PL175374B1

PL175374B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 2-[4-(4-chlorofenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon) i sposób jej wytwarzania oraz sposób wytwarzania zmikrofluidyzowanych cząstek zawierających atovaquon

Info

Publication number: PL175374B1
Application number: PL93309629A
Authority: PL
Inventors: Alan R. Dearn
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 1998-12-31
Also published as: DE69320208T2; DK0675711T3; KR950703942A; IL108154A0; GB9226905D0; IL108154A; HU220215B; EP0675711B1; JP3461353B2; CA2152615C; YU48919B; EP0675711A1; NO952522L; UA39879C2; HK1004086A1; MY109990A; BG99723A; US6649659B1; ZA939673B; FI114007B

Abstract

1 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca 2-[4-(4-chlorofenylo) cykloheksylo]-3 hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon) i jednej lub wiecej dopuszczalnych farmaceutyczni nosników, znamienna tym, ze zawiera atovaquonu w postaci czastek przy czym co najmniej 90% czastek ma srednice objetosciowa w zakresie 0,1-3 µm w polaczeniu z nosnikiem. 8. Sposób wytwarzania zmikrofluidyzowanych czastek zawierajacych atovaquon (2- [4-(4-chlorofenylo) cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinonu), który co najmniej 90% m srednice objetosciowa w zakresie 0,1-3 µ m, znamienny tym, ze miesza sie atovaquon z cie- klym nosnikiem do otrzymania mieszaniny o stezeniu atovaquonu mniejszym niz 450 mg/ml po czym otrzymana mieszanine poddaje sie co najmniej 3 przejsciom przez urzadzenie Microfluidiser. 15. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej 2-[4-(4-chloro- fenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon), znamienny tym, ze obejmu je etapy: a) mieszania atovaquonu z cieklym nosnikiem do otrzymania mieszaniny o stezeniu atovaquonu mniejszym niz 450 mg/ml; b) poddania mieszaniny co najmniej 3 przejsciom przez urzadzenie Microfluidiser do wytworzenia mikrofluidalnego preparatu, w którym atovaquon jest w postaci czastek a co najmniej 90% tych czastek ma srednice objetosciowa w zakresie 0,1-3 µ m; c) mieszania mikrofluidalnego preparatu z jednym lub wiecej niz jednym farmaceu- tycznie dopuszczalnym nosnikiem. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca 2-[4-(4chlorofenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon) i sposób jej wytwarzania oraz sposób wytwarzania zmikrofluidyzowanych cząstek zawierających atovaquon. Kompozycja atovaquonu ma zastosowanie w terapii.

Atovaquone ujawniony był uprzednio, na przykład w europejskim opisie patentowym nr 0123238 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5053432 (podanych tutaj jako odnośniki literaturowe), które opisują podstawione w pozycji 2 3-hydroksy-1,4naftochinony o wzorze I:

wybrany albo R1

2 w którym albo R oznacza atom wodoru, a R oznacza podstawnik wybrany spośród grup Cj^alkoksy, aralkoksy, C_t_-,alkilo-^,_₆iilkoksy, fenylowej podstawionej jedną lub więcej grupami mi spośród chlorowcowej i C|^alkilowej, chlorowcowej i nadchkorowc^^o-^C^^ilkilowej i R^{1 2} obie oznaczają grupę C1₆alkilową lub fenylową oraz n oznacza zero lub 1 ich jego dopuszczalne fizjologicznie sole. Stwierdzono przeciwpierwotniakową aktywność tych związków. Zwłaszcza stwierdzono, że związki o wzorze I, w którym n oznacza zero są aktywne przeciwko pasożytom malarii ludzkiej Plasmodium falciparum, a także przeciw gatunkowi Eimeria, takim jak E.tenella i E.acervulina, które wywołują kokcydiozę oraz stwierdzo4

175 374 no, że związki o wzorze I, w którym n oznacza 1 są aktywne przeciwko pierwotniakom rodzaju Theileria, zwłaszcza T.annulata lub T.parva. Między związkami szczegółowo wymienionymi i pokazanymi jest związek o wzorze I, w którym n oznacza zero, R oznacza atom wodoru oraz R² oznacza grupę 4-chlorofenylową, tj. atovaquone.

EP 0362996 ujawnia stosowanie atovaquone w traktowaniu i/lub profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii.

Dalsze stosowanie atovaquone przeciw toksoplazmozie i kryptosporydiozie ujawnione jest w europejskim zgłoszeniu patentowym, odpowiednio, nr 0445141 oraz 0496729.

Skuteczność atovaquone jako środka terapeutycznego ograniczona jest przez jego biologiczną przyswajalność. Tak więc przedmiotem wynalazku jest wytworzenie atovaquone w postaci, która jest bardziej przyswajalna biologicznie.

Stwierdzono, ze można zwiększyć Przyswajalność atovaquone przez wytworzenie jego cząstek w pewnym zdefiniowanym przedziale ich rozmiarów. Jednakże stwierdzono, że konwencjonalne metody zmniejszania rozmiarów cząstek atovaquone nie dają cząstek o pożądanej wielkości, zwiększającej jego Przyswajalność.

Urządzenie zwane Microfluidiser wytwarzane jest od 1985 roku przez Microfluidics Corporation. Zasada jego działania opiera się na technologii silnych strumieni cieczy wytwarzanych pod powierzchnią cieczy. Wyprodukowane było głównie jako urządzenie homogenizujące dla potrzeb przemysłu spożywczego i farmaceutycznego, dla wytwarzania np. emulsji i systemów lipozomowych, a następnie wykorzystywane było do celów rozrywania komórek w zastosowaniach biotechnologicznych.

Stwierdzono, ze mikrofluidalne cząstki atovaquone wytworzone przy pomocy tego urządzenia wykazują zwiększoną Przyswajalność biologiczną związku. Uważa się, że spowodowane jest to niewielkimi rozmiarami mikrosfluidyzowanych cząstek atovaquone oraz wąskim przedziałem tych rozmiarów.

W trakcie działania urządzenia Microfluidiser, strumień wsadowy pompowany jest do specjalnie zaprojektowanej komory, w której płynne strumienie oddziałują ze sobą przy wielkich szybkościach i ciśnieniach. Mikrokanaliki umieszczone wewnątrz komory oddziaływań powodują powstanie ekstremalnie zogniskowanej przestrzeni oddziaływania o intensywnej turbulencji, powodując uwalnianie energii i sił ścinania wewnątrz wnęki. Bez wnikania w teorię uważa się, ze ponieważ cały produkt przechodzi przez obszar wydzielania energii, mający ustalone rozmiary, uzyskuje się większą jednorodność i mniejsze rozmiary przy stosowaniu urządzenia Microfluidiser niż przy stosowaniu konwencjonalnych metod wytwarzania drobnych cząstek.

W pierwszym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca 2-|4-(4-chlorofenylo)cykloheksylo'l-3-hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon) i jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników, charakteryzująca się tym, ze zawiera atovaquonu w postaci cząstek przy czym co najmniej 90% cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-3 pm w połączeniu z nośnikiem. Dogodnie przynajmniej 95% cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-2 pm.

Korzystnie kompozycja zawiera zmikrofluidyzowane cząstki atovaquonu, korzystnie w postaci zawiesiny.

W korzystnej wersji wykonania kompozycja zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik będący środkiem zawieszającym, którym korzystnie jest żywica ksantanowa.

Stosowane nośniki muszą być dopuszczalne w sensie kompatybilności z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwości dla traktowanego pacjenta.

Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zmikrofluidyzowanych cząstek 2-[4-(4-chlorofenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinonu (atovaquonu), których co najmniej 90% ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-3 pm, polegający na mieszaniu atovaquonu z ciekłym nośnikiem do otrzymania mieszaniny o stężeniu atovaquonu mniejszym niż 450 mg/ml, po czym otrzymaną mieszaninę poddaje się co najmniej 3 przejściom przez urządzenie Microfluidiser. Dogodnie przynajmniej 95% cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-2 pm.

175 374

Korzystnie mieszaninę poddaje się 10-50 przejściom przez Microfluidiser, a bardziej korzystnie 15-25 przejściom.

W korzystnym wykonaniu sposobu jako ciekły nośnik stosuje się roztwór substancji powierzchniowo czynnej, szczególnie korzystnie roztwór Poloxameru 188 tj. roztwór polimeru blokowego poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu) o 75 jednostkach tlenku etylenu i 30 jednostkach tlenku propylenu i średnim ciężarze cząsteczkowym 8350.

Trzecim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej 2-[4-(4-chlorofenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon) obejmujący etapy:

a) mieszania atovaquonu z ciekłym nośnikiem do otrzymania mieszaniny o stężeniu atovaquonu mniejszym niż 450 mg/ml;

b) poddania mieszaniny co najmniej 3 przejściom przez urządzenie Microfluidiser do wytworzenia mikrofluidalnego preparatu, w którym atovaquon jest w postaci cząstek a co najmniej 90% tych cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-3 urn;

c) mieszania mikrofluidalnego preparatu z jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Dogodnie przynajmniej 95% cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-2 μm.

W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku w etapie b) mieszaninę poddaje się 10-50 przejściom przez Microfluidiser, a bardziej korzystnie 15-25 przejściom.

W innym korzystnym sposobie wykonania w etapie a) jako ciekły nośnik stosuje się roztwór substancji powierzchniowo czynnej, korzystnie roztwór Poloxameru 188 tj. roztwór polimeru blokowego poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu) o 75 jednostkach tlenku etylenu i 30 jednostkach tlenku propylenu i średnim ciężarze cząsteczkowym 8350.

W jeszcze innym korzystnym sposobie według wynalazku jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stosuje się środek zawieszający, szczególnie korzystnie żywicę ksantanową. Może być też stosowana metyloceluloza.

Preparatami farmaceutycznymi mogą być te preparaty, które są odpowiednie do podawania doustnego i pozajelitowego (w tym podskórnego, śródskórnego, domięśniowego i dożylnego). Odpowiednimi preparatami w zakresie wynalazku są na przykład dawki w postaci stałej, jak tabletki oraz w postaci ciekłej, jak zawiesiny, które są korzystnymi preparatami. Preparaty mogą być gdy zachodzi potrzeba, dostępne w postaci pojedynczych dawek jednostkowych i mogą być wytworzone z cząstek zmikrofluidyzowanych, przy wykorzystaniu metod znanych w farmacji.

Testy in vivo, przeprowadzone dla zbadania przyswajalności biologicznej atovaquone wskazują, że preparaty zawierające mikrosfluidyzowany atovaquone odznaczają się zwiększoną przyswajalnością biologiczną w porównaniu do preparatów sprzed wynalazku. Tak więc, przedmiotem wynalazku w następnym aspekcie są kompozycje zawierające mikrosfluidyzowany atovaquone do stosowania w terapii, w szczególności terapii i profilaktyce infekcji pierwotniakami pasożytniczymi, jak np. malaria i toksoplazmoza oraz infekcji spowodowanych P.carinii.

Wynalazek ilustrują, lecz nie ograniczają, poniższe przykłady:

Przykład l. Wytwarzanie mikrosfluidyzowanych cząstek atovaquone

Wytwarza się atovaquone według metod sprzed wynalazku, np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5053432 (uwzględniony tutaj jako odnośnik literaturowy). Wytwarza się 600 ml mieszaniny zawierającej 2,5% masa/objętość atovaquonu w 0,25% masa/objętość wodnego roztworu Celacol M2500 (metyloceluloza); 100 ml zachowuje się w pojemniku, jako próbę kontrolną. Laboratoryjny w skali Microfluidiser model 120B podłącza się do pneumatycznego zasilania pod ciśnieniem 6,14-10 ⁵Pa, ustawia tak, by wytwarzał ciśnienie strumienia równe 1,2-10 ^sPa. Podstawę urządzenia, komorę oddziaływań oraz przewody urządzenia Microfluidiser zanurza się w łaźni z zimną wodą. Ładuje się 500 ml mieszaniny do zbiornika urządzenia i przepuszcza przez komorę oddziaływań, po czym zawraca od góry i z boku do zbiornika urządzenia. Mieszaninę poddaje się ciągłej cyrkulacji przez komorę oddziaływań i pobiera próbki po 10, 20, 30, 45 i 60 minutach. Obliczone są ilości przejść każdej próbki przez komorę oddziaływań przedstawia poniższa Tabela 1.

175 374

Tabela 1

Próbka	Czas mikrofluidyzacji (minuty)	Objętość (ml)	Ilość przejść
Kontrola	0	100	0
1	10	105	8
2	20	105	9-19
D	30	110	31-35
4	45	105	65-77
5	60	35	142-244

Prowadzi się obserwacje mikroskopowe kontroli i próbek przy powiększeniu 40x; wyniki przedstawiają się następująco:

Kontrola - różne kształty, płytki, wałeczki i sferoidy, przeważnie w przybliżeniu 5x5 pm, aż do 7,5x10 pm, luźno zagregowane.

Próbka 1 - więcej zaokrąglonych, mniejszych kształtów, parę „dużych” kryształów, dużo małych fragmentów 2,5x2,5 pm, bardziej zdyspergowane.

Próbka 2 - więcej zaokrąglonych, mniejszych kształtów, więcej fragmentów.

Próbka 3 - jeszcze więcej zaokrąglonych, mniejszych kształtów, więcej fragmentów.

Próbka 4 - jeszcze więcej zaokrąglonych, mniejszych kształtów, więcej fragmentów.

Próbka 5 - bardzo małe cząstki, wszystkie poniżej 2,5 pm, wszystkie zaokrąglone, dyspersja je'dnorodna.

Przykład II. Preparat farmaceutyczny

Wytwarza się preparat w postaci zawiesiny do podawania doustnego, przez zmieszanie

następujących składników:
Mikrofluidalne cząstki atovaquone	150,0	mg
Poloxamer 188	5,0	mg
Alkohol benzylowy	10,0	mg
Żywica ksantanowa	7,5	mg
Oczyszczana woda	do uzyskania 1,0	ml

Przykład III. Test biologiczny

Dziewięciu zdrowych wyposzczonych ochotników otrzymało w krzyżowym teście losowym pojedyncze dawki 5 mg/ml zawiesiny zawierającej 250 mg atovaquone o średniej wielkości cząstek 3pm oraz mikrosfluidyzowanych, o średniej wielkości 1pm. Pobrano próbki plazmy w odstępach do dwu tygodni po ostatniej dawce i zbadane za pomocą HPLC. Rezultaty przedstawia Tabela 2:

Tabela 2

	zawiesina 3pm	zawiesina 1pm
średnia (SD) AUC średnia (SD) C_maxmediana T,_na,.	95 (62) pg/ml-godz 1,2 (0,7) pg/ml 5 godzin	247 (85) pg/ml-godz. 5,0 (1,6) pg/ml 1 godzina

Średni (95% CI) wzrost AUC dla 1 pm zawiesiny względem 3 pm zawiesiny wynosił 2,6 razy (1,9-3,5), a wzrost C_max wynosił 4,1 raza (2,5-6,6).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 2-[4-(4-chlorofenylo)cykloheksylo]-3hydroksy-1,4-naftochinon (atovaquon) i jednej lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników, znamienna tym, że zawiera atovaquonu w postaci cząstek przy czym co najmniej 90% cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-3 pm w połączeniu z nośnikiem.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera zmikrofluidyzowane cząstki atovaquonu.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera cząstki atovaquonu w postaci zawiesiny.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik będący środkiem zawieszającym.
5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik będący środkiem zawieszającym.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako środek zawieszający zawiera żywicę ksantanową.
7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako środek zawieszający zawiera żywicę ksantanową.
8. Sposób wytwarzania zmikrofluidyzowanych cząstek zawierających atovaquon (2-[4-(4chlorofenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy-1,4-naftochinonu), których co najmniej 90% ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-3 pm, znamienny tym, że miesza się atovaquon z ciekłym nośnikiem do otrzymania mieszaniny o stężeniu atovaquonu mniejszym niż 450 mg/ml, po czym otrzymaną mieszaninę poddaje się co najmniej 3 przejściom przez urządzenie Microfluidiser.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że mieszaninę poddaje się 10-50 przejściom przez Microfluidiser.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że mieszaninę poddaje się 15-25 przejściom przez Microfluidiser.
11. Sposób według zastrz. 8. znamienny tym, ze jako ciekły nośnik stosuje się roztwór substancji powierzchniowo czynnej.
12. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że jako ciekły nośnik stosuje się roztwór substancji powierzchniowo czynnej.
13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako roztwór substancji powierzchniowo czynnej stosuje się roztwór polimeru blokowego poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu) o 75 jednostkach tlenku etylenu i 30 jednostkach tlenku propylenu i średnim ciężarze cząstkowym 8350 (Poloxamer 188).
14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako roztwór substancji powierzchniowo czynnej stosuje się roztwór polimeru blokowego poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu) o 75 jednostkach tlenku etylenu i 30 jednostkach tlenku propylenu i średnim ciężarze cząsteczkowym 8350 (Poloxamer 188).
15. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej 2-[4-(4-chlorofenylo)cykloheksylo]-3-hydroksy- 1,4-naftochinon (atovaquon), znamienny tym, ze obejmuje etapy:

a) mieszania atovaquonu z ciekłym nośnikiem do otrzymania mieszaniny o stężeniu atovaquonu mniejszym niż 450 mg/ml;

b) poddania mieszaniny co najmniej 3 przejściom przez urządzenie Microfluidiser do wytworzenia mikrofluidalnego preparatu, w którym atovaquon jest w postaci cząstek a co najmniej 90% tych cząstek ma średnicę objętościową w zakresie 0,1-3pm;

175 374

c) mieszania mikrofluidalnego preparatu z jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że mieszaninę poddaje się 10-50 przejściom przez Microfluidiser.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że mieszaninę poddaje się 15-25 przejściom przez Microfluidiser.
18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, ze jako ciekły nośnik stosuje się roztwór substancji powierzchniowo czynnej.
19. Sposób według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, ze jako ciekły nośnik stosuje się roztwór substancji powierzchniowo czynnej.
20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako roztwór substancji powierzchniowo czynnej stosuje się roztwór polimeru blokowego poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu) o 75 jednostkach tlenku etylenu i 30 jednostkach tlenku propylenu i średnim ciężarze cząsteczkowym 8350 (Poloxamer 188).
21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako roztwór substancji powierzchniowo czynnej stosuje się roztwór polimeru blokowego poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu) o 75 jednostkach tlenku etylenu i 30 jednostkach tlenku propylenu i średnim ciężarze cząsteczkowym 8350 (Poloxamer 188).
22. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik będący środkiem zawieszającym.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako środek zawieszający stosuje się żywicę ksantanową.