SI9300678A - Atovaquone/proquanyl combinations and their uses - Google Patents
Atovaquone/proquanyl combinations and their uses Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300678A SI9300678A SI9300678A SI9300678A SI9300678A SI 9300678 A SI9300678 A SI 9300678A SI 9300678 A SI9300678 A SI 9300678A SI 9300678 A SI9300678 A SI 9300678A SI 9300678 A SI9300678 A SI 9300678A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- atovaquone
- particles
- pharmaceutical composition
- microfluidized
- mixture
- Prior art date
Links
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 claims description 2
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- -1 2-substituted-3-hydroxy-1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Predloženi izum se nanaša na mikrofluidizirane delce 2-[4-(-4-klorofenil)cikloheksil]-3-hidroksi-l,4-naftokinona in na postopek za njihovo pripravo. Posebno se izum nanaša na farmacevtski sestavek, ki vsebuje mikrofluidizirane delce 2-[4-(4-klorofenil)cikloheksil]-3-hidroksi-l,4-naftokinona (atovakuona) in njegovo uporabo pri zdravljenju.
Atovakuon je bil že predhodno opisan, npr. v evropskem patentu št. 0123238 in US patentu št. 5053432 (vključena tu z refereco), ki se nanašata na 2-substituirane-3hidroksi-l,4-naftokinone s formulo (I):
kjer je ali R1 vodik in je R2 izbran izmed C^alkoksi, aralkoksi, Cj^alkil-Cj^alkoksi, fenila, substituiranega z eno ali dvema skupinama izbranima izmed halogena in Cj^alkila, halogena in perhalo-Cj^alkila, ali pa sta R1 in R2 oba C^alkil ali fenil in je n nič ali 1, in njihove fiziološko sprejemljive soli. Navedeno je, da imajo spojine an23483-12/93-D3-Re.
tiprotozojsko delovanje. Specifično je navedeno, da so spojine s formulo (I), kjer je n nič, učinkovite proti človeškemu malarijskemu parazitu Plasmodium falciparum in tudi proti Eimeria vrstam, kot so E. tenella in E. acervulina, ki so povzročiteljski organizmi kokcidoze in da so spojine s formulo (I), kjer je n 1, učinkovite proti praživalim reda Theileria, še posebno T. annulata ali T parva. Med drugimi posebno imenovanimi in ponazorjenimi spojinami je spojina s formulo (I), kjer je n nič, R1 vodik in je R2 4-klorofenil, t.j. atovakuon.
EP 0362996 opisuje uporabo atovakuona pri zdravljenju in/ali profilaksi Pneumocystic carinii pljučnice
Nadaljnje uporabe atovakuona proti toksoplazmozi in kriptosporidiozi so opisane v evropski patentni prijavi št. 0445141 oziroma 0496729.
Učinkovitost atovakuona kot terapevtskega sredstva je omejena z njegovo biološko uporabnostjo. Potemtakem je predmet predloženega izuma zagotoviti atovakuon v bolj biološko uporabni obliki.
Sedaj smo ugotovili, da lahko biološko uporabnost atovakuona povečamo z zagotovitvijo, daje velikost delcev znotraj določenega definiranega območja majhnih delcev. Seveda smo ugotovili, da so običajni postopki zmanjševanja velikosti delcev atovakuona neuspešni pri izdelavi delcev velikosti, ki je zahtevana za izboljšanje biološke uporabnosti.
Mikrofulidizator prodaja Microfluidics Corporation od 1985. Princip njegovega delovanja temelji na tehnologiji s potopno šobo. Oblikovali so ga predvsem kot homogenizirno napravo za uporabo v prehrambeni in farmacevtski industriji za pripravo npr. emulzij in liposomalnih sistemov in je bil šele naknadno uporabljan za namene pretrga celic v biotehnoloških uporabah.
Sedaj smo presenetljivo ugotovili, da imajo mikrofluidizirani delci atovakuona pripravljeni z uporabo mikrofluidizatorja, izboljšano biološko uporabnost spojine. Mislimo, da je to posledica majhne velikosti in ozkega območja velikosti delcev mikrofluidiziranih atovakuonskih delcev.
23483-12/93-D3-Re.
Med delovanjem mikrofluidizatorja polnilni tok črpamo v posebno oblikovano komoro, v kateri tekočinski tokovi medsebojno delujejo pri zelo visokih hitrostih in tlakih. Fiksirani mikrokanali znotraj interakcijske komore zagotavljajo izredno usmerjeno interakcijsko cono intenzivne turbulence, ki povzroča sproščanje energije med kavitacijo in strižnimi silami. Ne da bi se želeli vezati na teorijo mislimo, da ker preide ves produkt skozi dimenzijsko fiksirano področje energijskega sproščanja, dosežemo z uporabo mikrofluidizatorja večjo poenotenost velikosti in manjše velikosti, kot z običajnimi postopki za izdelavo drobnih delcev.
Tako v prvem vidiku predloženi izum zagotavlja majhne delce atovakuona. Prednostno so delci mikrofluidizirani delci. Ustrezno ima vsaj 90 % delcev volumski premer v območju 0,1-3 μτη. Prednostno ima vsaj 95 % delcev volumski premer v območju 0,1 - 2 μιη.
V drugem vidiku predloženi izum zagotavlja farmacevtski sestavek, ki vsebuje delce atovakuona in enega ali več njegovih farmacevtsko sprejemljivih nosilcev, pri čemer ima vsaj 95 % delcev volumski premer v območju 0,1-2 μτη. Prednostno so delci mikrofulidizirani delci.
Nosilci morajo biti sprejemljivi v smislu, da so kompatibilni z drugimi sestavinami formule in niso škodljivi za njihovega recipienta.
Po tretjem vidiku predloženi izum zagotavlja postopek za pripravo mikrofluidiziranih delcev atovakuona, ki obsega zmešanje atovakuona s tekočim vehiklom, da zagotovimo zmes, pri čemer je koncentracija atovakuona manjša od 450 mg/ml in izpostavitev omenjene zmesi vsaj 3 prehodom skozi mikrofluidizator, da zagotovimo, da je atovakuon v obliki delcev, pri čemer ima vsaj 90 % delcev volumski premer v območju 0,1 - 3 μτη. Prednostno ima vsaj 95 % delcev volumski premer v območju 0,1 - 2 gm.
V nadaljnjem vidiku predloženi izum zagotavlja postopek za pripravo farmacevtskega pripravka, ki obsega stopnje:
a) zmešanja atovakuona s tekočim vehiklom, da zagotovimo zmes, pri čemer je koncentracija atovakuona manjša od 450 mg/ml.
23483-12/93-D3-Re.
b) izpostavitve zmesi vsaj 3 prehodom skozi mikrofluidizatr, da zagotovimo mikrofluidiziran pripravek, pri čemer je atovakuon v obliki delcev in ima vsaj 95 % teh delcev volumski premer v območju 0,1 -2 μιη.
c) zmešanja mikrofluidiziranega pripravka z enim ali več njegovimi farmacevtsko sprejemljivi nosilci.
Ustrezno zmes izpostavimo 10 - 50 prehodom skozi mikrofluidizator, npr. 25 - 30 prehodom. Prednostno zmes izpostavimo 15 - 25 prehodom skozi Mikrofluidizator.
V eni izvedbi je tekoč vehikel površinsko aktivno sredstvo. Prednostno je tekoč vehikel raztopina površinsko aktivnega sredstva. V posebno prednostni izvedbi je površinsko aktivno sredstvo raztopina Poloxamer-a 188. V še eni prednostni izvedbi farmacevtsko sprejemljivi nosilci vključujejo suspendirno sredstvo. Primerna suspendirna sredstva vključujejo metil celulozo in ksantansko gumo. Prednostno suspendirno sredstvo je ksantanska guma.
Farmacevtski sestavki vključujejo tište, primerne za oralno in parenteralno (vključno subkutano, intradermalno, intramuskulamo in intravenozno) dajanje, kakor tudi dajane z nazogastrično cevjo. Primerni pripravki znotraj obsega izuma vključujejo npr. trdne dozirne oblike, kot so tablete in tekoče dozirne oblike, kot so suspenzije, ki so prednostni pripravki. Pripravek lahko, kjer je to primerno, ugodno predstavimo v ločenih dozirnih enotah in jih lahko pripravimo iz mikrofluidiziranih delcev z uporabo v farmacevtski stroki znanih postopkov.
Testi za izmero biološke uporabnosti atovakuona in vivo kažejo, da imajo pripravki mikrofluidiziranega atovakuona izboljšano biološko uporabnost v primerjavi s pripravki stanja tehnike. Izum potemtakem zagotavlja v nadaljnjem vidiku pripravke, ki vsebujejo mikrofluidiziran atovakuon, za uporabo pri zdravljenju, še posebno zdravljenju in profilaksi protozojskih parazitnih infekcij, npr. malarije in toksoplazmoze, in infekcij povzročenih s P.carinii.
Izum nadalje ponazarjamo z naslednjimi, neomejujočimi primeri:
23483-12/93-D3-Re.
Primer 1
Priprava mikrofluidiziranih delcev atovakuona
Atovakuon pripravimo po znanih postopkih, npr. po US patentu št. 5053432 (tu vključen z referenco). Pripravimo 600 ml zmesi, ki sestoji iz 2,5 % m/v atovakuona v 0,25 % m/v vodnega Celacol-a M2500 in pustimo v 100 ml v stekleni čaši kot kontrolo. 120 B mikrofluidizator, laboratorijski model, povežemo s 620,5 kPa tlačnim dovodom in naravnamo, da proizvaja tekočinski tlak 103,42 χ 103 kPa. Strojno osnovo, interakcijsko komoro in cevi mikrofluidizatorja potopimo v kopel hladne vode. V mikrofluidizatorjevo volumsko posodo naložimo 500 ml zmesi in spustimo skozio mikrofluidizatorjevo interakcijsko komoro, še predno se vrne na vrh in stran volumske komore. Zmes kontinuirno večkrat kroži skozi interakcijsko komoro in pri 10, 20, 30, 45 in 60 minutah vzamemo vzorce. Število prehodov, kateremu smo izpostavili vsakega izmed teh vzorcev, smo izračunali in prikazali v tabeli 1 spodaj.
TABELA 1
| Vzorec | Mikrofluidizaciiski čas (minute) | Volumen vzorca (ml) | Število prehodov |
| kontrola | 0 | 100 | 0 |
| 1 | 10 | 105 | 8 |
| 2 | 20 | 105 | 9-19 |
| 3 | 30 | 110 | 31-35 |
| 4 | 45 | 105 | 65-77 |
| 5 | 60 | 35 | 142-244 |
| Naredili smo mikroskopska opazovanja | kontrole in vzorcev | pri 40 x povečavi in |
rezultati so, kot sledi:
Kontrola - Različne oblike, ploščice, paličice, sferoidi, splošno okoli 5x5 μτη in do 7,5x10 μτη, rahlo agregirane
Vzorec 1 - Bolj zaobljene manjše oblike, nekaj velikih kristalov, veliko majhnih fragmentov 2,5x2,5 μπι, bolj dispergirane.
23483-12/93-D3-Rc.
Vzorec 2 - Bolj zaobljene, manjše oblike, več fragmentov.
Vzorec 3 - Še bolj zaobljene, manjše oblike, več fragmentov.
Vzorec 4 - Še bolj zaobljene, manjše oblike, več fragmentov.
Vzorec 5 - Zelo majhni delci, vsi pod 2,5 μτη, vsi zaobljeni, monodisperzni.
Primer 2
Farmacevtski pripravek
Pripravimo oralni suspenzijski pripravek z mešanjem naslednjih sestavin:
Mikrofluidizirani delci atovakuona 150,0 mg
Poloxamer 188 5,0 mg
Benzil alkohol 10,0 mg
Ksantanska guma 7,5 mg
Prečiščena voda da napravimo 1,0 ml
Primer 3
Biološki test
Devet zdravih teščih moških prostovoljcev dobi enojne doze 5 mg/ml susenzij, ki vsebujejo 250 mg atovakuona kot suspenzijo s srednjo velikostjo delcev 3 μτη in 1 μτη mikrofluidizirane suspenzije v naključni navzkrižni študiji. Plazemske vzorce vzamemo v intervalih do dva tedna po zadnji dozi in analiziramo s HPLC. Rezultati so podani v tabeli 2 spodaj:
23483-12/93-D3-Re.
TABELA 2
| 3 um suspenzija | 1 um suspenzija | |
| povprečna (SD)AUC | 95 (62>g/ml.h | 247 (85>g/ml.h |
| povprečna(SD)Cmaks | l,2(0,7>g/ml | 5,0 (l,6>g/ml |
| srednja T . J maks | 5 ur | 1 ura |
Povprečni (95% CI) priprastek AUC 1 μηι suspenzije glede na 3 μπι suspenzijo je 2,6-kraten (1,9 - 3,5) in za Cmaks je 4,1-kraten (2,5-6,6).
Claims (19)
- Patentni zahtevki1. Atovakuon v obliki delcev, označen s tem, da ima vsaj 95 % delcev volumski premer v območju 0,1-2 μτη.
- 2. Mikrofluidizirani delci atovakuona.
- 3. Mikrofluidizirani delci atovakuona, označeni s tem, da ima vsaj 95 % delcev volumski premer v območju 0,1-2 μτη.
- 4. Farmacevtski sestavek označen s tem, da vsebuje delce atovakuona in enega ali več njegovih farmacevtsko sprejemljivih nosilcev, pri čemer ima vsaj 95 % delcev volumski premer v območju 0,1-2 μτη.
- 5. Farmacevtski sestavek po zahtevku 4, označen s tem, da so delci mikrofluidizirani delci.
- 6. Farmacevtski sestavek po zahtevku 4 ali zahtevku 5, označen s tem, da je v obliki suspenzije.
- 7. Farmacevtski sestavek po kateremkoli izmed zahtevkov 4 do 6, označen s tem, da farmacevtsko sprejemljivi nosilci vključujejo suspendirno sredstvo.
- 8. Farmacevtski sestavek po zahtevku 7, označen s tem, daje suspendirno sredstvo ksantnaska guma.
- 9. Farmacevtski sestavek po kateremkoli izmed zahtevkov 4 do 8 za uporabo pri zdravljenju.
- 10. Farmacevtski sestavek po kateremkoli izmed zahtevkov 4 do 8 za uporabo pri zdravljenju in/ali profilaksi protozojskih parazitnih infekcij in infekcij povzročenih s P.carinii.23483-12/93-D3-Re.
- 11. Postopek za pripravo mikrofluidiziranih delcev atovakuona po zahtevku 2 ali zahtevku 3, označen s tem, da obsega mešanje atovakuona s tekočim vehiklom, da zagotovimo zmes, pri čemer je koncentracija atovakuona manjša od 450 mg/ml in izpostavitev vsaj 3 prehodom skozi mikrofluidizator.
- 12. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka označen s tem, da postopek obsega stopnje:(a) zmešanja atovakuona s tekočim vehiklom, da zagotovimo zmes, pri čemer je koncentracija atovakuona manjša od 450 mg/ml (b) izpostavtve zmesi vsaj 3 prehodom skozi mikrofluidizator, da zagotovimo mikrofluidiziran pripravek, pri čemer je atovakuon v obliki delcev in ima vsaj 95 % teh delcev volumski premer v območju0,1 - 2 gm (c) zmešanja mikrofluidiziranega pripravka z enim ali več njegovimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci.
- 13. Postopek po zahevku 11 ali zahtevku 12, označen s tem, da zmes izpostavimo 20 do 50 prehodom skozi mikrofluidizator.
- 14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da zmes izpostavimo 15 - 25 prehodom skozi mikrofluidizator.
- 15. Postopek po kateremkoli izmed zahtevkov 11 do 14, označen s tem, daje tekoč vehikel raztopina površinsko aktivnega sredstva.
- 16. Postopek po zahtevku 15, označen s tem, da je raztopina površinsko aktivnega sredstva raztopina Poloxamer-a 188.
- 17. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da farmacevtsko sprejemljivi nosilci vključujejo suspendirno sredstvo.23483-12/93-D3-Re.
- 18. Postopek po zahtevku 17, označen s tem, da je suspendirno sredstvo ksantanska guma.
- 19. Farmacevtski sestavek označen s tem, da ga pripravimo po postopku po kateremkoli izmed zahtevkov 12 do 18.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300678A true SI9300678A (en) | 1994-09-30 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9300678A SI9300678A (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone/proquanyl combinations and their uses |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (sl) |
| EP (1) | EP0675711B1 (sl) |
| JP (1) | JP3461353B2 (sl) |
| KR (1) | KR0175193B1 (sl) |
| CN (1) | CN1076194C (sl) |
| AT (1) | ATE169215T1 (sl) |
| AU (2) | AU675102B2 (sl) |
| BG (1) | BG61932B1 (sl) |
| BR (1) | BR9307719A (sl) |
| CA (1) | CA2152615C (sl) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (sl) |
| DE (1) | DE69320208T2 (sl) |
| DK (1) | DK0675711T3 (sl) |
| ES (1) | ES2122223T3 (sl) |
| FI (1) | FI114007B (sl) |
| GB (1) | GB9226905D0 (sl) |
| GE (1) | GEP19991515B (sl) |
| HK (1) | HK1004086A1 (sl) |
| HR (1) | HRP931516B1 (sl) |
| HU (1) | HU220215B (sl) |
| IL (1) | IL108154A (sl) |
| MY (1) | MY109990A (sl) |
| NO (1) | NO316745B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ258995A (sl) |
| PL (1) | PL175374B1 (sl) |
| RO (1) | RO119686B1 (sl) |
| RU (1) | RU2127585C1 (sl) |
| SA (1) | SA94140644B1 (sl) |
| SG (1) | SG43901A1 (sl) |
| SI (1) | SI9300678A (sl) |
| SK (1) | SK281924B6 (sl) |
| TW (2) | TW514531B (sl) |
| UA (1) | UA39879C2 (sl) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (sl) |
| YU (1) | YU48919B (sl) |
| ZA (1) | ZA939673B (sl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (sl) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9300678A (en) | Atovaquone/proquanyl combinations and their uses | |
| AU2007240317B2 (en) | Stable emulsion formulations | |
| RU2642234C2 (ru) | Композиции антагонистов нейрокинина-1 для внутривенного введения | |
| RU2462250C2 (ru) | Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она | |
| EP1249230B1 (de) | Coenzym Q10 enthaltende Mikroemulsion-Prekonzentrate und Mikroemulsionen | |
| DE60225154T2 (de) | Neues selbstemulgierendes arzneimittelfreisetzungssystem | |
| US20200215027A1 (en) | Dihydromyricetin nanoemulsion formulations and methods for forming them | |
| CN108553417B (zh) | 一种蛇床子素自乳化释药系统及其制备方法与用途 | |
| Yin et al. | Development and in vitro and in vivo evaluations of a microemulsion formulation for the oral delivery of oxaprozin | |
| Kleynhans et al. | A toxicity profile of the Pheroid® technology in rodents | |
| Rajni et al. | Advancement in Novel Drug Delivery System: Niosomes. | |
| Jigar et al. | Development of stable multiple emulsion of atorvastatin | |
| Sadat et al. | Effect of cellulosic and polymethacrylic polymers on drug content, particle morphology, and carbamazepine release profiles from sustained release ethyl cellulose microspheres | |
| Mogahed et al. | Potential efficacy of curcumin and curcumin nanoemulsion against experimental cyclosporiasis | |
| CN116440080A (zh) | 一种红花黄色素纳米柔性脂质体及其制备方法 | |
| CN110548004A (zh) | 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法 | |
| KR20130071951A (ko) | 다중 에멀션에 의한 수용성 활성물질과 지용성 활성물질이 함께 함유된 마이크로스피어, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 | |
| OBITTE et al. | FORMULATION AND IN VITRO EVALUATION OF PHOSPHOLIPON® 90 H-BASED MICROPARTICLES FOR ORAL DELIVERY OF ARTEMETHER-LUMEFANTRINE CHUKWUEMEKA CHRISTIAN MBAH*, SYLVESTER OGBONNA, ANDREW CHEKWUBE EZEGBE, OGOCHUKWU NGOZIKA CHIDINMA UMEH, JOSEPHAT IKECHUKWU OGBONNA |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date |