BRPI0610516A2 - processo para produzir um aminoácido - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PRODUZIR UM AMINOáCIDO. A presente invenção fornece um rpcoesso para produzir um aminoácido o qual compreende adicionar cristais do aminoácido tendo um tamanho de partícula de 1 a 120 um meio de cultura de modo que a concentração dos cristais do aminoácido se torne 0,5g/l ou mais, cultivar um mciroorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido no meio, deixar os cristais do aminoácido se forme e acumulem no meio, e recuperar os cristais o qual compreende adicionar cristais do aminoácido a um meio de modo que a área de superfície total dos cristais do aminoácido no meio se torne 0,02m2/l, cultivar um microosganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido no meio, deixar os cristais do aminoácido se formem e acumulem no meio, e recuperar os cristais do aminoácido da cultura.
Description
"PROCESSO PARA PRODUZIR UM AMINOÁCIDO" Campo Técnico
A presente invenção se refere a um processo para produção de aminoácidos.
Fundamento da Técnica
Um método bem conhecido para produzir aminoácidos é o método de fermentação usando microorganismos que pertencem ao gênero Corvnebacterium, Rrevibacterium, Escherichia, Microbacterium, Serratia, Bacillus e Pseudomonas, e o semelhante (não publicação da patente n°l). Com relação ao método de fermentação acima, várias técnicas têm sido desenvolvidas para elevar a eficiência da produção. Uma dessas técnicas é um processo na qual cristalização de L-aminoácido em uma cultura é induzida ajustando a temperatura e pH do meio de cultura ou adicionando um tensoativo a cultura para manter a concentração de L-aminoácido na cultura abaixo de um certo nível, segundo a qual uma inibição da produção pelo acúmulo de L-aminoácido em uma alta concentração pode ser evitada
(publicação da patente n°l).
Também conhecidos são um processo para cristalização de
ácido L-glutâmico (L-Glu) tendo uma solubilidade relativamente baixa em
um meio de cultura usando um meio ajustado ao pH adequado para deposição
de L-Glu (publicação do pedido de patente n°2) e um processo para depositar
cristais α de L-fenilalanina (L-Phe) em uma cultura adicionado os cristais α de
L-Phe à cultura ou mudando o pH da cultura para um valor de 7,8 a 8,3 no
estágio onde a concentração de L-Phe na cultura está além da solubilidade de
saturação (publicação da patente n° 3).
Entretanto, como a cultura contém microcristais de
aminoácido nos processos acima, separação direta dos cristais e células
microbianas baseadas na diferença no tamanho de partícula pode fornecer
somente um baixo rendimento de aminoácido. De modo a elevar o rendimento de aminoácido nesses processos, é necessário dissolver cristais de aminoácido acumulados na cultura, por exemplo, pela adição de água à cultura ou aquecimento da cultura, e após células microbianas ser separadas da cultura usando um separador por filtração ou centrifagação ou o semelhante, cristalização pela concentração deveria ser realizada.
Como o método para diretamente separar cristais de aminoácido e células microbianas, um método usando um ciclone líquido é conhecido (publicação da patente n°4). Entretanto, a taxa de recuperação de cristais de aminoácido por esse método não alcança 80%.
Como descrito acima, um processo para produzir um aminoácido pela fermentação no qual o aminoácido é cristalizado em um meio durante a cultura é excelente, mas um processo mais eficiente é ainda necessário.
Não publicação da patente n°l:
Fermentação de aminoácido, Gakkai Shuppan Center (1986)
Publicação da patente n°l:
Pedido de patente japonês não examinado publicado n° 288/87
Publicação do pedido n° 2:
Pedido de patente japonês não examinado publicado n° 238593/02
Publicação do pedido n°3: Patente japonesa n° 3239905 Publicação da patente n°4: Patente japonesa n° 2958789
Revelação da Invenção
Problemas a ser resolvidos pela invenção
Um objeto da presente invenção é fornecer um simples
processo para produzir um aminoácido com uma alta eficiência de produção. Meios de resolver os problemas A presente invenção se refere ao seguinte (1) a (7).
(1) um processo para produzir um aminoácido o qual compreende adicionar cristais do aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μιη a um meio de modo que a concentração dos cristais do aminoácido se torne 0,5 g/l ou mais, cultivar um microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido no meio, permitir que cristais do aminoácido se formem e acumulem no meio, e recuperar os cristais do aminoácido da cultura.
(2) um processo para produzir um aminoácido o qual
compreende adicionar cristais do aminoácido a um meio de modo que a área da superfície total dos cristais do aminoácido no meio se torne 0,02 m /1, cultivar um microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido no meio, permitir que os cristais do aminoácido se formem e acumulem no meio,
e recuperar os cristais do aminoácido da cultura.
(3) o processo de acordo com (1) ou (2), segundo os quais os
cristais do aminoácido são adicionados àqueles tendo uma área de superfície
específica de 0,06 m2/cm3 ou mais.
(4) o processo de acordo com qualquer uma das acima (1) a
(3), segundo os quais os cristais de aminoácido formados e acumulados têm
um tamanho de partícula médio de 15 μτη ou mais.
(5) o processo de acordo com qualquer um dos acima (1) a (4),
segundo a qual a recuperação do aminoácido da cultura é realizada separando o microorganismo que produz o aminoácido e os cristais acumulados do aminoácido baseado na diferença no tamanho de partícula entre eles.
(6) o processo de acordo com qualquer um dos acima (1) a (4), segundo a qual a recuperação do aminoácido da cultura é realizada separando o microorganismo que produz o aminoácido e os cristais acumulados do aminoácido baseado na diferença no peso específico entre eles.
(7) o processo de acordo com qualquer um dos acima (1) a (6), segundo o qual o aminoácido é L-glutamina, L-valina, L-leucina, L-
isoleucina, L-fenilalanina, L-tirosina ou L-triptofano.
F,feito da Invenção
A presente invenção fornece um simples processo para
produzir um aminoácido com uma alta eficiência de produção.
Rreve Descrição dos Desenhos
Figura 1 mostra a relação entre o tamanho de partícula média,
a área de superfície específica e a área de superfície total dos cristais do
aminoácido adicionados e a forma e a taxa de recuperação dos cristais do
aminoácido acumulado no meio. Nas fotografias mostradas na figura, o lado
vertical representa 1000 μτη. Melhores Modos de Realizar a Invenção
!.Microorganismos usados no processo de produção da
presente invenção
Os microorganismos usados no processo de produção da
presente invenção não são especificamente limitados contanto que eles sejam microorganismos tendo a capacidade de produzir um aminoácido, e eles possam ser microorganismos isolados da natureza ou microorganismos tendo
produtividade de aminoácido artificialmente melhorada. Os microorganismos tendo produtividade de aminoácido
artificialmente melhorada incluem microorganismos obtidos usando os
métodos a seguir somente ou em combinação:
(a) um método no qual pelo menos um dos mecanismos que
regulam a biosíntese de um aminoácido é parcialmente liberado ou
completamente liberado;
(b) um método na qual a expressão de pelo menos uma das
enzimas envolvidas na biosíntese de um aminoácido é melhorada;
(c) um método no qual o número de cópia de pelo menos um
dos genes da enzima envolvidos na biosíntese de um aminoácido é aumentado;
(d) um método no qual pelo menos umas vias metabólicas que se ramifica da via biosintética de um aminoácido em metabólitos outros que o aminoácido é enfraquecida ou bloqueada; e
(e) um método na qual uma cepa de célula tendo uma resistência maior a um análogo de um aminoácido quando comparada com uma cepa natural é selecionada.
Os métodos de (a) a (e) acima são especificamente descritos na literatura a seguir: (a), Agric. Biol. Chem., 43, 105-111 (1979), J. Bacteriol., .110, 761-763 (1972), Appl. Microbiol. Biotechnol., 39, 318-323 (1993), etc.; (b), Agric. Biol. Chem., 43, 105-111 (1979), J. Bacteriol., UO, 761-763 (1972), etc.; (c), Appl. Microbiol. Biotechnol., 39, 318-323 (1993), Agric. Biol. Chem., 39, 371-377 (1987), etc.; (d), Appl. Environ. Microbiol., 38, .181-190 (1979), Agric. Biol. Chem., 42, 1773-1778 (1978), etc.; and (e), Agric. Biol. Chem., 36, 1675-1684 (1972), Agric. Biol. Chem., 41, 109-116 (1977), Agric. Biol. Chem., 37, 2013-2023 (1973), Agric. Biol. Chem., 51, .2089-2094 (1987), etc.
Como os métodos para preparar microorganismos tendo a capacidade de formar e acumular um aminoácido usando (a) a (e) acima unicamente ou em combinação, muitos exemplos são descritos em Biotechnology 2a ed„ Vol. 6, Products of Primary Metabolism (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, 1996) seção 14a, 14b; Advanees in Biochemical Engineeringmiotechnology 79, 1-35 (2003); e Hiroshi Soda, et al„ Amino Acid Fermentation, Gakkai Shuppan Center (1986). Além disso, existe um número de relatos sobre métodos específicos para preparar microorganismos tendo a capacidade de formar e acumular um aminoácido, por exemplo, pedido de patente japonesa não examinado publicado n° .164297/03; Agric. Biol. Chem., 39, 153-160 (1975); Agric. Biol. Chem., 39, .1149-1153 (1975); pedido de patente japonesa não examinado publicado n°. .13599/83; J. Gen. AppL Microbiol., 4, 272-283 (1958); pedido de patente japonesa não examinado publicado No. 94985/88; Agric. Biol. Chem., 37, 2013-2023 (1973); W097/15673; pedido de patente japonesa não examinado publicado No. 18596/81; pedido de patente japonesa não examinado publicado No. 144092/81; e publicação nacional PCT No. 511086/03. Referindo-se a literatura acima e o semelhante, os microorganismos tendo a capacidade de produzir um aminoácido podem ser preparados.
Os microorganismos tendo a capacidade de produzir um aminoácido podem ser quaisquer microorganismos para os quais os métodos acima (a) a (e) podem ser aplicados ou quaisquer microorganismos tendo os caracteres genéticos acima. Preferidos são procariotos e mais preferidos são bactérias.
Exemplos de procariotos incluem microorganismos que pertencem aos gêneros Escherichia, Serratia, BadUus, Brevibacterium, Corvnebacterium, Microbacteriumu Pseudomonas, Agrobacterium, AHcvclobacillus, Anabaena, Anacvstis, Arthrobacter, Azotobacter, Chromatium, Erwinia, Methvlobacterium, Phormidium, Rhodobacter, Rhodopseudomonas, Rhodospirillum, Scenedesmus, Streptomyces, Svnechoccus and Zvmomonas. Exemplos específicos são Escherichia çoli, Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus coagulans, Bacillus licheniformis, Bacillus pumilus, Brevibacterium ammoniagenes, Brevibacterium immariophilum, Brevibacterium saccharolvticum, Brevibacterium flavum, Brevibacterium lactofermentum, Corvnebacterium dutamicum, Corvnebacterium acetoacidophilum, Microbacterium ammoniaphilum, Serratia ficaria, Serratia fonticola, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Agrobacterium radiobacter, Agrobacterium rhizogenes, Agrobacterium rubi, Anabaena cvlindrica, Anabaena doliolum, Anabaena flos-aquae, Arthrobacter aurescens, Arthrobacter citreus, Arthrobacter globiformis, Arthrobacter hvdrocarboglutamicus, Arthrobacter mvsorens, Arthrobacter nieotianae, Arthrobaeter paraffineus, Arthrobaeter protophormiae, Arthrobaeter roseoparaffmus, Arthrobaeter sulfureus, Arthrobaeter ureafaciens, Chromatium buderi, Chromatium tepidum, Chromatium vinosum, Chromatium warmingii, Chromatium fluviatile, Erwinia uredovora, Erwinia carotovora, Erwinia ananas, Erwinia herbicola, Erwinia punctata, Erwinia terreus, Methvlobaeterium rhodesianum, Methvlobacterium extorquens, Phormidium sp. ATCC 29409, Rhodobaeter caosulatus, Rhodobacter sphaeroides, Rhodopseudomonas blastiça, Rhodopseudomonas marina, Rhodopseudomonas palustris, Rhodospirillum rubrum, Rhodospirillum salexigens, Rhodospirillum salinarum, Streptomyees ambofaciens, Streptomvees aureofaciens, Streptomyces aureus, Streptomyces fungicidieus, Streptomvees griseochromogenes, Streptomyees griseus, Streütomvees lividans, Streptomvees olivogriseus, Streptomyees rameus, Streptomvees tanashiensis, Streptomvees vinaceus and Zymomonas mobilis. Proeariotos preferidos incluem bactérias que pertencem aos gêneros Escherichia, Serratia, Bacillus, Brevibacterium, Corvnebacteriumj Pseudomonas and Streptomvces, por exemplo, as espécies mencionadas acima pertencentes aos gêneros Escherichia, Serratia, Bacillus, Brevibacterium, Corvnebacterium, Pseudomonas and Streptomyces. Bactérias mais preferidos incluem Escherichia çoli, Corvnebacterium glutamicum, Corvnebacterium ammoniagenes, Corvnebacterium lactofermentum, Corvnebacterium flavum, Corvnebacterium efficasis, Brevibacterium flavum, Brevibacterium lactofermentum, Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Serratia marcescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, Streptomvces coelicolor and Streptomvces lividans. Preferidas particularmente são Escherichia coli, Corvnebacterium glutamicum e Brevibacterium ammoniagenes. Exemplos mais específicos incluem cepas FERM P4806, ATCC 14751 e ATCC 14752 tendo a capacidade de produzir L-glutamina, cepas ATCC 13005 e ATCC 19561 tendo a capacidade de produzir L-valina, cepas FERM BP 4704 e ATCC 21302 tendo a capacidade de produzir L-Ieucinas cepas FERM BP-3757 e ATCC 14310 tendo a capacidade de produzir L-isoleucina, cepas ATCC 13281 e ATCC 21669 tendo a capacidade tendo a capacidade de produzir L-tirosina, e cepas DMS 10118, DMS 10121, DMS 10123 e FERM BP-1777 tendo a capacidade de produzir L-triptofano.
As cepas acima designadas por FERMi ATCC e DMS estão disponíveis de International Patente Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (Japão), American Type Culture Collection (EUA) e Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (Alemanha), respectivamente.
2.Processo para produzir um aminoácido da presente invenção Os processos para produzir aminoácidos da presente invenção incluem: (1) um processo para produzir um aminoácido o qual compreende adicionar cristais do aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de 1 a120 μία a um meio de modo que a concentração dos cristais do aminoácido se torne 0,5 g/l ou mais, cultivar o microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido do 1 acima no meio, permitir cristais do aminoácido para formar e acumular no meio, e recuperar os cristais do aminoácido da cultura; e (2) um processo para produzir um aminoácido o qual compreende adicionar cristais do aminoácido a um meio de modo que a área de superfície total dos cristais do aminoácido no meio se torne 0,02 m2/l ou mais, cultivar o microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido do 1 acima no meio, permitir cristais do aminoácido para formar e acumular no meio, e recuperar os cristais do aminoácido da cultura.
Cultivo do microorganismo no meio acima pode ser realizado na mesma maneira como o método convencional usado para cultivar o microorganismo, exceto pela adição de cristais de um aminoácido. Isto é, qualquer do meio natural e meio sintético pode ser usado à medida que um meio adequado para cultivo eficiente do microorganismo o qual contem fontes de carbono, fontes de nitrogênio, sais inorgânicos, etc, o que pode ser assimilado pelo microorganismo, preferivelmente um meio líquido.
Como fontes de carbono, quaisquer fontes de carbono que pode ser assimiladas pelo microorganismo podem ser usadas. Exemplos de fontes de carbono adequadas incluem carboidratos tais como glicose, frutose, sacarose, melaços contendo os mesmos, amido e hidrolisado de amido; ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido propiônico; e álcoois tais como etanol e propanol.
Como fontes de nitrogênio, amônia, sais de amônio de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como cloreto de amônio, sulfato de amônio, acetato de amônio e fosfato de amônio, e outros compostos contendo nitrogênio podem ser usados assim como peptona, extrato de carne, extrato de levedura, licor de milho, hidrolisado de caseína, torta de soja, hidrolisado de torta de soja, e várias células microbianas fermentadas e seus produtos digeridos.
Exemplos de sais inorgânicos incluem diidrogenfosfato de potássio, hidrogenfosfato de dipotássio, fosfato de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de sódio, sulfato ferroso, sulfato de manganês, sulfato de cobre e carbonato de cálcio.
Como para os cristais de um aminoácido a ser adicionados no processo acima (1), não existe restrição no tamanho de partícula média, a quantidade, o tipo de aminoácido, o tipo de forma de cristal, etc dos cristais contanto que eles sejam cristais de um aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μηι o qual pode fornecer um meio tendo uma concentração de cristal de 0,5 g/l ou mais. O tamanho de partícula média dos cristais de um aminoácido a ser adicionados é 1 a 120 μηι, preferivelmente 2 a .110 μπι, mais preferivelmente 5 a 70 μπι, ainda preferivelmente 7 a 50 μπι, particularmente preferivelmente 10 a 35 μπι, e ainda mais preferivelmente 11 a 13 μπι.
A quantidade de cristais de aminoácido é tal que a concentração dos cristais do aminoácido no meio após a adição dos mesmos se torne 0,5 g/l ou mais, preferivelmente 2 a 30 g/l, mais preferivelmente 3 a .25 g/l, ainda preferivelmente 4 a 22 g/l, particularmente preferivelmente 5 a .20 g/l, e mais preferivelmente 5,5 a 16,5 g/1.
Como para a combinação do tamanho de partícula média .10 acima dos cristais de um aminoácido a ser adicionados e sua quantidade adicionada, não existe restrição contanto que seja uma combinação de um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μπι e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 0,5 g/l ou mais. Isto é, a combinação é um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μηι e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 0,5 g/l ou mais, preferivelmente um tamanho de partícula médio de 2 a 110 μιη e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 2 a .30 g/l, mais preferivelmente um tamanho de partícula médio de 5 a 70 μπι e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 3 a .25 g/l, ainda preferivelmente um tamanho de partícula médio de 7 a 50 μπι e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 4 a .22 g/l, particularmente preferivelmente um tamanho de partícula médio de 10 a 35 μπι e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 5 a 20 g/l, e ainda mais preferivelmente um tamanho de partícula médio de 11 a 13 μπι e uma quantidade fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 5,5 a 16,5 g/l.
Os cristais de um aminoácido podem ser adicionados ao meio antes de inocular o microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido ou podem ser adicionados em qualquer momento durante o período de cultura após inoculação do microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido. Os cristais são adicionados preferivelmente em um momento após o microorganismo que tem a capacidade de produzir o aminoácido é inoculado no meio, entre por volta do momento quando a concentração de aminoácido no meio alcança a solubilidade de saturação e o momento quando cristais do aminoácido se depositam no meio, mais preferivelmente no momento após a concentração de aminoácido no meio ter alcançado a solubilidade de saturação e antes que cristais do aminoácido se depositem no meio, ainda preferivelmente em um momento quando o meio é supersaturado com o aminoácido e antes que os cristais do aminoácido se depositem no meio. No acima, "antes que cristais do aminoácido se depositem no meio" se refere preferivelmente ao período durante o qual a presença de cristais de aminoácido não seja observada no meio; entretanto, deposição de uma pequena quantidade de cristais de aminoácido é permissível à medida que o efeito da presente invenção possa ser alcançado com respeito à taxa de
recuperação do cristal e o semelhante.
Quando os cristais de um aminoácido são adicionados a um meio supersaturado com o aminoácido, a quantidade dos cristais a ser adicionados é 0,5 g/l ou mais, preferivelmente 2 a 30 g/l, mais preferivelmente 3 a 25 g/l, ainda preferivelmente 4 a 22 g/l, particularmente preferivelmente 5 a 20 g/l, ainda mais preferivelmente 5,5 a 16,5 g/l baseado na quantidade do meio no momento da adição.
Quando os cristais de um aminoácido são adicionados a um meio supersaturado com aminoácido, a combinação do tamanho de partícula dos cristais de um aminoácido a ser adicionados e a quantidade adicionado dos mesmos são como se segue: a combinação é um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μπι e uma quantidade de 0,5 g/l ou mais baseado na quantidade do meio no momento da adição, preferivelmente um tamanho de partícula médio de 2 a 110 μιη e uma quantidade de 2 a 30 g/l, mais preferivelmente um tamanho de partícula de 5 a 70 μπι e uma quantidade de 3 a 25 g/l, ainda preferivelmente um tamanho de partícula de 7 a 50 μηι e uma quantidade de 4 a 22 g/l, particularmente preferivelmente um tamanho de partícula de 10 a 35 μηι e uma quantidade de 5 a 20 g/l, e ainda mais preferivelmente um tamanho de partícula médio de 11 a 13 μπι e uma quantidade de 5,5 a 16,5 g/1.
Como para os cristais de um aminoácido a ser adicionados no processo (2) acima, não existe restrição no tamanho de partícula, a quantidade, o tipo de aminoácido, o tipo de forma de cristal, etc dos cristais contanto que a área de superfície total dos cristais do aminoácido no meio se torne 0,02 m2/l ou mais. Os cristais a ser adicionados são cristais tais que a área de superfície total dos cristais no meio após adição se torna 0,02 m /1 ou mais, preferivelmente 0,08 a 70 m2/l, mais preferivelmente 0,2 a 23 m2/l, ainda preferivelmente 0,4 a 15 m2/l, particularmente preferivelmente 0,7 a 9,3 ainda mais preferivelmente 2,0 a 7,0 m /1.
Especificamente, exemplos dos cristais de um aminoácido a ser adicionados no processo (2) acima incluem cristais tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μπι e fornece um meio tendo uma concentração de cristal de 0,5 g/l ou mais, preferivelmente tendo um tamanho de partícula de 2 a 110 μπι e fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 2 a 30 g/l, mais preferivelmente tendo um tamanho de partícula médio de 5 a 70 μπι e fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 3 a 25 g/l, ainda preferivelmente tendo um tamanho de partícula médio de 7 a 50 μπι e fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 4 a 22 g/l, particularmente preferivelmente tendo um tamanho de partícula de 10 a 35 μm e fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 5 a 20 g/l, e ainda mais preferivelmente tendo um tamanho de partícula médio de 11 a 13 μm e fornecendo um meio tendo uma concentração de cristal de 5,5 a 16,5 g/l.
O momento para adição dos cristais de um aminoácido ao meio é o mesmo como no processo (1) acima.
Quando os cristais de um aminoácido são adicionados a um meio supersaturado com o aminoácido, os cristais do aminoácido a ser adicionados são cristais tais que a área de superfície total dos cristais calculados baseados na quantidade do meio no momento de adição é 0,02 m /1 ou mais, preferivelmente 0,08 a 70 m2/l, mais preferivelmente 0,2 a 23 m2/l, ainda preferivelmente 0,4 a 15 m2/l, particularmente preferivelmente 0,7 a 9,3 m2/l, ainda mais preferivelmente 2,0 a 7,0 m2/l.
Especificamente, exemplos dos cristais de um aminoácido incluem cristais tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μιη cuja quantidade baseada na quantidade do meio no momento da adição é 0,5 g/l ou mais, preferivelmente cristais tendo um tamanho de partícula médio de 2 a110 μιη cuja quantidade baseada na quantidade do meio no momento da adição é 2 a 30 g/l, mais preferivelmente cristais tendo um tamanho de partícula médio de 5 a 70 μηι cuja quantidade baseada na quantidade do meio no momento da adição é 3 a 25 g/l, ainda preferivelmente cristais tendo um tamanho de partícula médio de 7 a 50 μπι cuja quantidade baseada na quantidade do meio no momento da adição é 4 a 22 g/l, particularmente preferivelmente cristais tendo um tamanho de partícula médio de 10 a 35 μηι cuja quantidade baseada na quantidade do meio no momento da adição é 5 a20 g/l, e ainda mais preferivelmente cristais tendo um tamanho de partícula médio de 11 a 13 μπι cuja quantidade baseada na quantidade do meio no momento da adição é 5,5 a 16,5 g/1.
No acima, a quantidade do meio na cultura pode ser medida por qualquer método conhecido. Por exemplo, a quantidade do meio pode ser medida separando o meio e matérias insolúveis tais como células microbianas centrifugando a cultura, medindo o volume das matérias insolúveis sedimentadas, e então subtraindo o volume medido da quantidade da cultura.
Ainda, os cristais de um aminoácido a ser adicionados nos processos (1) e (2) acima incluem cristais tendo uma área de superfície específica média de 0,06 m2/cm3 ou mais, preferivelmente 0,07 a 7,2 m2/cm3, mais preferivelmente 0,07 a 1,43 m2/cm3, ainda preferivelmente 0,1 a 1,0 m2/cm3, particularmente preferivelmente 0,14 a 0,72 m2/cm3.
O aminoácido a ser adicionado nos processos (1) e (2) acima pode ser qualquer aminoácido que possa ser produzido por um microorganismo, mas é preferivelmente um aminoácido selecionado do grupo que consiste de L-glutamina, L-valina e L-leucina, L-isoleucina, L- fenilalanina, L-tirosina e L-triptofano, mais preferivelmente um aminoácido selecionado do grupo que consiste de L-glutamina, L-valina e L-leucina, ainda preferivelmente L-glutamina. Entretanto, cristais α de L-fenilalanina podem ser excluídos dos cristais de um aminoácido a ser adicionados no processo da presente invenção.
Os cristais de um aminoácido a ser adicionados a um meio na presente invenção podem ser obtidos como produtos comercialmente disponíveis ou usando métodos conhecidos tais como o método de fermentação e método de purificação. Os cristais também podem ser obtidos preparando cristais de um aminoácido tendo um tamanho de partícula médio desejada triturando os cristais de aminoácido comercialmente disponíveis ou cristais de aminoácido obtidos pelos métodos conhecidos acima usando trituradores comercialmente disponíveis, por exemplo, triturador M4 Jiyu (Nara Machinery Co., Ltd.), Atomizador TAP-20 (Tokyo Atomizer Mfg. Co., Ltd.) e triturador de classificação a ar (Hosokawa Micron Powder Systems).
Por exemplo, cristais de um aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 45 μηι podem ser obtidos triturando cristais de um aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 110 μηι os quais são obtidos por um método de fermentação e método de purificação conhecidos usando triturador M4 Jiyu sob as condições a seguir: malha, de Φ 1,0 mm; rotação, 4500 rpm; velocidade, cerca de 400 Kg/H. Ainda cristais de um aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 11 μαι podem ser obtidos triturando os cristais obtidos do tratamento com trituração acima sob as condições a seguir: malha, de Φ 0,3 mm; rotação, 6000 rpm; velocidade, cerca de 200 kg/h.
A área de superfície específica de cristais de um aminoácido
pode ser medida usando analisadores comercialmente disponíveis, por exemplo, SK LASER MICRON SIZER LMS-24 (analisador de distribuição de partícula pelo método de espalhamento e difração a laser, produzido por Seishin Enterprise Co., Ltda.). Na medição da área de superfície específica de cristais de um aminoácido, é preferível calcular a área de superfície específica presumindo que os cristais são esféricos e são semelhantes na forma.
A área de superfície total de cristais de um aminoácido pode ser calculada da área de superfície específica dos cristais e a quantidade adicionada dos mesmos. Cultura é geralmente realizada sob condições aeróbicas, por
exemplo, agitando a cultura ou cultura fiandeira submersa sob aeração. A temperatura da cultura é preferivelmente 15 a 40°C, e o período de cultura é geralmente 5 horas a 7 dias. O pH é mantido a 3,0 a 9,0 durante a cultura. O ajuste de pH é realizado usando um ácido orgânico ou inorgânico, uma solução de álcali, uréia, carbonato de cálcio, amônia, etc.
Se necessário, antibióticos tais como ampicilina e tetraciclina podem ser adicionados ao meio durante a cultura.
Quando um microorganismo transformado com um vetor de expressão compreendendo um promotor induzível é cultivado, um indutor pode ser adicionado ao meio, se necessário. Por exemplo, no caso de um microorganismo transformado com um vetor de expressão compreendendo promotor laç, isopropil-P-D-tiogalactopíranosídeo ou semelhante podem ser adicionados ao meio; no caso de um microorganismo transformado com um vetor de expressão compreendendo promotor trj>, ácido indoleacrílico ou o semelhante podem ser adicionados.
O aminoácido acumulado no meio nos processos acima pode ser qualquer aminoácido que pode ser produzido por um microorganismo, e é preferivelmente um aminoácido selecionado do grupo que consiste de L- glutamina, L-valina e L-leucina, L-isoleucina, L-fenilalanina, L-tirosina e L- triptofano, mais preferivelmente um aminoácido selecionado do grupo que consiste de L-glutamina, L-valina e L-leucina, ainda preferivelmente L- glutamina.
Os cristais de um aminoácido acumulados no meio nos processos acima incluem cristais tendo um tamanho de partícula médio de 15 μm ou mais, preferivelmente 20 μm ou mais, mais preferivelmente 30 μm ou mais, ainda preferivelmente 40 μm ou mais, particularmente preferivelmente 50 μm ou mais, ainda mais preferivelmente 60 μm ou mais.
Nos processos da presente invenção, recuperação dos cristais de um aminoácido na cultura pode ser realizada por qualquer método comum para purificação de aminoácidos. Preferivelmente, os cristais de um aminoácido são separados e purificados diretamente separando os cristais e as células microbianas na cultura após a finalização da cultura utilizando a diferença no tamanho de partícula e peso específico entre eles. A separação e purificação acima de cristais de um aminoácido utilizando a diferença no tamanho de partícula e peso específico podem ser realizadas pelos métodos conhecidos tais como o método de classificação gravitacional e método de classificação centrifugacional. Preferido é o método de classificação centrifugacional, particularmente aquele usando uma centrífuga do tipo decantador.
Pelos métodos de recuperação descritos acima, cristais suficientemente purificados de um aminoácido podem ser obtidos com uma alta taxa de recuperação. Se necessário, os cristais podem ser ainda purificados por métodos conhecidos usando carbono ativado, resinas de troca iônica, etc, ou por meios tal como extração com um solvente orgânico, cristalização, cromatografia em camada fina e cromatografia líquida de alta performance.
Certas modalidades da presente invenção são ilustradas nos exemplos a seguir. Esses exemplos não são para ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção. Exemplo 1
Produção de cristais de L-glutamina (1)
Corynebacterium glutamicum ATCC 14752 foi cultivado em um meio de produção (250 g/l de glicose, 30 g/l NH4Cl, 1,0 g/l de K2HPO4, 1,0 g/l de KH2PO4, 0,5 g/l de MgS04.7H20, 20 mg/l de FeSO4, 2 mg/l de MnS04.4H20, 10 μ^Ι de biotina e 1 mg/l hidrocloreto de tiamina, pH 6,8) em um fermentador em jarra de 5001 com ajuste apropriado de pH e temperatura. Após o inicio da cultura, em um momento após a concentração de Ε- glutamina no meio ter alcançado a solubilidade de saturação e antes que os cristais de L-glutamina fosse depositados no meio, cristais de L-glutamina tendo um tamanho de partícula médio de 40 pm foram adicionados ao meio de modo que a concentração do cristal se torne 16,5 g/l. Então, a cultura foi continuada, desse modo crescendo cristais de L-glutamina no meio. A cultura foi terminada cerca de 96 horas após o seu início, segundo o qual 210 1 de uma cultura contendo 90 g/l de L-glutamina foi obtida. Cristais de L- glutamina (6,2 kg) foram obtidos da cultura separando usando um decantador (PTM006, Tomoe Engineering Co., Ltda.). O tamanho de partícula média dos cristais obtidos era 62 μπι. A taxa de recuperação dos cristais depositados no meio pelo uso do decantador era 98,9%. Exemplo 2
Produção de cristais de L-glutamina (2)
Cultura foi realizada na mesma maneira como no exemplo 1, exceto que cristais de L-glutamina tendo o tamanho de partícula média mostrada na figura 1 foram usados como os cristais a ser adicionados ao meio, e cristais de L-giutamina foram obtidos. A área de superfície específica de cristais de L-glutamina foi medida usando SK LASER MICRON SIZER LMS-24 (analisador de distribuição de granulometria pelo método de espalhamento e difração a laser, produzido por Seishin Enterprise Co., Ltda). Na medição da área de superfície específica de cristais de L-glutamina, o calculo foi feito presumindo que os cristais são esféricos e são semelhantes na forma.
Figura 1 mostra a forma dos cristais de L-glutamina adicionados e os cristais de L-glutamina obtidos pela fermentação, e a taxa de recuperação, teor de secagem, etc, dos cristais de L-glutamina.
Pode ser visto da figura 1 que quando os cristais não foram adicionados ao meio, a taxa de recuperação de cristais pela centrifugação foi diminuída devido à deposição de microcristais no meio, e que adição de cristais tendo um tamanho de partícula menor tende a aumentar a taxa de recuperação de cristais. Nos casos onde os cristais foram adicionados, os cristais de aminoácido obtidos no meio na finalização da cultura tinham um tamanho de partícula médio de 30 μιη ou mais. Ainda, foi revelado que o teor dos cristais obtidos separando os cristais produzidos usando um decantador e então secando os cristais separados pela desidratação usando uma centrífuga tipo cesta (teor de secagem) foi melhorada adicionando cristais tendo uma área de superfície total maior.
Os resultados acima têm revelado que de acordo com o processo da presente invenção, na produção fermentativa de vários aminoácidos incluindo L-glutamina, o tamanho de partícula dos cristais de um aminoácido depositados no meio durante a cultura pode ser controlada adicionando cristais do aminoácido ao meio para manter o grau de supersaturação do aminoácido no meio abaixo de um certo nível e deixar um número apropriado de cristais do aminoácido a estar presentes no meio como cristais sementes, isto é, ajustando o tamanho de partícula média e a quantidade ou a área de superfície total dos cristais do aminoácido a ser adicionados ao meio, e como conseqüência, cristais do aminoácido os quais são facilmente separáveis das células microbianas podem ser obtidos com uma alta taxa de recuperação. Aplicabilidade Industrial
De acordo com a presente invenção, aminoácidos podem ser eficientemente produzidos em uma maneira simples.
Claims (7)
1. Processo para produzir um aminoácido, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar cristais do aminoácido tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 120 μιη a um meio de modo que a concentração dos cristais do aminoácido se torne 0,5 g/l ou mais, cultivar um microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido no meio permitindo que cristais do aminoácido formem e acumulem no meio, e recuperar os cristais do aminoácido da cultura.
2. Processo para produzir um aminoácido, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar cristais do aminoácido a um meio de modo que a área de superfície total dos cristais do aminoácido no meio se torne 0,2 m2/l, cultivar um microorganismo tendo a capacidade de produzir o aminoácido no meio, deixar que cristais do aminoácido se formem e acumulem no meio, e recuperar os cristais do aminoácido da cultura.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os cristais do aminoácido adicionados são aqueles tendo uma área de superfície específica de 0,06 m /cm ou mais.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os cristais do aminoácido formados e acumulados têm um tamanho de partícula médio de 15 μιη ou mais.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a recuperação do aminoácido da cultura é realizada separando o microorganismo produzindo o aminoácido e os cristais acumulados do aminoácido baseado na diferença no tamanho de partícula entre eles.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a recuperação do aminoácido da cultura é realizada separando o microorganismo produzindo o aminoácido e os cristais acumulados do aminoácido baseado na diferença no peso específico entre eles.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é L-glutamina, L-valina, L- Ieucinaj L-isoleucina, L-fenilalanina, L-tirosina ou L-triptofano.
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Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA. |
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| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: KYOWA HAKKO KIRIN CO., LTD. (JP) |
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| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: KYOWA HAKKO BIO CO., LTD. (JP) |
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| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |