CH371112A - Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen.
Die gemäss der Erfindung herzustellenden basischen Sither entsprechend der Formel I
EMI1.1
worin Ri für Wasserstoff oder ein Halogen, vorzugs- weise Chlor, steht, Ro und R3 für Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen stehen, wobei mindestens einer dieser beiden Reste einen n Alkylrest der erwähnten Art bedeutet, R4 für -CH = CH-oder-CH2-CH2-steht und R5 für eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste je 1 bis 2 C- Atome enthalten, oder für einen 5-oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden und über das Stick stoffatom gebundenen heterocyclischen Rest steht.
Als Rest R5 kommen bevorzugt die Dimethylamino-, DiÏthylamino-, Piperidino-, Morpholino-und Pyrrolidino-Reste in Betracht.
Die erhaltenen basischen Ather können in ihre Salze übergeführt werden. Als physiologisch unbedenkliche SÏuren zur Salzbildung können alle anorganischen und organischen Säuren verwendet werden, von denen bekannt ist, dal3 sie bei den in Betracht kommenden Konzentrationen im mensch- lichen Körper ohne Nebenwirkungen verwendbar sind, wie SalzsÏure, SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure usw.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem eine Verbindung g der Formel II
EMI1.2
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel III Hal-CH2CH2-RS III worin Hal für Halogen steht, auf eine Temperatur von 80-150"C erwärmt und der gebildete basische Ather aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Als organische Lösungsmittel werden vorzugs- weise aromatische L¯sungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Man kann aber auch ge sättigte aliphatische und cyclische Kohlenwasserstoffe sowie andere, an der Reaktion nicht teilnehmende Lösungsmittel verwenden. Das erfindurngsgemässe Verfahren wird bevorzugt derart durchgeführt, dass das Reaktionsgemisch auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels erhitzt wird.-Als Kondensationsmittel wird bevorzugt Natriumamid verwendet. Man kann auch andere Kondensationsmittel, wie Natrum hydrid, verwenden, von denen bekannt ist, dass sie die Umsetzung von Halogenalkylen mit Carbinolen erleichtern.
Die Isolierung des basischen Athers aus dem Reaktionsgemisch erfolgt zweckmässig durch Ausschütteln der Reaktionsmischung mit einer sauren wässrigen Lösung, in der sich der basische Ather löst, Alkalischmachen und Ausäthern.
Die neuen Produkte besitzen eine ausgeprägte Papaverinwirkung, verbunden mit einer guten anti cholinergischen Wirkung. Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich mit bekannten Produkten ähnlicher Konstitution. Die in der Tabelle angeführten erfindungsgemäss hergestellten Produkte entsprechen der Formel IV
EMI2.1
Die jeweilige Bedeutung von Ri bis R3 und R5 ist in den ersten vier Reihen der Tabelle angegeben. In allen Fällen wurden zum Vergleich die chlorwasserstoffsauren Salze der betreffenden basischen Ather verwendet.
Die Reihe V der Tabelle zeigt den anticholinergi- schen Aktivitätsindex im Vergleich zu Atropin (= 1), gemessen am Carbaminoylcholinchlorid-Krampf unter Verwendung einer Konzentration von 10-7 g/ml. Die Reihe VI der Tabelle zeigt die Papaverin-Wirkung im Vergleich zu Papaverin (= 1), gemessen unter Verwendung einer Konzentration von
4. BaCl2 giml.
Die Reihe VII der Tabelle zeigt die Histamin-Wirkung im Vergleich zu Diphenhydramin (= 1), gemessen in einer Konzentration von 1. 10-6 Histamin g/ml.
Tabelle :
EMI2.2
<tb> <SEP> RiRsRsRsVVIVII <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 1,4 <SEP> 2,2 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Piperidino <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> C1 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Dimethylamino <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 9
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Piperidino <SEP> 0,7 <SEP> 3,8 <SEP> 0, <SEP> 44
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimethylamino <SEP> 2,8 <SEP> 0,2 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> HHHDiäthylamino1, <SEP> 80, <SEP> 20, <SEP> 02
<tb>
Alle Versuche wurden am isolierten Meerschweinchendarm ausgeführt.
Die Tabelle zeigt, dass die neuen Produkte eine Papaverin-Wirkung besitzen, die etwa 2-bis 8fach grösser ist als die des Papaverins und etwa 10-bis 40fach gr¯¯er ist als die Papaverin-Wirkung der vorbekannten Produkte, bei denen R2 und Rg für Wasserstoff stehen. Die anticholinergische Wirkung der neuen Produkte ist etwa gleich gross wie die des Atropins.
Beispiel 1 A-Dimethylaminoäthyl-(6-methyl-2, 5-endomethylen d3-tetrahydrobenzhydryl)-äther
Eine Lösung von 53, 5 g (0, 25 Mol) 6-Methyl2, 5-endomethylen-z13-tetrahydrobenzhydrol in 250 ml Toluol wird unter Rühren mit 10 g (0, 25 Mol) Natriumamid versetzt. Nach 15 Minuten werden 27 g (0, 25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird es mit Wasser aufgenommen und der organische Anteil mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Kpo 4 = 132-135 C ; Ausbeute : 50-60"/. der Theorie.
Hydrochlorid : F =123-127 C.
Beispiel 2 , 8-Diäthylaminoäthyl-(6-methyl-2, 5-endomethylen d3-tetrahydrobenzhydryl)-äther
Aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 6-Methyl-2, 5-endo methylen-d3-tetrahydrobenzhydrol und 34 g (0, 25 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 1 den p-Diäthylaminoäthyl-(6- methyl-2, 5-endomethylen-d3-tetrahydrobenzhydryl)- äther.
Kpo 4 = 136-139 C ; Ausbeute : 40-50% d. Th.
Hydrochlorid : F = 82-86¯ C.
Beispiel 3 -Piperidinoäthyl- (6-methyl-2, 5-endomethylen 43-tetrahydrobenzhydryl)-äther
Aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 6-Methyl-2, 5-endomethylen-?3-tetrahydrobenzhydrol und 37 g (0, 25 Mol) Piperidinoäthyl-chlorid erhält man analog Beispiel 1 den XB-Piperidinoäthyl-(6-methyl-2, 5-endomethylen- ?3-tetrahydrobenzhydryl)-Ïther.
Kp. g = 165-169 C ; Ausbeute : 45-55% d. Th.
Hydrochlorid : F. = 185-187¯ C.
Beispiel 4 ¯-MorpholinoÏthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen d3-tetrahydrobenzhydryl)-äther erhält man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 6-Methyl-2, 5 endomethylen-d3-tetrahydrobenzhydrol und 37, 5 g (0, 25 Mol) Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kpo 4 = 158-162 C ; Ausbeute : 25-35% d. Th.
Hydrochlorid : F : = 209-212 C.
Beispiel 5 ¯-PyrrolidinoÏthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen d3-tetrahydrobenzhydryl)-äther erhält man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 6-Methyl-2, 5-endo methylen-ds-tetrahydrobenzhydrol und 33, 5 g (0, 25 Mol) Pyrrolidinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp 0,6 = 144-147¯ C ; Ausbeute : 40-50% d. Th.
Hydrochlorid : F = 179-184 C.
Beispiel 6 ¯-DimethylaminoÏthyl-(2,5-endomethylen-?3 tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 2, 5-Endomethylen d3-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 27 g (0, 25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kpo 7 = 138-142 C ; Ausbeute : 20-30% d. Th.
Hydrochlorid : F = 173-174 C.
Beispiel 7 : p-Diäthylaminoäthyl-(2, 5-endomethylen-d3- tetrahydro-a-methylbenzhyd, ryl)-äther erhält man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 2, 5-Endomethylen d3-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 34 g (0, 25 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp 0,5 = 143-148"C ; Ausboute : 30-40% d. Th.
Hydrochlorid : F = 130-132¯ C.
Beispiel 8
3-Piperidinoäthyl-(2, 5-endomethylen-d3- tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 2, 5-Endomethylen d3-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 37 g (0, 25 Mol) Piperidinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp o, s = 157-165 C ; Ausbeute : 30-40% d. Th.
Hydrochlorid : F = 178-180¯ C.
Beispiel 9 ¯-MorpholinoÏthyl-(2,5-endomethylen-?3 tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhÏlt man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 2, 5-Endomethylen d3-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 37, 5 g (0, 25 Mol) Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp 0,8 =168-172¯C ; Ausbeute : 10-20 ? d. Th.
Hydrochlorid : F = 165-167¯ C.
Beispiel 10 ¯-PyrrolidinoÏthyl-(2,5-endomethylen-?3 tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhÏlt man aus 53, 5 g (0, 25 Mol) 2, 5-Endomethylen ?3-tetrahydro-α-methylbenzhydrol und 33, 5 g (0, 25 Mol) PyrrolidinoÏthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp 0,2 = 153-158"C ; Ausbeute : 56-60% d. Th.
Hydrochlorid : F = 165-167¯ C.
Beispiel 11 ¯-DimethylaminoÏthyl-(4'-chlor-2, 5-endomethylen d3-tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhÏlt man aus 62 g (0, 25 Mol) 4'-Chlor-2, 5-endo methylen-zl3-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 27 g (0, 25 Mol) DimethylaminoÏthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp 0,2 = 140-145 C ; Ausbeute : 35-45 /o d. Th.
Hydrochlorid : F = 162-163 C.
Beispiel 12 ss-Dimethylaminoäthyl-(6-methyl-2, 5-endomethylen A3-tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhÏlt man aus 57 g (0, 25 Mol) 6-Methyl-2, 5-endo methylen-?3-tetrahydro-α-methylbenzhydrol und 27 g (0, 25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kpo, 4 = 123-135 C ; Ausbeute : 15-25 O/D d. Th.
Hydrochlorid : F = 169-171¯ C.
Beispiel 13 ss-Dimethylaminoäthyl-(6-methyl-2, 5-endomethylen- hexahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhÏlt man aus 57, 5 g (0, 25 Mol) 6-Methyl-2, 5-endo methylenhexahydro-a-methylbenzhydrol und 27 g (0, 25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1.
Kp 0,6 = 154-158¯ C ; Ausbeute : 35-45% d. Th.
Hydrochlorid : F = 197-198¯ C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen der Formel I EMI3.1 worin Ri fur Wasserstoff oder ein Halogen steht, R2 und R3 für Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen stehen, wobei mindestens einer dieser beiden Reste einen Alkylrest der erwähnten Art bedeutet, R4 für-CH= CH-oder-CH2-CH2- steht und Rg für eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste je 1 bis 2 C-Atome enthalten, oder für einen 5-oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden und über das Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet,dass eine Verbindung der Formel II EMI4.1 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel III Hal-CH2CH2-R5 III worin Hal für Halogen steht, auf eine Temperatur von 80-150 C erwärmt und der gebildete basische Ather aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 als organische Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden.2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Na triumamid verwendet wird.3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Atherbasen in ihre Salze übergeführt werden.4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die enthaltenen Atherbasen in ihre Chloride übergeführt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA27439A DE1052982B (de) | 1957-06-29 | 1957-06-29 | Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer, basischer AEther, deren Salzen bzw. quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH371112A true CH371112A (de) | 1963-08-15 |
Family
ID=6926391
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|---|---|---|---|
| CH876163A CH374990A (de) | 1957-06-29 | 1958-06-27 | Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen |
| CH6113858A CH371112A (de) | 1957-06-29 | 1958-06-27 | Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH876163A CH374990A (de) | 1957-06-29 | 1958-06-27 | Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen |
Country Status (2)
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|---|---|
| CH (2) | CH374990A (de) |
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Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
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| DE1108684B (de) * | 1960-01-29 | 1961-06-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955895C (de) * | 1953-08-05 | 1957-01-10 | Gross Berliner Eisenmoebel Fab | Sicherungsvorrichtung fuer den Stuetzrahmen des Kopfteiles eines Bettes, insbesondere eines Krankenbettes |
-
1957
- 1957-06-29 DE DEA27439A patent/DE1052982B/de active Pending
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1958
- 1958-06-27 CH CH876163A patent/CH374990A/de unknown
- 1958-06-27 CH CH6113858A patent/CH371112A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH374990A (de) | 1964-02-15 |
| DE1052982B (de) | 1959-03-19 |
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