SK281924B6

SK281924B6 - Atovakvon vo forme častíc, farmaceutický prostriedok a spôsob ich výroby

Info

Publication number: SK281924B6
Application number: SK828-95A
Authority: SK
Inventors: Alan Roy Dearn
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 2001-09-11
Also published as: CZ289701B6; RO119686B1; JP3461353B2; ES2122223T3; NZ258995A; HU220215B; DK0675711T3; IL108154A0; FI114007B; JPH08504805A; CN1076194C; AU696662B2; TW443935B; PL309629A1; SG43901A1; DE69320208T2; HK1004086A1; ATE169215T1; FI953139A0; AU675102B2

Abstract

Mikrofluidizované častice atovakvonu obsahujú najmenej 90 % častíc s objemovým priemerom v rozmedzí od 0,1 do 3 um. Farmaceutický prostriedok s ich obsahom má zlepšenú biologickú dostupnosť a používa sa na liečbu a/alebo profylaxiu protozoálnych parazitických infekcií a infekcií spôsobených Pneumocystis carinii. Pri výrobe sa atovakvon zmieša s kvapalnou pomocnou látkou za vzniku zmesi, v ktorej koncentrácia atovakvonu je menšia ako 450 mg/ml a táto zmes sa podrobí najmenej trom prechodom mikrofluidizérom.ŕ

Description

Tento vynález sa týka mikrofluidizovaných častíc 2-[4-(4-chlórfenyl)cyklohexyl]-3-hydroxy-l,4-naftochinónu a spôsobu ich výroby. Tento vynález sa predovšetkým týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje mikrofluidizované častice 2-[4-(4-chlórfenyl)cyklohexyl]-3-hydroxy-1,4-naftochinónu („atovakvonu“), a jeho použitia v terapii.

Mikrofluidizér zaviedla na trh firma Microfluidics Corporation v roku 1985. Podstata prevádzky tohto zariadenia je založená na technológii ponorenej dýzy. Zariadenie bolo pôvodne určené na homogenizáciu, na použitie pri výrobe potravín a vo farmaceutickom priemysle, na výrobu napríklad emulzií a lipozomálnych systémov, a následne sa používalo na rozrušenie buniek pri biotechnologických aplikáciách.

Doterajší stav techniky

Atovakvon bol už skôr opísaný, napríklad v európskom patentovom spise č. 0 123 238 a US patente č. 5 053 432 (tu zahrnuté do známeho stavu techniky), ktoré sa týkajú 2-substituovaných 3-hydroxy-l,4-naftochinónov všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka a

R² je zvolený z alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxyskupiny, alkylalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylu substituovaného jednou alebo dvomi skupinami zvolenými z atómu halogénu a alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ďalej z atómu halogénu a perhalogénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

R¹ a R² znamenajú obidva alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a n znamená nulu alebo číslo 1, a ich fyziologicky prijateľných solí. Tieto zlúčeniny majú antiprotozoálnu aktivitu. Predovšetkým zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom n predstavuje nulu, je uvedená ako zlúčenina aktívna proti parazitom spôsobujúcim maláriu u ľudí, teda proti Plasmodium falciparum a tiež proti druhom Eimeria, ako je Eimeria tenella a Eimeria acervulina, ktoré sú organizmami spôsobujúcimi kokcidiózu. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n predstavuje číslo 1, majú byť aktívne proti protozoám kmeňa Theileria, predovšetkým Theileria annulata a Theileria parva. Medzi zlúčeninami, ktoré sú predovšetkým vymenované a doložené v príkladoch, je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom n predstavuje nulu, R¹ znamená atóm vodíka a R²predstavuje 4-chlórfenyl, to znamená atovakvon.

Európsky patentový spis č. 0 362 996 uvádza použitie atovakvonu pri ošetrovaní a/alebo profylaxii Pneumocysíis carinii pneumonia.

Ďalšie použitie atovakvonu proti toxoplazmóze a kryptosporidióze je opísané v európskych patentových prihláškach č. 0 445 141 a č. 0 496 729.

Účinnosť atovakvonu ako terapeutického prípravku je obmedzená jeho biologickou dostupnosťou. Preto predmet tohto vynálezu sa týka atovakvonu vo forme, ktorá má väčšiu biologickú dostupnosť.

Teraz sa s prekvapením zistilo, že biologická dostupnosť atovakvonu sa môže zvýšiť, ak sa zabezpečí, že veľkosť častíc je v určitom definovanom rozmedzí malých častíc. Zistilo sa však, že zvyčajné spôsoby na zníženie veľkosti častíc atovakvonu sú nevhodné na výrobu častíc s veľkosťou, ktorá sa požaduje na zlepšenie biologickej dostupnosti.

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením zistilo, že mikrofluidizované častice atovakvonu, vyrobené s použitím mikrofluidizéra, majú zlepšenú biologickú dostupnosť zlúčeniny. Prevláda názor, že to tak je v dôsledku malej veľkosti a úzkeho rozmedzia častíc mikrofluidizovaného atovakvonu.

Počas prevádzky mikrofluidizéra sa dávkovaný prúd čerpá do zvlášť určenej komory, v ktorej sa tekutý prúd podrobuje interakcii pri veľmi vysokej rýchlosti a tlaku. Fixované mikrokanáliky, v ktorých interakčná komora poskytuje mimoriadnu ohniskovú interakčnú zónu prudkej turbulencie, sú príčinami uvoľňovania energie pri tvorbe dutín a strihových síl. Bez úmyslu viazať sa na teoretické úvahy, predpokladá sa, že vzhľadom na to, že všetok produkt prechádza rozmerovo stálou oblasťou uvoľňovania energie, dosahuje sa s použitím mikrofluidizéra väčšia rozmerová rovnorodosť a menšia veľkosť ako pri použití zvyčajných spôsobov na výrobu jemných častíc.

Tak prvý aspekt tohto vynálezu sa týka malých častíc atovakvonu. Výhodne časticami sú mikrofluidizované častice. Účelne najmenej 90 % častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm.

Nosné látky musia byť prijateľné v tom zmysle, že sú kompatibilné s inými zložkami prostriedku a nemajú zhubný vplyv na príjemcu.

Podľa tretieho aspektu tento vynález poskytuje spôsob výroby mikrofluidizovaných častíc atovakvonu, ktorý spočíva v tom, že sa atovakvon zmieša s kvapalnou pomocnou látkou za vzniku zmesi, v ktorej koncentrácia atovakvonu je menšia ako 450 mg/ml, a táto zmes sa podrobuje najmenej trom prechodom mikrofluidizérom, s cieľom dosiahnuť atovakvon vo forme častíc, z ktorých najmenej 90 % častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm.

Ďalší nárok tohto vynálezu poskytuje spôsob výroby farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje stupeň, v ktorom sa

a) atovakvon zmieša s kvapalnou pomocnou látkou na získanie zmesi, v ktorej koncentrácia atovakvonu je menšia ako 450 mg/ml,

b) zmes podrobí najmenej trom prechodom mikrofluidizérom na získanie mikrofluidizovaného prípravku, v ktorom je atovakvon vo forme častíc a najmenej 90 % týchto častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm, a

c) mikrofluidizovaný prípravok sa mieša s jedným alebo väčším počtom jeho farmaceutický prijateľných nosných látok.

Účelne sa zmes podrobuje 10 až 50 prechodom mikrofluidizérom, napríklad 25 až 30 prechodom. Výhodne sa zmes nechá prejsť 15-krát až 25-krát mikrofluidizérom.

Pri jednom uskutočnení je kvapalnou pomocnou látkou povrchovo aktívna látka. Výhodne je kvapalným prostredím roztok povrchovo aktívnej látky. Pri predovšetkým výhodnom uskutočnení je povrchovo aktívnou látkou roztok Poloxaméru 188. Pri inom výhodnom uskutočnení farmaceutický prijateľné nosné látky zahrnujú suspendačné činidlo. Medzi vhodné suspendačné činidlá je zahrnutá me2

SK 281924 Β6 tylcelulóza a xantánová guma. Predovšetkým výhodným suspendačným činidlom je xantánová guma.

Farmaceutické prostriedky zahrnujú prostriedky vhodné na orálne a parenterálne (vrátane subkutánneho, intradermálneho, intramuskulámeho a intravenózneho) podanie, rovnako ako na podanie nazogastrickou trubicou. Vhodné prostriedky v rozsahu tohto vynálezu zahrnujú napríklad tuhé dávkové formy, ako sú tablety, a kvapalné dávkové formy, ako sú suspenzie, ktoré sú výhodným prostriedkom. Ak je to vhodné, prostriedok môže byť bežne prítomný v oddelených dávkových jednotkách a môže sa vyrobiť z mikrofluidizovaných častíc spôsobmi známymi v oblasti farmácie.

Testy merania biologickej dostupnosti atovakvonu in vivo ukazujú, že prostriedky z mikrofluidizovaného atovakvonu majú zlepšenú biologickú dostupnosť, v porovnaní s prostriedkami podľa doterajšieho stavu techniky. V ďalšom aspekte sa preto tento vynález týka prostriedkov obsahujúcich mikrofluidizovaný atovakvon na použitie na terapeutické účely, predovšetkým na ošetrovanie a profylaxiu protozoálnych parazitických infekcií, napríklad malárie a toxoplazmózy, a infekcií spôsobených Pneumocystis carinii.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález teraz bude bližšie ilustrovaný ďalej uvedenými príkladmi, ktoré však nie sú jeho obmedzením.

Príklad 1

Spôsob výroby mikrofluidizovaných častíc atovakvonu

Atovakvon sa vyrobí spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky, napríklad podľa US patentu č. 5 053 432 (uvádza sa tu ako súčasť stavu techniky). Pripraví sa 600 ml zmesi, ktorá pozostáva z 2,5 % objemových atovakvonu v 0,25 % objemových vodného Celacolu M2500 a 100 ml sa uschová v sklenenej nádobe na kontrolné účely. Mikrofluidizér, model 120 B na laboratórny rozsah práce, sa pripojí k zariadeniu na privádzanie vzduchu s tlakom 618 kPa a upraví sa na dosiahnutie tlaku tekutiny 103 Mpa. Základ prístroja, komora na interakciu a potrubie mikrofluidizéra sú ponorené v studenej vode ako v kúpeli. 500 ml zmesi sa vnesie do nádoby mikrofluidizéra na voľne sypanú látku a vedie sa interakčnou komorou mikrofluidizéra predtým, ako sa začne vracať v hornej časti zo strany do komory. Zmes sa nepretržite recirkuluje interakčnou komorou a vzorky sa odoberajú po 10, 20, 30, 45 a 60 minútach. Počet prechodov, ktorému sa podrobí každá zo vzoriek, sa vypočíta a je uvedený v tabuľke 1 ďalej.

Tabuľka 1

Vzorka	Čas mikrofluidizácie (minúty)	Objem vzorky	Počet prechodov
Kontrolná
vzorka	0	100	0
1	10	105	8
2	20	105	9-19
3	30	110	31 - 35
4	45	105	65 - 77
5	60	35	142 -244

Vykoná sa mikroskopické pozorovanie kontrolnej vzorky a ostatných vzoriek pri štyridsaťnásobnom zväčšení a dosiahnu sa tieto výsledky:

kontrolná vzorka meniaci sa tvar, doštičky, tyčinky a sfe-

	roidy, asi 5 x 5 pm vo všeobecnosti a až 7,5 x 10 pm, voľne spojené do zhlukov
vzorka 1	guľatejši tvar menších častíc, zreteľne „väčšie“ kryštály, mnoho malých fragmentov 2,5 x 2,5 pm, viac disperzné
vzorka 2	guľatejšie, menši tvar, viac fragmentov
vzorka 3	ešte guľatejšie, menši tvar, viac fragmentov
vzorka 4	ešte o niečo guľatejšie, menší tvar, viac fragmentov
vzorka 5	veľmi malé častice, všetky pod 2,5 pm, všetky guľaté, monodisperzia
Príklad 2
Farmaceutický prostriedok

150,0 mg

5,0 mg

10,0 mg

7,5 mg

1,0 ml

Prostriedok tvorený orálnou suspenziou sa vyrobí zmiešaním týchto zložiek: mikrofluidizované častice atovakvonu Poloxamér 188 benzylalkohol xantánová guma čistená voda na doplnenie na

Príklad 3 Biologický test

Deväť postiacich sa zdravých dobrovoľníkov, mužov, dostane jedinú dávku 5 mg/ml suspenzie, ktorá obsahuje 250 mg atovakvonu, vo forme suspenzie častíc s priemernou veľkosťou 3 pm, a mikrofluidizovanej suspenzie s veľkosťou častíc 1 pm, pri štúdii s náhodným prechodom. Vzorky plazmy sa odoberajú v intervaloch až do 2 týždňov po poslednej dávke a stanovujú sa vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 ďalej.

Tabuľka 2

	3 pm suspenzie	1 pm suspenzie
priemer (SD) AUC	95 (62) pg'ml. h	247 (85) pg/ml. h
priemer (SD) C^	1,2(0,7) pg/ml	5,0 (1,6) pg/ml
stred Tjflgx	5h	lh

Priemerné (95 % Cl) zvýšenie pre AUC pri suspenzii s veľkosťou častíc 1 pm vzhľadom na suspenziu s priemernou veľkosťou častíc 3pm je 2,6-násobné (1,9- až 3,5-násobné) a pre C^je 4,1-násobné (2,5- až 6,6-násobné).

Používané skratky a obchodné názvy:

Poloxamér 188 znamená a hydro-«-hydroxypoly(oxyetylén) poly(oxypropylén) poly(oxyetylén) blokový kopolymér s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 7680-9510.

„Celacol 2500“ znamená „metvléter celulóza“ s viskozitou 2500 mPas.

• „AUC“ sa prekladá ako „oblasť pod krivkou“ a znamená hodnotu reprezentujúcu, koľko liečiva sa absorbovalo • „SD“ je šdandardná odchýlka • „Cmu“ je maximálna zaznamenaná koncetrácia plazmy • ..Tmax“ je čas, v ktorom koncentrácia plazmy vrcholí vzhľadom na čas dávkovania „95 % Cl“ sa prekladá ako „95 % istý interval“, to znamená, že je na 95 % isté, že aktuálna hodnota parametra leží medzi uvedenými dvoma hodnotami

Claims

1. Atovakvon vo forme častíc, vyznačujúci sa tým, že najmenej 90 % častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm.

2. Mikrofluidizované častice atovakvonu.

3. Mikrofluidizované častice atovakvonu, vyznačujúce sa tým, že najmenej 90 % častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm.

4. Farmaceutický prostriedok na použitie na liečbu a/alebo profylaxiu protozoálnych parazitických infekcií a infekcií spôsobených Pneumocystis carinii, vyznačujúci sa tým, že obsahuje častice atovakvonu a jednu alebo väčší počet farmaceutický prijateľných nosných látok, kde najmenej 90 % častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že časticami sú mikrofluidizované častice.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že je vo forme suspenzie.

7. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 4až 6, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľné nosné látky zahrnujú suspendačné činidlo.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že suspendačným činidlom je xantánová guma.

9. Spôsob výroby mikrofluidizovaných častíc atovakvonu podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa atovakvon zmieša s kvapalnou pomocnou látkou za vzniku zmesi, v ktorej koncentrácia atovakvonu je menšia ako 450 mg/ml, a táto zmes sa podrobí najmenej trom prechodom mikrofluidizérom.

10. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa

a) atovakvon mieša s kvapalnou pomocnou látkou na získanie zmesi, v ktorej koncentrácia atovakvonu je menšia ako 450 mg/ml;

b) zmes podrobí najmenej trom prechodom mikrofluidizérom na získanie mikrofluidizovaného prípavku, v ktorom je atovakvon vo forme častíc a najmenej 90 % týchto častíc má objemový priemer v rozmedzí od 0,1 do 3 pm;

c) mikrofluidizovaný prípavok sa zmieša sjedným alebo väčším počtom jeho farmaceutický prijateľných nosných látok.

11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že sa zmes podrobí 10 až 50 prechodom mikrofluidizérom.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa zmes podrobí 15 až 25 prechodom mikrofluidizérom.

13. Spôsob podľa nároku 9ažl2, vyznačujúci sa tým, že kvapalnou pomocnou látkou je roztok povrchovo aktívnej látky.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že roztokom povrchovo aktívnej látky je roztok Poloxaméru 188.

15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľné nosné látky zahrnujú suspendačné činidlo.

16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že suspendačným činidlom je xantánová guma.