SA94140644B1 - تركيبات صيدلانية لمركب atovaquone - Google Patents
تركيبات صيدلانية لمركب atovaquone Download PDFInfo
- Publication number
- SA94140644B1 SA94140644B1 SA94140644A SA94140644A SA94140644B1 SA 94140644 B1 SA94140644 B1 SA 94140644B1 SA 94140644 A SA94140644 A SA 94140644A SA 94140644 A SA94140644 A SA 94140644A SA 94140644 B1 SA94140644 B1 SA 94140644B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- microfluidiser
- particles
- atovaquone
- suspending agent
- Prior art date
Links
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- -1 atovaquone compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 claims 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N lawsone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بجسيمات دقيقة مسالة لمادة atovaquone, وطريقة لتحضيرها. وبالذاتيتعلق الاختراع بمركب صيدلي يحتوي على الجسيمات الدقيقة المسالة لمادة atovaquone، والتي ثبت توفرها في المجال الحيوي واستعمالها في المجال الطبي.
Description
= - ً تركيبات صيدلانية لمركب "atovaquone’ الوصف الكامل a it - إلا ب ١ ع . يتعلق هذا الاختراع بحبيبات مائعية microfluidised دقيقة للغاية لمركب 2-[4-(4-chlorophenyl) cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone كما يتعلق الاختراع بطريقة لتحضيرها. وبصفة خاصة أكثر تحديداً؛ يهتم الاختراع Mall بتركيبة صيدلانية تحتوي © على حبيبات مائعية دقيقة للغاية لمركب 2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4- naphthoquinone (المسمئ atovaquone' *( واستخداماته في العلاج. لقد تم الإفصاح Ladd سبق عن مركب atovaquone’ "؛ على سبيل المثال» في البراءة الأوروبية رقم 0123238؛ وفي البراءة الأمريكية رقم 5053432 (حيث تم دمجهما هنا بالإشارة إليها)؛ وهو المركب الذي يتعلق بمركبات 3-hydroxy-1,4-naphthoquinones التي بها استبدال substituted ٠ في موضعين؛ Lely الصيغة العامة رقم )1( التالية: 0 . "8 | ; end TAN اص 0 | | ض OH سس > ' > Cua تكون lead أيضاً R! عبارة عن hydrogen ؛ ويتم اختيار 2 من المجموعة المكونة من alkoxy من alkoxy » aralkoxy مر phenyl « Cig alkyl- مستبدل dc ganar واحدة أو بمجموعتين يتم اختيارهما من perhalo-Cy.6 alkyl « halogen « Cy alkyl < halogen أو أن Ye |
7 سر
تكون ل R? كلتيهما عبارة عن alkyl © « أو phenyl ؛ وتكون « مساوية صفراً أو ١ كما يتعلق أيضاً بأملاحه المقبولة فيزيولوجياً ( وظيفياً ). ويقال عن هذه المركبات أنها Ch نشاط مبيد للحيوانات الأولية antiprotozoal . وبصفة خاصة؛ فإن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون فيها « مساوية صفراء تكون نشطة وذات فعالية مضادة لطفيل
٠ _الملاريا البشري المسمئً ¢(Plasmodium falciparum) وأيضاً تكون ذات نشاط وفعالية مضادة لأنواع من طفيليات ¢(E.acervulina) «(E tenella) Ji (Eimeria) والتي تكون عبارة عن كائنات دقيقة مسببة للفطريات الكرويانية «coccidiosis كما أن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون فيها « مساوية ١ يقال Led نشطة وذات فعالية مضادة للأوالي الحيوانية الوحيدة الخلية (protozoa) من ساظة «(Theileria) وبصفة Sid ald تحديداً
(T.annulata) ٠ أو (<2م.1). ومن بين المركبات التي تمت تسميتها وتبسيطها بصفة خاصة يكون المركب الذي له الصيغة العامة رقم oI) حيث تكون فيه « مساوية ol jm وتكون اج عبارة عن hydrogen » وتكون R* عبارة عن 4-chlorophenyl « أي يكون هو مركب atovaquone' ". وتكشف Bel yall الأوروبية رقم 0362996 النقاب عن استخدام "8109800002" في العلاج و/أر
.pneumonia 55) والإلتهاب ¢(P.carinii) _الوقاية من إنتفاخ المثانة؛ ١ 0 مضادة لداء " atovaquone' كما تم كشف النقاب عن استخدامات إضافية أخرى لمركب وذلك في طلبي البراءتين Cryptosporidiosis والأبواغ الخفية Toxoplasmosis المقوسات على الترتيب. 0496729 ٠ 4 | dy الأوروبيتين وتحدد كفاءة وفعالية مركب "8100800006 " كعامل علاجي بواسطة مدى توفره حيوياً أو
Y. بيولوجياً . ووفقاً لذلك؛ فمن أهداف الاختراع الحالي أن يتم توفير مركب atovaquone’ ' في صورة متوفرة بيولوجياً بدرجة أكبر.
| ّم
اس 2 لقد وجد الآن أن الإتاحة البيولوجية bioavailability لمركب "81078001008 " يمكن أن تزداد Lexie يضمن أن يكون الحجم الحبيبي في مدى معين محدد له من الحبيبات الصغيرة والمتتاهية الصغر. وعلى أية حال؛ فقد وجد أن الطرق التقليدية لتخفيض الحجم الحبيبي ل "atovaquone’ تكون غير ناجحة في إنتاج الحبيبات بالحجم الحبيبي المطلوب لتحسين الإتاحة البيولوجية
هه .bioavailability لقد تم تسويق وسيلة التمييع الدقيق microfluidiser بواسطة مؤسسة Microfluidics’ "Corporation ْ منذ عام )340 )2( ويتمثل المبداً الأساسيّ في عملية تشغيلها في أنه مبنى على تكنولوجية تدفق نفاث مغمور submerged jet technology لقد تم تصميمها في المقام الأول لتكون بمثابة أداء تجانسية homogenizing device للاستخدام في الصناعات الغذائية ٠ والصيدلانية؛ ليتم على سبيل (Jha تحضير مستحلب وأنظمة أجسام دهنية emulsion and liposomal systems ؛ وبالتالي يتم استخدامها لأغراض تمزيق الخلايا cell-rupture في تطبيقات التكنولوجيا الحيوية ( التقانات الحيوية) . وبشكل غير متوقع وجد أن الحبيبات التي تم تمييعها بصورة دقيقة لمركب "2101800606 " المنتج بواسطة وسيلة التمييع الدقيق microfluidiser قد أدت إلى الحصول على إتاحة بيولوجية ١ محسنة للمركب. ويُعتقد أن هذا يُعزى إلى الحجم الصغير جداً والمدى الضيق للحجم الحبيبي © لحبيبات "2107800008" المتميعة بصورة دقيقة .microfluidised وأثناء تشغيل وسيلة التميع الدقيق microfluidiser « يتم ضخ تيار التغذية feed stream في غرفة ٠ خاصة مصممة لهذا الغرض؛ تتفاعل فيها تيارات المائع fluid streams بسرعات وتحت ضغوط عالية جداً. تقوم المجاري الدقيقة microchannels الثابتة بداخل غرفة التفاعل بتوفير Y. منطقة تفاعل 3S ye بصورة مفرطة لإضطراب دوامي شديد intense turbulence ¢ مما يؤدي إلى إنطلاق طاقة إنحنائية بينية energy amid cavitation 5 8 5( قص shear forces وبدون الرغبة في التقيد بنظرية معينة؛ فإنه يُعتقد أنه نظراً لأن كل الناتج يمر من خلال منطقة محددة 1م
_ ¢ _ . 2 بعدياً من إنطلاق الطاقة؛ فإنه يتم حينئذ تحقيق تماثلية uniformity أكبر للحجم مع أحجام أصغد باستخدام وسيلة التمييع الدقيق microfluidiser وليس باستخدام الطرق التقليدية لإنتاج الحبيبات الدقيقة والمتناهية الدقة. وصف عام للاختراع 6 لذلك؛ فإنه في سمة oJ يقوم الاختراع Jad بتوفير حبيبات صغيرة ومتناهية الصغر من مركب atovaquone” ومن المفضل أن تكون الحبيبات عبارة عن حبيبات متميعة تميعاً دقيقاً . وبصورة مناسبة؛ تكون نسبة )790( على الأقل من الحبيبات ذات قطر حجمي في حدود تتراوح من )1+( إلى (©) ميكرومتر «م. ومن المفضل أن تكون هناك نسبة (145) على الأقل من الحبيبات ذات قطر حجمي في حدود تتراوح من )4( ميكرومتر عت إلى )١( pm fas Sse وفي سمة ثانية؛ يقوم الاختراع بتوفير تركيبة صيدلانية تشتمل على حبيبات من مركب "atovaquone' ومادة حاملة carriers له واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً ٠» حيث تكون هناك نسبة qo ) 7( على الأقل من الحبيبات ذات قطر حجمي في حدود مدى يتراوح من ) ٠,1١ ( ميكرومتر pum ٍ إلى (7) ميكرومتر opm ومن المفضلء أن تكون الحبيبات عبارة عن حبيبات متميعة تميعاً \o دقيقاً . يجب أن تكون المواد الحاملة مقبولة من حيث التوافق مع المكونات الأخرى للصيغة وليست ضارة deleterious بصحة المتلقي recipient . ووفقاً لسمة ثالثة؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير طريقة لتحضير حبيبات متميعة تميعاً دقيقاً microfluidiser من مركب "2107800006" وهي الطريقة التي تشتمل على مزج مركب ال ٠ '"عصسومة”210؛" مع سائل حامل liquid vehicle يستخدم للإذابة لتوفير خليط يكون فيه تركيز ال "201780106" أقل من )£04( ملجم/ مل؛ ثم تعريض المزيج الناتج المذكور لثلاث تمريرات yt
— 0 و le passes الأقل من خلال وسيلة التمييع الدقيق microfluidiser للإمداد بالل “atovaquone’ في صور حبيبات؛ حيث تكون نسبة )790( على الأقل من الحبيبات ذات قطر حجميٌ في حدود تتراوح من )٠,١( إلى )¥( ميكرومتر pm ومن المفضل أن تكون هناك نسبة )730( على الأقل من الحبيبات ذات قطر (pana في حدود تتراوح من )1+( ميكرومتر pm إلى )١( ميكرومتر um
وفي سمة إضافية أخرىء يقوم الاختراع الحالي بتوفير طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية تشتمل على الخطوات التالية:
0( مزج مركب ال * "atovaquone مع سائل liquid vehicle Jala يستخدم للإذابة وذلك
لتوفير خليط يكون فيه تركيز ال"ع780000م1" أقل من )£04( [pale مل؛
٠ (ب) تعريض المزيج الناتج لثلاث تمريرات passes على الأقل من خلال وسيلة التمييع الدقيسق :100011 للإمداد بمستحضر متميع تميعاً دقيقاً microfluidiser حيث يكون فيه الل "atovaquone’ في صورة حبيبات particles « وأن نسبة )7.40( على الأقل من هذه الحبيبات تكون ذات قطر حجمي في حدود تتراوح من )4( pm Sis Sse إلى (7) ميكرومتر $m
\o (ج( مزج المستحضر المتميع تميعاً دقيقاً microfluidiser مع مادة حاملة carriers له واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً.
وبصورة مناسبة؛ يتم تعريض المزيج لعدد يتراوح من )٠١( إلى )00( تمريرة من خلال وسيلة التمييع الدقيق microfluidiser « كأن يتم على سبيل المثال إجراء ما يتراوح من ) Yo ( إلى (V1) تمريرة. ومن المفضلء أن يتم تعريض المزيج لعدد يتراوح من )10( إلى (Y0) تمريرة
.microfluidiser .من خلال وسيلة التمييع الدقيق ٠
| اس
ل م وفي أحد النماذج؛ يكون السائل الحامل المستخدم للإذابة عبارة عن مادة مخفضة للتوتر السطحي 1ا7. ومن المفضلء أن يكون السائل الحامل عبارة عن محلول مادة مخفضة للتوتر السطحي surfactant وفي نموذج مفضل بصفة خاصة؛ تكون المادة المخفضة للتوتر السطحي surfactant عبارة عن محلول )88 1 (Poloxamer . وفي نموذج مفضل Jain ¢ al المواد
o الحاملة المقبولة صيدلانياً على عامل suspending agent Glee . وتشتمل عوامل تكوين المعلق
8 المناسبة على ميثيل سليلوز methyl cellulose وصمغ الزانثان xanthan gum « ومن المفضل أن يكون عامل تكوين المعلق suspension هو صمغ الزانثان .xanthan gum وتشتمل التركيبات الصيدلانية على تلك التركيبات التي تكون مناسبة للتناول عن طريق الفم ومن غير طريق المرئ أو الأمعاء (شاملاً ذلك التناول أو الحقن تحت الجلدء وفي الجلدء وفي
٠ العضل؛ وفي الوريد)؛ وكذلك التناول عن طريق الأنبوب الأنفي = المعدي. وتشتمل التركيبات المناسبة التي تقع في إطار مجال الاختراع الحالي؛ وذلك على سبيل المثال على صور لجرعات صلبة Jie الأقراص وصور لجرعات سائلة مثل المعلقات؛ وهي التركيبات التي تكون مفضلة. والتركيبة قد تكون ممثلة في صورة جرعات وحدة متميزة؛ متى كان ذلك ملائماً؛ وقد يتم تحضيرها من الحبيبات المتميعة تميعاً دقيقاً microfluidiser بالطرق المعروفة في مثل هذا
: المجال من علم الصيدلة. _ ١ تدلل الاختبارات التي أجريت لقياس الإتاحة الحيوية أو البيولوجية لل "20000008" في الكائن تكون ذات وإتاحة microfluidiser المتميعة تميعاً دقيقاً "atovaquone’ أن تركيبات in vivo الحي حيوية محسنة مقارنة بتركيبات الفن السابق. ومن ثمّ؛ يقوم الاختراع الحالي؛ وفي سمة أخرى للاستخدام microfluidiser إضافية؛ بتوفير تركيبات تشتمل على "10800008" متميع تميعاً دقيقاً
© في العلاج؛ وبصفة خاصة أكثر تحديداً في العلاج والوقاية من الإصابات الطفيلية لطفيل protozoal parasitic infections (الوحيد الخلية) « على سبيل المثال طفيل الملاريا malaria وداء المقوسات toxoplasmosis والإصابات بالعدوى المتسببة بواسطة .(P.carinii)
ض م
ل py سيتم الآن تناول الاختراع الحالي بالتفصيل بمزيد من التوضيح بطرح الأمثلة التالية على سبيل الإيضاح لا الحصر: . مثال رقم :)١( ه تحضير حبيبات متميعة تميعاً دقيقاً microfluidiser من "atovaquone’
لقد تم تحضير ال "atovaquone’ بواسطة الطرق المعروفة وفقاً للفن السابق؛ على سبيل المثال؛ وفقاً لما جاء وتم الإفصاح عنه في البراءة الأمريكية رقم 5053432 (لقد تم دمجها هنا بالإستعانة بها والإشارة إليها). تم تحضير (100) مل لمزيج مكون من )1,0( وزن/ حجم من مركب "atovaquone’ مذاب في ( YO ,10( وزن/ حجم لمحلول Sle من «(Calacol M2500) ثمتم
٠ الاحتفاظ بمقدار )٠٠١( مل من المزيج الناتج في قارورة زجاجية كعينة مستوى الشاهد للمقارنة 0001 . بعد ذلك؛ تم توصيل وسيلة التمييع الدقيق :011 من نوع المقياس المعملي طراز B Microfluidiser) 120( تحت ضغط )+3( 215k / بوصة مربعة (psi) لمصدر هوائي يقوم بالامداد بالهواء ؛ ثم تم ضبطه لينتج ضغط مائع يبلغ )00 (Vou باوند/بوصة مربعة (psi) ثم تم غمر كل من قاعدة الماكينة؛ وغرفة التفاعل وأنبوب التشغيل الخاص بوسيلة التمييع الدقيق
microfluidiser ٠ وذلك في حمام من الماء البارد. لقد تم تحميل (0 ٠ 5) مل من المزيج في وعاء ا جسم وسيلة التمييع الدقيق microfluidiser ؛ ثم تم الإمرار من خلال غرفة التفاعل لوسيلة ّ anal الدقيق لمعت قبل أن تتم إعادته إلى القمة؛ وإلى جانب جسم الغرفة. ثم تمت إعادة تدوير المزيج بصورة مستمرة من خلال غرفة Joli ثم أخذت عينات على الفترات الزمنية التالية: (١٠ء 70 (Fu 46 30 دقيقة). لقد تم حساب عدد التمريرات التي تم فيها
© تعريض كل عينة من هذه العينات» وتم توضيحها في جدول رقم )١( التالي:
| ض 1
A _ _ و جدول رقم )1( رقم العينة زمن التمييع الدقيق | حجم Adal | عدد التمريرات microfluidiser (مل) (بالدقائق) عينة مستوى الشاهد (الضبط) صفر ٠ صفر A Yeo Ya ١ |
14 — 9 Yeo Y.
Y
Yo ١ "٠ 3
Vio $0 ¢ م لل
VEY Yo 1. ° )علا لقد تم إجراء الفحص المجهري؛ ثم تسجيل نتائج المشاهدات المجهرية التي تم الحصول عليها لكل من عينة مستوى الشاهد والعينات الأخرى بدرجة تكبير )£0( مرة كما يلي: عينة مستوى الشاهد control : أشكال bia وفي صورة ألواح أو صفائح» قضبان أو سيقان؛
١ أو أشكال شبيه بالكرة؛ بأبعاد تكون بصفة عامة حوالي )0 ia Spa (0X وقد تصل إلى (5,/ا )٠١ X ميكرومتر؛ ومتكتلة بصورة مفككة loosely aggregated 1 عينة رقم :)١( أشكال أكثر صغراً وأكثر استدارة؛ بعض البللورات تكون "كبيرة"؛ كميات كبيرة من الشظايا والقطع- المتفتتة بأبعاد (V0 X Y,0) ميكرومتر؛ و أكثر .more fragments eds © عينة رقم (7): أشكال أكثر صغراً وأكثر إستدارة؛ شظايا وقطع مفتتة أكثر .
٠ عينة رقم (©): أشكال مازالت أكثر صغراً وأكثر إستدارة؛ شظايا وقطع مفتتة أكثر. عينة رقم (4): أشكال Lad مازالت حتى الآن أكثر صغراً وأكثر استدارة؛ شظايا وقطع مفتتة أكثر.
q _ _ ص die رقم )3(0 حبيبات صغيرة جداً ومتناهية في الصغرء وكلها أقل من )1,0( ميكرومتر؛ وكلها مستديرة؛ وأحادية التشتت .monodisperse مثال رقم ) Y ( : : تركيبة صيدلانية: ٠ تم تحضير تركيبة لمعلق suspension يتم تناولها عن طريق الفم وذلك بواسطة مزج المكونات التالية: حبيبات متميعة تميعاً دقيقاً microfluidiser لمركب ١٠٠ "atovaquone’ ملليجرام ٠ Poloxamer 188 ملليجرام
٠ Benzyl alcohol ملليجرام
Xanthan gum V. هلا ملليجرام ماء منقى لجعل الحجم (Vir) مل. مثال رقم ) Y ( : الإختبار البيولوجي : ا قام تسعة متطوعين أصحاء وصائمين من الذكور بتناول جرعات فردية لمعلقات بتركيز )0(
1 ملليجرام/ مل مجتؤية على (٠5؟) ملليجرام من مركب 2001000006" في صورة معلق 0 بحجم حبيبي متوسط يبلغ )¥( ميكرومتر؛ ومعلق suspension متميع تميعا دقيقا microfluidiser بحجم حبيبي متوسط يبلغ )١( ميكرومتر؛ وذلك في دراسة رتبت عناصرها وفق نظام التداخل العشوائي. ثم أخذت عينات البلازما (مصل الدم) على فترات زمنية معينة على مدى أسبوعين من بعد تاريخ تناول الجرعة الأخيرة؛ ثم تم إجراء الاختبار بتنفيذ التحاليل
yt
١ 0 3 2 بواسطة كروماتوجرافية السائل العالية الأداء (HPLC) لقد تم توضيح النتائج التي تم الححسول عليها في جدول رقم (7) التالي: معلق suspension بحجم حبيبي معلق suspension بحجم حبيبي متوسط )¥( ميكرومتر متوسط )١( ميكرومتر متوسط (SD)AUC | 40 (17) ميكروجرام/ مل.ساعة | (A) YY ميكروجرام/مل. ساعة ض متوسط 1Y | (SD)Come )+( ميكروجرام/ مل | 8,١ )00( ميكروجرام/مل الوسيط Tmax )0( ساعات (VY) ساعة : يزداد المتوسط )0 74 6( بالنسبة لل (AUC) للمعلق dl suspension بحجم حبيبي متوسط (V) 0 ميكرومتر بالنسبة للمعلق suspension الذي بحجم حبيبي متوسط (7) ميكرومتر وذلك بمقدار )0,¥( مرة )1,8 = 5,) وبالنسبة ل يم كان ذلك بمقدار (4,1) مرة X,00) — 1 ض ض م
Claims (1)
- 7 -١١- عناصر الحماية ١ ١ - مركب "atovaquone” في صورة حبيبات eparticles حيث تكون فيها نسبة Y )+79( على الأقل من الحبيبات particles ذات قطر حجمي volume diameter في - حدود تتراوح من )00( إلى (Y) ميكرومتر pm ١ " - حبيبات particles متميعة تميعا دقيقا microfluidised من مركب "1078001006ة". ١ ؟ - حبيبات particles متميعة تميعا دقيقا microfluidiser من مركب "عدمود7ماد"؛ Y حيث تكون فيها نسبة )£30( على الأقل من الحبيبات particles ذات قطر حجمي في 7 حدود تتراوح من )0,١( إلى (©) ميكرومتر دصر ١ ؛ - تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition مشتملة على حبيبات particles Y من مركب "2000800006" ومادة حاملة carriers له واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياء 7 حيث تكون فيها نسبة )+79( على الأقل من الحبيبات particles ذات قطر حجمي volume diameter ¢ في حدود تتراوح من )٠.١( إلى )¥( cpm es Sue : ١ © - تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition وفقا لعنصر الحماية رقم 4؛ ¥ حيث تكون فيها الحبيبات particles عبارة عن حبيبات particles متميعة تميعاً دقيقاًو .microfluidiser 44S 5 - ١ ١ صيدلانية pharmaceutical composition وفقا لعنصر الحماية رقم ot Y رقم © موجودة في صورة معلق .suspension formPp x وفقا لأي عنصر حماية من رقم pharmaceutical composition تركيبة صيدلانية - ١ ١ المقبولة صيدلانيا متضمنة عامل carriers الحاملة of gall ؛ إلى رقم 3 حيث تكون فيها Y .suspending agent مُعلق 3 7 وفقا لعنصر الحماية رقم pharmaceutical composition تركيبة صيدلانية - A ١ . xanthan gum عبارة عن suspending agent يكون فيها العامل المعلق Cua 7 وفقا لأي عنصر حماية من رقم pharmaceutical composition تركيبة صيدلانية - 4 ١ للاستخدام في العلاج. A رقم JE وفقا لأي عنصر حماية من pharmaceutical composition تركيبة صيدلانية - ٠ ١ من الإصابات prophylaxis للاستخدام في العلاج و/أو الوقاية A رقم ؛ إلى رقم والإصابات بالعدوى المتسببة protozoal parasitic infections الطفيلية بعدوى طفيل 1 بواسطة (تنصتته».). ¢ 1 لمركب microfluidiser متميعة تميعاً دقيقاً particles طريقة لتحضير حبيبات - ١١ ١ أو رقم ؛ وتشتمل على مزج مركب الل ١ ل "21080000" وفقا لعنصر الحماية رقم يستخدم للإذابة لتوفير مزيج يكون فيه liquid vehicle Jala مع سائل "20700100" 01 أقل من )£04( ملجم/ مل؛ ثم تعريض المزيج الناتج المذكور "atovaquone” تركيز ال ¢ .microfluidiser على الأقل من خلال وسيلة التمييع الدقيق passes لثلاث تمريرات ° وتشتمل على pharmaceutical composition طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية - ١ ١ الخطوات التالية: - " سن١“ - - ِ i ) 01 ) مزج مركب ال atovaquone’ " مع سائل حامل liquid vehicle يستخدم للإذابة وذلك لتوفير مزيج يكون فيه تركيز ال"ع00::و8078" أقل من )£04( ملجم/ مل؛ © ( ب ) تعريض المزيج الناتج لثلاث تمريرات passes على الأقل من خلال وسيلة 1 التمييع الدقيق microfluidiser للإمداد بمستحضر متميع تميعاً دقيقاً microfluidiser ل Cua يكون فيه ال "atovaquone’ في صورة حبيبات particles » وأن نسبة )740( A على الأقل من هذه الحبيبات تكون ذات قطر حجمي في حدود تتراوح من ) ٠,١ ( 4 ميكرومتر «تم إلى (7) ميكرومتر pum ٠ (ج) مزج المستحضر المتميع تميعاً دقيقاً ae microfluidiser مادة حاملة carriers له ١١ واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً . NY) - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ١١ أو رقم OY حيث يتم فيها تعريض المزيج Y الناتج لعدد يتراوح من ٠١ إلى 00 تمريرة من خلال وسيلة التمييع الدقيقو .microfluidiser VE) - طريقة ly لعنصر الحماية رقم ٠7 حيث يتم فيها تعريض المزيج الناتج لعدد Y يتراوح من (V0) إلى (Y0) تمريرة من خلال وسيلة التمييع الدقيق .microfluidiser ل Yo ١ - طريقة وفقاً لأي عنصر حماية من رقم ١١ إلى رقم VE حيث يكون فيها Y السائل الحامل عبارة عن محلول لمادة مخفضة للتوتر السطحي surfactant solution ١١ ١ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم 10( حيث يكون فيها محلول المادة المخفضة Y للتوتر السطحي surfactant عبارة عن )188 -(Poloxamer7 -١6- carriers ؛ حيث تشتمل فيها المواد الحاملة ١ لعنصر الحماية رقم ly طريقة - ١7 ١ . suspending agent المقبولة صيدلانياً على عامل مُعلق Y حيث يكون فيها العامل المعلق OY طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم - VA) .xanthan gum عبارة عن suspending agent ١ يتم إنتاجها بواسطة عملية وفقاً pharmaceutical composition تركيبة صيدلانية - 4 ١ |ّ AA إلى رقم ١١ لأي عنصر حماية من رقم
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94140644B1 true SA94140644B1 (ar) | 2005-06-14 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94140644A SA94140644B1 (ar) | 1992-12-24 | 1994-04-03 | تركيبات صيدلانية لمركب atovaquone |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (ar) |
| EP (1) | EP0675711B1 (ar) |
| JP (1) | JP3461353B2 (ar) |
| KR (1) | KR0175193B1 (ar) |
| CN (1) | CN1076194C (ar) |
| AT (1) | ATE169215T1 (ar) |
| AU (2) | AU675102B2 (ar) |
| BG (1) | BG61932B1 (ar) |
| BR (1) | BR9307719A (ar) |
| CA (1) | CA2152615C (ar) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (ar) |
| DE (1) | DE69320208T2 (ar) |
| DK (1) | DK0675711T3 (ar) |
| ES (1) | ES2122223T3 (ar) |
| FI (1) | FI114007B (ar) |
| GB (1) | GB9226905D0 (ar) |
| GE (1) | GEP19991515B (ar) |
| HK (1) | HK1004086A1 (ar) |
| HR (1) | HRP931516B1 (ar) |
| HU (1) | HU220215B (ar) |
| IL (1) | IL108154A (ar) |
| MY (1) | MY109990A (ar) |
| NO (1) | NO316745B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ258995A (ar) |
| PL (1) | PL175374B1 (ar) |
| RO (1) | RO119686B1 (ar) |
| RU (1) | RU2127585C1 (ar) |
| SA (1) | SA94140644B1 (ar) |
| SG (1) | SG43901A1 (ar) |
| SI (1) | SI9300678A (ar) |
| SK (1) | SK281924B6 (ar) |
| TW (2) | TW514531B (ar) |
| UA (1) | UA39879C2 (ar) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (ar) |
| YU (1) | YU48919B (ar) |
| ZA (1) | ZA939673B (ar) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (ar) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94140644B1 (ar) | تركيبات صيدلانية لمركب atovaquone | |
| Rashidzadeh et al. | In vivo antiplasmodial activity of curcumin-loaded nanostructured lipid carriers | |
| CA2714002C (en) | A structured surfactant system for pharmaceutical, veterinary and analytical use | |
| HUT64832A (en) | Method for producing nano-particles with modified surface having anti-cancer effect | |
| RU2382636C2 (ru) | Композиция сиропа, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, и способ ее получения | |
| JP2022060263A (ja) | 界面活性剤組成物 | |
| CN101703468A (zh) | 维生素e油纳米乳制剂与制备方法 | |
| WO2022222683A1 (zh) | 一种辅酶q10微乳液及其制备方法和应用 | |
| US6057359A (en) | Spontaneously dispersible concentrates comprising esters of baccatin-III compounds having antitumor and antiviral activity | |
| CN112516291A (zh) | 含人白蛋白的制剂及其制备方法 | |
| CN107759538B (zh) | 2,3-环氧-2-壬砜-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌及其制备方法和含其的药物 | |
| CN114681430A (zh) | 一种白藜芦醇卵磷脂纳米粒及其制备方法、用途 | |
| Yin et al. | Development and in vitro and in vivo evaluations of a microemulsion formulation for the oral delivery of oxaprozin | |
| CN109718229B (zh) | 一种抗炎药物组合物及其应用 | |
| CN111759834B (zh) | 萝卜硫素或其纳米粒在制备改善孕妇杂环胺摄入导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用 | |
| CN110548004A (zh) | 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法 | |
| Sarkar et al. | IMPROVMENT OF SOLUBILITY OF AMPELOPSIN BY USING DIFFERENT SOLUBILIZATION TECHNIQUES | |
| WO2010151173A1 (ru) | Нанодисперсная композиция с коэнзимом q10 и способ ее получения | |
| JPH01203322A (ja) | 制癌剤 | |
| CN106456587A (zh) | 含有欧米茄‑3和白藜芦醇的固体制剂 | |
| JPH1072345A (ja) | ９−シス−レチノイン酸−α−トコフェロールエステルを含有する白血病治療剤 | |
| JPH0418046A (ja) | ジイン化合物および制癌剤 |