BG99723A - Атовакуонови фармацевтични състави - Google Patents
Атовакуонови фармацевтични състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG99723A BG99723A BG99723A BG9972395A BG99723A BG 99723 A BG99723 A BG 99723A BG 99723 A BG99723 A BG 99723A BG 9972395 A BG9972395 A BG 9972395A BG 99723 A BG99723 A BG 99723A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- particles
- atovaquone
- pharmaceutical composition
- microfluidized
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 claims description 36
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- -1 2-substituted-3-hydroxy-1,4 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до микрофлуидизирани частици от атовакуон и до метод за тяхното получаване.По-специално изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ микрофлуидизирани частички от атовакуон, който има повишена бионаличност, и до неговото терапевтично приложение.
Description
АТОВАКУОНОВИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ
Настоящето изобретение се отнася до микрофлуидизирани частички на 2-[4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4нафтохинон и до метод за тяхното получаване. По-специално изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ микрофлуидизирани частички на 2-[4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон (атовакуон) и до неговото терапевтично приложение.
Атовакуонът е описан, например, в ЕР 0123238 и US 5053432, които се отнасят до 2-заместени- Зхидрокси-1,4нафтохинони с формула (I):
О
β която или R1 означава водород, a R2 е избран от Cj-g алкокси, аралокси, Ci_6 алкил-Cj.g алкокси, фенил, заместен с една или две групи, избрани от халоген и Ci_e алкил, халоген и перхало-Cj.g алкил или R1 и R2 едновремено означават Cj.g алкил или фенил, а п е нула или 1, както и до техните физиологично приемливи соли. За съединенията е установено, че притежават антипротозойна активност. Определено се счита, че съединенията с формула (I), при които п е нула, са активни срещу човешкия малариен паразит Plasmodium falciparum и също срещу видовете Eimeria, такива като Е. tenella и Е. acervulina, които са причинители на кокцидиоза и че съединенията с формула (I), в която п означава единица, са активни срещу протозои от рода Theileria, в частност Т. annulata или Т. parva. Сред конкретно посочените и илюстрирани с примери съединения е съединението с формула (I), в което п е нула, R1 означава водород и R2 означава 4хлорофенил, т.е. атовакуон.
ЕР 0362996 описва използването на атовакуона за лечение и/или профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.
Следващите приложения на атовакуона за лечение на токсоплазмоза и криптоспоридоза са описани съответно в ЕРА 0445141 и ЕРА 0496729.
Ефикасността на атовакуона като терапевтично средство се ограничава от неговата биодостъпност. В съответствие с това задачата на настоящото изобретение е създаването на атовакуон в по-биодостъпна форма.
Установи се, че биодостъпността на атовакуона може да бъде повишена посредством осигуряване на частички с малък размер, дефиниран в определени граници. Обичайните методи, обаче, за намаляване на размера на атовакуоновата частица се « ··«« ·« ·« ·· ···« «е* r · · ··· • ··· t ·««· · · · · t • «·· ·· ·· ··· · • · · · « · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···
I ;
оказаха неуспешни при производството на частички с размера, необходим за подобряване на неговата биодостъпност.
Микрофлуидизаторът се продава на пазара от Microfluidics Corporation от 1985 г. Принципът на неговото действие се основава струйна технология при потопена в течността засмукваща тръба. Първоначално микрофлуидизаторът е проектиран като хомогенизиращо устройство за приложение в хранителната и фармацевтичната промишленост, например за приготвяне на емулсионни и липозомни системи, и впоследствие е използван в някои биотехнологии за раздробяване на клетките.
Изненадващо се установи, че микрофлуидизираните частички, произведени с използване на микрофлуидизатор, осигуряват подобрена биодостъпност на съединението. Смята се, че това се дължи на малкия размер и на тесните граници на размерите на микрофлуидизираните атовакуонови частички.
По време на работа на микрофлуидизатора обработваният поток се засмуква в специално проектирана камера, в която флуидните потоци си взаимодействат при много високи скорости и налягане. Неподвижно закрепени микроканали в камерата за взаимодействие осигуряват строго определена по размери зона на взаимодействие с интензивна турбулентност, предизвикваща освобождаване на енергия вследствие на кавитацията и силите на срязване. Без желание да се обвързваме с теория счиштаме, че тъй като целият продукт преминава през определена по размери площ на освобождаване на енергия, при използване на микрофлуидиза-тора се постигат по-голяма степен на еднородност и по-малки размери в сравнение с обичайните методи за получаване на фини частички.
Така, от една страна, настоящето изобретение осигурява малки частички от атовакуон. За предпочитане частичките са микрофлуидизирани частички. Подходящо е най-малко 90% от • · * * • « • · · · • · частичките да имат диаметър в границите от 0.1-3 цт. За предпочитане е най-малко 95% от частичките да имат диаметър в границите от 0.1-2 цт.
От друга страна, настоящето изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ частички от атовакуон и един или повече фармацевтично приемливи носители, при което най-малко 95% от частичките трябва да имат диаметър в границите от 0.1 - 2 цт. За предпочитане е частичките да бъдат микрофлуидизирани частички.
Носителите трябва да бъдат приемливи по отношение на съвместимостта им с другите ингредиенти на състава и да не бъдат вредни за приемащия ги.
От трета страна, настоящето изобретение осигурява метод за получаване на микрофлуидизирани частички от атовакуон, който включва смесване на атовакуона с течен носител до получаване на смес, в която концентрацията на атовакуона е по-ниска от 450 мг/мл и подлагане на споменатата смес най-малко на три преминавания през микрофлуидизатора, за да се получи атовакуон под формата на частички, от които най-малко 90% имат диаметър от 0.1-3 цт. За предпочитане е най-малко 95% от частичките да имат диамитър в границите от 0.1-2 цт.
По-нататък настоящето изобретение осигурява метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ етапите на:
а/ смесване на атовакуона с течен носител до получаване на смес, в която концентрацията на атовакуон да е по-ниска от 450 мг/мл.
б/ Подлагане на сместа на най-малко три преминавания през микрофлуидизатор да получаване на микрофлуидизиран препарат, в който атовакуонът е под формата на частички и най-малко 95% от тези частички са с диаметър в границите от 0.1-2 цт.
в/ смесване на микрофлуидизирания препарат с един или повече фармацеВтично приемливи носители.
Подходящо е сместа да се подложи на 10-50 преминавания през микрофлуидизатора, например 25-30 пъти. За предпочитане е тя да бъде подложена на 15-25 преминавания през микрофлуидизатора.
При една от реализациите течният носител е повърхностно-активно вещество. За предпочитане е течният носител да бъде разтвор на повърхностно-активно вещество. При особено предпочитаната реализация на изобретението, повърхностно-активното вещество е разтвор на Poloxomer 188. При друга предпочитана реализация на изобретението фармацевтично приемливите носители включват и суспендиращо средство. Подходящите суспендиращи средства включват метил целулоза и ксантанова смола. Предпочитаното суспендиращо средство е ксантановата смола.
Фармацевтичните препарати включват онези, които са подходящи за орална и парентерална (включително субкутанна, интрадермална, интрамускулна и интравенозна) употреба, както и подходящите за приложение чрез назо-гастрална тръба. Подходящите препарати в обхвата на изобретението включват например твърди дозажни форми - такива като таблетки, и течни дозажни форми - такива като суспензии, които са предпочитаните форми на приложение. Препаратите могат, когато е необходимо, да бъдат приготвени в удобни отделни дозажни единици и могат да се получат от микрофлуидизирани частички при използване на известните в областта на фармацията методи.
• ·
Тестовете за оценяване на биодостъпността на атовакуона in vivo сочат, че препаратите с микрофлуидизиран атовакуон имат подобрена биодостъпност в сравнение с препаратите от известното ниво на техниката. Затова и изобретението осигурява по-нататък препарати, съдържащи микрофлуидизиран атовакуон за приложение при лечението и профилактиката по-специално на протозойни паразитни инфекции, например, малария и токсоплазмоза и при инфекции, причинени от Р. carinii.
Изобретението е илюстрирано по-нататък със следните примери, които не го ограничават.
Пример!
Получаванеш микрофдуидизирани частички от атовакуон.
Атовакуонът се получава по известните в тази област методи, например, съгласно US 5053432. Приготват се 600 мл смес, съдържаща 2.5% тегло/обем атовакуон и 0.25% тегло/обем воден Celacol М2500 и 100 мл от нея се запазва в стъклен съд като контролна. Лабораторен модел микрофлуидизатор 120В се свързва към пневматично устройство с 90 пси (абсолютно налягане в паунди на кв. инч) и се настройва така, че да произвежда флуид с налягане 15000 пси. Основното съоръжение, камерата за взаимодействие и работния тръбопровод на микрофлуидизатора се потапят в баня със студена вода. 500 мл от сместа се зареждат в резервоарния съд на микрофлуидизатора и се прекарват през камерата за взаимодействие на микрофлуидизатора преди да се върнат обратно, преминавайки в горната горната част и към стените на резервоарния съд. Сместа се рециркулира непрекъснато през камерата за взаимодействие, като се вземат проби на 10, 20, 30, 45 и на 60 минути. Броят на преминаванията през камерата за взаимодействие, на които всяка от тези проби е подложена, се изчислява, както е показано в следната таблица:
Таблица 1
Проба | Време на микрофлуидизиране(мин.) | Обем на пробата (мл) | Брой преминавания |
Котрола | 0 | 100 | 0 |
1 | 10 | 105 | 8 |
2 | 20 | 105 | 9-19 |
3 | 30 | 110 | 31-35 |
4 | 45 | 105 | 65-77 |
5 | 60 | 35 | 142-244 |
Направени са микроскопски изследвания на контролната проба и на пробите при четиридесеткратно увеличение. Получени са следните резултати:
Контролна проба - различна форма - плочки, пръчици, сфери, размери - предимно около 5x5 цт и достигащи до 7.5 цт, произволно агрегирани.
Проба 1 - преобладават по-малки частички с кръгла форма, известно количество големи кристали, множество малки фрагменти с размери 2.5 х 2.5 цт, повечето диспергирани.
Проба 2 - no-закръглени малки частички, по-голям брой фрагменти.
Проба 3 - още по-закръглени малки частички, по-голям брой фрагменти.
Проба 4-и още по-закръглени малки профили, по-голям брой фрагменти.
Проба 5 - много малки частички, всичките с размер под 2.5 цт, всички закръглени, монодисперсни.
Пример 2 фармацевтичен препарат
Орална суспензия се получава посредством смесване не следните ингредиенти:
Микрофлуидизирани частички атовакуон 150.0 мг
Poloxamer 188 5.0 мг
Бензилов алкохол 10.0 мг
Ксантанова смола 7.5 мг
Дестилирана вода до получаването на 1.0 мл
Пример 3
Биологичен тест
Девет доброволци от мъжки пол в добро здравословно състояние на гладно получават единични дози от по 5 мг/мл суспензия, съдържаща 250 мг атовакуон под формата на суспензия от частички със среден размер 3 μχη и микрофлуидизирана суспензия с размер на частичките 1 цт, като подборът на изследваните с едната или с другата суспензии доброволци е произволен. На интервали до две седмици след последната доза се вземат плазмени проби и се изследват с помощта на високоефективна течна хроматография. Получените резултати са посочени в следващата таблица:
Таблица 2
3 цт суспензия | 1 цт суспензия | |
средна (SD)AUC средна (SD)Cmax средно Ттах | 95 (62)мг/мл.час 1.2 (0.7) мг/мл 5 часа | 247 (85) мг/мл.час 5.0 (1.6) мг/мл 1 час |
Средното (95%С1) повишение на AUC при 1 цт суспензия по отношение на 3 цт е 2.6-кратно (1.9 - 3.5) и за Стях е 4.1кратно (2.5 - 6.6).
Claims (19)
- ПА ТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Атовакуон nog формата на частички, при което най-малко 95% от частичките имат диаметър в границите 0.12 рт.
- 2. Микрофлуидизирани частички от атовакуон.
- 3. Микрофлуидизирани частички от атовакуон, при което най-малко 95% от частичките имат диаметър в границите 0.1-2 рт.
- 4. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа частички от атовакуон и един или повече фармацевтично приемливи носители, при което най-малко 95% от частичките имат диаметър в границите 0.1-2 рт.
- 5. фармацевтичен състав съгласно претенция 4 характеризиращ се с това, че частичките са микрофлуидизирани частички.
- 6. фармацевтичен състав съгласно претенция 4 или 5 характеризиращ се с това, че е под формата на суспензия.
- 7. фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции от 4 до 6 характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливите носители включват суспендиращо средство.
- 8. фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че суспендиращото средство е ксантанова смола.
- 9. Използване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции от 4 до 8 в терапията.
- 10. Използване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции от 4 до 8 при лечение и/или профилактика на протозойни инфекции и инфекции, причинени от Р. carinii.• · · · • ·
- 11. Метод за получаване на микрофлуидизирани частички от атовакуон съгласно претенции 2 или 3, характеризиращ се с това, че включва смесване на атовакуон с течен носител до получаване на смес, в която концентрацията на атовакуона е по-ниска от 450 мг/мл и подлагане на тази смес на най-малко три преминавания през микрофлуидизатор.
- 12. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това че включва етапите на:а/ смесване на атовакуон с течен носител до получаването на смес, в която концентрацията на атовакуона е по-ниска от 450 мг/мл.б/ подлагане на сместа на най-малко три преминавания през микрофлуидизатор до получаването на микрофлуидизиран препарат, в който атовакуонът е под формата на частички и поне 95% от частичките имат диаметър в границите 0.1-2 цт.в/ смесване на микрофлуидизирания препарат с един или повече фармацевтично приемливи носители.
- 13. Метод съгласно претенции 11 или 12, характеризиращ се с това, че сместа се подлага на 20 до 50 преминавания през микрофлуидизатора.
- 14. Метод съгласно пртенция 13, характеризиращ се с· това, че сместа се подлага на 15 - 25 преминавания през микрофлуидизатора.
- 15. Метод съгласно която и да е от претенции от 11 до 14, характеризиращ се с това, че течният носител е разтвор на повърхностно-активно вещество.
- 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че разтворът на повърхностно-активното вещество е разтвор на Poloxamer 188.• ·
- 17. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливите носители включват суспендиращо средство.
- 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че суспендиращото средство е ксантанова смола.
- 19. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че е получен съгласно претенции от 12 до 18.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99723A true BG99723A (bg) | 1996-01-31 |
BG61932B1 BG61932B1 (bg) | 1998-10-30 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99723A BG61932B1 (bg) | 1992-12-24 | 1995-06-15 | Атовакуонови фармацевтични състави |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6018080A (bg) |
EP (1) | EP0675711B1 (bg) |
JP (1) | JP3461353B2 (bg) |
KR (1) | KR0175193B1 (bg) |
CN (1) | CN1076194C (bg) |
AT (1) | ATE169215T1 (bg) |
AU (2) | AU675102B2 (bg) |
BG (1) | BG61932B1 (bg) |
BR (1) | BR9307719A (bg) |
CA (1) | CA2152615C (bg) |
CZ (1) | CZ289701B6 (bg) |
DE (1) | DE69320208T2 (bg) |
DK (1) | DK0675711T3 (bg) |
ES (1) | ES2122223T3 (bg) |
FI (1) | FI114007B (bg) |
GB (1) | GB9226905D0 (bg) |
GE (1) | GEP19991515B (bg) |
HK (1) | HK1004086A1 (bg) |
HR (1) | HRP931516B1 (bg) |
HU (1) | HU220215B (bg) |
IL (1) | IL108154A (bg) |
MY (1) | MY109990A (bg) |
NO (1) | NO316745B1 (bg) |
NZ (1) | NZ258995A (bg) |
PL (1) | PL175374B1 (bg) |
RO (1) | RO119686B1 (bg) |
RU (1) | RU2127585C1 (bg) |
SA (1) | SA94140644B1 (bg) |
SG (1) | SG43901A1 (bg) |
SI (1) | SI9300678A (bg) |
SK (1) | SK281924B6 (bg) |
TW (2) | TW443935B (bg) |
UA (1) | UA39879C2 (bg) |
WO (1) | WO1994014426A1 (bg) |
YU (1) | YU48919B (bg) |
ZA (1) | ZA939673B (bg) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
CA2321924A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
ES2338039T3 (es) * | 2005-04-13 | 2010-05-03 | ABBOTT GMBH & CO. KG | Procedimiento para la obtencion cuidadosa de supensiones de particulas de elevada finura y particulas de elevada finura, asi como su aplicacion. |
US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
EP2318350A4 (en) * | 2008-07-25 | 2012-11-28 | Alphapharm Pty Ltd | ATOVAQUONE WITH PARTICLE DIAMETER (D90) VARIANT FROM MORE THAN 3 muM TO ABOUT 10 muM |
US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
ES2517366T3 (es) | 2009-08-20 | 2014-11-03 | Ipca Laboratories Limited | Nuevo complejo para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones parasitarias |
CA2780292A1 (en) | 2009-11-10 | 2011-05-19 | Celgene Corporation | Nanosus pens ion of a poorly soluble drug made by microfluidization process |
WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
WO2017216564A1 (en) * | 2016-06-16 | 2017-12-21 | The University Of Liverpool | Chemical composition |
US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
NL6411993A (bg) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
JPS5492945A (en) * | 1977-11-22 | 1979-07-23 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivative |
US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
JP2804302B2 (ja) * | 1988-08-16 | 1998-09-24 | ザ ウエルカム フアウンデーション リミテッド | 治療剤 |
US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
EP0427697B1 (en) * | 1989-10-10 | 1996-05-08 | Fina Technology, Inc. | Metallocene catalysts with Lewis acids and aluminum alkyls |
GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
ES2086397T5 (es) * | 1989-10-30 | 2005-07-16 | Fina Technology, Inc. | Adicion de alkiloaluminio para un catalizador metaloceno mejorado. |
US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG99723A (bg) | Атовакуонови фармацевтични състави | |
TWI311464B (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
EP2254600B1 (en) | Novel compositions and uses thereof | |
RU2382636C2 (ru) | Композиция сиропа, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, и способ ее получения | |
JP6995125B2 (ja) | M2表現型に極性化されたマクロファージを作る方法及びその用具 | |
KR20220114639A (ko) | 건강관리 제품에 사용하기 위한 계면활성제 | |
ES2932248T3 (es) | Combinaciones sinérgicas antiinflamatorias que comprenden ácido graso omega-3, licopeno de tomate, luteína y ácido carnósico | |
JP7232772B2 (ja) | 抗生物質を含まないコクシジウム症の予防又は制御のための組成物 | |
JPWO2018225718A1 (ja) | 皮膚トラブル抑制剤及び皮膚トラブル抑制用組成物 | |
KR20220137980A (ko) | 세라마이드 증식 촉진제 | |
CN1234277A (zh) | 聚合的脂肪酸衍生物和脂肪醇衍生物作为增溶剂的应用 | |
KR20240039821A (ko) | 플라즈마 활성수 | |
Nageeb et al. | Efficacy of Atorvastatin Loaded on Nano Particles on Cryptosporidium Parvum in Experimentally Infected Mice | |
US20040247607A1 (en) | Use of surfactants to stabilize oocysts | |
CN110548004A (zh) | 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法 | |
CN115813790A (zh) | 一种舒缓祛痘的洗发水 | |
CN113908147A (zh) | 7,8,4’-三羟基异黄酮的用途及包含7,8,4’-三羟基异黄酮的抗雾霾制剂 | |
Fariñas et al. | Control of Chagas disease patients whith chronic form of its treatment after Benznidazole treatment | |
Espíndola et al. | Immunological profile of CD18-deficient mice during Schistosoma mansoni infection |