CZ289701B6 - Farmaceutický prostředek na bázi atovakvonu a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický prostředek na bázi atovakvonu a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289701B6 CZ289701B6 CZ19951451A CZ145195A CZ289701B6 CZ 289701 B6 CZ289701 B6 CZ 289701B6 CZ 19951451 A CZ19951451 A CZ 19951451A CZ 145195 A CZ145195 A CZ 145195A CZ 289701 B6 CZ289701 B6 CZ 289701B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atovaquone
- particles
- pharmaceutical composition
- composition according
- mixture
- Prior art date
Links
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- -1 poly (oxypropylene) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Farmaceutick² prost°edek, kter² obsahuje stice atovakvonu a jednu nebo v t po et farmaceuticky p°ijateln²ch nosn²ch l tek, p°i em alespo 95 % stic m objemov² pr m r v rozmez od 0,1 do 2 .mi.m. Sou st °e en tvo° rovn zp sob v²roby tohoto prost°edku, p°i n m se a) atovakvon m ch s kapalnou pomocnou l tkou k z sk n sm si, ve kter koncentrace atovakvonu je men ne 450 mg/ml, b) sm s podrob nejm n t°em pr chod m mikrofluidiz rem k z sk n mikrofluidizovan ho p° pravku, ve kter m je atovakvon ve form stic a alespo 95 % t chto stic m objemov² pr m r v rozmez od 0,1 do 2 .mi.m a c) mikrofluidizovan² p° pravek sm ch s jedn m nebo v t m po tem farmaceuticky p°ijateln²ch nosn²ch l tek.\
Description
Farmaceutický prostředek na bázi atovakvonu a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje mikrofluidizované částice 2-/4-(4-chlorfenyl)cyklohexyl/-3-hydroxy-l,4-naftochinonu („atovakvonu“), a způsob jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Atovakvon byl již dříve popsán, například v evropském patentovém spise EP 0 123 238 a patentu US 5 053 432 (zde se zahrnují do známého stavu techniky), které se týkají 2-substituovaných 3-hydroxy-l,4-naftochinonů obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku a
R2 je zvolen z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylu substituovaného jednou nebo dvěma skupinami vybranými z atomu halogenu a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dále z atomu halogenu a perhalogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R1 a R2 znamenají oba alkylovou skupinu s 1 až óatomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a n znamená nulu nebo číslo 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí. Tyto sloučeniny mají antiprotozoální aktivitu. Zvláště sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n představuje nulu, je uvedena jako sloučenina aktivní proti parazitu způsobujícímu malárií u lidí, tedy proti Plasmodium falciparum, a také proti druhům Eimeria, jako je Eimeria tenella a Eimaria acervulina, které jsou organismy způsobujícími kokcidiózu. Dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo 1, mají být aktivní proti protozoím kmene Theileria, zvláště Theileria annulata a Theileria parva. Mezi sloučeninami zvláště jmenovanými a doloženými v příkladech je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n představuje nulu, R1 znamená atom vodíku a R2 představuje 4-chlorfenyl, to znamená atovakvon.
Evropský patentový spis EP 0 362 996 uvádí použití atovakvonu při ošetřování a/nebo profylaxi pneumocystis carinii pneumonia.
-1 CZ 289701 B6
Další použití atovakvonu proti toxoplazmóze a kryptosporidióze je popsáno v evropských patentových přihláškách EP 0 445 141 a 0 496 729.
Účinnost atovakvonu jako terapeutického přípravku je omezena jeho biologickou dostupností. Proto předmětem tohoto vynálezu se týká atovakvonu ve formě, která má větší biologickou dostupnost.
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že biologická dostupnost atovakvonu se může zvýšit, pokud se zajistí, že velikost částic je v určitém definovaném rozmezí malých částic. Bylo však zjištěno, že obvyklé způsoby pro snížení velikosti částic atovakvonu jsou nevhodné k výrobě částic o velikosti, která je vyžadována pro zlepšení biologické dostupnosti.
Mikrofluidizér zavedla na trh firma Microfluidics Corporation v roce 1985. Podstata provozu tohoto zařízení je založena na technologii ponořené trysky. Zařízení bylo původně stanoveno pro homogenizaci, k použití při výrobě potravin a ve farmaceutickém průmyslu, pro výrobu například emulzí a liposomálních systémů, a následně bylo používáno za účelem rozrušení buněk při biotechnologických aplikacích.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu tvoří farmaceutický prostředek, který obsahuje částice atovakvonu a jednu nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosných látek, přičemž alespoň 95 % částic má objemový průměr v rozmezí od 0,1 do 2 pm.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby farmaceutického prostředku. Postupuje se tak, že se
a) atovakvon míchá s kapalnou pomocnou látkou k získání směsi, ve které koncentrace atovakvonu je menší než 450 mg/ml,
b) směs podrobí nejméně třem průchodům mikrofluidizérem k získání mikrofluidizovaného přípravku, ve kterém je atovakvon ve formě částic a alespoň 95 % těchto částic má objemový průměr v rozmezí od 0,1 do 2 pm a
c) mikrofluidizovaný přípravek smíchá sjedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosných látek.
Během provozu mikrofulidizéru se dávkovaný proud čerpá do zvláště určené komory, ve které se tekutý proud podrobuje interakci při velmi vysoké rychlosti a tlaku. Fixované mikrokanálky, ve kterých interakční komora skrývá mimořádnou ohniskovou interakční zónu prudké turbulence, jsou příčinou uvolňování energie při tvorbě dutin a střihových sil. Aniž by bylo přáním vázat se na teoretické úvahy, předpokládá se, že vzhledem ktomu, že veškerý produkt prochází rozměrově stálou uvolňování energie, dosahuje se za použití mikrofluidizéru větší rozměrové stejnoměrnosti a menší velikosti spíše než při použití obvyklých způsobů pro výrobu jemných částic.
Účelně se směs podrobuje 10 až 50 průchodům mikrofluidizérem, například 25 až 30 průchodům. Výhodně se směs nechá projít 15krát až 25krát mikrofluidizérem.
Při jednom provedení je kapalnou pomocnou látkou povrchově aktivní látka. Výhodně je kapalný m prostředím roztok povrchově aktivní látky. Při zvláště výhodném provedení je povrchově aktivní látkou roztok Poloxameru 188 (a-hydro-ťo-hydroxypoly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylenový) sledový kopolymer s molekulou hmotností 7 680 až 9 510). Při jiném výhodném provedení farmaceuticky přijatelné nosné látky zahrnují suspendační činidlo. Mezi
-2CZ 289701 B6 vhodná suspendační činidla je zahrnuta methylcelulóza a xanthanová guma. Zvláště výhodným suspendačním činidlem je xanthanová guma.
Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky vhodné k orálnímu a parenterálnímu (včetně subkutánního, intradermálního, intramuskulámího a intravenózního) podání, stejně jako pro podání nasogastrickou trubicí. Vhodné prostředky v rozsahu tohoto vynálezu zahrnují například tuhé dávkové formy, jako jsou tablety, a kapalné dávkové formy, jako jsou suspenze, které jsou výhodným prostředkem. Pokud je to vhodné, prostředek může být běžně přítomen v oddělených dávkových jednotkách a může se vyrobit z mikrofluidizovaných částic způsoby známými v oblasti farmacie.
Testy měření biologické dostupnosti atovakvonu in vivo ukazují, že prostředky zmikrofluidizovaného atovakvonu mají zlepšenou biologickou dostupnost, ve srovnání s prostředky podle dosavadního stavu techniky. Z dalšího hlediska se proto tento vynález týká prostředků obsahujících mikrofluidizovaný atovakvon k použití k terapeutickým účelům, zvláště k ošetřování a profylaxi protozoálních parazitických infekcí, například malárie a toxoplazmózy, a infekcí způsobených Pneumocystis carinii.
Příklady provedení vynálezu
Vynález nyní bude blíže ilustrován dále uvedenými příklady, které nejsou jeho omezením.
Příklad 1
Způsob výroby mikrofluidizovaných částic atovakvonu
Atovakvon se vyrobí způsoby podle dosavadního stavu techniky, například podle patentu US 5 053 432 (uvádí se zde jako součást stavu techniky). Připraví se 600 ml směsi, která sestává z 2,5 % hmotnostně objemového atovakvonu v 0,25 % hmotnostně objemovém vodném Celacolu M2500 a 100 ml se uchovává v skleněné nádobě pro kontrolní účely. Mikrofluidizér, model 120 B pro laboratorní rozsah práce, se připojí k zařízení pro přivádění vzduchu o tlaku 618 kPa a upraví se pro dosažení tlaku tekutiny 103 MPa. Základ přístroje, komora pro interakci a potrubí mikrofluidizéru jsou ponořeny ve studené vodě jako v lázni. 500 ml směsi se vnese do nádoby mikrofulidizéru pro volně sypanou látku a vede interakční komorou mikrofluidizéru předtím, než se začne vracet v homí části ze strany do komoiy. Směs se nepřetržitě recirkuluje interakční komorou a vzorky se odebírají po 10,20,30,45 a 60 minutách. Počet průchodů, kterému se podrobí každý ze vzorků, se vypočítá a je uveden v tabulce 1 dále.
Tabulka 1
Vzorek | Doba mikrofluidizace (minuty) | Objem vzorku | Počet průchodů |
Kontrolní vzorek | 0 | 100 | 0 |
1 | 10 | 105 | 8 |
2 | 20 | 105 | 9 až 19 |
3 | 30 | 110 | 31 až 35 |
4 | 45 | 105 | 65 až 77 |
5 | 60 | 35 | 142 až 244 |
Provede se mikroskopické pozorování kontrolního vzorku a ostatních vzorků při čtyřicetinásobném zvětšení a dostanou se tyto výsledky:
-3CZ 289701 B6
kontrolní vzorek | měnící se tvar, destičky, tyčinky a sféroidy, okolo 5 x 5 pm obecně a až 7,5 x 10 pm, volně spojené ve shluky, |
vzorek 1 | kulatější tvar menších částic, poněkud „větší“ krystaly, mnoho malých fragmentů 2,5 x 2,5 pm, více disperzní, |
vzorek 2 | kulatější, menší tvar, více fragmentů, |
vzorek 3 | ještě kulatější, menší tvar, více fragmentů, |
vzorek 4 | ještě přece jen kulatější, menší tvar, více fragmentů, |
vzorek 5 | velmi malé částice, všechny pod 2,5 pm, všechny kulaté, monidisperze. |
Příklad 2
Farmaceutický prostředek
Prostředek tvořený orální suspenzí se vyrobí smícháním těchto složek:
mikrofluidizované částice atovakvonu Poloxamer 188 benzylalkohol xanthanová guma čištěná voda
150,0 mg
5,0 mg
10,0 mg
7,5 mg k doplnění na 1,0 ml
Příklad 3
Biologický test
Devět postících se zdravých dobrovolníků, mužů, obdrží jedinou dávku 5 mg/ml suspenze, která obsahuje 250 mg atovakvonu, ve formě suspenze částic s průměrnou velikostí 3 pm, a mikrofluidizované suspenze o velikosti částic 1 pm, při studii s namátkovým přechodem. Vzorky plazmy se odebírají v intervalech až do 2 týdnů po poslední dávce a zkoušejí se vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 dále.
Tabulka 2 průměr (SD)AUC průměr (SD)Cmax střed Tmax pm suspenze 95(62) pg/ml.h 1,2(0,7) pg/ml 5h pm suspenze
247(85) pg/ml.h 5,0(1,6) pg/ml lh
Vysvětlivky:
AUC = plocha pod křivkou koncentrace v průběhu času, která udává množství vstřebané látky,
SD = standardní odchylka,
Cmax = maximální zaznamenaná koncentrace,
Tmax = doba od začátku pokusu, v níž bylo zaznamenáno Cmax, % Cl = 95 % meze spolehlivosti, to znamená pravděpodobnost 95 %, že daná hodnota leží mezi hodnotami uvedeného rozmezí.
Průměrné (95 % Cl) zvýšení pro AUC u suspenze o velikosti částic 1 pm vzhledem k suspenzi s průměrnou velikostí 3 pm je 2,6násobné (1,9- až 3,5násobné) a pro Cmax je 4,1 násobné (2,5- až
6,6násobné).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Farmaceutický prostředek na bázi atovakvonu, vyznačující se tím, že obsahuje částice atovakvonu a jednu nebo větší počet farmaceuticky přijatelných nosných látek, přičemž alespoň 95 % částic má objemový průměr v rozmezí od 0,1 do 2 pm.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že částicemi jsou mikrofluidizované částice.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je ve formě suspenze.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné nosné látky zahrnují suspendační činidlo.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznaču j í cí se tím, že suspendačním činidlem je xanthanová guma.
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 5 k použití při ošetřování a/nebo profylaxi protozoálních parazitních infekcí způsobených Pneumocystis carinii.
7. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1. vyznačující se tím, že se
a) atovakvon míchá s kapalnou pomocnou látkou k získání směsi, ve které koncentrace atovakvonu je menší než 450 mg/ml,
b) směs podrobí nejméně třem průchodům mikrofluidizérem k získání mikrofluidizovaného přípravku, ve kterém je atovakvon ve formě částic a alespoň 95 % těchto částic má objemový průměr v rozmezí od 0,1 do 2 pm a
c) mikrofluidizovaný přípravek smíchá s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosných látek.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se směs podrobí 20 až 50 průchodům mikrofluidizérem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se směs podrobí 15 až 25 průchodům mikrofluidizérem.
10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že kapalnou pomocnou látkou je roztok povrchově aktivní látky.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že roztokem povrchově aktivní látky j e roztok a-hydro-<o-hydroxypoly(oxyethylen)poly(oxypropy len)poly(oxyethylenového) sledového kopolymerů s molekulovou hmotností 7 680 až 9 510.
-5CZ 289701 B6
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné nosné látky zahrnují suspendační činidlo.
5 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že suspendačním činidlem je xanthanová guma.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ145195A3 CZ145195A3 (en) | 1995-10-18 |
CZ289701B6 true CZ289701B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19951451A CZ289701B6 (cs) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Farmaceutický prostředek na bázi atovakvonu a způsob jeho výroby |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6018080A (cs) |
EP (1) | EP0675711B1 (cs) |
JP (1) | JP3461353B2 (cs) |
KR (1) | KR0175193B1 (cs) |
CN (1) | CN1076194C (cs) |
AT (1) | ATE169215T1 (cs) |
AU (2) | AU675102B2 (cs) |
BG (1) | BG61932B1 (cs) |
BR (1) | BR9307719A (cs) |
CA (1) | CA2152615C (cs) |
CZ (1) | CZ289701B6 (cs) |
DE (1) | DE69320208T2 (cs) |
DK (1) | DK0675711T3 (cs) |
ES (1) | ES2122223T3 (cs) |
FI (1) | FI114007B (cs) |
GB (1) | GB9226905D0 (cs) |
GE (1) | GEP19991515B (cs) |
HK (1) | HK1004086A1 (cs) |
HR (1) | HRP931516B1 (cs) |
HU (1) | HU220215B (cs) |
IL (1) | IL108154A (cs) |
MY (1) | MY109990A (cs) |
NO (1) | NO316745B1 (cs) |
NZ (1) | NZ258995A (cs) |
PL (1) | PL175374B1 (cs) |
RO (1) | RO119686B1 (cs) |
RU (1) | RU2127585C1 (cs) |
SA (1) | SA94140644B1 (cs) |
SG (1) | SG43901A1 (cs) |
SI (1) | SI9300678A (cs) |
SK (1) | SK281924B6 (cs) |
TW (2) | TW514531B (cs) |
UA (1) | UA39879C2 (cs) |
WO (1) | WO1994014426A1 (cs) |
YU (1) | YU48919B (cs) |
ZA (1) | ZA939673B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー. カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
NL6411993A (cs) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289701B6 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi atovakvonu a způsob jeho výroby | |
EP4046659A1 (en) | Magnetic ultrasound contrast agent composition, magnetic ultrasound contrast agent, and magnetic microbubble ultrasound contrast agent and preparation method therefor | |
KR20220114639A (ko) | 건강관리 제품에 사용하기 위한 계면활성제 | |
WO2022222683A1 (zh) | 一种辅酶q10微乳液及其制备方法和应用 | |
CN108553417B (zh) | 一种蛇床子素自乳化释药系统及其制备方法与用途 | |
JP2022514276A (ja) | ワクチンアジュバント効果を有するフィラメント状ナノ粒子 | |
CN114224834B (zh) | 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 | |
US20220331365A1 (en) | Biomimetic nanoemulsions for oxygen delivery | |
Deepak et al. | Recent advancement, technology & applications of the multiple emulsions | |
CN106333925A (zh) | 一种泊沙康唑液体混悬剂及其制备方法 | |
KR102522167B1 (ko) | 인공 마이크로베시클 제조방법 | |
CN114748427B (zh) | 一种米非司酮固体脂质纳米粒及制备方法 | |
CN113855631B (zh) | 和厚朴酚口服自微乳剂及其制备方法 | |
CN111759834B (zh) | 萝卜硫素或其纳米粒在制备改善孕妇杂环胺摄入导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用 | |
KR102388779B1 (ko) | 담즙산을 포함하는 나노입자 및 이를 제조하는 방법 | |
Chen | Assembly of Bortezomib-containing Nanoparticles by a Combined Flash Nanocomplexation and Flash Nanoprecipitation Process | |
Farroq et al. | Niosomes: A unique drug delivery tool | |
OBITTE et al. | FORMULATION AND IN VITRO EVALUATION OF PHOSPHOLIPON® 90 H-BASED MICROPARTICLES FOR ORAL DELIVERY OF ARTEMETHER-LUMEFANTRINE CHUKWUEMEKA CHRISTIAN MBAH*, SYLVESTER OGBONNA, ANDREW CHEKWUBE EZEGBE, OGOCHUKWU NGOZIKA CHIDINMA UMEH, JOSEPHAT IKECHUKWU OGBONNA | |
Malik et al. | Preparation and Evaluation of Chromolyn Sodium Microsphere | |
Has et al. | Inexpensive and Rapid Vesicles Synthesis for Biomedical Applications | |
Prajapati | International Journal for Pharmaceutical Research Scholars (IJPRS) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131223 |