CN1076194C - 药物制剂 - Google Patents

药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1076194C
CN1076194C CN93121376A CN93121376A CN1076194C CN 1076194 C CN1076194 C CN 1076194C CN 93121376 A CN93121376 A CN 93121376A CN 93121376 A CN93121376 A CN 93121376A CN 1076194 C CN1076194 C CN 1076194C
Authority
CN
China
Prior art keywords
atovaquone
pharmaceutical composition
suspending agent
carrier
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93121376A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1103290A (zh
Inventor
A·R·迪恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of CN1103290A publication Critical patent/CN1103290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1076194C publication Critical patent/CN1076194C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明涉及微流化的阿托喹酮颗粒及其制备方法。更具体讲，本发明涉及含有微流化的阿托喹酮颗粒的药物组合物，其具有改进的生物利用率。本发明还涉及它们在治疗中的应用。

Description

药物制剂
本发明涉及2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1，4-萘醌(阿托喹酮，atovaquone)微流化颗粒及其制备方法。更具体讲，本发明涉及含有2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1，4-萘醌微流化颗粒的药物组合物及其治疗应用。
阿托喹酮是已知药物化合物，例如EP0123238和US5053432(作为本文参考)披露以下式(I)的2-取代-3-羟基-1，4-萘醌及其生理上可接受的盐：式中R1是氢，R2选自C1-6烷氧基，芳烷氧基，C1-6烷基C1-6烷氧基，由一或二个基团取代的苯基，该基团选自卤素和C1-6烷基，卤素和全卤代C1-6烷基，或者R1和R2都是C1-6烷基或苯基，n＝0或1。据报道，此等化合物具有抗原生动物活性。具体讲，据报道，按式(I)其中n＝0的化合物具有抗人类疟原虫Plasmodium falciparum的活性，也可以抗Eimeria种，例如E.tenella和E.acervulina，它们是导致球虫病的微生物；另外据报道，按式(I)其中n＝1的化合物具有抗泰累尔式梨浆虫(Theileria)属原虫的活性，特别是抗T.annulata或T.parva。从这些化合物中专门举出特例，即按式(I)其中n＝0，R1为H，R2为4-氯苯基的情况，即阿托喹酮。
EP0362996披露了使用阿托喹酮治疗或预防卡氏肺囊虫肺炎。
EP0445141和0496729分别披露了阿托喹酮用于医治弓形体病和隐性孢子虫病。
阿托喹酮作为治疗药剂的效能受到生物利用率的局限。因此：
本发明的目的是提供生物利用率更佳形式的阿托喹酮。
业已发现，借助于使阿托喹酮的粒度在某一确定的小粒度范围内，其生物利用率可以提高。然而，业已发现，常规的使阿托喹酮粒度减小的方法并不能成功制出能改进生物利用率的颗粒粒径。
1985年以来，Microfluidics公司出售了微流化器(Microfluidizer)。其操作原理是基于一种浸没式喷射技术。该设备最初设计是作为均化装置，用于食品和制药工业，例如用于制备乳状液和脂质体体系，其后又在生物技术方面用于破碎细胞。
意外地发现，应用微流化器制成的阿托喹酮微流化颗粒使该化合物具有改进的生物利用率。相信这是因为微流化的阿托喹酮颗粒的粒度小并且粒度范围窄。
在微流化器操作时，将进料流泵入特别设计的小室，在其中的流体流以极高速度和压力相互作用。在所述相互作用小室内的固定的微小渠道提供非常集中的具强烈扰动的相互作用区，导致空穴中能量释放和剪切力。且不拘泥于任何理论，相信是由于全部物料通过一个尺寸固定的能量释放区，应用该种微流化器获得更好粒度均一性和更小的粒径，而使用常规式制取微细颗粒的方法就达不到。
因此，本发明的第一个方面是提供小颗粒的阿托喹酮。最好这些颗粒是微流化的颗粒。适宜情况是至少90％的颗粒所具的体积直径为0.1-3μm，优选至少95％的颗粒的体积直径在0.1-2μm范围。
本发明的第二个方面是提供一种药物组合物，其包括阿托喹酮颗粒和一种或多种药物上可接受的载体，这些颗粒中至少95％具有0.1-2μm的体积直径。优选这些颗粒是微流化的颗粒。
所用的载体必须是可接受的，意思是与制剂中其他成分具相容性，并且对其接受者无不利作用。
本发明的第三个方面是提供一种制备阿托喹酮的微流比颗粒的方法，包括将阿托喹酮与一种液体载体混合成为混合物，其中阿托喹酮的浓度小于450mg/ml，然后使该混合物通过微流化器处理至少3次，从而得到阿托喹酮颗粒，其中至少90％的颗粒的体积直径为0.1-3μm，优选至少95％的颗粒其体积直径为0.1-2μm。
本发明的另一个方面是提供制备一种药物组合物的方法，包括以下步骤：
(a)将阿托喹酮与一种液体载体混合成为混合物，其中阿托喹酮的浓度小于450mg/ml。
(b)将该混合物通过微流化器处理至少3次，得到微流化的制剂，其中阿托喹酮是颗粒形式的，并且至少95％的颗粒的体积直径为0.1-2μm。
(c)将此微流化的制剂与一种或多种药物上可接受的载体进行混合。
适当的方式是将该混合物通过微流化器10-50次，例如25-30次，优选是通过15-25次。
在一个方案中，所述液体载体是表面活性剂，优选是表面活性剂溶液，特别优选的方案中，所用表面活性剂是Poloxamer188溶液。另一优选方案，所用药物上可接受的载体包括一种悬浮剂。适宜的悬浮剂包括甲基纤维素和黄原胶，优选是黄原胶。
药物制剂包括适用于口服、非肠道(包括皮下、皮内、肌肉和静脉)给药的制剂，以及鼻-胃管制剂。本发明包括的适宜制剂例如包括：固体剂量形式如片剂，液体剂量形式如悬浮液，这些是优选的制剂。若适合，制剂可以方便地制成单独的剂量单元，并可以由该微流化颗粒采用药物技术领域已知的方法来制备。
通过阿托喹酮在活体内生物利用率的测定，表明微流化阿托喹酮的制剂比先有技术制剂有更优的生物利用率。因此，本发明在另一方面提供用于治疗的包含微流化阿托喹酮的制剂，特别是用于治疗和预防原生动物寄生感染，例如疟疾和弓形体病，以及由卡氏肺囊虫引致的感染。
由以下非限定性实例进一步阐明本发明。
实例1  阿托喹酮微流化颗粒的制备
按照先有技术例如US5053432(引用作为本文参考资料)的方法制备阿托喹酮。制备600ml在0.25％w/v含水Celacol M2500中含有2.5％w/v阿托喹酮的混合物，在玻璃瓶中留下100ml作对照用。使用实验室规模的120M型微流化器，连接90psi压缩空气源，调节到产生15000psi的流体压力。将该微流化器的机座、相互作用小室和管路都浸没在冷水浴中。在微流化器的主料容器中装入500ml上述混合物，将之通过微流化器的相互作用小室，然后回到该主料容器的顶部和侧边。将该混合物不间断地循环通过相互作用小室，在10、20、30、45和60分钟时取出样品。计算出每一样品的通过次数，结果示于表1。
表1
    样品   微流化时间(分)  样品体积(ml)   通过次数
   对照     0     100     0
    1     10     105     8
    2     20     105     9-19
    3     30     110     31-35
    4     45     105     65-77
    5     60     35     142-244
以40倍放大来观察各样品，结果如下：
对照：形状变化多样，板状、杆状和球状，一般为5×5μm，可高达7.5×10μm，松散的聚集状。
样品1：形状较圆较小，有些“大的”晶体，许多小碎片2.5×2.5μm，分散较好。
样品2：更圆一些，形状较小，更多碎片。
样品3：又更圆一些，形状较小，更多碎片。
样品4：再更圆一些，形状较小，更多碎片。
样品5：非常小的颗粒，全部小于2.5μm，全圆，单分散。
实例2  药物制剂
将以下成分混合，制成口服用悬浮制剂：
阿托喹酮微流化颗粒    150.0mg
Poloxamer 188         5.0mg
苄醇                  10.0mg
黄原胶                7.5mg
纯化水                加至1.0ml
实例3  生物试验
9名健康男性志愿试验者，禁食后，以随机交叉考察方式接受单一剂量的5mg/ml悬浮液，其中含250mg阿托喹酮，分别为3μm平均粒度的悬浮液和1μm微流化的悬浮液。在最后一次用药后，间隔取血浆样品，直至2星期，然后以HPLC评价，结果示于表2：
表2
               13μm悬浮液        1μm悬浮液
平均(SD)AUC    95(62)μg/ml·h    247(85)μg/ml·h
平均(SD)Cmax  1.2(0.7)μg/ml     5.0(1.6)μg/ml
中值Tmax      5小时              1小时
1μm悬浮液的AUC的平均(95％CI)增加相对于3μm悬浮液为2.6倍(1.9-3.5)，其Cmax增加则为4.1倍(2.5-6.6)。

Claims (33)

1.颗粒形式的阿托喹酮，其中至少90％的颗粒的体积直径在0.1-3μm范围。
2.按照权利要求1的阿托喹酮的微流化颗粒。
3.按照权利要求2的阿托喹酮的微流化颗粒，其中至少90％的颗粒的体积直径在0.1-3μm范围。
4.一种药物组合物，其中包括阿托喹酮颗粒和一种或多种药物上可接受的载体，其中至少90％的所述颗粒的体积直径在0.1-3μm范围。
5.按照权利要求4的药物组合物，其中所述的颗粒是微流化的颗粒。
6.按照权利要求4的药物组合物，其为悬浮液形式。
7.按照权利要求5的药物组合物，其为悬浮液形式。
8.按照权利要求4的药物组合物，其中的药物上可接受的载体包括一种悬浮剂。
9.按照权利要求5的药物组合物，其中的药物上可接受的载体包括一种悬浮剂。
10.按照权利要求6的药物组合物，其中的药物上可接受的载体包括一种悬浮剂。
11.按照权利要求7的药物组合物，其中的药物上可接受的载体包括悬浮剂。
12.按照权利要求8的药物组合物，其中的悬浮剂是黄原胶。
13.按照权利要求9的药物组合物，其中的悬浮剂是黄原胶。
14.按照权利要求10的药物组合物，其中的悬浮剂是黄原胶。
15.按照权利要求11的药物组合物，其中的悬浮剂是黄原胶。
16.按照权利要求4-15中任一项的药物组合物在制备用于治疗和/或预防原生动物寄生感染和由卡氏囊虫引致的感染的药物中的用途。
17.按照权利要求2所述阿托喹酮的微流化颗粒的制备方法，包括将阿托喹酮与液体载体混合成为混合物，其中阿托喹酮的浓度为小于450mg/ml，然后将该混合物通过微流化器处理至少3次。
18.一种药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)将阿托喹酮与液体载体混合成为混合物，其中阿托喹酮的浓度为小于450mg/ml；
(b)将该混合物通过微流化器处理至少3次，得到微流化的制剂，其中的阿托喹酮为颗粒形式，并且至少90％的所述颗粒的体积直径在0.1-3μm范围；
(c)将该微流化的制剂与一种或多种药物上可接受的载体混合。
19.按照权利要求17或18的方法，其中该混合物通过微流化器处理10-50次。
20.按照权利要求19的方法，其中该混合物通过微流化器处理15-25次。
21.按照权利要求17的方法，其中的液体载体是表面活性剂溶液。
22.按照权利要求18的方法，其中的液体载体是表面活性剂溶液。
23.按照权利要求19的方法，其中的液体载体是表面活性剂溶剂。
24.按照权利要求20的方法，其中的液体载体是表面活性剂溶剂。
25.按照权利要求21的方法，其中的表面活性剂溶液是泊洛沙姆188溶液。
26.按照权利要求22的方法，其中的表面活性剂是泊洛沙姆188溶液。
27.按照权利要求23的方法，其中的表面活性剂是泊洛沙姆188溶液。
28.按照权利要求24的方法，其中的表面活性剂是泊洛沙姆188溶液。
29.按照权利要求18的方法，其中的药物上可接受的载体包括一种悬浮剂。
30.按照权利要求29的方法，其中的悬浮剂是黄原胶。
31.按照权利要求18中的方法所制备的药物组合物。
32.按照权利要求19的方法所制备的药物组合物。
33.按照权利要求20至30中任一项的方法所制备的药物组合物。
CN93121376A 1992-12-24 1993-12-23 药物制剂 Expired - Fee Related CN1076194C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226905A GB9226905D0 (en) 1992-12-24 1992-12-24 Pharmaceutical preparation
GB9226905.9 1992-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1103290A CN1103290A (zh) 1995-06-07
CN1076194C true CN1076194C (zh) 2001-12-19

Family

ID=10727175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93121376A Expired - Fee Related CN1076194C (zh) 1992-12-24 1993-12-23 药物制剂

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6018080A (zh)
EP (1) EP0675711B1 (zh)
JP (1) JP3461353B2 (zh)
KR (1) KR0175193B1 (zh)
CN (1) CN1076194C (zh)
AT (1) ATE169215T1 (zh)
AU (2) AU675102B2 (zh)
BG (1) BG61932B1 (zh)
BR (1) BR9307719A (zh)
CA (1) CA2152615C (zh)
CZ (1) CZ289701B6 (zh)
DE (1) DE69320208T2 (zh)
DK (1) DK0675711T3 (zh)
ES (1) ES2122223T3 (zh)
FI (1) FI114007B (zh)
GB (1) GB9226905D0 (zh)
GE (1) GEP19991515B (zh)
HK (1) HK1004086A1 (zh)
HR (1) HRP931516B1 (zh)
HU (1) HU220215B (zh)
IL (1) IL108154A (zh)
MY (1) MY109990A (zh)
NO (1) NO316745B1 (zh)
NZ (1) NZ258995A (zh)
PL (1) PL175374B1 (zh)
RO (1) RO119686B1 (zh)
RU (1) RU2127585C1 (zh)
SA (1) SA94140644B1 (zh)
SG (1) SG43901A1 (zh)
SI (1) SI9300678A (zh)
SK (1) SK281924B6 (zh)
TW (2) TW514531B (zh)
UA (1) UA39879C2 (zh)
WO (1) WO1994014426A1 (zh)
YU (1) YU48919B (zh)
ZA (1) ZA939673B (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
AU3705695A (en) * 1994-10-26 1996-05-23 Wellcome Foundation Limited, The Pharmaceutical composition comprising atovaquone
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
GB9424013D0 (en) * 1994-11-29 1995-01-18 Wellcome Found Medicaments
AU753278B2 (en) * 1998-02-25 2002-10-10 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US7183518B2 (en) * 2004-09-24 2007-02-27 Michael Near System of food storage preparation and delivery in finished cooked state
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
JP5080445B2 (ja) * 2005-04-13 2012-11-21 アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用
US20080241254A1 (en) * 2007-01-02 2008-10-02 Suryakant Navale Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles
DE102007001473A1 (de) 2007-01-08 2008-07-10 Andreas Lemke Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck
WO2009007991A2 (en) * 2007-04-19 2009-01-15 Ipca Laboratories Limited A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof
US20110206770A1 (en) * 2008-07-25 2011-08-25 Alphapharm Pty. Ltd. Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns
US20100099776A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Ranbaxy Laboratories Limited Oily suspension of atovaquone
WO2011021230A2 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Ipca Laboratories Limited Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections
MX337893B (es) * 2009-11-10 2016-03-28 Celgene Corp Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion.
WO2011151418A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase
EP2934484A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Kashiv Pharma, LLC Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP3471697A1 (en) * 2016-06-16 2019-04-24 The University of Liverpool Chemical composition
US20220265566A1 (en) * 2018-10-18 2022-08-25 Tulex Pharmaceuticals Inc. Atovaquone nanoparticulate compositions

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123238A2 (en) * 1983-04-14 1984-10-31 The Wellcome Foundation Limited Naphthoquinone derivatives
EP0362996A2 (en) * 1988-08-16 1990-04-11 The Wellcome Foundation Limited Naphthoquinones for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii infections
EP0445141A1 (en) * 1989-09-22 1991-09-11 Wellcome Found MEDICINES FOR THE TREATMENT OF TOXOPLASMOSIS.
EP0496729A1 (en) * 1989-10-16 1992-08-05 Wellcome Found MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF CRYPTOSPORIDIOSIS.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2533648A (en) * 1949-03-05 1950-12-12 Joseph H Warburg Circular saw making
NL6411993A (zh) * 1963-10-18 1965-04-20
US3347830A (en) * 1964-07-30 1967-10-17 Grace W R & Co Process of polymerizing formaldehyde
GB1141735A (en) * 1966-11-23 1969-01-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical anti-tumor composition
US3655699A (en) * 1970-03-02 1972-04-11 Pfizer Analogues of lapachol as antitumor agents
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DE2601458A1 (de) * 1975-01-20 1976-07-22 Ciba Geigy Ag Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide
EG14152A (en) * 1977-11-22 1983-12-31 Wellcome Found Antitheilerial naphtoquinone derivatives
US4485117A (en) 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
US4485116A (en) * 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
DE3141691A1 (de) * 1981-10-21 1983-05-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung
US5053432A (en) * 1983-04-14 1991-10-01 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
US5175319A (en) 1983-04-14 1992-12-29 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
PL276385A1 (en) * 1987-01-30 1989-07-24 Exxon Chemical Patents Inc Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds
IL85097A (en) * 1987-01-30 1992-02-16 Exxon Chemical Patents Inc Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes
US4783389A (en) * 1987-03-27 1988-11-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparation of liquid electrostatic developers
US5155080A (en) * 1988-07-15 1992-10-13 Fina Technology, Inc. Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins
US5225500A (en) * 1988-07-15 1993-07-06 Fina Technology, Inc. Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins
GB8819477D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Wellcome Found Medicaments
US5206268A (en) * 1988-08-16 1993-04-27 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
US5225184A (en) * 1988-08-16 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
KR930002411B1 (ko) * 1988-09-14 1993-03-30 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법
CA2027145C (en) * 1989-10-10 2002-12-10 Michael J. Elder Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls
CA2027122C (en) * 1989-10-30 2002-12-10 John A. Ewen Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins
US5387568A (en) * 1989-10-30 1995-02-07 Fina Technology, Inc. Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins
DE3942363A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse
JP2545006B2 (ja) * 1990-07-03 1996-10-16 ザ ダウ ケミカル カンパニー 付加重合触媒
JP3076619B2 (ja) 1991-05-14 2000-08-14 三井化学株式会社 ブロック共重合体の製造方法
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5766522A (en) * 1996-07-19 1998-06-16 Morton International, Inc. Continuous processing of powder coating compositions
US5976578A (en) * 1996-10-10 1999-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Liquid antacid compositions
US5914135A (en) * 1997-04-16 1999-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Liquid antacid compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123238A2 (en) * 1983-04-14 1984-10-31 The Wellcome Foundation Limited Naphthoquinone derivatives
EP0362996A2 (en) * 1988-08-16 1990-04-11 The Wellcome Foundation Limited Naphthoquinones for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii infections
EP0445141A1 (en) * 1989-09-22 1991-09-11 Wellcome Found MEDICINES FOR THE TREATMENT OF TOXOPLASMOSIS.
EP0496729A1 (en) * 1989-10-16 1992-08-05 Wellcome Found MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF CRYPTOSPORIDIOSIS.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152615C (en) 2001-10-16
AU696662B2 (en) 1998-09-17
US6649659B1 (en) 2003-11-18
NZ258995A (en) 1997-01-29
PL309629A1 (en) 1995-10-30
TW514531B (en) 2002-12-21
RO119686B1 (ro) 2005-02-28
NO952522L (no) 1995-06-22
HRP931516A2 (en) 1995-10-31
DE69320208T2 (de) 1999-01-21
SK281924B6 (sk) 2001-09-11
FI114007B (fi) 2004-07-30
DK0675711T3 (da) 1999-05-03
JP3461353B2 (ja) 2003-10-27
AU1627997A (en) 1997-05-22
EP0675711B1 (en) 1998-08-05
NO952522D0 (no) 1995-06-22
HRP931516B1 (en) 1999-04-30
UA39879C2 (uk) 2001-07-16
HU9501812D0 (en) 1995-08-28
ES2122223T3 (es) 1998-12-16
HUT71528A (en) 1995-12-28
FI953139A (fi) 1995-06-22
WO1994014426A1 (en) 1994-07-07
SI9300678A (en) 1994-09-30
ZA939673B (en) 1995-06-23
AU5710594A (en) 1994-07-19
BG99723A (bg) 1996-01-31
MY109990A (en) 1997-10-31
CA2152615A1 (en) 1994-07-07
HK1004086A1 (en) 1998-11-13
BG61932B1 (bg) 1998-10-30
HU220215B (hu) 2001-11-28
ATE169215T1 (de) 1998-08-15
CZ289701B6 (cs) 2002-03-13
KR0175193B1 (ko) 1999-02-01
SK82895A3 (en) 1995-11-08
YU80893A (sh) 1997-03-07
FI953139A0 (fi) 1995-06-22
US6018080A (en) 2000-01-25
IL108154A0 (en) 1994-04-12
CN1103290A (zh) 1995-06-07
SG43901A1 (en) 1997-11-14
DE69320208D1 (de) 1998-09-10
KR950703942A (ko) 1995-11-17
JPH08504805A (ja) 1996-05-28
PL175374B1 (pl) 1998-12-31
AU675102B2 (en) 1997-01-23
GB9226905D0 (en) 1993-02-17
IL108154A (en) 2000-02-17
EP0675711A1 (en) 1995-10-11
GEP19991515B (en) 1999-03-05
RU2127585C1 (ru) 1999-03-20
NO316745B1 (no) 2004-04-26
SA94140644B1 (ar) 2005-06-14
CZ145195A3 (en) 1995-10-18
YU48919B (sh) 2002-11-15
BR9307719A (pt) 1999-08-31
TW443935B (en) 2001-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1076194C (zh) 药物制剂
Rogstad et al. Pharmacokinetics and bioavailability of flumequine and oxolinic acid after various routes of administration to Atlantic salmon in seawater
CN1239149C (zh) 掩蔽味道的药物制剂及其制备方法
AU2019280828A1 (en) Pyrimethamine-based pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof
CN100335050C (zh) 水飞蓟宾的药物组合物
DE2546001B2 (de) Immunostimulierende, Phospholipide enthaltende Stoffgemische, diese Stoffgemische enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Gewinnung
CN1771932A (zh) 低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和低含量乙醇的紫杉醇静脉注射溶液剂
US10493029B2 (en) Ziyuglycoside II polymer micelle and preparative methods thereof
US10646440B2 (en) Sanguisorbigenin polymer micelle and preparative methods thereof
CN105310985A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和应用
CN103341160B (zh) 一种含有干扰素的药物组合物及其应用
CN1051451C (zh) 抗aids病毒的药物组合物
CN114767640A (zh) 一种白藜芦醇口服缓释微球及其制备方法和白藜芦醇药物制剂
Osonwa et al. In vitro evaluation of gentamicin coupled self-micro-emulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing Softisan and Precirol as lipid matrix
CN1102413A (zh) 新的青蒿素衍生物其组合物及应用
CN1726908A (zh) 穿琥宁口服乳剂组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20011219

Termination date: 20121223