TW443935B - Method for preparing microfluidized particles of atovaquone, and pharmaceutical compositions comprising microfluidized particles of atovaquone - Google Patents
Method for preparing microfluidized particles of atovaquone, and pharmaceutical compositions comprising microfluidized particles of atovaquone Download PDFInfo
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Description
139 3 5 苐 »2 L iUy27 中衮說明晝絛里夏 民國88年2月修正 阿托維康 五、發明説明（1 ) 本發明是有關於2 —〔4 — (4 一氯苯基）環己基〕 一 3 —羥基一 1 ，4-某醌的微流體化粒子，以及有關其 製備方法。本發明尤其是有關於含有2 —〔4- (4 —氯 苯基）環己基〕—3 -羥基一 1，4 —棻醌 ’ 1 atovaquone)的微流體化粒子藥用組成物，及其在治 療上的用途β 之前已有人對阿托維康加以說明，比如參見歐洲專利 號碼0123238和美國專利號碼5053432(在 此納入參考文獻），是有關於化學式（I)的2-取代一 3 -羥基_1，4 —某醌： (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(I) 經濟部中央橾準局貝Μ消費合作社印裝 os i s )的病媒，而 其中R1爲氫，R2選自烷氧基、芳烷氧基、烷 基一Cpe烷氧基、由一個或兩個選自鹵素和Ci_6烷基、 鹵素和髙鹵素一 Ci-e烷基或取代的苯基，R1和R2二者 爲烷基或苯基，且η爲0或1，及其生理上可接受 的鹽類。該化合物據說有抵抗原生動物的活性。明確的講 ，η爲0之化學式（I )的化合物據說具有抵抗人體瘧疾 寄生 Plasmodinm falcinarum^ 活性，並可抵抗像 E. tene-1 1 a 和 R. acervnl ina 的 E i m e r i a 種一這是球蟲症（coccidi- 之分子式（I )的化合物據說具 本纸張尺度適用1P國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 ~ 4439 3 5 A6 B6 五、發明説明（2 ) 有抗泰蟲（Theileria)厲，尤其是T.annulate或T. pa r va ，原生動物的活性。在明確指明和所舉例的化合物 ，爲n = 0 'R1爲氫且R2爲4 —氯苯基的化_式（I ) 化合物，比如阿托維康。 EP 0362996說明阿托維康在治療和/或預 防肺囊種cariuii菌肺炎的用途。 阿托維康對毒漿體原蟲病弓蟲症（Τ〇χ〇ρ丨asmosis)和 隱胞子蟲症（Cryptosporidiosis)的另外用途分別在欧洲 專利公布號碼0 4 4 5 1 4 1和0 4 9 6 7 2 9中有所說 明。 阿托維康作治療劑的功效會受其生物可應用性限制。 因此本發明的目的在提供有較多生物可應用形式的阿托維 康。 如今吾人發現只要確保粒子大小爲在某預定範圍內的 小粒子即可增加阿托維康的生物可應用性。然而，吾人亦 發現，使用減少阿托維康粒子大小的傳統方法來產製帶有 改良之生物可應用性所需大小的粒子並未成功。 微流化器爲Microfluidics公司自1 9 8 5年開始行 銷。其操作原則是根據浸入噴射技術。它主要被設計在食 品和製薬工業上用作均一化裝置以製備像乳液和脂質體（ lipsomal)系統，稍後被使用在生物科技應用上作細胞一 破裂用。 吾人很訝異的發現利用微流化器所製成的呵托維康微 流體化粒子具有化合物之改良式生物可應用性。吾人確信 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張疋度遇用_ a 3家樣準；CNS! »4规格1210X297公;® 4439 3 5 Α6 Β6 五、發明説明（3 ) 這是因爲微流體化阿托維康粒子的較小尺寸和窄的粒子範 圃以致。 在操作微流化器時，以馬達將氣流供應至特殊設計的 器室中，在此流體氣流會以非常髙的速度和壓力來作用。 在作用室中的固定微通道可提供密集渦流的特別集中反應 带，而可在空洞和剪力間引起能量的釋出。在不拘泥於理 論下，吾人確信由於所有產物通過大小固定的能置釋出區 域，使用微流體器會較傅統製造微細粒子的方法可達到較 大的粒子均一性和較小的尺寸。 於是第一，本發明可提供阿托維康的小粒子。粒子較 宜爲微流體化粒子。適宜至少9 0 %粒子的容稹直徑在 0 . 1 — 3微米間。較宜至少9 5%粒子的容稹直徑在 0 . 1 — 2微米間。 第二，本發明提供含有阿托維康粒子和一個或以上其 可供製藥載體的藥用組成物，其中至少9 5 %粒子的容積 直徑在0 .1_2微米間。粒子較宜爲微流體化粒子。 載體必須是組成物中其他成份在相容性上可接受的， 並且不會對其受體有害處。 第三點，本發明提供製備阿托維康微流體化粒子的方 法，它包括使阿托維康和液體賦形劑（vehicle)混合來 提供其中阿托維康的濃度少於4 5 Omg/mL的混合物 ，並使該混合物通過微流化器3次以提供粒子形式爲至少 9 0 %粒子的容稹直徑在0 . 1 — 3微米間的阿托維康。 較宜爲至少95%粒子的容稹直徑在0 .1—2微米間。 (請先闖讀背面之注意事項再填窍衣頁) 本纸法又度適用办I J家標準.:CN’S，®4規格__210X297公坌| 4439 3 5 A6 B6 經濟部中夬桴羋局Μ工消贵合泎杜印% 五、發明説明ί4 ) 最後一點，本發明可提供一種製備藥用組成物的方法 ，它包括以下歩驟： a) 使阿托維康和液體賦形劑混合來提供阿托維康濃 度少於4 5 Omg/mL的混合物。 b) 使該混合物通過微流化器3次以提供粒子形式爲 至少9 0 %粒子的容稹直徑在0 . 1_3微米間的阿托維 康。 c) 使微流體化製備物和一個或以上其藥用可接受載 體混合。 適宜使混合物通過微體器1 0 — 5 0次，比如通過 2 5 - 3 0次。較宜使混合物通過微流饅器1 5_2 5次 0 在一個體系中，液體賦彤劑爲表面活性劑。液體賦形 劑較宜爲表面活性劑溶液。在一個特別逋宜的體系中，表 面活性劑爲PoUxamer 188溶液。在另外一個較適宜體系 中，薬用可接受載體包括懸浮劑。適用的懸浮劑包括甲基 織維素和黃原（xan than)膠。懸浮劑較宜爲黃原膠。 藥用組成物包括口服劑和針劑（包含皮下·、眞皮、肌 肉和靜脈注射），以及鼻（iiaso)-胃管。在本發明範園 內適用的組成物包括，舉例來說，像錠片的固體劑量形式 和像懸浮液-較適宜的組成物-的液體劑量彤式。組成物 可在適合處方便以個別劑量單位存在，並可以製藥技術已 知的方法來由微流體化粒子製備。 量測阿托維康在活髗（vivo)上生物可應用性的試驗 本纸張尺度命占a家標準^CNS;甲4規格（210x297公芨i 6 - ...................................................................................^......................1Τ................... 4 (請先閉讀背面之注意事項再崤寫本頁) 4439 3 5 A6 _B6_ 五、發明説明（5 ) 指出，和先前技術的組成物相較，微流體化阿托維康組成 物有改良之生物可應用性。因此本發明進一步提供具有治 療用途的微流體化阿托維康組成物，尤其是在原生動物寄 生感染一比如癍疾和住血原蟲症一以及受P. car inii感染 等的治療和預防。 窗施例1 阿托維庚微流體化粒子的製備 阿托維康是以先前技術，比如美國專利號碼 5 0 5 3 4 3 2 (在此納入參考文獻），來製備。製備 6 0 0毫升含有2 . 5%w/v阿托維康的〇 · 2 5% w / v Celacol M2 5 0 0混合物，保留1 0 0毫升於 玻璃廣口瓶中作控制組。使實驗室級1 2 Ο B型微流化器 和9 0 psi壓縮空氣供應源相接，並調整生成的流體壓力 爲1 5 0 0 0 p s i 。將機器底座、微流化器的作用室和 管線浸入冷水浴中。將5 Q 0毫升的混合物加入微流化器 的大瓶中，並在回流到巨室的頂端和側面前先通過微流體 器的作用室中。混合物持績流過反應室，並在1 〇、2 0 、3 〇、4 5和6 0分鏟時取樣。計算各個樣品的流通數 ...........」-….................. .......................：裝.....................訂..................4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟邾办央標准局S-X-消赍合作社印装 中 1 表 付 的 面 下 在 列 並 本紙法尺戊通用令曳邊家標举|:CN'sif4規格|:210x297公爱1 4439 3 5 B6 五、發明說明（6 ) 附表1 S-m. 邀流麝化眭閱 (分鐘） 稂 容 a #1 數 次 通 流 升 毫 控制組 1 2 3 4 5
ο ο IX 5 ο
5 ο X ο 1 1 5 5 ο 3 1 9 5 6 8 9 ΊΧ 5 3 7 7 4 4 2 I 2 4 1± 以4 0 X放大倍率顯微鏡來觀察控制組和樣品，結果 如下： 控制組—不同的形狀，平板，棒狀和sher01d，通常爲 5X5微米，最大爲7 _ 5X1 〇微米，鬆散聚 集。 樣品1 一較成®形的較小形狀，有些、大塊，晶體，許多 2·5X2.5微米的小碎片，較分散。 樣品2 -較成圓形，較小的形狀，較多的碎片。 樣品3 —仍然較成圓形，較小的形狀，較多的碎片。 樣品4 -仍然較成圓形，較小的形狀，較多的碎片。 樣品5-非常小的粒子，全部在2.5微米以下，全部成 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -裝 訂 本纸淺尺度適用中3圉家標4MCNS!甲4規格！210X 297公凳1 4439 3 5 五、發明説明7 ) 圓形，成單分散。 窗施例2 混合下列的成份來製備口服懸浮液成份物： A6 B6 阿托維康的微流體化粒子 15 0 .0奄克 Poloxamer 188 5 .0毫克 苯甲醇 1 0 .0毫克 黃原膠 7 .5奄克 純水 需製造 1 .0毫升 啻施例3 在一個隨機交叉硏究中，九名健康、斷食男性自願者 接受單一劑量爲5mg/mL的懸浮液，其中含有2 5 〇 毫克、平均大小爲3微米的阿托維康懸浮液和1撖米微流 儺化懸浮液。在最後一劑服完後，間隔最多兩週抽取血纸 樣品，並以HPLC分析。結果列在下面的附表2。 装...................t ..............!:.φτ (請先聞讀背面之注意事項再塡寫各頁】 *1齊部t夬sis局："工消迕合"社印% 本紙張尺度逍用中U家標準i.C.VS)甲4规格1.210X 297公釐) 4439 3 f A6 B6 五、發明説明（8 ) 附表2 3微米懸浮液 1微米懸浮液 平均（SD)AUC 95(62) u g/raL . h 247(85) μ g/mL . h 平均（SD)Cmax 1 . 2 ( Ο . 7 ) /i g/iL 5.0(1.6)// g/nL 中間Tmu 5小時 1小時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 微米懸浮液的AU C相對於3微米懸浮液的平均 %CI)遞增爲2.6倍（ 3
而C 裝 則爲4 . 1倍 .5 — 訂 蛵濟邾中夬桴;tts)H工消赍合：:?社印製 準 標 家 a f 用 ;4 尺 長 本 規 - 7 -9 ο Ti
Claims (1)
- “39 3 5 A8 B8 C8 D8 經濟邹智慧財產局員Η消費合作社印製 申請專利範圍 附件一（A 第82 1 1 0 927號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月呈 1·一種製備阿托維康微流體化粒子的方法，包括使 阿托維康和液體賦形劑混合以提供一種其中阿托維康濃度 低於4 5 Omg/mL的混合物，稍後使該混合物通過微 流化器至少三次，以使阿托維康粒子得以微流體化。 2 . —種製備呈懸浮液形式之醫藥組成物的方法，該 方法包括以下步驟： a)使阿托維康和液體賦形劑混合來提供阿托維康濃 度少於4 5 Omg/mL的混合物， b )使該混合物通過微流化器至少3 .次以提供微流體 化製劑，其中阿托維康係呈粒子形式，而且有至少9 ◦ % 之粒子其容積直徑在〇1一3微米間， c)使微流體化製劑和一種或一種以上之藥用可接受 載體混合。 3·如申請專利範圍第1或2項的方法，其中使該混 合物通過微流化器1 0至5 0次。 4 .如申請專利範圍第3項的方法，其中使該混合物 通過微流化器15 — 2 5次》 5 _如申請專利範圍第2項的方法，其中該液體賦形 劑爲表面活性劑溶液。 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^.!-------- ^-------- 訂·!-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 44393F A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第5項的方法’其中該表面活性 劑溶液爲Poloxamer 188溶液。 7 .如申請專利範圍第5項的方法，其中該藥用可接 受載體包括懸浮劑。 8 _如申請專利範圍第7項的方法，其中該懸浮劑爲 黃原膠。 9 . 一種用於治療感染之醫藥組成物，係由 Η π If專利 範圍第2至8項中任一項之方法所製成的。 (琦先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 附件：第82110927號專利申請案中文說明書修正頁— 民固邱年11月呈 申請曰期 82年12月 23日 案 號 82110927 1 類 別 AilK ViL \ (以上各襴由本局填註） 」Α4 C4 443935 霧|專利説明書 中文 發明 新型 名稱 英 文 Method for preparing vicrofluidised perticles of atovaquone, and phaxaaceutical compositions co_prising juinrnf tinHi cori part iotas nf fttovnqnnnB_ 姓 名 國 藉 發明 創作/ ⑴艾徐•迪思Dearn, Alan Roy(1)英囲 (1)英团肯特D A 1 5 A H ·達待福•聖殿丘 Teaple HilU Dartford, Kent DAI 5ΑΗ» England 裝 住、居所 訂 姓 名 (名稱） (1)威莆康基金股份有限公司 The Vellcoae Foundation Li>ited 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 線 三、申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 α)英囲⑴英团米德Μ斯格林福伯克萊大道格雷斯大裹 Glaxo Vellcoae House* Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NNt United Kingdoa ⑴赛門•畢克尼爾Bicknell, SUon 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 139 3 5 苐 »2 L iUy27 中衮說明晝絛里夏 民國88年2月修正 阿托維康 五、發明説明（1 ) 本發明是有關於2 —〔4 — (4 一氯苯基）環己基〕 一 3 —羥基一 1 ，4-某醌的微流體化粒子，以及有關其 製備方法。本發明尤其是有關於含有2 —〔4- (4 —氯 苯基）環己基〕—3 -羥基一 1，4 —棻醌 ’ 1 atovaquone)的微流體化粒子藥用組成物，及其在治 療上的用途β 之前已有人對阿托維康加以說明，比如參見歐洲專利 號碼0123238和美國專利號碼5053432(在 此納入參考文獻），是有關於化學式（I)的2-取代一 3 -羥基_1，4 —某醌： (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)(I) 經濟部中央橾準局貝Μ消費合作社印裝 os i s )的病媒，而 其中R1爲氫，R2選自烷氧基、芳烷氧基、烷 基一Cpe烷氧基、由一個或兩個選自鹵素和Ci_6烷基、 鹵素和髙鹵素一 Ci-e烷基或取代的苯基，R1和R2二者 爲烷基或苯基，且η爲0或1，及其生理上可接受 的鹽類。該化合物據說有抵抗原生動物的活性。明確的講 ，η爲0之化學式（I )的化合物據說具有抵抗人體瘧疾 寄生 Plasmodinm falcinarum^ 活性，並可抵抗像 E. tene-1 1 a 和 R. acervnl ina 的 E i m e r i a 種一這是球蟲症（coccidi- 之分子式（I )的化合物據說具 本纸張尺度適用1P國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 ~ 3 9 3 4 4 广% 正充 修補 5 B 明 發 /f\ 要 摘 明 發 文 中 四 稱 .法醫 方之 備子 製粒 之康 子維 粒托 康阿 維化 托體 阿流 化微物 體有成 流含組 微及藥 ，帶 子於 粒關 化有 體是 流明 微發 的本 康， 維是 托的 阿別 於特 關較 有。 是法 明方 發備 本製 其 於 物 成 組 用 藥 的 子 粒 化 體 流 微 的 康 • _lc 維。 托用 阿使 性的 用上 可療 物治 生在 關之其 有良 及改 以有 及 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 英文發明摘要（發明之名稱： ABSTRACT METHOD FOR PREPARING MICROFLUIDIZED PARTICLES OF ATOVAQUONE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MICR0FLUIDI-ZED PARTICLES OF ATOVAQUONE The invention relates to microfluidised particles of atovaquone and to a method of preparing them. More particularly, the invention is concerned with a pharmaceutical composition containing microfluidised particles of atovaquone which has improved bioavailability and its use in therapy. 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） “39 3 5 A8 B8 C8 D8 經濟邹智慧財產局員Η消費合作社印製 申請專利範圍 附件一（A 第82 1 1 0 927號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月呈 1·一種製備阿托維康微流體化粒子的方法，包括使 阿托維康和液體賦形劑混合以提供一種其中阿托維康濃度 低於4 5 Omg/mL的混合物，稍後使該混合物通過微 流化器至少三次，以使阿托維康粒子得以微流體化。 2 . —種製備呈懸浮液形式之醫藥組成物的方法，該 方法包括以下步驟： a)使阿托維康和液體賦形劑混合來提供阿托維康濃 度少於4 5 Omg/mL的混合物， b )使該混合物通過微流化器至少3 .次以提供微流體 化製劑，其中阿托維康係呈粒子形式，而且有至少9 ◦ % 之粒子其容積直徑在〇1一3微米間， c)使微流體化製劑和一種或一種以上之藥用可接受 載體混合。 3·如申請專利範圍第1或2項的方法，其中使該混 合物通過微流化器1 0至5 0次。 4 .如申請專利範圍第3項的方法，其中使該混合物 通過微流化器15 — 2 5次》 5 _如申請專利範圍第2項的方法，其中該液體賦形 劑爲表面活性劑溶液。 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^.!-------- ^-------- 訂·!-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
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