KR0175193B1 - 아토바큐온 함유 약학 조성물 - Google Patents

아토바큐온 함유 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR0175193B1
KR0175193B1 KR1019950702217A KR19950702217A KR0175193B1 KR 0175193 B1 KR0175193 B1 KR 0175193B1 KR 1019950702217 A KR1019950702217 A KR 1019950702217A KR 19950702217 A KR19950702217 A KR 19950702217A KR 0175193 B1 KR0175193 B1 KR 0175193B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
particles
atobacuone
microfluidized
mixture
microfluidizer
Prior art date
Application number
KR1019950702217A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950703942A (ko
Inventor
로이 던 앨런
Original Assignee
엠. 가렛
더 웰컴 파운데이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엠. 가렛, 더 웰컴 파운데이션 리미티드 filed Critical 엠. 가렛
Publication of KR950703942A publication Critical patent/KR950703942A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0175193B1 publication Critical patent/KR0175193B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 마이크로 유동화된 아토바큐온 입자 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로 본 발명은 개선된 생체적합성 및 치료 용도를 갖는 마이크로 유동화된 아토마큐온 입자를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아토바큐온 함유 약학 조성물
본 발명은 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프토퀴논의 마이크로 유동화된 입자(microfluidised particles) 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프토퀴논(아토바큐온)의 마이크로 유동화된 입자를 함유하는 약학 조성물 및 그것의 치료 용도에 관한 것이다.
아토바큐온은 이미 공지되어 있는 물질인데, 예를 들면 하기 일반식(I)의 2-치환된-3-히드록시-1,4-나프토퀴논 및 그것의 약리적으로 허용 가능한 염에 관한 유럽 특허 제0123238호 및 미국 특허 제5053432호(본 명세서에 참고 인용함)에 개시되어 있다.
상기 식 중, R1은 수소이고 R2는 C1-6알콕시, 아르알콕시, C1-6알킬-C1-6알콕시, 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐, 할로겐 및 퍼할로-C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R1및 R2가 모두 C1-6알킬 또는 페닐이고, n은 0 또는 1이다. 이 화합물은 항원생 동물 활성(antiprotozoal activity)을 갖는 것으로 전해지고 있다. 구체적으로 n이 0인 일반식(I)의 화합물은 인체 말라리아 원충 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium falciparum)에 대해 활성을 갖고, 또한 포자충증의 원인 유기체인 이. 테넬라(E. tenella) 및 이. 아세르불리나(E. acervulina)와 같은 에이메리아(Eimeria)종에 대해서도 활성을 나타내며, n이 1인 일반식(I)의 화합물은 유전자 테일레리아(Theileria)속, 특히 티.안눌라타(T. annulata) 또는 티. 파르바(T. parva)의 원생 동물에 대해 활성인 것으로 전해진다. 상기 화합물들에는 특별한 이름이 붙여진 것이 있는데, 예를 들면 n이 0이고, R1이 수소이며 R2가 4-클로로페닐인 일반식(I)의 화합물을 아토바큐온 이라고 한다.
유럽 특허 제0362996호는 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)폐렴의 치료 및/또는 예방에 아토바큐온을 사용하는 방법을 개시한다.
또한, 톡소플라스마병 및 크립토 스포리듐증에 대한 아토바큐온의 용도가 유럽 특허 출원 제0445141호 및 제0496729호에 각각 개시되어 있다.
치료제로서의 아토바큐온의 효능은 그것의 생체 이용률(bioavailability)에 의해 제한된다. 따라서, 본 발명의 목적은 생체 이용률이 더 큰 형태의 아토바큐온을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 아토바큐온의 생체 이용률이 그 입자의 크기를 소정의 범위내에 있게 함으로써 증가시킬 수 있다는 사실을 발견하였다. 그러나 아토바큐온의 입자 크기를 줄이는 종래의 방법들은 생체 이용률을 개선시키는 데 필요한 크기의 입자를 생산하는 데는 성공적이지 못한 것으로 밝혀졌다.
마이크로 유동화기(Microfulidiser)는 마이크로플루이딕스 코오포레이숀(Microfulidics Corporation)에서 1985년 이래 시판하여 왔다. 그것의 작동원리는 침수 제트 기법을 기초로 한다. 마이크로 유동화기는 원래, 예를 들면 에멀션 및 리포좀 시스템의 제조를 위해, 식품 및 의약품 산업에 사용하기 위한 균질화 장치로서 고안되었으며, 그 후 생물 공학 분야에서 세포-파괴 목적으로 사용되어 왔다.
본 발명자들은 놀랍게도, 마이크로 유동화기를 사용하여 제조한 아토바큐온의 마이크로 유동화된 입자들은 개선된 생체 이용률을 갖는다는 사실을 발견하였다. 이것은 마이크로 유동화된 아토바큐온 입자의 작은 입자 크기와 그것의 좁은 범위에 기인한다고 여겨진다.
마이크로 유동화기를 작동하는 동안, 공급 스트림은 특별히 설계된 챔버내로 펌핑되고, 여기서 유체 스트림은 매우 높은 속도 및 압력으로 상호 작용하게 된다. 그 상호 작용 침버 내에 고정된 마이크로 채널은 격렬한 난류에 의한 집중 상호 작용 구간을 제공하며, 이것은 에너지 중앙 동공화 현상의 해제 및 전단력을 유발시킨다. 이론에 의해 구애되기를 원하는 것은 아니나, 모든 생성물이 치수 고정된 에너지 방출 구간을 통과하기 때문에 미립자를 제조하는 종래의 방법보다는 마이크로 유동화기를 사용함으로써 더 균질하고 더 작은 크기의 입자가 얻어진다.
따라서, 본 발명의 제1발명은 아토바큐온의 작은 입자를 제공하는 것이다. 그 입자는 마이크로 유동화된 입자인 것이 바람직하다. 그 입자의 90% 이상이 0.1-3㎛ 범위의 부피 직경을 갖는 것이 적당하다. 그 입자의 95%이상의 0.1-2㎛의 부피 직경을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2발명은 아토바큐온 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하고 상기 입자의 95%이상이 0.1-2㎛의 부피 직경을 갖는 것인 약학 조성물을 제공하는 것이다. 그 입자들은 마이크로 유동화된 입자인 것이 바람직하다.
담체는 상기 일반식의 성분과 상용성이며 수용체에 해롭지 않으면 허용가능하다.
본 발명의 제3발명은 아토바큐온을 액체 부형제와 혼합하여 450mg/ml 이하의 아토바큐온 농도를 갖는 혼합물을 제조하고 그 혼합물을 마이크로 유동화기에 3회 이상 통과시켜서 입자의 90% 이상의 0.1-3㎛의 부피 직경을 갖는 입자 형태의 아토바큐온을 제공하는 단계로 이루어지는, 아토바큐온의 마이크로 유동화된 입자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 입자의 95%이상이 0.1-2㎛의 부피 직경을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 제4발명은 하기(a)내지 (c)단계로 이루어지는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
a) 아토바큐온을 액체 부형제와 혼합하여 아토바큐온 농도가 450mg/mL 이하인 혼합물을 제조하는 단계.
b) 그 혼합물을 마이크로 유동화기에 3회 이상 통과시켜서, 아토바큐온이 입자 형태이고 그 입자의 95% 이상의 0.1-2㎛ 범위의 부피직경을 갖는 마이크로 유동화된 제제를 제조한 단계,
c) 마이크로 유동화된 제제를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 단계.
혼합물은 아미크로 유동화기에 10-50회, 예를 들면 25-30회 통과시키는 것이 적당하고, 마이크로 유동화기에 15-25회 통과시키는 것이 바람직하다.
한 실시 태양에서 액체 부형제는 계면 활성제이다. 그 액체 부형제는 계면 활성제 용액인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시 태양에서는 계면 활성제로 폴록사머(Poloxamer) 188 용액을 사용한다. 또 다른 바람직한 실시 태양에서는 약학적으로 허용 가능한 담체로서 현탁제를 포함한다. 적당한 현탁제로는 메틸 셀룰로오스 및 크산탄 검이 있다. 현탁제는 크산탄검이 바람직하다.
약학 제제는 비(鼻)-위(胃)튜브에 의한 투여뿐 아니라 경구 및 비경구(피하, 피내, 근육내 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함한다. 본 발명의 범위에 포함되는 적합한 제제로는, 예를 들면 정제와 같은 고체 투여 형태 및 현탁액제와 같은 액체 투여 형태가 포함되는데, 이들이 바람직한 제제이다. 그 제제는 필요에 따라 개별 투여 단위로 간편하게 말들어질 수 있으며 약학 분야에 공지된 방법에 의해 마이크로 유동화된 입자로부터 제조될 수 있다.
아토바큐온의 생체 이용률을 측정하는 시험에 의하면, 마이크로 유동화된 아토바큐온의 제제가 종래 기술의 제제에 비해 개선된 생체 이용률을 갖는 것임이 확인된다. 그러므로 본 발명은 또한, 치료 특히, 원생 동물성 기생출 감염, 예를 들면 말라리아 및 톡소플라스마병 및 피. 카리니(P. carinii)에 의한 감염의 치료 및 예방에 유용한 마이크로 유동화된 아토바큐온 함유 제제를 제공한다.
다음은 실시예에 의해 본 발명을 일층 상세히 설명하고자 하며, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[마이크로 유동화된 아토바큐온 입자의 제조]
종래 기술, 예를 들면 미국 특허 제5053432호(본 명세서에 참고 인용함)의 방법에 의해 아토바큐온을 제조하였다. 0.25% w/v 수성 Celacol M2500 중에 함유된 2.5% w/v 아토바큐온 혼합물 600mL를 제조하고 100mL를 대조예로서 유리 용기에 보관하였다. 실험실 규모의 모델 120B 마이크로 유동화기를 90psi공기 공급기에 연결하고 유체 압력이 15000psi가 되도록 조절하였다. 그 기계의 하부, 즉 마이크로 유동화기의 상호 작용 챔버와 파이프를 냉수조(冷水槽)에 함침시켰다. 혼합물 500mL를 마이크로 유동화기의 벌크 챔버에 넣고 벌크 챔버의 정상부 및 측부로 복귀시키기 전에 마이크로 유동화기의 상호 작용 챔버를 통과시켰다. 혼합물을 계속해서 상호 작용 챔버를 통해 재순환시키고, 샘플을 12, 20, 30, 45 및 60분에 채취하였다. 각 샘플의 통과 횟수를 계산하여 하기 표 1에 기록하였다.
대조예 및 샘플을 40 배율로 현미경 관찰하였으며, 그 결과는 다음과 같았다.
대조예-판형, 막대형, 및 구형의 다양한 형태로, 크기는 대체로 5x5㎛ 내지 7.5x10㎛이하이며, 약간 응집됨.
샘플 1-좀더 둥글고 작은 형태로, 어떤 것은 큰결정이었으며, 대부분은 2.5x2.5㎛크기의 작은 단편들이었고, 더 많이 분산됨.
샘플 2-더 둥글고 더 작은 형태로, 더 많이 단편화됨.
샘플 3-더 둥글고 더 작은 형태로, 더 많이 단편화됨.
샘플 4-더 둥글고 더 작은 형태로, 더 많이 단편화됨.
샘플 5-매우 작은 입자들로, 모두 2.5㎛ 이하이며, 균일하게 분산됨.
[실시예 2]
[약학 제제]
하기 성분들을 혼합하여 경구용 현탁액제를 제조하였다.
마이크로 유동화된 아토바큐온 입자 150.0mg
폴록사머(Poloxamer) 188 5.0mg
벤질 알코올 10.0mg
크산탄 검 7.5mg
정제수 총 1.0ml가 되게 함
[실시예 3]
[생물학적 시험]
무작위 교차 연구에 있어서, 3㎛평균 입자 크기의 현탁액 및 1㎛의 마이크로 유동화된 현탁액 상태의 아토바큐온 250mg을 함유하는 현탁액제를 단일투여량 5mg/ml으로 금식(禁食)상태의 건강한 남성 지원자 9명에게 투여하였다. 마지막 투여 후 2주까지 일정 간격으로 플라스마 샘플을 재취하여 HPLC에 의해 분석하였다. 그 결과는 하기 표 2에 기록하였다.
3㎛현탁액제에 비해 1㎛현탁액제의 AUC평균(95% CI)증가율은 2.6배(1.9-3.5)이었으며 C의 평균 증가율은 4.1배 (2.5-6.6)이었다.

Claims (16)

  1. 입자의 90%이상의 0.1-3㎛ 범위의 부피 직경을 갖는 입자 형태의 아토바큐온.
  2. 마이크로 유동화된 아토바큐온 입자.
  3. 입자의 90% 이상의 0.1-3㎛ 범위의 부피 직경을 갖는 마이크로 유동화된 아토바큐온 입자.
  4. 입자의 90%이상의 0.1-3㎛ 범위의 부피 직경을 갖는 아토바큐온 입자와 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 원생 동물성 기생충 감염 및 피.카리니(P. Carinii)에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 유용한 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 입자가 마이크로 유동화된 입자인 약학 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 현탁액 형태인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체가 현탁제인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 현탁제가 크산탄 검인 약학 조성물.
  9. 아토바큐온을 액체 부형제와 혼합하여 아토바큐온 농도가 450mg/mL 이하인 혼합물을 제조하는 단계와, 그 혼합물을 마이크로 유동화기에 3회이상 통과시키는 단계로 이루어지는, 제2항 또는 제3항의 마이크로 유동화된 아토바큐온 입자를 제조하는 방법.
  10. 하기(a)내지 (c)단계로 이루어지는 제4항의 약학 조성물을 제조하는 방법. (a) 아토바큐온을 액체 부형제와 혼합하여 아토바큐온 농도가 450mg/mL 이하인 혼합물을 제조하는 단계, (b) 상기 혼합물을 마이크로 유동화기에 3회 이상 통과시켜 아토바큐온이 입자 형태이고 그 입자의 90% 이상이 0.1-3㎛ 범위의 부피직경을 갖는 마이크로 유동화된 제제를 제조하는 단계, 및 (c) 상기 마이크로 유동화된 제제를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 상기 혼합물을 마이크로 유동기에 10 내지 50회 통과시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 혼합물을 마이크로 유동기에 15-25회 통과시키는 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 액체 부형제가 계면 활성제 용액인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 계면활성제 용액이 폴록사머(Poloxamer) 188 용액인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체가 현탁제인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 현탁제가 크산탄 검인 방법.
KR1019950702217A 1992-12-24 1993-12-23 아토바큐온 함유 약학 조성물 KR0175193B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226905A GB9226905D0 (en) 1992-12-24 1992-12-24 Pharmaceutical preparation
GB9226905.9 1992-12-24
PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) 1992-12-24 1993-12-23 Atovaquone pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950703942A KR950703942A (ko) 1995-11-17
KR0175193B1 true KR0175193B1 (ko) 1999-02-01

Family

ID=10727175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950702217A KR0175193B1 (ko) 1992-12-24 1993-12-23 아토바큐온 함유 약학 조성물

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6018080A (ko)
EP (1) EP0675711B1 (ko)
JP (1) JP3461353B2 (ko)
KR (1) KR0175193B1 (ko)
CN (1) CN1076194C (ko)
AT (1) ATE169215T1 (ko)
AU (2) AU675102B2 (ko)
BG (1) BG61932B1 (ko)
BR (1) BR9307719A (ko)
CA (1) CA2152615C (ko)
CZ (1) CZ289701B6 (ko)
DE (1) DE69320208T2 (ko)
DK (1) DK0675711T3 (ko)
ES (1) ES2122223T3 (ko)
FI (1) FI114007B (ko)
GB (1) GB9226905D0 (ko)
GE (1) GEP19991515B (ko)
HK (1) HK1004086A1 (ko)
HR (1) HRP931516B1 (ko)
HU (1) HU220215B (ko)
IL (1) IL108154A (ko)
MY (1) MY109990A (ko)
NO (1) NO316745B1 (ko)
NZ (1) NZ258995A (ko)
PL (1) PL175374B1 (ko)
RO (1) RO119686B1 (ko)
RU (1) RU2127585C1 (ko)
SA (1) SA94140644B1 (ko)
SG (1) SG43901A1 (ko)
SI (1) SI9300678A (ko)
SK (1) SK281924B6 (ko)
TW (2) TW514531B (ko)
UA (1) UA39879C2 (ko)
WO (1) WO1994014426A1 (ko)
YU (1) YU48919B (ko)
ZA (1) ZA939673B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
AU3705695A (en) * 1994-10-26 1996-05-23 Wellcome Foundation Limited, The Pharmaceutical composition comprising atovaquone
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
GB9424013D0 (en) * 1994-11-29 1995-01-18 Wellcome Found Medicaments
AU753278B2 (en) * 1998-02-25 2002-10-10 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US7183518B2 (en) * 2004-09-24 2007-02-27 Michael Near System of food storage preparation and delivery in finished cooked state
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
JP5080445B2 (ja) * 2005-04-13 2012-11-21 アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用
US20080241254A1 (en) * 2007-01-02 2008-10-02 Suryakant Navale Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles
DE102007001473A1 (de) 2007-01-08 2008-07-10 Andreas Lemke Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck
WO2009007991A2 (en) * 2007-04-19 2009-01-15 Ipca Laboratories Limited A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof
US20110206770A1 (en) * 2008-07-25 2011-08-25 Alphapharm Pty. Ltd. Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns
US20100099776A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Ranbaxy Laboratories Limited Oily suspension of atovaquone
WO2011021230A2 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Ipca Laboratories Limited Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections
MX337893B (es) * 2009-11-10 2016-03-28 Celgene Corp Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion.
WO2011151418A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase
EP2934484A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Kashiv Pharma, LLC Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP3471697A1 (en) * 2016-06-16 2019-04-24 The University of Liverpool Chemical composition
US20220265566A1 (en) * 2018-10-18 2022-08-25 Tulex Pharmaceuticals Inc. Atovaquone nanoparticulate compositions

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2533648A (en) * 1949-03-05 1950-12-12 Joseph H Warburg Circular saw making
NL6411993A (ko) * 1963-10-18 1965-04-20
US3347830A (en) * 1964-07-30 1967-10-17 Grace W R & Co Process of polymerizing formaldehyde
GB1141735A (en) * 1966-11-23 1969-01-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical anti-tumor composition
US3655699A (en) * 1970-03-02 1972-04-11 Pfizer Analogues of lapachol as antitumor agents
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DE2601458A1 (de) * 1975-01-20 1976-07-22 Ciba Geigy Ag Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide
EG14152A (en) * 1977-11-22 1983-12-31 Wellcome Found Antitheilerial naphtoquinone derivatives
US4485117A (en) 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
US4485116A (en) * 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
DE3141691A1 (de) * 1981-10-21 1983-05-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung
US5053432A (en) * 1983-04-14 1991-10-01 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
GB8310141D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Naphthoquinone derivatives
US5175319A (en) 1983-04-14 1992-12-29 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
PL276385A1 (en) * 1987-01-30 1989-07-24 Exxon Chemical Patents Inc Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds
IL85097A (en) * 1987-01-30 1992-02-16 Exxon Chemical Patents Inc Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes
US4783389A (en) * 1987-03-27 1988-11-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparation of liquid electrostatic developers
US5155080A (en) * 1988-07-15 1992-10-13 Fina Technology, Inc. Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins
US5225500A (en) * 1988-07-15 1993-07-06 Fina Technology, Inc. Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins
GB8819477D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Wellcome Found Medicaments
US5206268A (en) * 1988-08-16 1993-04-27 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
US5225184A (en) * 1988-08-16 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
DE68928964T2 (de) * 1988-08-16 1999-07-29 Wellcome Found Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel
KR930002411B1 (ko) * 1988-09-14 1993-03-30 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법
GB8921516D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Wellcome Found Medicaments
CA2027145C (en) * 1989-10-10 2002-12-10 Michael J. Elder Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls
GB8923254D0 (en) * 1989-10-16 1989-12-06 Wellcome Found Medicaments
CA2027122C (en) * 1989-10-30 2002-12-10 John A. Ewen Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins
US5387568A (en) * 1989-10-30 1995-02-07 Fina Technology, Inc. Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins
DE3942363A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse
JP2545006B2 (ja) * 1990-07-03 1996-10-16 ザ ダウ ケミカル カンパニー 付加重合触媒
JP3076619B2 (ja) 1991-05-14 2000-08-14 三井化学株式会社 ブロック共重合体の製造方法
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5766522A (en) * 1996-07-19 1998-06-16 Morton International, Inc. Continuous processing of powder coating compositions
US5976578A (en) * 1996-10-10 1999-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Liquid antacid compositions
US5914135A (en) * 1997-04-16 1999-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Liquid antacid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152615C (en) 2001-10-16
AU696662B2 (en) 1998-09-17
US6649659B1 (en) 2003-11-18
NZ258995A (en) 1997-01-29
PL309629A1 (en) 1995-10-30
TW514531B (en) 2002-12-21
RO119686B1 (ro) 2005-02-28
NO952522L (no) 1995-06-22
CN1076194C (zh) 2001-12-19
HRP931516A2 (en) 1995-10-31
DE69320208T2 (de) 1999-01-21
SK281924B6 (sk) 2001-09-11
FI114007B (fi) 2004-07-30
DK0675711T3 (da) 1999-05-03
JP3461353B2 (ja) 2003-10-27
AU1627997A (en) 1997-05-22
EP0675711B1 (en) 1998-08-05
NO952522D0 (no) 1995-06-22
HRP931516B1 (en) 1999-04-30
UA39879C2 (uk) 2001-07-16
HU9501812D0 (en) 1995-08-28
ES2122223T3 (es) 1998-12-16
HUT71528A (en) 1995-12-28
FI953139A (fi) 1995-06-22
WO1994014426A1 (en) 1994-07-07
SI9300678A (en) 1994-09-30
ZA939673B (en) 1995-06-23
AU5710594A (en) 1994-07-19
BG99723A (bg) 1996-01-31
MY109990A (en) 1997-10-31
CA2152615A1 (en) 1994-07-07
HK1004086A1 (en) 1998-11-13
BG61932B1 (bg) 1998-10-30
HU220215B (hu) 2001-11-28
ATE169215T1 (de) 1998-08-15
CZ289701B6 (cs) 2002-03-13
SK82895A3 (en) 1995-11-08
YU80893A (sh) 1997-03-07
FI953139A0 (fi) 1995-06-22
US6018080A (en) 2000-01-25
IL108154A0 (en) 1994-04-12
CN1103290A (zh) 1995-06-07
SG43901A1 (en) 1997-11-14
DE69320208D1 (de) 1998-09-10
KR950703942A (ko) 1995-11-17
JPH08504805A (ja) 1996-05-28
PL175374B1 (pl) 1998-12-31
AU675102B2 (en) 1997-01-23
GB9226905D0 (en) 1993-02-17
IL108154A (en) 2000-02-17
EP0675711A1 (en) 1995-10-11
GEP19991515B (en) 1999-03-05
RU2127585C1 (ru) 1999-03-20
NO316745B1 (no) 2004-04-26
SA94140644B1 (ar) 2005-06-14
CZ145195A3 (en) 1995-10-18
YU48919B (sh) 2002-11-15
BR9307719A (pt) 1999-08-31
TW443935B (en) 2001-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0175193B1 (ko) 아토바큐온 함유 약학 조성물
TWI311464B (en) Antifungal composition with enhanced bioavailability
US9254264B2 (en) Compositions and uses thereof
EP1249230B1 (de) Coenzym Q10 enthaltende Mikroemulsion-Prekonzentrate und Mikroemulsionen
KR20220114639A (ko) 건강관리 제품에 사용하기 위한 계면활성제
KR20170071467A (ko) 동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제에 고농도 글리세린의 응용
US20010048931A1 (en) Flocculated suspension of megestrol acetate
KR20130062282A (ko) 진정 수면제의 주사가능한 에멀젼
CN108403629B (zh) 一种尼莫地平口服长效悬浮液及其制备方法
CN101437502A (zh) 用于医药和生物学目的的全氟化碳气体传递乳状液：组合物、获得其的方法和药物
CN110548004A (zh) 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法
TH10612B (th) สารผสมทางเภสัชกรรมแอโทวาโควน
TH14776A (th) สารผสมทางเภสัชกรรมแอโทวาโควน

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111028

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee