JP3461353B2 - アトバクオン医薬品組成物 - Google Patents
アトバクオン医薬品組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロ
ヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンのミ
クロ流動化粒子およびその製造法に関する。更に詳しく
言えば、本発明は２−〔４−（４−クロロフェニル）シ
クロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
（「アトバクオン」）のミクロ流動化粒子を含有する医
薬品組成物ならびに療法におけるその使用に関するもの
である。
ヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンのミ
クロ流動化粒子およびその製造法に関する。更に詳しく
言えば、本発明は２−〔４−（４−クロロフェニル）シ
クロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
（「アトバクオン」）のミクロ流動化粒子を含有する医
薬品組成物ならびに療法におけるその使用に関するもの
である。
アトバクオンは以前に、例えば欧州特許第0123238号
および米国特許第5053432号明細書（参考として本明細
書中に取り入れた）に開示されている。前記特許明細書
は式（Ｉ）： 式中、R1は水素、R2はC1-6アルコキシ、アルアルコキ
シ、C1-6アルキル−C1-6アルコキシ、ハロゲンおよびC
1-6アルキルから選ばれる１個から２個の基により置換
されたフェニル、ハロゲン、およびペルハロ−C1-6アル
キルから選ばれるか、またはR1およびR2の両方共C1-6ア
ルキルまたはフェニルであり、ｎはゼロまたは１であ
る、 を有する２−置換−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ン類およびその生理学上容認しうる塩に関するものであ
る。これら化合物は抗原虫活性をもつと言われている。
特にｎがゼロである式（Ｉ）の化合物は、ヒトのマラリ
ア寄生虫plasmodium falciparumに対して、またコクシ
ジウム症の病原生物であるEimeria種、例えばE.tenella
およびE.acervulinaに対しても活性であると言われ、ｎ
が１である式（Ｉ）の化合物はTheileria属の原虫、と
りわけT.annulataまたはT.parvaに対し活性であると言
われる。特定的に名前をあげて例示された化合物の中
に、ｎがゼロ、R1が水素、そしてR2が４−クロロフェニ
ルである式（Ｉ）の化合物、即ちアトバクオンがある。
および米国特許第5053432号明細書（参考として本明細
書中に取り入れた）に開示されている。前記特許明細書
は式（Ｉ）： 式中、R1は水素、R2はC1-6アルコキシ、アルアルコキ
シ、C1-6アルキル−C1-6アルコキシ、ハロゲンおよびC
1-6アルキルから選ばれる１個から２個の基により置換
されたフェニル、ハロゲン、およびペルハロ−C1-6アル
キルから選ばれるか、またはR1およびR2の両方共C1-6ア
ルキルまたはフェニルであり、ｎはゼロまたは１であ
る、 を有する２−置換−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ン類およびその生理学上容認しうる塩に関するものであ
る。これら化合物は抗原虫活性をもつと言われている。
特にｎがゼロである式（Ｉ）の化合物は、ヒトのマラリ
ア寄生虫plasmodium falciparumに対して、またコクシ
ジウム症の病原生物であるEimeria種、例えばE.tenella
およびE.acervulinaに対しても活性であると言われ、ｎ
が１である式（Ｉ）の化合物はTheileria属の原虫、と
りわけT.annulataまたはT.parvaに対し活性であると言
われる。特定的に名前をあげて例示された化合物の中
に、ｎがゼロ、R1が水素、そしてR2が４−クロロフェニ
ルである式（Ｉ）の化合物、即ちアトバクオンがある。
欧州特許第0362996号明細書は、Pneumocystis cavini
i肺炎の治療および（または）予防におけるアトバクオ
ンの使用を開示している。
i肺炎の治療および（または）予防におけるアトバクオ
ンの使用を開示している。
更にトキソプラスマ症およびクリプトスポリジア症に
対するアトバクオンの使用が、それぞれ欧州特許願第04
45141号および第0496729号明細書に開示されている。
対するアトバクオンの使用が、それぞれ欧州特許願第04
45141号および第0496729号明細書に開示されている。
アトバクオンの治療剤としての効力はその生体内利用
度によって制限される。従って、本発明の目的はもっと
生体内利用性の高い形でアトバクオンを提供することに
ある。
度によって制限される。従って、本発明の目的はもっと
生体内利用性の高い形でアトバクオンを提供することに
ある。
粒径がある限定された小粒子範囲内にあることを確保
することによって、アトバクオンの生体内利用度を増加
させうることがここに発見された。しかし、アトバクオ
ンの粒径を減ずる従来の方法は、生体内利用度を改善す
るために要求される粒径をもった粒子の製造に不適当で
あることが分かった。
することによって、アトバクオンの生体内利用度を増加
させうることがここに発見された。しかし、アトバクオ
ンの粒径を減ずる従来の方法は、生体内利用度を改善す
るために要求される粒径をもった粒子の製造に不適当で
あることが分かった。
1985年以来Microfluidics Corporationによりミクロ
流動化装置が市場に出された。その操作原理は液中ジェ
ット技術に基づいている。この装置は主として食品工業
および製薬工業で使用する均質化装置として、乳濁系お
よびリポソーム系の調製のために設計され、その後生物
工学の応用面で細胞破壊を目的として使用されて来た。
流動化装置が市場に出された。その操作原理は液中ジェ
ット技術に基づいている。この装置は主として食品工業
および製薬工業で使用する均質化装置として、乳濁系お
よびリポソーム系の調製のために設計され、その後生物
工学の応用面で細胞破壊を目的として使用されて来た。
ミクロ流動化装置を用いてつくられたアトバクオンの
ミクロ流動化粒子は、化合物の生体内利用度が向上する
ことが意外にもここに発見された。この改善はミクロ流
動化アトバクオン粒子の小さい粒径とせまい粒径範囲に
よるものと考えられる。
ミクロ流動化粒子は、化合物の生体内利用度が向上する
ことが意外にもここに発見された。この改善はミクロ流
動化アトバクオン粒子の小さい粒径とせまい粒径範囲に
よるものと考えられる。
ミクロ流動化装置の操作中に、供給物の流れは特別に
設計されたチャンバー中にポンプ送りされ、ここで流体
の流れは非常な高速度と高圧で相互作用する。この相互
作用チャンバー内に固定されたミクロチャンネルは、極
端に焦点を絞られた強い乱流の相互作用域を与え、キャ
ビテーション中にエネルギーの放出とせん断力を起こ
す。理論に拘束されることを望まないが、全生成物が寸
法の固定されたエネルギー放出領域を通り抜けるので、
従来の微小粒子製造法よりもミクロ流動化装置を用いる
方が粒径の均一性が大となりかつ粒径が小となると考え
られる。
設計されたチャンバー中にポンプ送りされ、ここで流体
の流れは非常な高速度と高圧で相互作用する。この相互
作用チャンバー内に固定されたミクロチャンネルは、極
端に焦点を絞られた強い乱流の相互作用域を与え、キャ
ビテーション中にエネルギーの放出とせん断力を起こ
す。理論に拘束されることを望まないが、全生成物が寸
法の固定されたエネルギー放出領域を通り抜けるので、
従来の微小粒子製造法よりもミクロ流動化装置を用いる
方が粒径の均一性が大となりかつ粒径が小となると考え
られる。
従って、第一の局面として、本発明はアトバクオン小
粒子を提供する。これら粒子はミクロ流動化された粒子
であることが好ましい。粒子の少なくとも90％は0.1〜
３μｍの範囲内の体積直径（Volume diameter）を有す
ることが適当である。なるべくは粒子の少なくとも95％
が0.1〜２μｍの範囲の体積直径をもつのがよい。
粒子を提供する。これら粒子はミクロ流動化された粒子
であることが好ましい。粒子の少なくとも90％は0.1〜
３μｍの範囲内の体積直径（Volume diameter）を有す
ることが適当である。なるべくは粒子の少なくとも95％
が0.1〜２μｍの範囲の体積直径をもつのがよい。
第二の局面として、本発明は、アトバクオン粒子とそ
れに対する１種以上の製薬上容認しうる担体とからなり
そして該粒子の少なくとも95％は0.1〜２μｍの範囲内
の体積直径を有する医薬品組成物を提供する。なるべく
この粒子はミクロ流動化された粒子であるのがよい。
れに対する１種以上の製薬上容認しうる担体とからなり
そして該粒子の少なくとも95％は0.1〜２μｍの範囲内
の体積直径を有する医薬品組成物を提供する。なるべく
この粒子はミクロ流動化された粒子であるのがよい。
担体は処方中の他の成分と融和しかつその受薬者に対
して有害でないという意味で容認しうるものでなければ
ならない。
して有害でないという意味で容認しうるものでなければ
ならない。
第三の局面によると、本発明はアトバクオンのミクロ
流動化粒子の製造法を提供するものであり、本法はアト
バクオンを液体ビヒクルと混合してアトバクオン濃度が
450mg/ml未満である混合物を得、前記混合物をミクロ流
動化装置に少なくとも３回通して粒子の少なくとも90％
が0.1〜３μｍの範囲の体積直径をもつ粒形としてアト
バクオンを得ることからなる。なるべくは粒子の少なく
とも95％が0.1〜２μｍの範囲の体積直径をもつのがよ
い。
流動化粒子の製造法を提供するものであり、本法はアト
バクオンを液体ビヒクルと混合してアトバクオン濃度が
450mg/ml未満である混合物を得、前記混合物をミクロ流
動化装置に少なくとも３回通して粒子の少なくとも90％
が0.1〜３μｍの範囲の体積直径をもつ粒形としてアト
バクオンを得ることからなる。なるべくは粒子の少なく
とも95％が0.1〜２μｍの範囲の体積直径をもつのがよ
い。
更にもう一つの局面によると、本発明は医薬品組成物
の製造法を提供するものであって、本法は、 （イ）アトバクオンを液体ビヒクルと混合してアトバク
オン濃度が450mg/ml未満の混合物を得、 （ロ）この混合物をミクロ流動化装置に少なくとも３回
通すことにより、アトバクオンが粒子の形にありそれら
粒子の少なくとも95％は0.1〜２μｍの範囲の体積直径
を有するミクロ流動化された調製物を得、 （ハ）このミクロ流動化された調製物をそれに対する１
種以上の製薬上容認しうる担体と混合する、 という工程からなる。
の製造法を提供するものであって、本法は、 （イ）アトバクオンを液体ビヒクルと混合してアトバク
オン濃度が450mg/ml未満の混合物を得、 （ロ）この混合物をミクロ流動化装置に少なくとも３回
通すことにより、アトバクオンが粒子の形にありそれら
粒子の少なくとも95％は0.1〜２μｍの範囲の体積直径
を有するミクロ流動化された調製物を得、 （ハ）このミクロ流動化された調製物をそれに対する１
種以上の製薬上容認しうる担体と混合する、 という工程からなる。
混合物をミクロ流動化装置に10〜50回、例えば25〜30
回通すのが適当である。なるべく混合物をミクロ流動化
装置に15〜25回通過させるのがよい。
回通すのが適当である。なるべく混合物をミクロ流動化
装置に15〜25回通過させるのがよい。
一具体例によると、液体ビヒクルは界面活性剤であ
る。なるべくこの液体ビヒクルは界面活性剤溶液がよ
い。特に好ましい具体例においては、界面活性剤はPolo
xamer 188溶液である。もう一つの特に適当な具体例に
おいては、製薬上容認しうる担体は懸濁剤である。適当
な懸濁剤はメチルセルロースとキサンタンガムである。
なるべく懸濁剤はキサンタンガムがよい。
る。なるべくこの液体ビヒクルは界面活性剤溶液がよ
い。特に好ましい具体例においては、界面活性剤はPolo
xamer 188溶液である。もう一つの特に適当な具体例に
おいては、製薬上容認しうる担体は懸濁剤である。適当
な懸濁剤はメチルセルロースとキサンタンガムである。
なるべく懸濁剤はキサンタンガムがよい。
医薬品製剤は経口および非経口（皮下、皮内、筋肉内
および静脈内を含めて）投与ならびに鼻腔栄養チューブ
による投与に適したものを包含する。本発明の範囲内に
ある適当な製剤には、例えば固体剤形、例えば錠剤、と
液体剤形、例えば懸濁液が含まれ、そして後者は特に適
当な製剤である。製剤は必要に応じ個々の投薬単位で提
供するのが便利であり、調剤分野で公知の方法を用いる
ことによりミクロ流動化粒子から調製できる。
および静脈内を含めて）投与ならびに鼻腔栄養チューブ
による投与に適したものを包含する。本発明の範囲内に
ある適当な製剤には、例えば固体剤形、例えば錠剤、と
液体剤形、例えば懸濁液が含まれ、そして後者は特に適
当な製剤である。製剤は必要に応じ個々の投薬単位で提
供するのが便利であり、調剤分野で公知の方法を用いる
ことによりミクロ流動化粒子から調製できる。
アトバクオンの生体内利用度を測る生体内試験による
と、ミクロ流動化されたアトバクオンの製剤は先行技術
による製剤と比較して改善された生体内利用度を有する
ことが示されている。従って、本発明は、更にもう一つ
の面において、療法に使用するための、とりわけ原虫性
寄生虫感染症、例えばマラリアおよびトキソプラスマ
症、ならびにP.cariniiによって起こる感染症の治療お
よび予防に使用するための、ミクロ流動化アトバクオン
を含有してなる製剤を提供するものである。
と、ミクロ流動化されたアトバクオンの製剤は先行技術
による製剤と比較して改善された生体内利用度を有する
ことが示されている。従って、本発明は、更にもう一つ
の面において、療法に使用するための、とりわけ原虫性
寄生虫感染症、例えばマラリアおよびトキソプラスマ
症、ならびにP.cariniiによって起こる感染症の治療お
よび予防に使用するための、ミクロ流動化アトバクオン
を含有してなる製剤を提供するものである。
ここで本発明を下記の例により更に説明するが、これ
らの例に制限されるものではない。
らの例に制限されるものではない。
例１
アトバクオンのミクロ流動化粒子の製造
アトバクオンは先行技術、例えば米国特許第5053432
号明細書（参考としてここに取り入れている）記載の方
法により調製した。0.25％w/v Celacol M2500水溶液中
2.5％w/vアトバクオンからなる混合物600mlをつくり、1
00mlを対照としてガラスジャーに保留した。実験室規模
のモデル120Bミクロフルイダイザーに90ボンド／平方イ
ンチ空気供給源をつなぎ、15000ポンド／平方インチの
流体圧を生ずるように調節した。ミクロフルダイザーの
機械底部、相互作用チャンバーおよび配管を冷水浴中に
浸した。混合物500mlをミクロフルイダイザーの主容器
に負荷し、主チャンバーの頂部および側部に戻す前に、
ミクロフルイダイザー相互作用チャンバーに通過させ
た。相互作用チャンバーを通して混合物を連続的に再循
環させ、10,20,30,45および60分に試料を採取した。こ
れら試料の各々が受けた通過数を計算し、下の表１に示
す。
号明細書（参考としてここに取り入れている）記載の方
法により調製した。0.25％w/v Celacol M2500水溶液中
2.5％w/vアトバクオンからなる混合物600mlをつくり、1
00mlを対照としてガラスジャーに保留した。実験室規模
のモデル120Bミクロフルイダイザーに90ボンド／平方イ
ンチ空気供給源をつなぎ、15000ポンド／平方インチの
流体圧を生ずるように調節した。ミクロフルダイザーの
機械底部、相互作用チャンバーおよび配管を冷水浴中に
浸した。混合物500mlをミクロフルイダイザーの主容器
に負荷し、主チャンバーの頂部および側部に戻す前に、
ミクロフルイダイザー相互作用チャンバーに通過させ
た。相互作用チャンバーを通して混合物を連続的に再循
環させ、10,20,30,45および60分に試料を採取した。こ
れら試料の各々が受けた通過数を計算し、下の表１に示
す。
対照および試料を倍率40倍で顕微鏡観察し、結果は下
記の通りであった： 対照：形状種々（板状、棒状および長球）、一般に５×
５μｍ付近そして7.5×10μｍまで、ゆるく凝集。
記の通りであった： 対照：形状種々（板状、棒状および長球）、一般に５×
５μｍ付近そして7.5×10μｍまで、ゆるく凝集。
試料1:より丸味を帯びた小さい形、「大きい」結晶若干
あり、小破片2.5×2.5μｍ多量、より分散している。
あり、小破片2.5×2.5μｍ多量、より分散している。
試料2:より丸味を帯びた小さい形、破砕片より多い。
試料3:尚一層丸味を帯び、より小さい形、破砕片より多
い。
い。
試料4:更に一層丸味を帯び、より小さい形状、破砕片よ
り多い。
り多い。
試料5:非常に小さい粒子、すべてが2.5μｍ以下、すべ
て丸い、単分散。
て丸い、単分散。
例２
医薬品製剤
下記成分：
アトバクオンのミクロ流動化粒子 150.0mg
Poloxamer 188 5.0mg
ベンジルアルコール 10.0mg
キサンタンガム 7.5mg
純水 1.0mlとする量
を混合することにより経口懸濁系製剤を調製した。
例３
生物学的試験
９人の健康な男子ボランティアに、３μｍ平均粒径懸
濁系および１μｍミクロ流動化懸濁系として、アトバク
オン250mgを含む5mg/ml懸濁系を無作為化した交差研究
で１回分量として与えた。最後の投与後血漿試料を２週
間まで時々採取し、HPLCにより分析した。結果を下の表
２に示す：
濁系および１μｍミクロ流動化懸濁系として、アトバク
オン250mgを含む5mg/ml懸濁系を無作為化した交差研究
で１回分量として与えた。最後の投与後血漿試料を２週
間まで時々採取し、HPLCにより分析した。結果を下の表
２に示す：
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
// Ｃ０７Ｃ 50/32 Ｃ０７Ｃ 50/32
(56)参考文献 特開 平２−91037（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−205341（ＪＰ，Ａ)
特表 平４−504107（ＪＰ，Ａ)
国際公開91／005550（ＷＯ，Ａ１)
国際公開92／013527（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/00 - 33/44
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】ミクロ流動化されたアトバクオン粒子であ
って、該粒子の少なくとも90％が0.1〜３μｍの範囲の
体積直径を有するミクロ流動化されたアトバクオン粒
子。 - 【請求項２】粒子の少なくとも95％が0.1〜２μｍの範
囲の体積直径を有する請求項１のミクロ流動化されたア
トバクオン粒子。 - 【請求項３】粒子の少なくとも90％が0.1〜３μｍの範
囲の体積直径を有するミクロ流動化されたアトバクオン
粒子およびそれに対する１種以上の製薬上容認しうる担
体を含有してなる医薬品組成物。 - 【請求項４】ミクロ流動化粒子の少なくとも95％が0.1
〜２μｍの範囲の体積直径を有する請求項３の医薬品組
成物。 - 【請求項５】懸濁系の形にある、請求項３または請求項
４の医薬品組成物。 - 【請求項６】製薬上容認しうる担体は懸濁剤を含む請求
項３から請求項５のいずれかの医薬品組成物。 - 【請求項７】懸濁剤はキサンタンガムである、請求項６
の医薬品組成物。 - 【請求項８】治療に使用するための請求項３から請求項
７のいずれかの医薬品組成物。 - 【請求項９】原虫性寄生虫感染症およびニューモシステ
ィス カリニ（Pneumocystis carinii）により起こる感
染症の治療および／または予防に使用するための請求項
３から請求項７のいずれかの医薬品組成物。 - 【請求項１０】請求項１または請求項２のミクロ流動化
アトバクオン粒子の製造法において、アトバクオンを液
体ビヒクルと混合してアトバクオン濃度が450mg/ml未満
の混合物を得、前記混合物をミクロフルイダイザーに少
なくとも３回通過させることからなる上記方法。 - 【請求項１１】医薬品組成物の製造法において、 （イ）アトバクオンを液体ビヒクルと混合してアトバク
オン濃度が450mg/ml未満の混合物を得、 （ロ）前記混合物をミクロフルイダイザーに少なくとも
３回通過させることにより、アトバクオンが粒子の形に
ありかつ粒子の少なくとも90％が0.1〜３μｍの範囲の
体積直径を有するミクロ流動化調製物を得、 （ハ）ミクロ流動化調製物をそれに対する１種以上の製
薬上容認しうる担体と混合する、 工程からなる上記方法。 - 【請求項１２】混合物をミクロフルイダイザーに20回か
ら50回通過させる、請求項10または請求項11の方法。 - 【請求項１３】混合物をミクロフルイダイザーに15〜25
回通過させる、請求項12の方法。 - 【請求項１４】液体ビヒクルは界面活性剤溶液である、
請求項10から請求項11のいずれかの方法。 - 【請求項１５】界面活性剤溶液はポロキサマー（Poloxa
mer）188溶液である、請求項14の方法。 - 【請求項１６】製薬上容認しうる担体は懸濁剤を包含す
る、請求項11の方法。 - 【請求項１７】懸濁剤はキサンタンガムである、請求項
16の方法。 - 【請求項１８】請求項11から請求項17のいずれかの方法
により製造された医薬品組成物。
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|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
| GB9226905.9 | 1992-12-24 | ||
| PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08504805A JPH08504805A (ja) | 1996-05-28 |
| JP3461353B2 true JP3461353B2 (ja) | 2003-10-27 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51496894A Expired - Lifetime JP3461353B2 (ja) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | アトバクオン医薬品組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0675711B1 (ja) |
| JP (1) | JP3461353B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1076194C (ja) |
| AT (1) | ATE169215T1 (ja) |
| AU (2) | AU675102B2 (ja) |
| BG (1) | BG61932B1 (ja) |
| BR (1) | BR9307719A (ja) |
| CA (1) | CA2152615C (ja) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (ja) |
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| HU (1) | HU220215B (ja) |
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| NZ (1) | NZ258995A (ja) |
| PL (1) | PL175374B1 (ja) |
| RO (1) | RO119686B1 (ja) |
| RU (1) | RU2127585C1 (ja) |
| SA (1) | SA94140644B1 (ja) |
| SG (1) | SG43901A1 (ja) |
| SI (1) | SI9300678A (ja) |
| SK (1) | SK281924B6 (ja) |
| TW (2) | TW514531B (ja) |
| UA (1) | UA39879C2 (ja) |
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| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| WO1996013254A1 (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Glaxo Wellcome House | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
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