa de procedimiento un procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7
- 12. Un procedimiento de preparacion de dronedarona, o una sal de la misma, segun la reivindicacion 10, que comprende:1) un procedimiento de preparacion de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano o 2-butil-3-(4- metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7;2) en el caso de 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano), conversion del resto 4-metoxi en un resto 4-hidroxi; seguido por, en cualquier orden factible,3) conversion del grupo nitro (-NO2) en un grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3);4) conversion del grupo -OH en el grupo -O-(CH2)3-N(C4H9)2; y5) si es necesario/requerido, conversion de cualquier base libre de dronedarona as^ formada en una sal.
- 13. Un procedimiento segun la revindication 12, en el que la etapa (1) comprende la preparation de 2-butil-3-(4- 5 hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano, que viene seguida por la etapa (4), despues la etapa (3), despues la etapa (5).
- 14. Un procedimiento de preparacion de una formulation farmaceutica que comprende dronedarona, o una sal de la misma, procedimiento que comprende un procedimiento de preparacion de dronedarona, o, una sal de la misma, segun la reivindicacion 10, 12 o 13, seguido por poner en asociacion dronedarona (o una sal de la misma) asi formada, con un(os) excipiente(s), coadyuvante(s), diluyente(s) o vehiculo(s) farmaceuticamente aceptable(s).10 15. Un procedimiento de preparacion de un intermedio de dronedarona, tal como se define por la formula XXVI,XXVIB, XXVII, XXIX, XXX o XXXI,15
imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 1a1o una sal del mismo, en las que L representa un grupo saliente adecuado, y procedimiento que comprende un procedimiento de preparacion de:imagen10 segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, seguido por una cualquiera o mas de las etapas de procedimiento siguientes:(i) los descritos en (1), (2), (3) y (4) de la Reivindicacion 12;5 (ii) reaccion en presencia de un compuesto de formula XXV,L1a1-(CH2)3-N(n-butilo)2 XXVen la que L1a1 es un grupo saliente adecuado;(iii) reaccion en presencia de un compuesto de formula XXVIA,L1a1-(CH2)3-L1a1 XXVIA10 en la que cada L1a1 representa independientemente un grupo saliente adecuado;(iv) conversion del grupo nitro en un grupo -NH2;(v) mesilacion por reaccion en presencia de un compuesto de formula XXVIII,H3C-S(O)2-L1a2 XXVIIIen la que L es un grupo saliente adecuado.15
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