FI114007B - Menetelmä atovakonia käsittävien mikrofluidisoitujen partikkelien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä atovakonia käsittävien mikrofluidisoitujen partikkelien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114007B FI114007B FI953139A FI953139A FI114007B FI 114007 B FI114007 B FI 114007B FI 953139 A FI953139 A FI 953139A FI 953139 A FI953139 A FI 953139A FI 114007 B FI114007 B FI 114007B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- particles
- atovaquone
- mixture
- microfluidized
- passed
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 30
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
x 114007
Menetelmä atovakonia käsittävien mikrofluidisoitujen partikkelien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää mikroflui-5 disoitujen 2-[4-(4-kloorifenyyli)sykloheksyyli]-3-hydroksi-1,4-naftokinonipartikkeleiden valmistamiseksi. Lisäksi tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät mikrofluidisoituja 2-[4-(4-kloorifenyyli)sykloheksyyli]-3-hydroksi-l,4-naftokinoni 10 ("atovakoni") -partikkeleja.
Atovakoni on tuotu aikaisemmin esille esimerkiksi EP-patentissa nro 0 123 238 sekä US-patentissa nro 5 053 432 (liitetään tähän viitteellä) , joka koskee 2-substituoituja 3-hydroksi-1,4-naftokinoneja, joiden kaava 15 on (I) : 0 || }-v R1 O) 0 .j jossa joko R1 on vety ja R2 on valittu seuraavista: , ·. Ci-6-alkoksi, aralkoksi, Ci-6-alkyyli-Ci-g-alkoksi, fenyyli, : ·_ 20 joka on substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, joka on .* valittu seuraavista: halogeeni ja Ci-6-alkyyli, halogeeni ja perhalogeeni-Ci-s-alkyyli, tai sekä R1 että R2 on Ci-6-alkyyli tai fenyyli, ja n on nolla tai 1, sekä niiden fy-: siologisesti hyväksyttäviä suoloja. Yhdisteillä sanotaan 25 olevan vaikutusta alkueläimiä vastaan. Erityisesti yhdis- | teiden, joiden kaava on (I) , jossa n on nolla, sanotaan k i # · vaikuttavan ihmisen malarialoista, Plasmodium falciparum: ia » · * · · vastaan, sekä myös Eimeria-lajeja vastaan, kuten E. tenel- ‘h* la:a ja E. acervulina:a, jotka ovat kokkidioosia aiheutta- ·. 30 via organismeja, sekä yhdisteiden, joiden kaava on (I), 114007 2 jossa n on 1, sanotaan vaikuttavan alkueläimiin, kuten Theileria-kantaan, erityisesti T. annulataan ja T. parvaan. Yhdisteistä on erityisesti nimetty ja annettu esimerkkinä yhdiste, jonka kaava on (I) , jossa n on nolla, R1 on vety 5 ja R2 on 4-kloorifenyyli, se on atovakoni.
Julkaisussa EP-0 362 996 tuodaan esille atovakonin käyttö hoidettaessa ja/tai ennalta ehkäistäessä Pneumocystis cariniin aiheuttamaa keuhkokuumetta.
Edelleen atovakonin käyttö toksoplasmoosissa ja 10 kryptosporidioosissa tuodaan esille EP-patenttihakemuksissa nro 0 445 141 ja 0 496 729, vastaavassa järjestyksessä.
Atovakonin tehokkuutta terapeuttisena aineena rajoittaa sen biologinen hyötyosuus. Siten tämän keksinnön kohteena on saada atovakonia hyötyosuudeltaan paremmassa 15 muodossa.
Nyt on havaittu, että atovakonin hyötyosuutta voidaan lisätä varmistamalla se, että partikkelikoko on tietyssä määritellyssä pienten partikkeleiden suuruusluokassa. Tunnetuilla menetelmillä atovakonin partikkelikoon pienen-20 tämiseksi ei kuitenkaan onnistuttu valmistamaan halutun ko-. koisia partikkeleita hyötyosuuden parantamiseksi.
Microfluidiser-mikrofluidisointilaitetta on markki- ·' noinut Microfluidics Corporation vuodesta 1985. Sen toimin taperiaate perustuu upposuutinteknologiaan. Se suunnitel- : .· 25 tiin ensisijaisesti homogenisointilaitteeksi elintarvike- > » ·, · ja lääketeollisuuden käyttöön esim. emulsio- ja li- : posomisysteemien valmistukseen, ja sitä on myöhemmin käy tetty solun hajoitustarkoituksissa bioteknologisissa sovel-luksissa.
I I t ,·*. 30 Nyt on yllättäen havaittu, että atovakonin mikro- ·[ fluidisoidut partikkelit, jotka on valmistettu Microflui- » » · ί diser-laitetta käyttäen, ovat parantaneet yhdisteen hyöty- « i · osuutta. Uskotaan, että se johtuu mikrofluidisoitujen ato-. .*. vakonipartikkelien pienestä partikkelikoosta ja kapeasta ,·. ; 35 kokojakaumasta.
114007 3 Käytettäessä Microfluidiser-laitetta syöttövirta pumpataan erityisesti suunniteltuun kammioon, jossa neste-virrat sekoittuvat hyvin suurilla nopeuksilla ja suurissa paineissa. Sekoituskammiossa olevien kiinteiden mikro-5 kanavien avulla saadaan erittäin keskitetty sekoittumis-alue, jossa on voimakas turbulenssi, mikä saa aikaan kavi-taation ja leikkausvoimien energian vapautumisen. Haluamatta sitoutua teoriaan uskotaan, että koska kaikki tuote kulkee mitoiltaan kiinteän energianvapautumisalueen läpi, par-10 tikkelit ovat kooltaan yhdenmukaisempia ja koot pienempiä käytettäessä Microfluidiser-laitetta verrattuna tunnettuihin menetelmiin hienojakoisten partikkelien valmistamiseksi .
Siten esillä olevan keksinnön ensimmäisen näkökoh-15 dan mukaisesti esillä olevan keksinnön avulla saadaan menetelmä mikrofluidisoitujen atovakonipartikkeleiden valmistamiseksi, ja se käsittää atovakonin sekoittamisen nestemäisen vehiikkelin kanssa, jolloin saadaan seos, jossa atovakonin konsentraatio on pienempi kuin 450 mg/ml, ja tämän 20 jälkeen johdetaan mainittu seos vähintään kolme kertaa Mic-rofluidiser-laitteen läpi, jotta atovakoni saadaan partik- . kelimuodossa, jossa vähintään 90 % partikkeleista on tila- * · ' ·# vuushalkaisijaltaan suuruusluokkaa 0,1-3 /xm. Edullisesti vähintään 95 % partikkeleista on tilavuushalkaisijaltaan 25 suuruusluokkaa 0,1 - 2 /xm.
t , : Esillä olevan keksinnön toisessa näkökohdassa kek- , ’ sinnön avulla saadaan menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, ja se käsittää seuraavat vaiheet: ·· a) sekoitetaan atovakoni nestemäisen vehiikkelin 30 kanssa, jolloin saadaan seos, jossa atovakonin konsentraa- I · i , ·, tio on pienempi kuin 450 mg/ml.
··· · b) johdetaan seos vähintään kolme kertaa Microflui- • · diser-laitteen läpi, jolloin saadaan mikrofluidisoitu val-; miste, jossa atovakoni on partikkelien muodossa ja vähin- 35 tään 90 % näistä partikkeleista on tilavuushalkaisij altaan • · suuruusluokkaa 0,1 - 3 μτη.
114007 4 c) sekoitetaan mikrofluidisoitu valmiste yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
Seos johdetaan sopivasti Microfluidiser-laitteen 5 läpi 10 - 50 kertaa, esim. 25 - 30 kertaa. Edullisesti seos johdetaan Microfluidiser-laitteen läpi 15 - 25 kertaa.
Kantaja-aineiden tulee olla siinä mielessä hyväksyttäviä, että ne ovat yhteensopivia muiden formulaation aineosien kanssa, eivätkä ne ole haitallisia saajalleen.
10 Eräässä suoritusmuodossa nestemäinen vehiikkeli on pinta-aktiivista ainetta. Edullisesti nestemäinen vehiikkeli on pinta-aktiivisen aineen liuosta. Erityisesti edullisessa suoritusmuodossa pinta-aktiivinen aine on Poloxamer 188 -liuosta. Toisessa edullisessa suoritusmuodossa far-15 maseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin kuuluu sus-pensointiaine. Sopivia suspensointiaineita ovat metyylisel-luloosa ja ksantaanikumi. Edullisesti suspensointiaine on ksantaanikumia.
Farmaseuttisia formulaatioita ovat sellaiset formu- 20 laatiot, jotka sopivat annosteltaviksi suun kautta ja ruo- ,· ·, ansulatuskanavan ulkopuolelle (mukaan lukien ihon alle, > » . ihoon, lihakseen ja suonensisäisesti), kuin myös nenä- mahaletkun kautta. Sopivia formulaatioita, ovat esimerkiksi I i $ ’ / kiinteät lääkemuodot, kuten tabletit ja nestemäiset lääke- 25 muodot, kuten suspensiot, jotka ovat edullisia formulaati-; oita. Formulaatiot voivat, milloin soveliasta, olla tarkoi- : tuksenmukaisesti erillisiä annostusyksiköitä ja niitä voi daan valmistaa mikrofluidisoiduista partikkeleista farmasi-;· an teknologiassa tunnetuilla menetelmillä.
30 Kokeet atovakonin hyötyosuuden mittaamiseksi in vi- . vo osoittavat, että mikrokapseloitujen atovakonia sisältä- • t * vien formulaatioiden hyötyosuus on parempi kuin sinänsä » · **··* tunnettujen formulaatioiden. Keksinnön mukaisesti valmis- : tettava mikrof luidisoitu atovakoni on käyttökelpoinen val- ;’· · 35 mistettaessa formulaatioita käytettäväksi lääkehoidossa, » # erityisesti hoidettaessa ja ennalta ehkäistäessä alkueläin- 114007 5 loisten infektioita, esim. malariaa ja toksoplasmoosia, sekä P. cariniin aiheuttamia infektioita.
Keksintöä valaistaan nyt lisää seuraavin ei-rajoittavin esimerkein: 5 Esimerkki 1
Mikrofluidisoitujen atovakonipartikkeleiden valmistus
Atovakonia valmistettiin sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. käyttäen US-patentin nro 5 053 432 (joka liite-10 tään tähän viitteellä) menetelmää. Valmistettiin 600 ml seosta, jossa oli 2,5 % w/v atovakonia 0,25 % w/v Celacol M2500 -vesiliuoksessa, ja 100 ml jätettiin lasiastiaan kontrolliksi. Laboratoriomittakaavan 120B-mallinen Micro-fluidiser-laite kytkettiin 90 psi:n paineilmajärjestelmään 15 ja säädettiin tuottamaan 15 000 psi:n nestepaine. Micro-fluidiser-laitteen runko-osa, sekoituskammio ja putkitus upotettiin hauteeseen, jossa oli kylmää vettä. 500 ml seosta laitettiin Microfluidiser-laitteen varastosäiliöön ja johdettiin Microfluidiser-laitteen sekoituskammioon, ennen 20 kuin se palautettiin varastosäiliön yläpäähän ja sivulle. Seosta kierrätettiin jatkuvasti sekoituskammion halki ja ; . siitä otettiin näytteitä ajanhetkellä 10, 20, 30, 45 ja 60 1 \ minuuttia. Kierrätysten määrä, joka kuhunkin näytteeseen oli kohdistunut, laskettiin ja esitetään alla olevassa tau- ’ .1 25 lukossa 1.
* 1 t > i » 1 » • · I · · » 1 · • · · * i t · I 1 · • · • · • · · a * · · • 1 t t · > I · * 1 · 114007 6
Taulukko 1 Näyte Mikrofluidisointi- Näytetilavuus Kierrätysten aika (minuuttia) (ml) lukumäärä 5 Kontrolli 0 100 0 1 10 105 8 2 20 105 9-19 3 30 110 31 - 35 4 45 105 65 - 77 10 5 60 35 142 - 244
Kontrollista ja näytteistä tehtiin havainnot mikroskoopilla 40 x suurennoksella, ja tulokset ovat seuraavat: Kontrolli - Vaihtelevia muotoja, levyjä, sauvoja ja pal-15 losia, noin 5 x 5 μτη tavallisesti, korkeintaan 7,5 x 10 μτη, löyhästi aggregoituneita.
Näyte 1 - Pyöreämpiä pienempiä muotoja, joitakin "suuria" kiteitä, paljon pieniä fragmentteja 2,5 x 2,5 Mm, enemmän dispergoituneita.
20 Näyte 2 - Pyöreämpiä, muodoltaan pienempiä, enemmän frag mentteja.
I | Näyte 3 - Vielä pyöreämpiä, muodoltaan pienempiä, enemmän .* .* fragmentteja.
Näyte 4 - Edelleen pyöreämpiä, muodoltaan pienempiä, j : 25 enemmän fragmentteja.
f Näyte 5 - Hyvin pieniä partikkeleita, kaikki alle 2,5 Mm, kaikki pyöreitä, monodispergoituneita.
Esimerkki 2
Farmaseuttinen formulaatio ’h! 30 Suun kautta annosteltava formulaatio valmistettiin • · sekoittamalla seuraavat aineosat:
• I
• · · » * · « i · · : : Mikrofluidisoituja atovakonipartikkeleita 150,0 mg
Poloxamer 188 5,0 mg 35 Bentsyylialkoholi 10,0 mg • » · • · 114007 7
Ksantaanikumi 7,5 mg
Puhdistettu vesi ad 1,0 ml
Esimerkki 3 5 Biologinen koe
Yhdeksän tervettä vapaaehtoista, paastonnutta mies-koehenkilöä sai kukin yksittäisen annoksen 5 mg/ml suspensiota, jossa oli 250 mg atovakonia, suspensiona, jonka keskimääräinen partikkelikoko oli 3 μτα, ja 1 μτη mikrotluidi-10 soitua suspensiota satunnaistetussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa. Plasmanäytteitä otettiin tietyin aikavälein aina kahteen viikkoon asti viimeisen annoksen jälkeen, ja ne analysoitiin HPLC:llä. Tulokset annetaan alla taulukossa 2.
15 Taulukko 2 3 am suspensio 1 um suspensio keskiarvo(SD) AUC 95 (62) Mg/mlxh 247 (85) Mg/mlxh keskiarvo (SD) Cmax 1,2 (0,7) Mg/ml 5,0 (1,6) Mg/ml mediaani tmax 5 tuntia 1 tunti 20 , , Keskimääräinen (95 %:n luottamusväli) AUC:n kasvu t; , 1 μτη: n suspensiolle suhteessa 3 Mm:n suspensioon oli 2,6- : ’ kertainen (1,9 - 3,5), ja Cmax:lle se oli 4,1-kertainen ' /’ (2,5 - 6,6) .
ί 25 *·· i » · »r * » > • * ·
Claims (10)
1. Menetelmä mikrotluidisoitujen atovakonipartikke-leiden valmistamiseksi, joissa vähintään 90 % partikkeleis- 5 ta on tilavuushalkaisijaltaan suuruusluokkaa 0,1-3 μχη, tunnettu siitä, että siinä sekoitetaan atovakoni nestemäisen vehiikkelin kanssa, jolloin saadaan seos, jossa atovakonin konsentraatio on pienempi kuin 450 mg/ml, ja johdetaan mainittu seos vähintään kolme kertaa Microflui-10 diser-laitteen läpi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään 95 % partikkeleista on tilavuushalkaisij altaan suuruusluokkaa 0,1 - 2 μνα.
3. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmista-15 miseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraa- vat vaiheet: (a) sekoitetaan atovakoni nestemäisen vehiikkelin kanssa, jolloin saadaan seos, jossa atovakonin konsentraatio on pienempi kuin 450 mg/ml 20 (b) johdetaan seos vähintään kolme kertaa Micro- . . fluidiser-laitteen läpi, jolloin saadaan mikrofluidisoitu * · / , valmiste, jossa atovakoni on partikkeleiden muodossa, ja • ·’ vähintään 90 % näistä partikkeleista on tilavuushal kaisij altaan suuruusluokkaa 0,1-3 Mm. : ,· 25 (c) sekoitetaan mikrofluidisoitu valmiste yhden tai ·, | useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen '· . i kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, .h tunnettu siitä, että vähintään 95 % partikkeleista ,···. 30 on tilavuushalkaisij altaan suuruusluokkaa 0,1-2 μτη.
• 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene- ·'·: : telmä, tunnettu siitä, että seos johdetaan Micro- i * t ·...· f luidiser-laitteen läpi 10 - 50 kertaa.
. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, : 35 tunnettu siitä, että seos johdetaan Microfluidiser- • * · • * laitteen läpi 15 - 25 kertaa. 114007
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vehiikkeli on pinta-aktiivisen aineen liuosta.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että pinta-aktiivisen aineen liuos on (Poloxamer 188) polyetyleeniliuosta.
9. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä tunnet tu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet käsittävät suspensointiaineen.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensointiaine on ksan-taanikumi. * a · » • a · * »a 114007
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
| GB9226905 | 1992-12-24 | ||
| GB9302646 | 1993-02-10 | ||
| PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI953139A FI953139A (fi) | 1995-06-22 |
| FI953139A0 FI953139A0 (fi) | 1995-06-22 |
| FI114007B true FI114007B (fi) | 2004-07-30 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI953139A FI114007B (fi) | 1992-12-24 | 1995-06-22 | Menetelmä atovakonia käsittävien mikrofluidisoitujen partikkelien valmistamiseksi |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (fi) |
| EP (1) | EP0675711B1 (fi) |
| JP (1) | JP3461353B2 (fi) |
| KR (1) | KR0175193B1 (fi) |
| CN (1) | CN1076194C (fi) |
| AT (1) | ATE169215T1 (fi) |
| AU (2) | AU675102B2 (fi) |
| BG (1) | BG61932B1 (fi) |
| BR (1) | BR9307719A (fi) |
| CA (1) | CA2152615C (fi) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (fi) |
| DE (1) | DE69320208T2 (fi) |
| DK (1) | DK0675711T3 (fi) |
| ES (1) | ES2122223T3 (fi) |
| FI (1) | FI114007B (fi) |
| GB (1) | GB9226905D0 (fi) |
| GE (1) | GEP19991515B (fi) |
| HK (1) | HK1004086A1 (fi) |
| HR (1) | HRP931516B1 (fi) |
| HU (1) | HU220215B (fi) |
| IL (1) | IL108154A (fi) |
| MY (1) | MY109990A (fi) |
| NO (1) | NO316745B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ258995A (fi) |
| PL (1) | PL175374B1 (fi) |
| RO (1) | RO119686B1 (fi) |
| RU (1) | RU2127585C1 (fi) |
| SA (1) | SA94140644B1 (fi) |
| SG (1) | SG43901A1 (fi) |
| SI (1) | SI9300678A (fi) |
| SK (1) | SK281924B6 (fi) |
| TW (2) | TW514531B (fi) |
| UA (1) | UA39879C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (fi) |
| YU (1) | YU48919B (fi) |
| ZA (1) | ZA939673B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (fi) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114007B (fi) | Menetelmä atovakonia käsittävien mikrofluidisoitujen partikkelien valmistamiseksi | |
| US5726164A (en) | Nanosuspensions for intravenous administration | |
| US5658898A (en) | Intravenous solutions for a derivative of staurosporine | |
| DK2254600T3 (en) | New Preparations and Uses thereof | |
| Vadlamudi et al. | Niosomal drug delivery system-a review | |
| TW200948390A (en) | Topical composition for external use and process for producing the same | |
| KR20230048075A (ko) | 고체 미립자 물질의 제조 방법 | |
| CN101437502A (zh) | 用于医药和生物学目的的全氟化碳气体传递乳状液：组合物、获得其的方法和药物 | |
| Kumar et al. | PREPARTION AND OPTIMIZATION OF NANOEMULSION FORMULATIONS OF ANTIHYPERTENSIVE DRUG CARVEDILOL | |
| Praveen et al. | PREPARATION, CHARACTERIZATION AND EVALUATION OF NIOSOMES FOR FUTURE TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM | |
| KR101837022B1 (ko) | 콜라겐 합성 촉진 펩타이드를 함유하는 나노사이즈의 리포좀 화장료 조성물 및 그의 제조방법 | |
| Prajapati | International Journal for Pharmaceutical Research Scholars (IJPRS) | |
| TR201703057A2 (tr) | Zi̇prasi̇don hi̇droklorür monohidrat (zhm) li̇yofi̇li̇ze nanosüspansi̇yon formülasyonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |