RO119686B1 - Compoziţie farmaceutică pe bază de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă şi procedeul de preparare a acesteia - Google Patents
Compoziţie farmaceutică pe bază de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă şi procedeul de preparare a acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO119686B1 RO119686B1 RO95-01191A RO9501191A RO119686B1 RO 119686 B1 RO119686 B1 RO 119686B1 RO 9501191 A RO9501191 A RO 9501191A RO 119686 B1 RO119686 B1 RO 119686B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- naphthoquinone
- chlorophenyl
- hydroxy
- cyclohexyl
- particles
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 21
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N hydroxynaphthoquinone Natural products C1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică pe bază de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă şi la procedeul de preparare al acesteia. Compoziţia conform invenţiei este compusă din cel puţin 90% din particulele microfluidizate de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă, care au un diametru cuprins în intervalul 0,1...3 um şi este condiţionată sub formă de suspensie şi destinată tratamentului şi/sau profilaxiei infecţiilor cauzate de Pneumocistis carinii. Procedeul cuprinde următoarele etape: a) se amestecă 2-[4-(4-clorfenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă cu un purtător lichid, pentru a obţine o compoziţie în care concentraţia substanţei active este sub 450 mg/ml; b) se supune amestecul la cel puţin trei treceri printr-un microfluidizator, pentru a obţine un preparat microfluidizat în care substanţa activă este sub formă de particule din care cel puţin 90% au diametrul cuprins între 0,1 şi 3 um şi acest preparat microfliuidizat se amestecă cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic. ŕ
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică pe baze de 2-[4-(4-clorfenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă și la procedeul de preparare a acesteia.
Atovaquona a fost prezentată anterior, spre exemplu în brevetul european 0123238 și în brevetul US 5053432 (încorporat aici prin referință și se înrudește cu 2-substituit-3hidoxi-1,4-naftochinone cu formula I:
în care, fie R1 este hidrogen și R2 este ales dintre alcoxi, aralcoxi, alchil-C^ alcoxi, fenil substituit cu una sau două grupări alese dintre halogen și C,^ alchil, halogen și perhaloΟ,-θ alchil, fie R1 și R2 sunt amândoi alchil sau fenil, și n este zero sau 1, și săruri acceptabile fiziologic ale acestora. S-a spus că acești compuși au activitate antiprotozoare.
în mod particular, compușii cu formula I în care n este zero sunt activi împotriva parazitului care produce malaria la om: Plasmodium falciparum precum și împotriva speciilor de Eimeria cum ar fi E. tenella și E. acervulina care sunt organismele ce produc coccidioza și compușii cu formula I, în care n este 1 sunt activi împotriva protozoarelor din genul Theileria, în particular T. annulata sau T. parva. Printre compușii numiți în mod special și exemplificați este compusul cu formula I, în care n este zero, R1 este hidrogen și R2 este 4-clorofenil, adică atovaquona.
Brevetul european 0362996 prezintă utilizarea atovaquonei în tratamentul și/sau profilaxia pneumoniei produse de Pneumocystis carinii.
Utilizările ulterioare ale atovaquonei împotriva toxoplasmozei și cryptosporidiozei sunt prezentate în brevetele europene 0445141 și respectiv 0496729.
Eficacitatea atovaquonei ca agent terapeutic este limitată de biodisponibilitatea sa.
Problema pe care o rezolvă invenția este creșterea biodisponibilității compoziției prin utilizarea particulelor microfluidizate de 2-[4-(4-clorfenil)ciclohexil)]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă care au un diametru de 0,1...3 pm și reprezintă 90% din particule.
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică pe bază de particule de 2-[4-(4-clorfenil)ciclohexil)]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă și unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic în care cel puțin 90% din particulele microfluidizate de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3hidroxi-1,4-naftochinonă au un diametru cuprins în intervalul 0,1...3 pm, este condiționată sub formă de suspensie și este destinată tratamentului și/sau profilaxiei infecțiilor cauzate de Pneumocistis carinii.
Procedeul de obținere a compoziției conform invenției cuprinde etapele:
a) se amestecă 2-[4-(4-clorfenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă cu un purtător lichid pentru a obține o compoziție în care concentrația substanței active este sub 450 mg/ml;
b) se supune amestecul la cel puțin trei treceri printr-un microfluidizator pentru a obține un preparat microfluidizat în care substanța activă este sub formă de particule din care cel puțin 90% au diametrul cuprins între 0,1 și 3 pm și
RO 119686 Β1
c) acest preparat microfluidizat se amestecă cu unul sau mai mulți purtători accepta- 1 bili farmaceutic.
Avantajul invenției este bioeficacitatea crescută a compoziției. 3
Deci, unul din obiectivele prezentei invenții este de a furniza atovaquona într-o formă mai biodisponibilă. 5
S-a constatat că biodisponibilitatea atovaquonei poate fi sporită prin asigurarea că mărimea particulei este cuprinsă într-o anumită limită de particule mici. Cu toate acestea, 7 metodele convenționale de reducere a mărimii particulei de atovaquonă s-au dovedit lipsite de succes în producerea de particule de mărimea necesară pentru îmbunătățirea biodisponi- 9 bilității.
Microfluidizatorul a fost comercializat de către Microfluidics Corporation din 1985. 11
Principiul acestei operații se bazează pe o tehnologie de Jet submers. în primul rând, el a fost destinat în scop de omogenizare pentru folosirea în industriile alimentară și farmaceu- 13 tică, pentru prepararea de emulsii și sisteme lipozomale și, ulterior, el a fost utilizat în scopul ruperii celulei cu aplicații în biotehnologie. 15
S-a constatat acum în mod surprinzător că particulele microfluidizate de atovaquonă produse folosind un microfluidizator au îmbunătățit bioeficacitatea compusului. Se crede că 17 aceasta se datorează mărimii mici și limitelor strânse ale mărimilor particulelor de atovaquonă microfluidizată. 19 în timpul funcționării microfluidizatorului, curentul de alimentare este pompat într-o cameră specială, în care curenții de fluid interacționează cu viteze și presiuni foarte mari. 21 Microcanalele fixe din camera de interacțiune furnizează o zonă de interacțiune extrem deconcentrată de mare turbulență, ceea ce provoacă eliberarea de energie și forțe de forfe- 23 care. în teorie se crede că, deoarece tot produsul trece printr-o zonă cu eliberare de energie fixată dimensional, utilizând microfluidizatorul se obține o mai mare uniformitate a mărimii 25 și dimensiuni mai mici față de metodele convenționale de producere de particule fine.
Așadar, într-un prim aspect, prezenta invenție furnizează particule mici de atova- 27 quonă. De preferință, particulele sunt microfluidizate. în mod corespunzător, cel puțin 90% din particule au un diametru în limitele 0,1-3 pm. De preferință, cel puțin 95% din particule 29 au un diametru între 0,1-2 pm.
în al doilea rând, prezenta invenție furnizează o compoziție farmaceutică conținând 31 particule de atovaquonă și unul sau mai mulți purtători ai acestora acceptabili farmaceutic unde cel puțin 95% din particule au un diametru cuprins între 0,1-2 pm. De preferință, parti- 33 culele sunt particule microfluidizate.
Purtătorii trebuie să fie acceptabili în sensul de a fi compatibili cu alți ingredienți ai 35 compoziției și de a nu fi dăunători față de recipientul în care se află.
Invenția furnizează un procedeu de preparare a particulelor microfluidizate de atova- 37 quonă, care constă în amestecarea atovaquonei cu un vehicul lichid, pentru a furniza un amestec în care concentrația de atovaquonă este mai mică de 450 mg/ml, și supunerea 39 amestecului menționat la cel puțin 3 treceri printr-un microfluidizator, în scopul obținerii atovaquonei sub formă de particule în care cel puțin 90% din particule au un diametru cuprins 41 între 0,1 și 3 pm. De preferință, cel puțin 95% din particule au un diametru cuprins între 0,1 și 2 pm.43
Prezenta invenție descrie și un procedeu pentru prepararea unei compoziții farmaceutice, constând în următoarele etape:45
a) amestecarea atovaquonei cu un vehicul lichid pentru obținerea unui amestec în care concentrația atovaquonei este mai mică de 450 mg/ml47
RO 119686 Β1
b) supunerea amestecului la cel puțin 3 treceri printr-un microfluidizator pentru a furniza un preparat microfluidizat în care atovaquona este sub formă de particule și cel puțin 95% din aceste particule au un diametru cuprins între 0,1 și 2 pm.
c) amestecarea preparatului microfluidizat cu unul sau mal mulți purtători al acestuia, acceptabili farmaceutic.
în mod corespunzător, amestecul este supus la 10 - 50 treceri prin microfluidizator, de exemplu 25-30 treceri. De preferință, amestecul este supus la 15-25 treceri prin microfluidizator. într-una din exemplificări, vehiculul lichid este un surfactant (agent de suprafață). De preferință, lichidul vehicul este o soluție de surfactant. într-o prezentare preferată în mod special, surfactantul este soluție de Poloxamer 133. într-o altă prezentare preferată, purtătorii acceptabili farmaceutic includ un agent de suspendare. Agenții de suspendare adecvați includ metilceluloza și guma de xantan. De preferință, agentul de suspendare este guma de xantan.
Compoziția farmaceutică include acele compoziții adecvate pentru administrarea orală și parenterală (incluzând administrarea subcutanată intradermică, intramusculară și intravenoasă), ca și pentru administrarea prin tubul naso-gastric. Compozițiile adecvate scopului prezentei invenții includ, spre exemplu, forme de dozare solide, cum ar fi tabletele, și forme de dozare lichidă cum ar fi suspensiile, care sunt compozițiile preferate. Când este posibil, compoziția poate fi prezentată convenabil în unități de dozare discrete și pot fi preparate din particule microfluidizate utilizând metode cunoscute în tehnica farmaceutică.
Testele pentru măsurarea bioeficacității atovaquonei in vivo indică că compozițiile cu atovaquonă microfluidizate îmbunătățesc bioeficacitatea comparativ cu compozițiile anterioare. De aceea, pe de altă parte, invenția furnizează compoziții conținând atovaquonă microfluidizată pentru utilizare în terapia, în particular în tratamentul și profilaxia infecțiilor parazitare cu protozoare, exemplu malaria și oxoplasmoza și a infecțiilor cauzate de P. carinii.
Se dau mai jos două exemple de obținere a compoziției.
Exemplul 1. Prepararea particulelor microfluidizate de autovaquonă
Atovaquona a fost preparată prin metode conforme cu tehnicile anterioare, exemplu brevetul US 5053432 (încorporat aici prin referință).
S-au preparat 600 ml dintr-un amestec constând din atovaquonă 2,5% m/v în soluție apoasă de Celacol M 2500 0,25 % m/v, din care 100 ml au fos^păstrați într-un flacon ca martor. Un microfluidizator model 120 B de nivel de laborator a fost conectat la o sursă pneumatică de 90 psi și a fost ajustat pentru a produce o presiune de fluid de 15000 psi. Baza mașinii, camera de interacție și țevile microfluidizatorului au fost imersate într-o baie de apă rece. 500 ml din acest amestec au fost încărcați în corpul vasului microfluidizatorului și trecuți prin camera de interacție a microfluidizatorului, înainte să fie returnați spre vârful și marginea corpului. Amestecul a fost recirculat continuu prin camera de interacție și s-au luat probe la 10, 20, 30, 45 și 60 minute. S-a calculat și s-a prezentat în tabelul 1 de mai jos,numărul de treceri la care a fost supusă fiecare din aceste probe.
RO 119686 Β1
Tabelul 11
| Proba | Timpul de microfluidizare (minute) | Volumul probei (ml) | Numărul de treceri |
| Martor | 0 | 100 | 0 |
| 1 | 10 | 105 | 8 |
| 2 | 20 | 105 | 9-19 |
| 3 | 30 | 110 | 31-35 |
| 4 | 45 | 105 | 65-77 |
| 5 | 60 | 35 | 142-244 |
S-au făcut observări microscopice asupra martorului și probelor cu mărire de 40 de ori, iar rezultatele sunt următoarele:13
Martor - Diferite configurații, discuri, baghete și sferoizi, în general în jur de 5x5 pm și până la 7,5x10 pm, agregate în mod liber.15
Proba 1 - Conformații mai mici și mai rotunjite, câteva cristale mari, o mulțime de fragmente mici de 2,5x2,5 pm, mai dispersate.17
Proba 2 - Conformații mai mici și mai rotunjite, mai multe fragmente.
Proba 3 - încă conformații mai mici și mai rotunjite, mai multe fragmente.19
Proba 4 - încă mai mici și mai rotunjite conformații, mai multe fragmente.
Proba 5 - Particule foarte mici, toate sub 2,5 pm, toate rotunjite monodisperse.21
Exemplul 2. Formularea farmaceutică23
S-a preparat o formulare cu suspensie orală prin amestecarea următoarelor ingrediente:25
| Particule microfluidizate de atovaquonă | 150,0 mg |
| Poloxamer 188 | 5,0 mg |
| Alcool benzilic | 10,0 mg |
| Gumă de xantan | 7,5 mg |
| Apă distilată | până la 1,0 ml |
Exemplul 3. Testul biologic33 într-un studiu randomizat, 9 bărbați voluntari sănătoși și viguroși au primit doze unice de suspensii 5 mg/ml conținând 250 mg atovaquonă sub formă unei suspensii cu mărimea 35 medie a particulei de 3 pm și a unei suspensii microfluidizate de 1 pm. Au fost preluate probe de plasmă la intervale de până la 2 săptămâni, după ultima doză și analizate prin 37 HPLC. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos:
RO 119686 Β1
Tabelul 2
| Suspensie de 3 pm | Suspensie de 1 pm | |
| media (SD) AUC | 95(62) pg/ml.h | 247 (85) pg/ml.h |
| media (SD) Cmax | 1,2 (0,7) pg/ml | 5,0(1,6) pg/ml |
| Tmax median | 5 ore | 1 oră |
Creșterea medie (95% CI) pentru AUC a suspensiei de 1 pm comparativ cu suspensia de 3 pm a fost de 2,6 ori (1,9 - 3,5) și pentru Cmax a fost de 4,1 ori (2,5 - 6,6).
Claims (10)
- Revendicări1. Compoziție farmaceutică pe bază de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă și unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic, caracterizată prin aceea că cel puțin 90% din particulele microfluidizate de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi -1,4naftochinonă au un diametru cuprins în intervalul 0,1 ...3 pm, este condiționată sub formă de suspensie și este destinată tratamentului și/sau profilaxiei infecțiilor cauzate de Pneumocistis carinii.
- 2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorii acceptabili farmaceutic includ un agent de suspensie.
- 3. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că agentul de suspensie este gumă de xantan.
- 4. Procedeu de obținere a unei compoziții farmaceutice definită în revendicarea 1 caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele:a) se amestecă 2-[4-(4-clorfenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă cu un purtător lichid pentru a obține o compoziție în care concentrația substanței active este sub 450 mg/ml;b) se supune amestecul la cel puțin trei treceri printr-un microfluidizator pentru a obține un preparat microfluidizat în care substanța activă este sub formă de particule din care cel puțin 95% au diametrul cuprins între 0,1-3 pm șic) acest preparat microfluidizat se amestecă cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic.
- 5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, în etapa (b) amestecul este supus la 10 până la 50 treceri prin microfluidizator.
- 6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, în etapa (b) amestecul este supus la 15 până la 25 treceri prin microfluidizator. \
- 7. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 4...6, caracterizat prin aceea că în etapa (a) purtătorul lichid este o soluție de agent activ de suprafață.
- 8. Procedeu conform revendicărilor 4 și 7, caracterizat prin aceea că purtătorul lichid este o soluție de polietilenă.
- 9. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că purtătorii acceptabili farmaceutic includ un agent de suspensie.
- 10. Procedeu conform revendicărilor 4 și 9, caracterizat prin aceea că agentul de suspensie este guma de xantan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
| PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO119686B1 true RO119686B1 (ro) | 2005-02-28 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01191A RO119686B1 (ro) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Compoziţie farmaceutică pe bază de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă şi procedeul de preparare a acesteia |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (ro) |
| EP (1) | EP0675711B1 (ro) |
| JP (1) | JP3461353B2 (ro) |
| KR (1) | KR0175193B1 (ro) |
| CN (1) | CN1076194C (ro) |
| AT (1) | ATE169215T1 (ro) |
| AU (2) | AU675102B2 (ro) |
| BG (1) | BG61932B1 (ro) |
| BR (1) | BR9307719A (ro) |
| CA (1) | CA2152615C (ro) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (ro) |
| DE (1) | DE69320208T2 (ro) |
| DK (1) | DK0675711T3 (ro) |
| ES (1) | ES2122223T3 (ro) |
| FI (1) | FI114007B (ro) |
| GB (1) | GB9226905D0 (ro) |
| GE (1) | GEP19991515B (ro) |
| HR (1) | HRP931516B1 (ro) |
| HU (1) | HU220215B (ro) |
| IL (1) | IL108154A (ro) |
| MY (1) | MY109990A (ro) |
| NO (1) | NO316745B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ258995A (ro) |
| PL (1) | PL175374B1 (ro) |
| RO (1) | RO119686B1 (ro) |
| RU (1) | RU2127585C1 (ro) |
| SA (1) | SA94140644B1 (ro) |
| SG (1) | SG43901A1 (ro) |
| SI (1) | SI9300678A (ro) |
| SK (1) | SK281924B6 (ro) |
| TW (2) | TW443935B (ro) |
| UA (1) | UA39879C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (ro) |
| YU (1) | YU48919B (ro) |
| ZA (1) | ZA939673B (ro) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| DE69917000T2 (de) | 1998-02-25 | 2005-04-21 | Abbott Lab | Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| WO2002040445A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| DE502006005846D1 (de) * | 2005-04-13 | 2010-02-25 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| WO2010009492A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Alphapharm Pty Ltd | ATOVAQUONE WITH A PARTICLE SIZE DIAMETER RANGE (D90) OF GREATER THAN 3 μM TO ABOUT 10 μM |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| EP2498753B1 (en) | 2009-11-10 | 2019-03-06 | Celgene Corporation | Nanosuspension of a poorly soluble drug made by microfluidization process |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697B1 (en) * | 2016-06-16 | 2024-09-04 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (ro) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| IL56013A (en) * | 1977-11-22 | 1983-06-15 | Wellcome Found | 2-cycloalkyl-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone derivatives,their preparation and therapeutic compositions containing them |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| IT1200942B (it) * | 1982-07-16 | 1989-01-27 | Wellcome Found | Naftochinoni utili in veterinaria,particolarmente come agenti antitheileriali,e procedimento per la loro preparazione |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| AU633836B2 (en) * | 1988-08-16 | 1993-02-11 | Wellcome Foundation Limited, The | Medicaments |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| DE69026907T2 (de) * | 1989-10-10 | 1996-10-10 | Fina Technology | Metallocenkatalysator mit Lewissäure und Alkylaluminium |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| ATE137247T1 (de) * | 1989-10-30 | 1996-05-15 | Fina Technology | Addition von alkylaluminium zum verbessern eines metallocenkatalysators |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en not_active Ceased
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO119686B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică pe bază de 2-[4-(4-clorfenil) ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftochinonă şi procedeul de preparare a acesteia | |
| EP3150559B1 (en) | Antibacterial water | |
| US9254264B2 (en) | Compositions and uses thereof | |
| CN113509437B (zh) | 一种辅酶q10微乳液及其制备方法和应用 | |
| WO2002005850A2 (en) | Enhancement of the action of anti-infective agents | |
| KR20240039821A (ko) | 플라즈마 활성수 | |
| CN118252163A (zh) | 一种高抑菌活性的诺丽精油微乳剂及其制备方法、应用 | |
| HK1004086B (en) | Atovaquone pharmaceutical compositions | |
| CN115919883A (zh) | 一种具有抗球形马拉色菌耐药性作用的组合物及其制备方法 | |
| CN118267354A (zh) | 伊布替尼组合物及其制备方法 | |
| ZA200300366B (en) | Enhancement of the action of anti-infective agents. |