NO316745B1 - Mikrofluidiserte partikler av atovaquon, farmasoytisk preparat inneholdende slike partikler, fremgangsmate for deres fremstilling og fremgangsmate for fremstilling av preparatet - Google Patents
Mikrofluidiserte partikler av atovaquon, farmasoytisk preparat inneholdende slike partikler, fremgangsmate for deres fremstilling og fremgangsmate for fremstilling av preparatet Download PDFInfo
- Publication number
- NO316745B1 NO316745B1 NO19952522A NO952522A NO316745B1 NO 316745 B1 NO316745 B1 NO 316745B1 NO 19952522 A NO19952522 A NO 19952522A NO 952522 A NO952522 A NO 952522A NO 316745 B1 NO316745 B1 NO 316745B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atovaquone
- particles
- preparation
- pharmaceutical preparation
- mixture
- Prior art date
Links
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 title claims description 38
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 title claims description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 2
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører mikrofluidiserte partikler av atovaquon (2-[4-(4-kIor-fenyl)cykloheksyl]-3-hydroksy-1,4-naftokinon), farmasøytisk preparat som inneholder slike mikrofluidiserte partikler som har anvendelse i terapi, fremgangsmåte for deres fremstilling, og fremgangsmåte for fremstilling av preparatet.
Atovaquon er tidligere beskrevet f.eks i EP-patent 0123238 og US patent 5.053.432 som angår 2-substimert-3-hydroksy-l,4-natfokinoner av formel (I):
hvor enten R<*> er hydrogen og R^ er valgt fra C^g alkoksy, aralkoksy, Cj_6 alkyl-Ci_g alkoksy, fenyl substituert med en eller to grupper valgt fra halogen og C\.^ alkyl, halogen og perhalogen-Ci_6 alkyl eller Ri og R^ er begge C\.( y alkyl eller fenyl, og n er 0 eller 1, og fysiologisk akseptable salter derav. Forbindelsene angis å ha antiprotosoal aktivitet. Spesielt angis det at forbindelser av formel (I) hvor n er 0 er aktive mot den humane malariaparasitten Plasmodium falciparum og også mot Eimeria-arter slik som Rtenella og E.acervulina, som er kausative organismer til coccidiose og forbindelser av formel (TJ hvor n er 1 angis å være aktive mot protosoer av slekten Theileria, spesielt T.annulata eller T.parva. Blant forbindelsene som spesielt er navngitt og eksemplifisert er forbindelsen av formel (I) hvor n er 0, R* er hydrogen og R<2> er 4-klorfenyl, dvs atovaquon.
EP 0362996 beskriver anvendelse av atovaquon i behandling og/eller profylaks av Pneumocystis carinii pneumoni a.
Ytterligere anvendelser av atovaquon mot toxoplasmose og cryptosporidiose er beskrevet henholdisvis i EP-patentsøknader 0445141(WO 9104021) og 0496729 (WO 9105550).
Effektiviteten til atovaquon som et terapeutisk middel er begrenset av dets biotilgjengelighet. Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe atovaquon i en mer biotilgjengelig form.
Det er nå funnet at biotilgjengeligheten av atovaquon kan økes ved å sikre at partikkelstørrelsen er innenfor et visst definert område for små partikler. Konvensjonelle metoder for redusering av partikkelstørrelsen til atovaquon ble funnet å være uten suksess med hensyn til å fremstille partikler av den størrelse som er nødvendig for å forbedre biotilgjengelighet.
Et mikrofluidiseirngsapparat, betegnet Microfluidiser, har vært markedsført av Microfluidics Corporation siden 1985. Prinsippet ved driften av dette er basert på en neddykket jetteknologi. Den ble konstruert hovedsakelig som en homogeniserings-anordning for bruk i matvare- og farmasøytisk industri, for fremstilling av f.eks emulsjons- og liposomale systemer og har senere vært benyttet for cellebrytningsformål i bioteknologiske anvendelser.
Det er nå overraskende funnet at mikrofluidiserte partikler av atovaquon fremstilt ved bruk av en Microfluidiser har forbedret forbindelsens biotilgjengelighet. Det antas at dette skyldes de mikrofluidiserte atovaquonpartiklenes lille størrelse og snevre størrelsesområde.
Ved bruk av nevnte Microfluidiser blir tilførselsstrømmen pumpet inn i et spesielt konstruert kammer i hvilket fluidstrømmer samvirker ved meget høye hastigheter og trykk. Fikserte mikrokanaler i reaksjonskammeret tilveiebringer en ekstremt fokusert reaksjonssone med intens turbulens hvilket forårsaker frigjøring av energi blant kavi-tasjons- og skjærkrefter. Uten ønske om å være bundet av noen teori antas det at siden alt produkt passerer gjennom et dimensjonelt fastsatt areal med energifrigjøring blir større størrelsesensartethet og mindre størrelser oppnådd ved bruk av nevnte Microfluidiser enn ved konvensjonelle metoder for fremstilling av fine partikler.
Det er ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebragt atovaquon som er kjennetegnet ved at det er i form av partikler hvor minst 90 % av partiklene har en volumdiameter i området 0,1-3 um. Det er foretrukket at minst 95 % av partiklene har en volumdiameter i området 0,1-2 um.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det innbefatter mikrofluidiserte partikler av atovaquon. Det er foretrukket at minst 90 % av de mikrofluidiserte partiklene av atovaquon i dette preparatet har en volumdiameter i området 0,1-3 um.
Ytterligere foretrukne og fordelaktige trekk ved dette preparatet fremgår fra de med-følgende krav 4-8.
Bærerene må være akseptable i den forstand at de er kompatible med de andre be-standdelene i sammensetningen og ikke skadelige for mottakeren.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av mikrofluidiserte partikler av atovaquon, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter blanding av atovaquon med en flytende vehikkel for oppnåelse av en blanding hvor konsentrasjonen av atovaquon er mindre enn 450 mg/ml og utsettelse av blandingen for minst 3 passasjer gjennom en Microfluidiser. Derved oppnås nevnte atovaquon i form av partikler hvor minst 90 % av partiklene har en volumdiameter i området 0,1-3 um. Fortrinnsvis har minst 95 % av partiklene en volumdiameter i området 0,1-2 um.
Ifølge et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter trinnene: a) blanding av atovaquon med en flytende vehikkel for oppnåelse av en blanding hvor konsentrasjonen av atovaquon er mindre enn 450 mg/ml, b) utsettelse av blandingen for minst 3 passasjer gjennom en Microfluidiser for oppnåelse av et mikrofluidisert preparat hvor nevnte atovaquon er i form av partikler og minst 90 % av disse partiklene har en volumdiameter i området 0,1-3 um, c) blanding av det mikrofluidiserte preparatet med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for dette.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende krav 11 til 13.
Blandingen utsettes hensiktsmessig for 10-50 passasjer gjennom Microfluidiser-apparatet, f.eks 25-30 passasjer. Blandingen utsettes fortrinnsvis for 15-25 passasjer gjennom nevnte Microfluidiser.
I en utførelse er den flytende vehikkelen et overflateaktivt middel. Den flytende vehikkelen er fortrinnsvis en oppløsning av overflateaktivt middel. I en spesielt foretrukken utførelse er det overflateaktive midlet Poloxamer 188-oppløsning. I en annen foretrukken utførelse innbefatter de farmasøytisk akseptable bærerene et suspensjonsmiddel. Egnede suspensjonsmidler inkluderer metylcellulose og xantangummi. Suspensjonsmidlet er fortrinnsvis xantangummi.
Farmasøytiske preparater inkluderer de som er egnet for oral og parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær og intravenøs) administrasjon samt administrasjon gjennom nese-maverør. Egnede preparater som omfattes av foreliggende oppfinnelse inkluderer f.eks faste doseringsformer slik som tabletter og flytende doseringsformer slik som suspensjoner, som er foretrukne preparater. Preparatet kan når det passer, hensiktsmessig bli presentert som adskilte doseringsenheter og kan fremstilles fra de mikrofluidiserte partiklene ved bruk av metoder som er kjent innen farmasien.
Tester for måling av biotilgjengeligheten av atovaquon in vivo viser at preparater av mikrofluidisert atovaquon har forbedret biotilgjenglighet sammenlignet med tidligere kjente preparater. Foreliggende preparat som innbefatter mikrofluidisert atovaquon er således egnet for bruk i terapien, spesielt i behandling og profylaks av parasittiske protozoinfeksjoner, f.eks malaria og toksoplasmose, og infeksjoner forårsaket av P.carinii.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere illustrert ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av mikrofluidiserte partikler av atovaquon
Atovaquon ble fremstilt ved fremgangsmåter ifølge den tidligere teknikk, f.eks US patent nr 5.053.432. 600 ml av en blanding bestående av 2,5 % vekt/vol atovaquon i 0,25 % vekt/vol vandig Celacol M2500 ble tilberedt og 100 ml ble bibeholdt i en glassbeholder som en kontroll. En modell 120B Microfluidiser-apparat i labora-toriemålestokk ble forbundet med en 4279 kPa (90 psi) pneumatisk tilførsel og justert for frembringelse av et fluidtrykk på 713 MPa (15.000 psi). Maskinsokkelen, reaksjonskammeret og rørsystemet ble neddykket i et bad med kaldt vann. 500 ml av blandingen ble anbragt i Microfluidiser-apparatets massebeholder og ført gjennom Microfludiser-apparatets reaksjonskammer før den ble returnert til massekammerets topp og side. Blandingen ble resirkulert kontinuerlig gjennom reaksjonskammeret og det ble tatt prøver ved 10,20,30,45 og 60 minutter. Antall passasjer som hver av disse prøvene hadde blitt utsatt for ble beregnet og er vist i nedenstående tabell 1.
Det ble foretatt mikroskopiske observasjoner av kontrollen og prøvene ved 40x for-størrelse og resultatene var som følger: Kontroll - Varierte former, plater, staver og steroider, omkring 5x5 um generelt
opptil 7,5 x 10 um, løst aggregert.
Prøve 1 - Mer avrundede mindre former, noen "store" krystaller, mange små
fragmenter 2,5 x 2,5 um, mer dispergert.
Prøve 2 - Mer avrundede, mindre former, fler fragmenter.
Prøve 3 - Enda mer avrundede, mindre former, fler fragmenter.
Prøve 4 - Ytterligere mer avrundede, mindre former, fler fragmenter.
Prøve 5 - Meget små partikler, alle under 2,5 nm, alle avrundet, monodisperse.
EKSEMPEL 2
Farmasøytisk preparat
En oral suspensjonspreparat ble fremstilt ved blanding av følgende bestanddeler:
EKSEMPEL 3
Biologisk test
Ni friske frivillige menn som hadde fastet mottok enkeltdoser av 5 mg/ml suspensjoner inneholdende 250 mg atovaquon som en 3 um midlere partikkelstørrelse-suspensjon og 1 um mikrofluidisert suspensjon i et randomisert "crossover"-studium. Plasmaprøver ble tatt ved intervallet opp til 2 uker etter den siste dosen og analysert ved HPLC. Resultatene er gitt i nedenstående tabell 2.
Den midlere (95 % CI) økning for AUC til 1 um-suspensjonen i forhold til 3 um-suspensjonen var 2,6-ganger (1,9-3,5) og for Cmakg var den 4,1-ganger (2,5-6,6).
Claims (17)
1.
Atovaquon, karakterisert ved at det er i form av partikler hvor minst 90 % av partiklene har en volumdiameter i området 0,1-3 um.
2.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter mikrofluidiserte partikler av atovaquon.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at minst 90 % av de mikrofluidiserte partiklene av atovaquon har en volumdiameter i området 0,1-3 um.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 eller 3, karakterisert v e d at det ytterligere innbefatter én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for dette.
5.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 til 4, karakterisert v e d at det er i form av en suspensjon.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable bærerene inkluderer et suspensjonsmiddel.
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at suspensjonsmidlet er xantangummi.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 7, for bruk i behandling og/eller profylakse av parasittiske protozoinfeksjoner forårsaket av P.carinii.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av mikrofluidiserte partikler av atovaquon ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter blanding av atovaquon med en flytende vehikkel for oppnåelse av en blanding hvor konsentrasjonen av atovaquon er mindre enn 450 mg/ml, og utsettelse av blandingen for minst 3 passasjer gjennom en Microfluidiser.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den innbefatter trinnene: a) blanding av atovaquon med en flytende vehikkel for oppnåelse av en blanding hvor konsentrasjonen av atovaquon er mindre enn 450 mg/ml, b) utsettelse av blandingen for minst 3 passasjer gjennom en Microfluidiser for oppnåelse av et mikrofluidisert preparat hvor nevnte atovaquon er i form av partikler og minst 90 % av disse partiklene har en volumdiameter i området 0,1-3 um, c) blanding av det mikrofluidiserte preparatet med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for dette.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at blandingen utsettes for 10-50 passasjer gjennom nevnte Microfluidiser.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at blandingen utsettes for 15 - 25 passasjer gjennom nevnte Microfluidiser.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 10-13, karakterisert ved at den flytende vehikkelen er en oppløsning av overflateaktivt middel.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at oppløsningen av det overflateaktivte middelet er polyetylen (Poloxamer 188)-oppløsning.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable bærerne inkluderer et suspenderingsmiddel.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at suspenderingsmidlet er xantangummi.
17.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det er fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 10-16.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
| PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO952522L NO952522L (no) | 1995-06-22 |
| NO952522D0 NO952522D0 (no) | 1995-06-22 |
| NO316745B1 true NO316745B1 (no) | 2004-04-26 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19952522A NO316745B1 (no) | 1992-12-24 | 1995-06-22 | Mikrofluidiserte partikler av atovaquon, farmasoytisk preparat inneholdende slike partikler, fremgangsmate for deres fremstilling og fremgangsmate for fremstilling av preparatet |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (no) |
| EP (1) | EP0675711B1 (no) |
| JP (1) | JP3461353B2 (no) |
| KR (1) | KR0175193B1 (no) |
| CN (1) | CN1076194C (no) |
| AT (1) | ATE169215T1 (no) |
| AU (2) | AU675102B2 (no) |
| BG (1) | BG61932B1 (no) |
| BR (1) | BR9307719A (no) |
| CA (1) | CA2152615C (no) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (no) |
| DE (1) | DE69320208T2 (no) |
| DK (1) | DK0675711T3 (no) |
| ES (1) | ES2122223T3 (no) |
| FI (1) | FI114007B (no) |
| GB (1) | GB9226905D0 (no) |
| GE (1) | GEP19991515B (no) |
| HK (1) | HK1004086A1 (no) |
| HR (1) | HRP931516B1 (no) |
| HU (1) | HU220215B (no) |
| IL (1) | IL108154A (no) |
| MY (1) | MY109990A (no) |
| NO (1) | NO316745B1 (no) |
| NZ (1) | NZ258995A (no) |
| PL (1) | PL175374B1 (no) |
| RO (1) | RO119686B1 (no) |
| RU (1) | RU2127585C1 (no) |
| SA (1) | SA94140644B1 (no) |
| SG (1) | SG43901A1 (no) |
| SI (1) | SI9300678A (no) |
| SK (1) | SK281924B6 (no) |
| TW (2) | TW514531B (no) |
| UA (1) | UA39879C2 (no) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (no) |
| YU (1) | YU48919B (no) |
| ZA (1) | ZA939673B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (no) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO316745B1 (no) | Mikrofluidiserte partikler av atovaquon, farmasoytisk preparat inneholdende slike partikler, fremgangsmate for deres fremstilling og fremgangsmate for fremstilling av preparatet | |
| US9254264B2 (en) | Compositions and uses thereof | |
| SK283632B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca modafinil s definovanou veľkosťou častíc | |
| US8252326B2 (en) | Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10 | |
| JPH04264029A (ja) | テポキサリンの眼科用水性微細乳濁液 | |
| WO2022222683A1 (zh) | 一种辅酶q10微乳液及其制备方法和应用 | |
| FUKUSHIMA et al. | Preparation of and drug release from W/O/W type double emulsions containing anticancer agents | |
| JP2022514276A (ja) | ワクチンアジュバント効果を有するフィラメント状ナノ粒子 | |
| Redkar et al. | Onion phases of PEG-8 distearate | |
| KR20230048075A (ko) | 고체 미립자 물질의 제조 방법 | |
| Jitendra et al. | Formulation Development and Characterization of Modified Release Microspheres of Antianginal Drug | |
| Deepak et al. | Recent advancement, technology & applications of the multiple emulsions | |
| CN111759834B (zh) | 萝卜硫素或其纳米粒在制备改善孕妇杂环胺摄入导致的胚胎神经系统发育不良药物中的应用 | |
| Kaewchada et al. | Encapsulation of Alpha-Tocopherol Using Polycaprolactone and Tween 20: Formulation and a Perspective for Scaling up Using Micro-Channel | |
| CN110548004A (zh) | 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法 | |
| Shoaib | Development of dissolution medium of poorly soluble drug by using surfactants | |
| Raslan | THE USE OF KETOPROFEN NIOSOMES FOR FORMULATION OF SUSTAINED RELEASE TABLET DOSAGE FORM | |
| Mendes Cerdeira | Production and stabilization of nanosuspensions of poorly soluble drug substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LTD, GB |
|
| MK1K | Patent expired |