RU2127585C1 - Атовакон в форме частиц, микропсевдоожиженные частицы атовакона, фармацевтическая композиция, содержащая частицы атовакона, и способ ее получения - Google Patents
Атовакон в форме частиц, микропсевдоожиженные частицы атовакона, фармацевтическая композиция, содержащая частицы атовакона, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2127585C1 RU2127585C1 RU95122758A RU95122758A RU2127585C1 RU 2127585 C1 RU2127585 C1 RU 2127585C1 RU 95122758 A RU95122758 A RU 95122758A RU 95122758 A RU95122758 A RU 95122758A RU 2127585 C1 RU2127585 C1 RU 2127585C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- atovacon
- atovaquone
- mixture
- micro
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 claims description 30
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 0 *C(C(c1ccccc1C1=O)O)=C1O Chemical compound *C(C(c1ccccc1C1=O)O)=C1O 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-substituted -3-hydroxy-1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223778 Theileria annulata Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000013072 incoming material Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложены микропсевдоожиденные частицы атовакона и способ их получения. Изобретение имеет также отношение к лекарственному препарату, содержащему микропсевдоожиженные частицы атовакона, которые имеют по крайней мере 90% из них, объемный диаметр 0,1 - 3,0 мкм. Изобретение обеспечивает более высокую биологическую доступность атовакона. 5 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к микропсевдоожиженным частицам 2-[4-(4-хлорфенил)циклогексил)-3-гидрокси-1,4-нафтахинона и к способу их получения. В частности, изобретение касается лекарственного препарата, содержащего микропсевдоожиженные частицы 2-[4-(4-хлорфенил)циклогексил] -3-гидрокси-1,4-нафтохинона ("атовакона"), и его применения в терапии.
Атовакон был ранее описан, например, в Европейском патенте N 0123238 и патенте США N 5053432 и относится к 2-замещенным -3-гидрокси-1,4-нафтохинонам формулы (I)
в которой R1 является водородом, и R2 выбирают из C1-6-алкокси, аралкокси, C1-6-алкил-C1-6-алкокси, фенила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-6-алкила, галогена и пергало-C1-6-алкила, или R1 и R2 оба являются алкилом или фенилом, и n равно 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым солям. Полагают, что соединения обладают антипротозойной активностью. Более конкретно, считают, что соединения формулы (I), в которой n равно 0, являются активными против паразита Plasmadium falciparum, вызывающего малярию у человека, а также против разновидностей Eimeria, например E. tenella и E. acervulina, которые являются патогенными микроорганизмами кокцидиоза, а соединения формулы (I), в которой n равно 1, считаются активными против простейших рода Theileria, в частности против T.annulata или T. parva. Среди соединений конкретно названным и приведенным в качестве примера является соединение формулы (I), в которой n равно О, R1 является водородом и R2 является 4-хлорфенилом, т.е. атовакон.
в которой R1 является водородом, и R2 выбирают из C1-6-алкокси, аралкокси, C1-6-алкил-C1-6-алкокси, фенила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена и C1-6-алкила, галогена и пергало-C1-6-алкила, или R1 и R2 оба являются алкилом или фенилом, и n равно 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым солям. Полагают, что соединения обладают антипротозойной активностью. Более конкретно, считают, что соединения формулы (I), в которой n равно 0, являются активными против паразита Plasmadium falciparum, вызывающего малярию у человека, а также против разновидностей Eimeria, например E. tenella и E. acervulina, которые являются патогенными микроорганизмами кокцидиоза, а соединения формулы (I), в которой n равно 1, считаются активными против простейших рода Theileria, в частности против T.annulata или T. parva. Среди соединений конкретно названным и приведенным в качестве примера является соединение формулы (I), в которой n равно О, R1 является водородом и R2 является 4-хлорфенилом, т.е. атовакон.
В Европейском патенте N 0362996 описано применение атовакона при лечении и/или профилактике пневмонии Pneurmocystis carini.
Дополнительное применение атовакона против токсоплазмоза и криптоспоридиоза описано соответственно в Европейских заявках на патент N 0445141 и N 0496729.
Эффективность атовакона в качестве лекарственного средства ограничивается его биологической доступностью. Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение атовакона в более биологически доступной форме.
Было найдено, что биологическая доступность атовакона может быть увеличена путем обеспечения того, чтобы размер частиц был конкретного определенного диапазона маленьких частиц. Однако было найдено, что обычные методы уменьшения размера частиц атовакона явились безуспешными при получении частиц размера, необходимого для улучшения биологической доступности.
С 1985 года компанией Microfluidics Corporation продается микропсевдоожижитель. Принцип его работы основан на методике струйного впрыскивания. Сначала он был сконструирован в виде устройства для гомогенизации в пищевой и фармацевтической промышленности, для получения, например, эмульсионных и липосомных систем и потом использован для целей разрыва клетки для применения в биотехнологии.
К удивлению было обнаружено, что микропсевдоожиженные частицы атовакона, полученные с использованием микропсевдоожижителя, имели улучшенную биологическую доступность соединения. Полагают, что это происходило благодаря маленькому размеру и узкому диапазону размера микропсевдоожиженных частиц атовакона.
Во время работы микропсевдоожижителя поток поступающего материала нагнетают в специально сконструированную камеру, в которой потоки жидкости взаимодействуют при очень высоких скоростях и давлениях. Неподвижные микроканалы внутри камеры, в которой происходит взаимодействие, обеспечивают чрезвычайно сфокусированную зону взаимодействия интенсивной турбулентности, вызывая освобождение энергии во время кавитации и сдвигающие усилия. Без намерения быть связанным с теорией, полагают, что поскольку весь продукт проходит через пространственно неподвижную площадь, в которой происходит выделение энергии, то повышенная однородность размера частиц и более маленькие размеры достигаются скорее при использовании микропсевдоожижителя, чем при использовании традиционных методов получения тонкодисперсных частиц.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает маленькие частицы атовакона. Предпочтительно частицы являются микропсевдоожиженными частицами.
По крайней мере 90 % частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 3 мкм. Предпочтительно по крайней мере 95 % частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 2 мкм.
По второму аспекту настоящее изобретение обеспечивает лекарственный препарат, содержащий частицы атовакона, и один или несколько фармацевтически приемлемых для него носителей, в котором по крайней мере 95 % частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 2 мкм. Предпочтительно частицы являются микропсевдоожиженными частицами.
Носители должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава лекарственного средства и не должны быть вредными для реципиента.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ получения микропсевдоожиженных частиц атовакона, который включает смешивание атовакона с жидким наполнителем для обеспечения смеси, в которой концентрация атовакона составляет менее 450 мг/мл. Указанную смесь подвергают по крайней мере трем проходам через микропсевдоожижитель для того, чтобы обеспечить атовакон в форме частиц, в котором по крайней мере 90 % частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 3 мкм. Предпочтительно по крайней мере 95 % частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 2 мкм.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения лекарственного препарата, включающий стадии
а) смешивания атовакона с жидким наполнителем для обеспечения смеси, в которой концентрация атовакона составляет менее чем 450 мг/мл;
b) подвержения смеси по крайней мере трем проходам через микропсевдоожижитель для обеспечения микропсевдоожиженного состава, в котором атовакон находится в форме частиц и по крайней мере 95 % этих частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 2 мкм;
с) смешивания микропсевдоожиженного состава с одним или несколькими приемлемыми для него носителями.
а) смешивания атовакона с жидким наполнителем для обеспечения смеси, в которой концентрация атовакона составляет менее чем 450 мг/мл;
b) подвержения смеси по крайней мере трем проходам через микропсевдоожижитель для обеспечения микропсевдоожиженного состава, в котором атовакон находится в форме частиц и по крайней мере 95 % этих частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 2 мкм;
с) смешивания микропсевдоожиженного состава с одним или несколькими приемлемыми для него носителями.
Смесь подвергают 10 - 50 проходам через микропсевдоожижитель, например 25 - 30 проходам. Смесь предпочтительно подвергают 15 - 25 проходам через Микропсевдоожижитель.
В одном варианте жидкий наполнитель является поверхностно-активным веществом. Предпочтительно жидкий наполнитель является раствором поверхностно-активного вещества, в особенно предпочтительном варианте поверхностно-активное вещество является раствором Poloxamer 188.
В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемые носители включают суспендирующий агент, подходящие суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу и ксантановую смолу.
Предпочтительно суспендирующим агентом является ксантановая смола.
Лекарственные препараты включают такие, которые являются подходящими для перорального и парентерального введения (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутривенное), а также для введения посредством носожелудочной трубки. Подходящие составы лекарственного средства, входящие в область настоящего изобретения, включают, например, твердые лекарственные формы, например таблетки, и жидкие лекарственные формы, например суспензии, которые являются предпочтительными составами.
Состав может быть представлен в дискретных лекарственных формах и может быть получен из микропсевдоожиженных частиц с использованием способов, известных в области фармации.
Испытания, в которых осуществляли измерение биологической доступности атовакона in vivo, показывают, что составы микропcевдоожиженного атовакона имеют улучшенную биологическую доступность по сравнению с составами, известными из предшествующего уровня. Следовательно, согласно еще одному аспекту изобретение обеспечивает препараты, содержащие микропсевдоожиженный атовакон, для применения в терапии, в особенности при лечении и профилактике паразитарных инфекций, вызванных простейшими, например малярии и токсоплазмоза, и инфекций, вызванных P.carini.
Изобретение проиллюстрировано посредством следующих примеров.
Пример 1.
Получение микропсевдоожиженных частиц атовакона
Атовакон получали в соответствии со способами, известными из предшествующего уровня, например, в соответствии с патентом США N 5053432. Приготовили 600 мл смеси, состоящей из 2,5 вес/об.% атовакона в 0,25 вес./об. % водного Celacola М 2500, и 100 мл сохранили в стеклянной банке в качестве контроля. Лабораторный микропсевдоожижитель со шкалой модели 120В присоединили к пневматической подаче под давлением 6,3 кг/м2 и отрегулировали для получения давления жидкости 104,5 кг/м2. Машинную основу, камеру взаимодействия и трубопровод микропсевдоожижителя погрузили в ванну с холодной водой. 500 мл смеси загрузили в объемный сосуд микропсевдоожижителя и пропустили через камеру взаимодействия микропсевдоожижителя перед возвращением в верхнюю часть и боковую часть камеры. Смесь непрерывно рециркулировали через камеру взаимодействия и через 10, 20, 30, 45 и 60 минут брали пробы. Количество проходов, которым подвергалась каждая из этих проб, подсчитали и представили ниже в таблице 1.
Атовакон получали в соответствии со способами, известными из предшествующего уровня, например, в соответствии с патентом США N 5053432. Приготовили 600 мл смеси, состоящей из 2,5 вес/об.% атовакона в 0,25 вес./об. % водного Celacola М 2500, и 100 мл сохранили в стеклянной банке в качестве контроля. Лабораторный микропсевдоожижитель со шкалой модели 120В присоединили к пневматической подаче под давлением 6,3 кг/м2 и отрегулировали для получения давления жидкости 104,5 кг/м2. Машинную основу, камеру взаимодействия и трубопровод микропсевдоожижителя погрузили в ванну с холодной водой. 500 мл смеси загрузили в объемный сосуд микропсевдоожижителя и пропустили через камеру взаимодействия микропсевдоожижителя перед возвращением в верхнюю часть и боковую часть камеры. Смесь непрерывно рециркулировали через камеру взаимодействия и через 10, 20, 30, 45 и 60 минут брали пробы. Количество проходов, которым подвергалась каждая из этих проб, подсчитали и представили ниже в таблице 1.
Осуществили микроскопическое наблюдение контроля и проб при 40-кратном увеличении, результаты были следующими:
Контроль - Разнообразные формы, пластины, бруски и сфероиды, свободно агрегированные, обычно размером от около 5 х 5 мкм до 7,5 х 10 мкм.
Контроль - Разнообразные формы, пластины, бруски и сфероиды, свободно агрегированные, обычно размером от около 5 х 5 мкм до 7,5 х 10 мкм.
Проба 1 - Более круглые, уменьшенные формы, некоторое количество "больших" кристаллов, большое количество маленьких фрагментов размером 2,5 х 2,5 мкм, более диспергированных.
Проба 2 - Более круглые, уменьшенные формы, большее количество фрагментов.
Проба 3 - Еще более круглые, уменьшенные формы, большее количество фрагментов.
Проба 4 - Еще более круглые, уменьшенные формы, большее количество фрагментов.
Проба 5 - Очень маленькие частицы, все менее чем 2,5 мкм, все круглые, монодисперсные.
Пример 2.
Лекарственный препарат
Суспензию для перорального приема получали путем смешивания следующих ингредиентов:
Микропсевдоожиженные частицы атовакона - 150,0 мг
Poloxamer 188 - 5,0 мг
Бензиловый спирт - 10,0 мг
Ксантановая смола - 7,5 мг
Дистиллированная вода - Для получения 1 мл
Пример 3.
Суспензию для перорального приема получали путем смешивания следующих ингредиентов:
Микропсевдоожиженные частицы атовакона - 150,0 мг
Poloxamer 188 - 5,0 мг
Бензиловый спирт - 10,0 мг
Ксантановая смола - 7,5 мг
Дистиллированная вода - Для получения 1 мл
Пример 3.
Биологическое испытание
Девять здоровых добровольцев мужского пола получили разовые дозы 5 мг/мл суспензий, содержащих 250 мг атовакона в виде суспензии со средним размером частицы 3 мкм и 1 мкм.
Девять здоровых добровольцев мужского пола получили разовые дозы 5 мг/мл суспензий, содержащих 250 мг атовакона в виде суспензии со средним размером частицы 3 мкм и 1 мкм.
Микропсевдоожиженную суспензию подвергали безвыборочному перекрестному исследованию.
Брали пробы плазмы с интервалами до двух недель после последней дозы и анализировали посредством жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Результаты представлены ниже в таблице 2.
Среднее увеличение (95 % Cl) для AUC 1 мкм суспензии относительно 3 мкм суспензии было 2,6-кратным (1,9 - 3,5) и для Cmax оно было 4,1-кратным (2,5 - 6,6).
Claims (16)
1. Атовакон в форме частиц, отличающийся тем, что по крайней мере 90% частиц имеют объемный диаметр в диапазоне 0,1 - 3 мкм.
2. Атовакон в форме частиц, отличающийся тем, что указанные частицы являются микропсевдоожиженными.
3. Атовакон по п. 2, отличающийся тем, что по крайней мере 90% частиц имеют объемный диаметр 0,1 - 3,0 мкм.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы атовакона и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, отличающаяся тем, что по крайней мере 90% частиц имеют объемный диаметр 0,1 - 3 мкм.
5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что частицы являются микропсевдоожиженными частицами.
6. Композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что она находится в форме суспензии.
7. Композиция по любому из пп.4 - 6, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые носители включают суспендирующий агент.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что суспендирующим агентом является ксантановая смола.
9. Способ получения атовакона в форме частиц, отличающийся тем, что атовакон смешивают с жидким наполнителем для получения смеси с концентрацией атовакона менее 450 мг/мл и указанную смесь пропускают по крайней мере три раза через микропсевдоожижитель.
10. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что атовакон смешивают с жидким наполнителем для получения смеси с концентрацией атовакона менее 450 мг/мл, пропускают полученную смесь по крайней мере три раза через микропсевдоожижитель для получения микропсевдоожиженного состава, в котором атовакон находится в форме частиц, и по крайней мере 90% этих частиц имеют объемный диаметр 0,1 - 3,0 мкм, смешивают микропсевдоожиженный состав с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что смесь подвергают 10 - 50 проходам через микропсевдоожижитель.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что смесь подвергают 15 - 25 проходам через микропсевдоожижитель.
13. Способ по любому из пп.9 - 12, отличающийся тем, что жидкий наполнитель является раствором поверхностно-активного вещества.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что раствор поверхностно-активного вещества представляет раствор Poloxamer 188.
15. Способ по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые носители включают суспендирующий агент.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что суспендирующим агентом является ксантановая смола.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226905A GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Pharmaceutical preparation |
| GB9226905-9 | 1992-12-24 | ||
| PCT/GB1993/002646 WO1994014426A1 (en) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Atovaquone pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95122758A RU95122758A (ru) | 1998-02-10 |
| RU2127585C1 true RU2127585C1 (ru) | 1999-03-20 |
Family
ID=10727175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95122758A RU2127585C1 (ru) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Атовакон в форме частиц, микропсевдоожиженные частицы атовакона, фармацевтическая композиция, содержащая частицы атовакона, и способ ее получения |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6018080A (ru) |
| EP (1) | EP0675711B1 (ru) |
| JP (1) | JP3461353B2 (ru) |
| KR (1) | KR0175193B1 (ru) |
| CN (1) | CN1076194C (ru) |
| AT (1) | ATE169215T1 (ru) |
| AU (2) | AU675102B2 (ru) |
| BG (1) | BG61932B1 (ru) |
| BR (1) | BR9307719A (ru) |
| CA (1) | CA2152615C (ru) |
| CZ (1) | CZ289701B6 (ru) |
| DE (1) | DE69320208T2 (ru) |
| DK (1) | DK0675711T3 (ru) |
| ES (1) | ES2122223T3 (ru) |
| FI (1) | FI114007B (ru) |
| GB (1) | GB9226905D0 (ru) |
| GE (1) | GEP19991515B (ru) |
| HK (1) | HK1004086A1 (ru) |
| HR (1) | HRP931516B1 (ru) |
| HU (1) | HU220215B (ru) |
| IL (1) | IL108154A (ru) |
| MY (1) | MY109990A (ru) |
| NO (1) | NO316745B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ258995A (ru) |
| PL (1) | PL175374B1 (ru) |
| RO (1) | RO119686B1 (ru) |
| RU (1) | RU2127585C1 (ru) |
| SA (1) | SA94140644B1 (ru) |
| SG (1) | SG43901A1 (ru) |
| SI (1) | SI9300678A (ru) |
| SK (1) | SK281924B6 (ru) |
| TW (2) | TW514531B (ru) |
| UA (1) | UA39879C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994014426A1 (ru) |
| YU (1) | YU48919B (ru) |
| ZA (1) | ZA939673B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| AU3705695A (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-23 | Wellcome Foundation Limited, The | Pharmaceutical composition comprising atovaquone |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| GB9424013D0 (en) * | 1994-11-29 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU753278B2 (en) * | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
| US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6706744B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-03-16 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6821960B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-23 | Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US7183518B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-02-27 | Michael Near | System of food storage preparation and delivery in finished cooked state |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| US20080241254A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-10-02 | Suryakant Navale | Pharmaceutical composition comprising atovaquone particles |
| DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
| WO2009007991A2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | Ipca Laboratories Limited | A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof |
| US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
| US20100099776A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oily suspension of atovaquone |
| WO2011021230A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Ipca Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| MX337893B (es) * | 2009-11-10 | 2016-03-28 | Celgene Corp | Nanosuspension de un farmaco debilmente soluble preparada por un proceso de microfluidizacion. |
| WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
| EP2934484A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Kashiv Pharma, LLC | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
| US20220265566A1 (en) * | 2018-10-18 | 2022-08-25 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Atovaquone nanoparticulate compositions |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533648A (en) * | 1949-03-05 | 1950-12-12 | Joseph H Warburg | Circular saw making |
| NL6411993A (ru) * | 1963-10-18 | 1965-04-20 | ||
| US3347830A (en) * | 1964-07-30 | 1967-10-17 | Grace W R & Co | Process of polymerizing formaldehyde |
| GB1141735A (en) * | 1966-11-23 | 1969-01-29 | Pfizer & Co C | Pharmaceutical anti-tumor composition |
| US3655699A (en) * | 1970-03-02 | 1972-04-11 | Pfizer | Analogues of lapachol as antitumor agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| DE2601458A1 (de) * | 1975-01-20 | 1976-07-22 | Ciba Geigy Ag | Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
| US4485117A (en) | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| US4485116A (en) * | 1981-10-16 | 1984-11-27 | Hudson Alan T | Antiprotozoal compounds |
| DE3141691A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Plasmid pac 1, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
| US5175319A (en) | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| PL276385A1 (en) * | 1987-01-30 | 1989-07-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Method for polymerization of olefines,diolefins and acetylene unsaturated compounds |
| IL85097A (en) * | 1987-01-30 | 1992-02-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Catalysts based on derivatives of a bis(cyclopentadienyl)group ivb metal compound,their preparation and their use in polymerization processes |
| US4783389A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of liquid electrostatic developers |
| US5155080A (en) * | 1988-07-15 | 1992-10-13 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| US5225500A (en) * | 1988-07-15 | 1993-07-06 | Fina Technology, Inc. | Process and catalyst for producing syndiotactic polyolefins |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| DE68928964T2 (de) * | 1988-08-16 | 1999-07-29 | Wellcome Found | Neue Naphthochinone und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| KR930002411B1 (ko) * | 1988-09-14 | 1993-03-30 | 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤 | 벤젠불용성 유기알루미늄 옥시화합물 및 그 제조방법 |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027145C (en) * | 1989-10-10 | 2002-12-10 | Michael J. Elder | Metallocene catalysts with lewis acids and aluminum alkyls |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| CA2027122C (en) * | 1989-10-30 | 2002-12-10 | John A. Ewen | Making metallocene catalysts using aluminum alkyls for controlled polymerization of olefins |
| US5387568A (en) * | 1989-10-30 | 1995-02-07 | Fina Technology, Inc. | Preparation of metallocene catalysts for polymerization of olefins |
| DE3942363A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer polypropylen-formmasse |
| JP2545006B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1996-10-16 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 付加重合触媒 |
| JP3076619B2 (ja) | 1991-05-14 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | ブロック共重合体の製造方法 |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5766522A (en) * | 1996-07-19 | 1998-06-16 | Morton International, Inc. | Continuous processing of powder coating compositions |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| US5914135A (en) * | 1997-04-16 | 1999-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
-
1992
- 1992-12-24 GB GB929226905A patent/GB9226905D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-20 GE GEAP19931692A patent/GEP19991515B/en unknown
- 1993-12-22 YU YU80893A patent/YU48919B/sh unknown
- 1993-12-23 JP JP51496894A patent/JP3461353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 ZA ZA939673A patent/ZA939673B/xx unknown
- 1993-12-23 DK DK94902952T patent/DK0675711T3/da active
- 1993-12-23 RU RU95122758A patent/RU2127585C1/ru active
- 1993-12-23 TW TW088101847A patent/TW514531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 SI SI9300678A patent/SI9300678A/sl unknown
- 1993-12-23 EP EP94902952A patent/EP0675711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CA CA002152615A patent/CA2152615C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 UA UA95062971A patent/UA39879C2/uk unknown
- 1993-12-23 PL PL93309629A patent/PL175374B1/pl unknown
- 1993-12-23 HU HU9501812A patent/HU220215B/hu unknown
- 1993-12-23 AT AT94902952T patent/ATE169215T1/de active
- 1993-12-23 RO RO95-01191A patent/RO119686B1/ro unknown
- 1993-12-23 MY MYPI93002823A patent/MY109990A/en unknown
- 1993-12-23 BR BR9307719-0A patent/BR9307719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-23 AU AU57105/94A patent/AU675102B2/en not_active Expired
- 1993-12-23 DE DE69320208T patent/DE69320208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 WO PCT/GB1993/002646 patent/WO1994014426A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-23 SK SK828-95A patent/SK281924B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 NZ NZ258995A patent/NZ258995A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93121376A patent/CN1076194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 SG SG1996004546A patent/SG43901A1/en unknown
- 1993-12-23 HR HR9226905.9A patent/HRP931516B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110927A patent/TW443935B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES94902952T patent/ES2122223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 CZ CZ19951451A patent/CZ289701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 KR KR1019950702217A patent/KR0175193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 IL IL10815493A patent/IL108154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-03 SA SA94140644A patent/SA94140644B1/ar unknown
-
1995
- 1995-06-15 BG BG99723A patent/BG61932B1/bg unknown
- 1995-06-22 FI FI953139A patent/FI114007B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 NO NO19952522A patent/NO316745B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 AU AU16279/97A patent/AU696662B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 US US08/974,248 patent/US6018080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-20 HK HK98103299A patent/HK1004086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-04 US US09/411,381 patent/US6649659B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2127585C1 (ru) | Атовакон в форме частиц, микропсевдоожиженные частицы атовакона, фармацевтическая композиция, содержащая частицы атовакона, и способ ее получения | |
| US9254264B2 (en) | Compositions and uses thereof | |
| TWI610671B (zh) | 輔酶Ｑ１０（ＣｏＱ１０）之靜脈注射調配物及其使用方法 | |
| CN108553417B (zh) | 一种蛇床子素自乳化释药系统及其制备方法与用途 | |
| CN103263385B (zh) | 一种塞来昔布长效纳米注射剂及其制备方法 | |
| CN108403629B (zh) | 一种尼莫地平口服长效悬浮液及其制备方法 | |
| CN104771360A (zh) | 一种蒿甲醚纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
| CN105534890A (zh) | 一种磷酸奥司他韦口服液及其制备方法 | |
| CN110548004A (zh) | 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法 | |
| CN112618490A (zh) | 一种伊曲康唑自微乳制剂及其制备方法 | |
| AJ et al. | Published http://www. fao. org/paat/Who4-ant. doc Development of a new drug carrier system for the use of the trypanocidal drug combination" Trypan" for the treatment of Malaria and African Trypanosomiasis in humans based on the nanosuspension technology-DRAFT |