HU220215B - Mikrofluidizált atovaquon részecskék, ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Mikrofluidizált atovaquon részecskék, ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU220215B HU220215B HU9501812A HU9501812A HU220215B HU 220215 B HU220215 B HU 220215B HU 9501812 A HU9501812 A HU 9501812A HU 9501812 A HU9501812 A HU 9501812A HU 220215 B HU220215 B HU 220215B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- atovaquone
- particles
- pharmaceutical composition
- microfluidized
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 33
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 title claims description 26
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 claims description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- XGRNDZGFJGKSAN-UHFFFAOYSA-N OC(C(C1=CC=CC=C11)=O)=C(C(CC2)CCC2C(C=CC=C2)=C2Cl)C1=O Chemical compound OC(C(C1=CC=CC=C11)=O)=C(C(CC2)CCC2C(C=CC=C2)=C2Cl)C1=O XGRNDZGFJGKSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-substituted 3-hydroxy-1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940095535 atovaquone 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Jelen találmány mikrofluidizált 2-[4-(-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon részecskékre, valamint előállítási eljárásukra vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya mikrofluidizált 2-[4-(klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon („atovaquon”) részecskéket tartalmazó gyógyszerészeti készítmény és gyógyászati alkalmazása.
Az atovaquont korábban például a 0123238 számú európai szabadalmi leírásban és az 5 053 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (melyet hivatkozásul említünk) írták le. Utóbbi az (I) képlet szerinti, 2-es helyzetben szubsztituált 3-hidroxi1,4-naftokinonokra
melyben R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aralkoxi-csoport, C^g-alkilC|_6-alkoxicsoport, egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, halogénatom vagy perhalogén-C 16-alkilcsoport; vagy R1 és R2 jelentése egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és n értéke 0 vagy 1; valamint fiziológiailag elfogadható sóikra vonatkozik. A vegyületekről úgy tartják, hogy protozoa-ellenes aktivitással rendelkeznek. Azokról az (I) képlet szerinti vegyületekről, melyekben n értéke 0, úgy tartják, hogy a Plasmodium falciparum humán malária parazita ellen, valamint Eimeria fajok, mint az E. tenella és E. acervulina (melyek coccidiosist okozó organizmusok) ellen hatásosak. Azokról az (I) képlet szerinti vegyületekről, melyekben n értéke 1, úgy tartják, hogy a Theileria nemzetségbe tartozó protozoák, különösen a T. annulata és a T. parva ellen hatásosak. Az (I) képlet szerinti vegyületek közül azt nevezzük atovaquonnak, melyben n értéke 0, R1 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport.
Az EP 0362996 számú európai szabadalomban az atovaquon Pneumocystis carinii pneumonia kezelésében és/vagy megelőzésében való alkalmazását írják le.
Az atovaquon Toxoplasmosis és Cryptosporidiosis elleni alkalmazását a 0445141 számú, illetve a 0496729 számú európai szabadalmi bejelentésben írják le.
Az atovaquon gyógyszerként való hatásosságát korlátozza biológiai hozzáférhetősége. Ennek megfelelően, jelen találmány egyik tárgya jobb biológiai hozzáférhetőségű atovaquon.
Felfedeztük, hogy az atovaquon biológiai hozzáférhetősége oly módon fokozható, hogy részecskeméretét egy bizonyos meghatározott kis mérettartományon belül biztosítjuk. Az atovaquon részecskeméretének csökkentéséhez alkalmazott hagyományos eljárások azonban a biológiai hozzáférhetőség javításához szükséges méretű részecskék előállításához sikertelennek bizonyultak.
A Microfluidiser nevű mikrofluidizáló készüléket a Microfluidics Corporation 1985 óta forgalmazza. Működési elve az alámerített folyadéksugár-technológián alapul. Elsősorban homogenizáló készülékként az élelmiszeriparban és gyógyszeriparban való alkalmazáshoz, például emulziók és liposzómarendszerek kialakításához tervezték, majd később a biotechnológiában sejtfeltárási célokra is alkalmazták.
Meglepő módon azt találtuk, hogy Microfluidiser alkalmazásával előállított, mikrofluidizált atovaquon részecskék a vegyület fokozott biológiai hozzáférhetőségét biztosítják. Úgy tartjuk, hogy ez a mikrofluidizált atovaquon részecskék kis méretének és szűk mérettartományának köszönhető.
A Microfluidiser működése közben a betáplálási áramot speciálisan kialakított kamrába pumpáljuk, melyben a folyadékáramok nagyon nagy sebességgel és nyomással lépnek kölcsönhatásba. A kölcsönhatási kamrában a rögzített mikrocsatomák nagy mértékben összpontosított, intenzív turbulens kölcsönhatási zónát biztosítanak, ami a kavitáció és a nyíróerők között energiafelszabadulást eredményez. Anélkül, hogy elméletekhez ragaszkodnánk, úgy gondoljuk, hogy mivel valamennyi termék dimenzionálisan rögzített energiafelszabadulási területen halad keresztül, a Microfluidiser alkalmazásával nagyobb méretazonosság és kisebb méretek érhetők el, mint a kis részecskék hagyományos előállítási módszereivel.
Ilyenformán, a találmány első tárgya kis méretű atovaquon részecskék. A részecskék előnyösen mikrofluidizált részecskék. Alkalmasan a részecskék legalább 90%-a 0,1-3 pm átmérőjű; előnyösen legalább 95%-uk 0,1-2 pm átmérőjű.
A találmány második tárgya gyógyszerészeti készítmény, amely atovaquon részecskéket és egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő hordozót tartalmaz, s amelyben a részecskék legalább 95%-a 0,1-2 pm átmérőjű. A részecskék előnyösen mikrofluidizáltak.
A hordozóknak abban az értelemben kell elfogadhatóknak lenni, hogy a készítmény egyéb összetevőivel kompatibilisek legyenek, és hogy a kezelt személy számára ne legyenek károsak.
A találmány harmadik tárgya eljárás mikrofluidizált atovaquon részecskék előállítására, melynek során az atovaquont folyékony vivőanyaggal olyan arányban keverjük, hogy 450 mg/ml-nél kisebb atovaquonkoncentrációjú elegyet kapjunk, s ezt az elegyet Microfluidiser készülékben legalább háromszor átáramoltatjuk, hogy az atovaquont legalább 90%-ban 0,1-3 pm átmérőjű részecskék formájában kapjuk.
A találmány további tárgya eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, mely az alábbi lépésekből áll:
i) az atovaquont folyékony vivőanyaggal elegyítjük, hogy olyan elegyet kapjunk, melyben az atovaquon koncentrációja 450 mg/ml-nél kisebb;
ii) az elegyet legalább háromszor Microfluidiser készüléken áramoltatjuk át, hogy mikrofluidizált készítményt hozzunk létre, melyben az atovaquon részecskék formájában van jelen, és a részecskék legalább 95%-a 0,1-2 pm átmérőjű;
HU 220 215 Β iii) a mikrofluidizált készítményt egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval elegyítjük.
Az elegyet alkalmasan 10-50 alkalommal áramoltaljuk át a Microfluidiser készüléken, például 25-30 alkalommal, előnyösen 15-25 alkalommal.
Az egyik megvalósítási módban a folyékony vivőanyag felületaktív anyag. Folyékony vivőanyagként előnyösen felületaktív oldatot alkalmazunk. Egy különösen előnyben részesített megvalósítási módban a felületaktív anyag Paloxamer 188 oldat. Egy másik előnyben részesített megvalósítási módban a gyógyszerészetileg megfelelő hordozó szuszpendálószert foglal magában. Az alkalmas szuszpendálószerek közé tartozik a metilcellulóz és a xantán mézga. Szuszpendálószerként előnyösen xantán mézgát alkalmazunk.
A gyógyszerészeti készítmények közé tartoznak az orális és parenterális (szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás) beadáshoz, valamint a nazogasztrikus csövön történő beadáshoz való készítmények, A jelen találmány tárgykörén belüli alkalmas készítmények közé tartoznak például a szilárd dózisalakok, mint a tabletták, és a folyékony dózisalakok, mint a szuszpenziók, melyek előnyben részesített készítmények. A készítmény alkalmas esetben egyedi dózisegységekben prezentálható, és a gyógyszerészettudományban ismert eljárásokkal mikrofluidizált részecskékből állítható elő.
Az atovaquon biológiai hozzáférhetőségét in vivő mérő tesztek azt jelzik, hogy a mikrofluidizált atovaquon készítmények a korábbi készítményekkel összehasonlítva fokozott biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Ilyenformán, a találmány további tárgya mikrofluidizált atovaquont tartalmazó készítmények gyógyászatban, különösen protozoa élősködők okozta fertőzések (például malária és toxoplasmosis) és P. carinii okozta fertőzések kezelésében és megelőzésében való alkalmazáshoz.
A találmányt a továbbiakban az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be.
1. példa
Mikrofluidizált atovaquon részecskék előállítása
Az atovaquont korábbi leírás szerint (például az
053 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, melyet hivatkozásul említünk) állítottuk elő. 600 ml, 0,25 m/V%-os Celacol M2500 oldatban 2,5 m/V% atovaquont tartalmazó elegyet készítettünk, és kontrollként 100 ml-t üvegedényben tartottunk. Microfluidiser 120B laboratóriumi modellt 6,24 xlO1 * * * 5 * * Pa (90 Psi) nyomású pneumatikus ellátórendszerhez csatlakoztattunk, és úgy állítottuk be, hogy 1,04xlO8 Pa (15000 Psi) folyadéknyomást kapjunk. A Microfluidiser gépegységét, kölcsönhatási kamráját és csőhálózatát hideg vízfürdőbe merítettük. A Microfluidiser tartályába
500 ml elegyet töltöttünk, és átáramoltattuk a kölcsönhatási kamrán, miután az visszatért a betöltőtartály tetejére és oldalára. Az elegyet folyamatosan cirkuláltattuk a kölcsönhatási kamrán keresztül, és a 10., 20., 30., 45. és 60. percben mintát vettünk. A kölcsönhatási kamrákon való áthaladások számát kiszámítottuk, és az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
| Minta | Mikrofluidizálás időtartama (perc) | Minta térfogata (ml) | Áthaladások száma |
| Kontroll | 0 | 100 | 0 |
| 1. | 10 | 105 | 8 |
| 2. | 20 | 105 | 9-19 |
| 3. | 30 | 110 | 31-35 |
| 4. | 45 | 105 | 65-77 |
| 5. | 60 | 35 | 142-244 |
A kontrollt és a mintákat 40-szeres nagyítással mikroszkóppal vizsgáltuk, és az alábbi eredményeket kaptuk:
Kontroll: változatos alak; lemezek, pálcikák, gömbszerű formák, körülbelül 5x5 pm, általában maximálisan 7,5 χ 10 pm-es méret, lazán összetapadó részecskék.
1. minta: gömbölyűbb, kisebb alakok, néhány nagyobb kristály, sok kisebb, 2,5 χ 2,5 pm-es darab, diszperzebb rendszer.
2. minta: gömbölyűbb, kisebb alakok, több töredékdarab.
3. minta: még gömbölyűbb, kisebb alakok, több töredékdarab.
4. minta: még gömbölyűbb, kisebb alakok, több töredékdarab.
5. Nagyon kis részecskék, valamennyi 2,5 pm átmérő alatt; valamennyi gömbölyű, monodiszperz.
2. példa
Gyógyszerészeti készítmény
Az alábbi összetevők elegyítésével orális beadáshoz való szuszpenziókészítményt állítottunk elő.
Mikrofluidizált atovaquon részecskék 150,0 mg Poloxamerl88 5,0 mg
Benzil-alkohol 10,0 mg
Xantán mézga 7,5 mg
Tisztított víz 1,0 ml-re
3. példa
Biológiai teszt
Kilenc önkéntes, egészséges férfinak véletlenszerű crossover vizsgálatban éhgyomorra, egy dózisban 250 mg atovaquont tartalmazó, 5 mg/ml koncentrációjú szuszpenziókat (3 pm átlagos részecskeméretű szuszpenzióként, illetve 1 pm-os mikrofluidizált szuszpenzióként) adtunk. A vérplazmamintákat az utolsó dózis beadása után maximálisan két héttel vettük, és HPLC-vel vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
| 3 gm-es szuszpenzió | 1 pm-es szuszpenzió | |
| átlagos (SD) AUC | 95 (62) pg/ml-óra | 247 (85) pg/ml-óra |
| átlagos (SD) Cmax | 1,2 (0,7) pg/ml | 5,0(1,6) pg/ml |
| közepes Tmilx | 5 óra | 1 óra |
HU 220 215 Β
Az 1 pm-es szuszpenzió 3 pm-eshez viszonyított átlagos (95% Cl) növekedése az AUC esetében 2,6-szeres (1,9-3,5), a Cmax esetében pedig 4,1-szeres (2,5-6,6) volt.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Atovaquon, részecskék alakjában, mely részecskék legalább 95%-a 0,1-2 pm átmérőjű.
- 2. Mikrofluidizált atovaquon részecskék.
- 3. Mikrofluidizált atovaquon részecskék, melyek legalább 95%-a 0,1-2 pm átmérőjű.
- 4. Gyógyszerészeti készítmény, amely atovaquon részecskéket, és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz, s amelyben a hatóanyagrészecskék legalább 95%-a 0,1-2 pm átmérőjű.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, melyben a részecskék mikrofluidizált részecskék.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, szuszpenzió alakjában.
- 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény, melyben a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó szuszpendálószert tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, melyben a szuszpendálószer xantán mézga.
- 9. A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény, gyógyászatban való alkalmazásra.
- 10. A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény, protozoa élősködők okozta fertőzések, valamint P. carinii okozta fertőzések kezelésében és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
- 11. Eljárás a 2. vagy 3. igénypont szerinti mikrofluidizált atovaquon részecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy az atovaquont folyékony vivőanyaggal elegyítjük, hogy olyan elegyet kapjunk, melyben az atovaquon koncentrációja 450 mg/ml-nél kisebb, és az említett elegyet legalább háromszor Microfluidiser készüléken áramoltatjuk át.
- 12. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállításra, azzal jellemezve, hogyi) az atovaquont folyékony vivőanyaggal elegyítjük, hogy olyan elegyet kapjunk, melyben az atovaquon koncentrációja 450 mg/ml-nél kisebb;ii) az elegyet legalább háromszor Microfluidiser készüléken áramoltatjuk át, hogy mikrofluidizált készítményt hozzunk létre, melyben az atovaquon részecskék formájában van jelen, és a részecskék legalább 95%-a 0,1-2 pm átmérőjű;iii) a mikrofluidizált készítményt egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval elegyítjük.
- 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegyet 10-50 alkalommal áramoltatjuk át a Microfluidiser készüléken.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegyet 15-25 alkalommal áramoltatjuk át a Microfluidiser készüléken.
- 15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyékony vivőanyagként felületaktív oldatot alkalmazunk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy felületaktív oldatként Poloxamer 188-at alkalmazunk.
- 17. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóként szuszpendálószert magában foglaló hordozókat alkalmazunk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szuszpendálószerként xantán mézgát alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
| PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501812D0 HU9501812D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT71528A HUT71528A (en) | 1995-12-28 |
| HU220215B true HU220215B (hu) | 2001-11-28 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501812A HU220215B (hu) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Mikrofluidizált atovaquon részecskék, ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (hu) |
| EP (1) | EP0675711B1 (hu) |
| JP (1) | JP3461353B2 (hu) |
| KR (1) | KR0175193B1 (hu) |
| CN (1) | CN1076194C (hu) |
| AT (1) | ATE169215T1 (hu) |
| AU (2) | AU675102B2 (hu) |
| BG (1) | BG61932B1 (hu) |
| BR (1) | BR9307719A (hu) |
| CA (1) | CA2152615C (hu) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (hu) |
| DE (1) | DE69320208T2 (hu) |
| DK (1) | DK0675711T3 (hu) |
| ES (1) | ES2122223T3 (hu) |
| FI (1) | FI114007B (hu) |
| GB (1) | GB9226905D0 (hu) |
| GE (1) | GEP19991515B (hu) |
| HK (1) | HK1004086A1 (hu) |
| HR (1) | HRP931516B1 (hu) |
| HU (1) | HU220215B (hu) |
| IL (1) | IL108154A (hu) |
| MY (1) | MY109990A (hu) |
| NO (1) | NO316745B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ258995A (hu) |
| PL (1) | PL175374B1 (hu) |
| RO (1) | RO119686B1 (hu) |
| RU (1) | RU2127585C1 (hu) |
| SA (1) | SA94140644B1 (hu) |
| SG (1) | SG43901A1 (hu) |
| SI (1) | SI9300678A (hu) |
| SK (1) | SK281924B6 (hu) |
| TW (2) | TW514531B (hu) |
| UA (1) | UA39879C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (hu) |
| YU (1) | YU48919B (hu) |
| ZA (1) | ZA939673B (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (hu) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220215B (hu) | Mikrofluidizált atovaquon részecskék, ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra | |
| DK2254600T3 (en) | New Preparations and Uses thereof | |
| CA2172110A1 (en) | Pharmaceutical carriers for nanosuspensions | |
| FR2504408A1 (fr) | Procede de preparation de particules submicroscopiques, particules ainsi obtenues et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HUT74423A (en) | Pharmaceutical basic compositions | |
| CN115461041A (zh) | 用于保健品的表面活性剂 | |
| JPWO2008081686A1 (ja) | コレステロール誘導体、リポソーム、リポソームの形成方法およびｘ線用造影剤 | |
| KR20230051181A (ko) | 건강관리 제품에 사용하기 위한 분지형 아미노산 계면활성제 | |
| CN110548004A (zh) | 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LTD., GB Free format text: FORMER OWNER(S): THE WELLCOME FOUNDATION LTD., GB |