BG63153B1 - Метод за получаване на протеинов хидролизат и използването му за предотвратяване или лечение на алергии - Google Patents

Метод за получаване на протеинов хидролизат и използването му за предотвратяване или лечение на алергии Download PDF

Info

Publication number
BG63153B1
BG63153B1 BG102144A BG10214497A BG63153B1 BG 63153 B1 BG63153 B1 BG 63153B1 BG 102144 A BG102144 A BG 102144A BG 10214497 A BG10214497 A BG 10214497A BG 63153 B1 BG63153 B1 BG 63153B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lactobacillus
atcc
bacteria
protein hydrolyzate
bacterial preparation
Prior art date
Application number
BG102144A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102144A (bg
Inventor
Erika Isolauri
Leena Metsaeniitty
Hannu Korhonen
Seppo Salminen
Eeva-Liisa Syvaeoja
Original Assignee
Valio Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8543602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63153(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Valio Oy filed Critical Valio Oy
Publication of BG102144A publication Critical patent/BG102144A/bg
Publication of BG63153B1 publication Critical patent/BG63153B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J3/00—Working-up of proteins for foodstuffs
    • A23J3/30—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis
    • A23J3/32—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents
    • A23J3/34—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes
    • A23J3/341—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins
    • A23J3/343—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins of dairy proteins
    • A23J3/344—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins of dairy proteins of casein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване напротеинов хидролизат и до неговото използване за потискане реакциите на свръхчувствителност, причинени от храни, у пациенти, страдащи от хранителна алергия. Хидролизатът се провежда с ензим, получен от пробиотични стомашно-чревни бактерии, и пепсин и/или трипсин. Изобретението се отнася и до метод за предотвратяване или лечение на алергии у деца, по-специално алергии към краве мляко, чрез усилване диетата за елиминиране на кравето мляко с подходящи пробиотични бактерии, получени от стомашно-чревния тракт, по-специално Laktobacilli. Изобретението се отнася също до специални продукти за алергични деца с увредена бариерна функция на червата. Като се прилагат фрагменти от алерген, модифицирани от стомашно-чревни бактерии, имунният отговор можеда бъде обърнат от сенсибилизация към системен хипоотговор. Предпочитаните за използване бактерии са Lactobacillus GG (АТСС 53103).

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на протеинов хидролизат и до неговото използване за потискане на реакции на свръхчувствителност, причинени от храни у пациенти, страдащи от хранителна алергия. По-специално изобретението осигурява метод за предотвратяване или лечение на алергии у деца, специално алергии към краве мляко. Изобретението се отнася също до специални продукти за алергични деца с увредена бариерна функция на червата.
Предшестващо състояние н техниката
Алергията към кравето мляко (АКМ) се дефинира като реакция към протеините на кравето мляко с имунен медиатор. Понастоящем избраното лечение е пълно отстраняване на антигените на кравето мляко. При деца с АКМ, е необходимо да се използват заместители, когато човешкото мляко не е достатъчно. Използват се хидролизата на основата на получена от краве мляко суроватка или казеин, за да се осигури адекватно хранене с намален антигенен товар. Предварителната топлинна обработка на кравето мляко засяга главно конформацията на протеините и улеснява тяхната хидролиза. Последваща ензимна хидролиза с пепсин, трипсин, панкреасни екстракти и екстракти от чревна мукоза причинява прогресивно разграждане на епитопите на последователностите и подобрява продукта до наймалко антигенната или алергенна форма.
В повечето случаи, екстензивно хидролизирани, получени от краве мляко продукти, могат да бъдат безопасно използвани, те са ефективни, клинично и метаболитно добре се понасят. Ензимните хидролизи, обаче, не правят задължително продуктите неалергенни, тъй като оптималната степен на хидролиза не е известна и в хидролизатите се откриват следи от първоначалния протеин. Следователно, въвеждането на тези заместители при деца с алергия към кравето мляко трябва да бъде предпазливо.
Подходът да се контролира алергичното възпаление чрез отстраняване на антигена не е задоволителен, особено при пациента с многобройни хранителни алергии (Sampson et al., 1992). Тези пациенти често показват увеличена пропускаемост на червата и дисфункция на чревната бариера (Majamaa and Isolauri, 1966). Това увеличава риска от смущения в растежа и сенсибилизиране към много храни. Ето защо са необходими нови подходи за лечение на алергия към кравето мляко, за да се подобрят заместващите продукти при АКМ.
Обработката на един антиген в червата определя последващ имунен отговор към антигена. При здрави хора, антигените се абсорбират през епителя по два функционални пътя. Главният път е намаляване на имуногенността на антигена чрез разграждане. Второстепенен път позволява преносът на цялостни протеини, които са критични за антагенспецифичните имунни отговори. Отклонена от нормата абсорбция на антигена усилва процеса на сенсибилизиране (Fargeas et al., 1995).
Диференцираното продуциране на цитокини от Т-хелперни клетки (Th) през време на имунна реакция, има важно регулиращо въздействие върху природата на имунния отговор. Цитокиновият профил на естествения имунен отговор определя фенотипа на последващия специфичен имунен отговор. Отделно от контролиращата IgE синтеза, IL-4 е критичен за развитието и узряването на Th2 фенотипа, който е характерен за алергичното възпаление.
Този процес е критичен за развитието на поносимост към приетия протеин. Оралната поносимост е състояние на антигенспецифичен локален отговор.
За изолиран от човек чревен щам, Lactobacillus щам GG (Lactobacillus GG, АТСС 53103) е установено напоследък, че предизвиква локални IgA отговори срещу хранителни антигени, срещани в чревния тракт, и поради това, помага за имунното елиминиране (Isolauri et al., 1993). Досега още не е известно дали специфични щамове на чревни бактерии могат пряко да модифицират имуногенността на хранителните антигени и вследствие на това да регулират напълно реакциите на свръхчувствителност.
Лактобацилите са включени в микробната флора на здрави черва. Лактобацилите действат в чревния тракт като се конкурират за рецепторите и за хранителните вещества, срещу патогенни микроби по чревната лигавица.
Пробиотиците са жизнеспособни микробни препарати, които помагат на здравето, като поддържат естествената микрофлора в червата. Един микробиален препарат може да бъде приет като пробиотик, ако функциониращите микроби в него, и техният начин на действие, са познати. Пробиотиците се прикрепят към чревната лигавица, колонизират човешкия чревен тракт и предотвратяват прикрепянето на вредни микроби. Критична предпоставка е, те да се заловят за лигавицата на червата и да не се разрушават в горната част на стомашно-чревния тракт. Lactobacillus GG е една от известните бактерии, притежаващи пробиотични характеристики.
Известен е JP 52079083А, в който са описани протеазни ензими, в даден случай в комбинация с млечнокисели бактерии или техни ензими, чийто ефект се основава на принципа на намаляване на антигенността чрез разграждане на протеини, т.е., лечението на алергия се основава на елиминиране на алергена в изчакване тялото да съзрее. Ензимната смес за разграждане на протеини се състои от разрушени млечнокисели бактерии или екстрахирани от тях ензими, панкреатин и Aspergillus protease. От описанието на този документ, обаче, не е видно дали разграденият протеин или използваните бактерии биха имали благотворен ефект върху имунния отговор на алергичния субект и върху развитието на алергични реакции. Изброените щамове са изходни бактерии или щамове от културална колекция, за които не са познати никакви пробиотични характеристики. А за млечнокиселите бактерии е посочено, че не са необходими специални щамове млечнокисели бактерии, като се препоръчват L. bulgaricus, L. helveticus, Bifidobacterium brevis, Str. lactus и Srt. cremoris, които се използват в млечните продукти.
От WO 95/14485 е известно, че живи млечнокисели бактерии и бифидобактерии или техни смеси имат антиалергичен ефект и този ефект е дължи на дисбаланса на чревната флора. Изброените бактерии са обичайни щамове на киселото мляко, но не са посочени бактерии с характеристиките на Lactobacillus GG.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е установено, че някои бактерии от стомашно-чревния тракт, поспециално лактобацилите и особено бактериите, притежаващи пробиотични характеристики, могат да се използват за ефикасно усилване диетата за елиминиране на храни, за подобряване оралната поносимост и профилактика и лечение на реакции на свръхчувствителност у пациенти, предизвикани от храна.
Един аспект на изобретението е използване за тази цел на протеинови хидролизата, получени чрез хидролиза на протеини със споменатите стомашно-чревни бактерии. Протеиновите хидролизата, получени съгласно настоящото изобретение имат имунологичен ефект, който предизвиква хипоалергенност. Хидролизатите регулират напълно реакциите на свръхчувствителност, като с това подпомагат функцията на имунната бариера на червата, т.е. стабилизирането на бариерата на лигавицата на червата.
Изобретението осигурява подобрен протеинов хидролизат, който регулира напълно реакциите на свръхчувствителност и спомага за функцията на имунната чревна бариера. Хидролизатьт се получава чрез хидролиза на протеини с ензими, получени от пробиотичните стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи свойства, и с протеазна ензимна система, които са подобни на тази на щама Lactobacillis GG (ATTC 53103), и с трипсин и/или пепсин.
Алтернативно, протеинов хидролизат съгласно изобретението може да се получи чрез хидролиза на протеини с трипсин и/или пепсин и прибавяне към получения хидролизат, на бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тази на щама Lactobacillus GG (ATCC 53103). Бактериите се прибавят към хидролизата, за предпочитане като лиофилизиран препарат.
Когато се дава такъв хидролизат на пациент, трябва да се очаква, че хидролизиращите ензими от наличните бактерии се освобождават in vivo, при което се постига същият ефект, както с подобрения хидролизат, дефиниран по-горе. В допълнение, жизнеспособните бактерии стабилизират бариерата на чревната лигавица, като засилват локалната защита.
Едно изпълнение на изобретението е методът за профилактика или лечение на реакции на свръхчувствителност, предизвикани от храна у деца, който метод обхваща етап на прилагане към деца с риск на подобрен протеинов хидролизат или алтернативно, протеинов хидролизат заедно с бактериален препарат, който съдържа пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тези на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103).
Друго изпълнение на това изобретение е метод за лечение на алергия към кравето мляко у пациент, който се състои в прилагане на подобрен протеинов хидролизат или алтернативно, прилагане на протеинов хидролизат заедно с бактериален препарат, който съдържа пробиотични стомашно-чревни бактерии, поспециално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тези на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103).
Изобретението осигурява и метод за подпомагане на толерогенни имунни отговори към хранителни антигени у пациент, който се състои в орално прилагане на подобрен протеинов хидролизат към пациента, бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тези от щама Lactobacillus GG (АТСС 53103), или алтернативно, протеинов хидролизат заедно с бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тази на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103).
Съгласно методите от изобретението, дефинирани по-горе, когато се използва протеинов хидролизат в комбинация с избрани пробиотични бактерии, както е дефинирано погоре, такъв може да бъде всеки подходящ протеинов хидролизат известен или нов. Той може да бъде или частичен протеинов хидролизат или алтернативно екстензивно хидролизиран. Приготвянето на протеинов хидролизат, подходящ за тази цел, е описан в ЕР 601 802.
Предпочитаната бактерия, използвана в състава и методите съгласно изобретението, е Lactobacillus GG (АТСС 53103).
В това описание и в патентните претенции на изобретението, изразът “бактерии, поспециално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103)” трябва да се разбира, че дефинира бактерии, чиито адхезивни и колонизиращи характеристики са сравними с тези на LGG щама описан в ЕР 199 535. Предполага се също, че тези бактерии имат същия вид ензимна система, както LGG, което означава, че ензимите, получени от такива бактерии, са способни да разграждат протеини за получаване на хидролизни продукти със същия ефект, както този получен като се използват ензими, получени от LGG.
Съкращения:
CI конфиденциален интервал
IFN-γ ИнтерферонIgA Имуноглобулин А IgE Имуноглобулин Е IL-4 Интерлевкин-4 LGG Lactobacillus GG (АТСС 53103) ОКТЗ Ahth-CD3 антитяло
РВМС Моноядрени клетки от периферна кръв
TNF-α Тумор некрозисен фактор a
WF Изследвана група, получаваща екстензивно хидролизирана суроватка
WF-GG Изследвана група, получаваща екстензивно хидролизирана суроватка и LGG препарат
P/T-casein=ka3eHH хидролизиран с пепсин и трипсин
Р/Т-аз1-казеин = а з1-казеин хидролизиран с пепсин и трипсин
Описание на приложените фигури
Фигура 1A-1D представляват, предизвикани от митоген пролиферативни отговори на РВМС in vitro спрямо Р/Т-казеин (1А), Р/ Т-аз|-казеин (1В), Р/Т-казеин допълнително хидролизиран с получени от LGG ензими (1С) и Р/Т-а ,-казеин допълнително хидролизиран с получени от LGG ензими (1D). Резултатите са изразени като средни отчитания за минута за култури без хидролизиран продукт (РНАRPMI 1640) и с хидролизиран продукт с три концентрации (0,1, 10 и 1000 gg/ml). Хори зонталните линии представляват геометричните средни от отчитанията за минута от шест експеримента номерирани еднакво за всеки индивид.
Фигура 2 - клиничен резултат от атопичен дерматит (SCORAD) у всеки пациент и среден резултат за степента (А), интензитетът (В) и субективният резултат (С) за атопичния дерматит преди обработката (О) и един месец по-късно (I) при деца, получаващи екстензивно хидролизирана суроватка без (WF) или същото от Lactobacillus GG (WF-GG).
Фигура 3 - ефектите на казеин и казеин, разграден с Lactobacillus GG върху продуцирането на IL-4 и IFN-γ от РВМС у атопични пациенти (а, Ь) и неатопични здрави деца (с, d). Белите колонки представят средното продуциране на цитокин в контролните култури; черните колонки - в културите, съдържащи пречистен казеин, и защрихованите колонки - д култури, съдържащи разграден с Lactobacillus GG казеин. Линиите на пресичане представляват маркери на сравнение на една четвърт под или над медианата.
* Статистически значимо сравнение по двойки с контролните култури.
Фигура 4 - ефект на asl-казеин и разграден с Lactobacillus GG asl-казеин върху продуцирането на IL-4 и IFN-γ от РВМС у атопични пациенти (а, Ь) и у неатопични здрави деца (с, d). Белите колони представят средната цитокинова продукция в контролните култури, черните колони - в културите съдържащи a j-казеин, и защрихованите колони - в културите, съдържащи а ^казеин, разграден с Lactobacillus GG. Пресечните линии представят маркери на сравнение на една четвърт под или над медианата.
* Статистически значимо сравнение по двойки с контролните култури.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението. Методите за приготвяне на подобрени хидролизати са описани, както и опитите, показващи благоприятния терапевтичен ефект, наблюдаван при изследванията.
Пример 1. Премахване на пролиферацията на лимфоцити in vitro чрез говежди казеин, хидролизиран с ензими, получени от Lactobacillus GG.
l.a. Хидролиза на протеини от краве мляко.
Говежди тотален казеин и казеинови компоненти (asl-казеин) се пречистват от краве мляко (Syvaoja, 1992). Хидролизата с ензимна смес от Lactobacillus GG се прилага поотделно към казеина и а (-казеина. Ензимите се изолират, като се използва модифициран метод на Exterkate and de Veer, 1985. Ензимите се освобождават чрез соникация на на замразени бактериални клетки. Надутаечната течност над центрофугираните клетки се отделя и се използва за хидролизата на казеина и asl-казеина. Хидролизата се извършва в продължение на 24 h при 34°С.
Получените GG-хидролизати се хидролизират допълнително с пепсин и трипсин. Пробите се хидролизират първо с 0,1 % пепсин в 0,1 mol/1 НС1 в продължение на 3 h при 37°С, pH 2,5. След коригиране на pH с 250 mg NaHCO3 и 2 mol/1 NaOH, към пробите се прибавя 0,1 % трипсин и те се хидролизират в продължение на 5 h при 37°С, pH 8,0.
Пробите от Р/Т-казеин и Ρ/Τ-ος,-казеин се получават чрез хидролиза на пречистените казеин и а51-казеин само с пепсин и трипсин, както е описано по-горе, без хидролиза с GG.
l.b. Опит с трансформация на лимфоцити.
Използва се модификация на пълнокръвния микрометод за митоген-индуцирана трансформация на лимфоцити. Шест до осем здрави индивиди дадоха доброволно кръв за експеримента. Получава се хепаринизирана венозна кръв и се разрежда 1 : 7 с културална среда RPMI 1640 (Grand Island Biological Co. NY, USA), съдържаща антибиотик. Фитохемаглутинин (PHA) (Difco Laboratories, Detroit, Mich., USA) се разрежда c RPMI 1640, съдържаща антибиотици, c порядък на крайните концентрации в културите от 5 до 1250 mg/ml. Лиофилизираните хидролизати от казеин и aslказеин се разреждат в RPMI 1640 до техни крайни концентрации от 0,1 μg/mI (ниска), 10 μg/ml (средна) и 1000 μg/ml (висока) като е установено, че не е токсична за Т-клетките при изследване с багрилно изключване с еозин.
Предприемат се две постановки на експерименти, за да се изследват митоген-индуцирани пролиферативни отговори на моноядрени клетки от периферна кръв (РВМС) към (А) казеин хидролизиран с пепсин и трипсин (=Р/Т-казеин), (В) α^-казеин хидролизиран с пепсин и трипсин (=Р/Т-а ,-казеин), (С) Р/Тказеин, допълнително хидролизиран с ензими, получени от Lactobacillus GG и (D) P/T-aslказеин, допълнително хидролизиран с ензими, получени от Lactobacillus GG.
Опитът се състои от четири контролни култури с различни разреждания на културалната среда и митогена, както и съответни тестови култури с 25 μΐ от хидролизираните продукти в три различни концентрации. Опитът се извършва, както е описано от Sutas et al., 1996.
Митоген-индуцираната пролиферация на PBMCs се изразява като изброявания за минута, фонът се изключва. Резултатите са представени за контролните култури, съдържащи 125 pg/ml РНА и RPMI 1640 и за трите тестови култури съдържащи 125 pg/ml РНА и хидролизираните продукти при ниската, средната и високата концентрации.
1.с. Статистически анализ.
Непараметричен тест по двойки (Wilcoxon Signedrank test) се използва, за да се сравни промяната на стойностите в изброяванията за минута, за всяка от тестовите култури, с тази на контролните култури. Нивото на значимост е р < 0,05.
Значимите резултати от сравнението по двойки е представено като потискане или стимулиране съобразно намаляването или нарастването на стойностите на изброяванията за минута в тестовите култури.
1. d. Резултати.
В експериментите направени с Р/Т-казеин и Р/Т-сф-казеин допълнително хидролизирани с ензими, получени от Lactobacillus GG, възбудената от митогена пролиферация на РВМС е значително потисната при 0,1, 10 и 1000 pg/ml (р=Ч),03, р=0,03 и р=0,03) (фиг. 1С и 1D) в сравнение с Р/Т-казеин и P/T-aslказеин (фиг. 1А и 1В).
Пример 2. Лечение на деца с атопичен дерматит с протеинов хидролизат, допълнен с млечнокисели бактерии.
2. а. Пациенти и моделиране на изследването.
Изследването обхваща 31 деца, на възраст 2,5 до 15,7 месеца (средна възраст 8 месеца), изпълняващи критериите на Hanifin (Hanifin, 1987) за атопична екзема у деца. Те са отнесени към педиатричната клиника на база атопична екзема с подозирана алергия към кравето мляко. Средната възраст при настъпването на симптомите е 2,4 месеца. Времетраенето на кърменето е 5,9 месеца. Позитивна фамилна история на атопични заболявания (астма, атопична екзема и алергичен ринит) или хранителна алергия в роднините от първа линия се отбелязва у 26 (84 %) от пациентите. Екзематозните увреждания са лекувани със смекчаващи средства и локални кортикостероиди. Нито един пациент не е получавал системна кортикостероидна терапия. Освен атопичната екзема, стомашно-чревни смущения като разхлабени изпражнения, повръщане или диария се наблюдават у 9 (19 %) от пациентите. След периода на изследването пациентите се подлагат на двойно сляпа, контролирана с плацебо, провокационна проба. Само тези, които имат позитивна реакция (27/31) се включват в крайната популация на изследването.
Пациентите се разпределят произволно на две групи за един месец. Едната група (WF, η = 14) получава екстензивно хидролизирана суроватка (Valio Ltd, Helsinkui, Finland, ЕР 601802A), а другата група (WF-GG, η = 13) получава същия продукт допълнително с Lactobacillus GG препарат (5x10’ cfu/g) (доставен от Valio Ltd, Helsinki, Finland). След един месец лечение с определените препарати, двете групи получават екстензивно хидролизиран препарат от суроватка ((Valio Ltd) за още един месец. Общата серумна IgE концентрация, специфичния за краве мляко IgE (RAST, Pharmacia, Upsala, Sweden) и тестове c убождане на кожата се определят при всички пациенти преди включване в диетата. Тестуването с убождане се извършва в предната част на ръката, като се използва търговско достъпен алерген от краве мляко ALK (Allergologisk Laboratorium, Horsholm, Denmark) и изпитвания препарат разреден до нормалната концентрация за хранене. Използва се 1 mm едновръх ланцет с рамо за предотвратяване на подълбоко проникване (ALK), с хистамин дихидрохлорид 10 mg/ml (ALK) като позитивен контрол. Реакциите се отчитат след 15 min и отговорът, половината от размера на хистаминовата реакция или повече, се отчита като положителен при условие, че средният диаметър на кръга е най-малко 3 mm и отрицателният контрол по същото време е 0 mm.
За определяне на α-l антитрипсин и TNF-a се събират проби от фекалиите преди започването на лечението и 1 месец (отговарящ на периода на изследване) и 2 месеца по-късно.
Тежестта на атопичния дерматит се отчита съгласно метода SCORAD, установен от European Task Force on Atopic Dermatitis (1993). Степента на (резултат А) дерматита се оценява като се използва правилото на деветте. Интензитетът (резултат В) на дерматита е сумата от индивидуалните резултати (0 - 3) за еритема, едема и/или папули, екскориация, лихенифициране и сухост. Субективните (резултат С) манифестации (отчетени 1-10), включително пруритус и загуба на съня и се оценяват по родителските измервания. SCORAD се получава с изчислението:
А/5+3.5хВ+С.
Методиката на изследване е одобрена от комисията по етика при Университетската болница в Тампере. Съгласие е получено и от информираните родители.
2.Ь. Определяне на α-l антитрипсин в проби от фекалиите.
Замразени проби от фекалиите се разтопяват при стайна температура и се хомогенизират. Приблизително по 1 g се прехвърля в епруветки и се лиофилизира. Полученият сух материал се смила и 50 mg се прехвърлят в епруветка на Епендорф. Прибавя се един ml 0,15 М разтвор на NaCI и α-l антитрипсинът се екстрахира чрез силно разбъркване, в турбинна бъркалка, в продължение на 20 min при стайна температура, получената суспензия се центрофугира при 25000 g в продължение на 10 min, за да се отстранят отломките и надутаечната течност се използва за поределяне на α-l антитрипсина, като се използва Behring BNA нефелометьр, съгласно указанията на производителя. Резултатите с дадени като mg/g сухо тегло от лиофилизираните фекалии.
2.с. Определяне на TNF-α в проби от фекалии.
Дълбокозамразени проби от фекалии се разтопяват при стайна температура, суспендират се 1 : 1 (т/о) във физиологичен разтвор от натриев хлорид и се оставят да седиментират. От надутаечната течност, 0,5 - 1,0 ml се прехвърля в епруветка на Епендорф и се центрофугира при 25000 g в продължение на 10 min. След това надутаечната течност се използва за определяне на TNF-a. За определя нето на TNF-a във фекалиите се използва търговско достъпен имуноанализ (Human TNF-a ELISA Kit, Endogen Inc., Boston, Massachusetts, USA) съгласно инструкцията за серумни проби.
2.d. Статистическа обработка.
Поради неравномерното разпределение на серумните IgE концентрации се използва логаритмично превръщане (In) и данните се представят като средни стойности с 95 % конфиденциални интервали (С1). Концентрациите на възпалителните параметри са представени с медиани с маркер на сравнение на горна и долна четвъртинка. В статистическите сравнения се използват signed-rank тест на Wilkinson и Uтест на Mann-Whitney.
2.е. Резултати.
2.е.1. Клинични данни.
Средната стойност (95 % С1) на серумния общ IgE е 31 (15 - 61) kU/L при пациенти, получаващи хидролизат. RAST за краве мляко е положителен (> 0,4 kU/Ι) в 10/31 (37 %) от пациентите с атопична екзема. Тестът с кожно убождане за краве мляко е положителен при 8/31 (30 %) от пациентите.
Тежестта на атопичния дерматит при всеки пациент преди започване на лечението и един месец по-късно, например след периода на изследването, са представени на фиг. 2. Средният (долна четвъртинка-горна четвъртинка) SCORAD резултат е 21 (14 - 31) в групата WF и 26 (17 - 38) в групата WF - GG преди лечението (р = 0,33). Има значително подобрение на SCORAD резултата при тези, които са получавали Lactobacillus GG (р = 0,008), но не при тези, които са получавали екстензивно хидролизиран препарат без Lactobacillus GG (р = 0,89). SCORAD резултатите са тогава 19 (13 - 31) в групата WF и 15 (7 - 28) в групата WF - GG. Намалението на SCORAD резултата в WF - GG се дължи на намаляването на степента (резултат А, р = 0,004), интензитета (резултат В, р = 0,05) и субективното отчитане (резултат С, р = 0,01) за атопичния дерматит (фиг. 2). Подобрението на SCORAD резултата се постига за 2 месеца при WF групата и в групата WF - GG остава непроменен след спиране на Lactobacillus GG. След 2 месеца средният (долна четвъртинка - горна четвъртинка) SCORAD резултат в групата WF е 14 (2 - 38) и в групата WF - GG 16 (6 - 25).
2.е.2. Концентрации на α-l антитрипсин и TNF-α във фекалиите.
В здравите контроли (п = 9), средната (долна четвъртинка - горна четвъртинка) концентрация на а-1 антитрипсин е 0,5 (0,5 - 1,7) mg/g. Концентрацията на а-1 антитрипсин е сравнима между групите WF и WF - GG преди лечението (р = 0,22). Както е посочено на таблица 1, концентрацията на а-1 антитрипсин намалява значително в групата WF - GG (р = 0,03), но не в групата WF (р - 0,68) през време на едномесечния период на изследването. При два месеца, концентрацията на а-1 антитрипсин е 1,2 ( 0,5 - 1,6) във WF и 0,5 (0,5 0,7) във WF - GG.
Концентрацията на TNF-α във фекалиите е 0 (0 - 0,08) pg/g у здрави контроли. Концентрацията на TNF-a във фекалиите у атопичните деца е значително по-висока, р < 0,0001 (таблица 1). Концентрацията на TNF-a е сравнима между групите WF и WF - GG пре ди лечението (р = 0,57). Концентрацията на фекалния TNF-a намалява значително у WF GG (р = 0,003), но не у WF (р = 0,38) през време на едномесечния период на изследване5 то (таблица 1). Намаляване на TNF-a концентрацията се постига за 2 месеца в групата WF, докато в групата WF - GG, на която се дава също екстензивно хидролизиран препарат без Lactobacillus GG се открива тенденция 10 за увеличаване на TNF-α. Тогава концентрацията на TNF-a е 84 (25 - 129) у WF и 144 (20 - 338) у WF - GG.
Таблица 1. Концентрация на фекалния а-1 антитрипсин и TNF-a преди лечението (0) 15 и един месец по-късно (I) у деца, получаващи екстензивно хидролизиран препарат от суроватка (WF) или същия препарат, съдържащ Lactobacillus GG бактерии (WF-GG). Данните означават средни стойности (долна четвъртин20 ка - горна четвъртинка).
WF WF-GG
а-1 антитрипсин 0 (тд/д) 1,7 (1,5-2,3) 1,4 (0,5-1,9)
а-1 антитрипсин I (тд/д) 1.7 (1,1-2,8) 0,5 (0,5-1,0)
TNF-a 0 (рд/д) 632 (126-1880) 709 (91-1131)
TNF-a I (рд/д) 494 (147-1009) 34 (19-103)
Пример 3. Пълно регулиране на продукцията на цитокин от моноядрени клетки от периферна кръв у атопични деца.
З.а. Пациенти и методи.
Изследвани са общо 14 пациенти на възраст от 5 - 29 (средно 16) месеци, които отговарят на критериите на Hanifin за атопичен дерматит (Hanifin, 1987) и осем съответни по възраст неатопични здрави деца. Никое от тях не е получавало системни кортикостероиди по време на изследването.
ОКТЗ (анти-СОЗ-антитяло), съдържащо асцитна течност е любезен подарък от д-р М. Kaartinen, Department of Bacteriology and Immunology, University of Helsinki, Helsinki, Finland. Говежди тотален казеин е пречистен от говеждо мляко, както е описано в Syvaoja (1992). Пречистеният казеин се хидролизира с ензими, получени от Lactobacillus GG, както е описано в пример 1. Пречистеният казеин или разграденият с Lactobacillus GG казеин се лиофилизира и съхранява при стайна температура. Преди експериментите се разрежда с RPMI 1640 и се стерилизира чрез филтриране (0,1 цш, Milipore corporation, Bedford, МА, USA).
Пълната среда за култивиране се състои от RPMI 1640 с 10 % серум от телешки зародиш, 10 тМ буфер на Hepes, 2 тМ L-глутамин (Gibco Life Technologies, Paisley, UK), 50 U/ml бензилпеницилин (Sigma, St. Louis, MO, USA) 10 mg/ml гентамицин (Roussel Laboratories Ltd, Uxbridge, Middlesex, UK). Взема се периферна венозна кръв (5 ml). РВМС, съдържащи 90 % лимфоидни клетки се изолират чрез
Ficoll Paque (Pharmacia Biotech, Upsala, Sweden) градиентно центрофугиране и се суспендират по 1 χ 106 клетки/ml пълна среда за култивиране. Ямките за култивиране са предварително обвити с анти-СОЗ антитяло, съдържащо асцитна течност, в предварително изпитано оптимално разреждане. Тестовата култура допълнително съдържа разреждане от казеин или разграден с Lactobacillus GG казеин, в крайна концентрация 1 mg/ml. Тези експерименти се повтарят за пречистен говежди asl- казеин или разграден с Lactobacillus GG as)-казеин. След 24 h инкубация в овлажнена 5 % СО2 атмосфера при 37°С, надутаечните течности се събират и се съхраняват при -70°С за определянето на цитокина. IL-4 и IFN-γ в надутаечните течности се определят чрез търговско достъпни прибори за ELISA, съгласно указанията на производителите (IL-4: CLB, Compact Human Interleukin-4 ELISA kit, Central Laboratory of The Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service, Amsterdam, The Netherlands; IFN-γ: EIFNG, Endogen Inc. Cambridge, MA, USA). Резултатите от различните серии се изравняват, като се използва сравнението на стандартните криви и се изразяват като pg/ml. Чувствителността на опита за IL-4 е 2,3 pg/ml и за IFN-γ 5 pg/ml. Използва се signed-rank тест на Wilkinson при статистическите сравнения на изпитваните култури спрямо контролните култури. Нивото на статистическа значимост е Р < 0,05.
З.Ь. Резултати.
При атопичните пациенти, и IL-4 и IFN-γ продуцирането, са увеличени в културите, съдържащи пречистен казеин, при сравнение с контролните култури, Р = 0,008 и Р = 0,008 респективно (фиг. За, Ь). Такива ефекти не се наблюдават за говеждия казеин, когато е разграден с ензими от Lactobacillus GG. Обратно, продукцията на IL-4 в култерите съдържащи разграден с Lactobacillus GG казеин е значително по-малка отколкото в контролните култури, Р = 0,003 (фиг. За), и продукцията на IFN-γ в тези култури е сравнима с контролните култури, Р = 0,10 (фиг. 3 Ь).
При здрави деца продукцията на IL-4 и IFN-γ в културите, съдържащи пречистен казеин е сравнима с контролните култури, Р = 0,10 и Р - 0,10 (фиг. Зс, d). В сравнение с намереното у атопичните пациенти здравите деца имат значително по-малка IL-4 продук ция в културите, съдържащи разграден с Lactobacillus GG казеин, отколкото в контролните култури, Р - 0,01 (фиг. Зс) и продукцията на IFN-γ в тези култури остава сравнима с контролните култури, Р = 0,50 (фиг. 3d). Паралелни резултати се получават с asl-казеин и a,-казеин разграден с Lactobacillus GG (фиг. 4).

Claims (12)

1. Метод за получаване на протеинов хидролизат, характеризиращ се с това, че протеини се хидролизират с ензими, получени от бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които притежават адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тази на щама Lactobacillus GG (ATCC 53103), и с пепсин и/или трипсин.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ензимите са получени от бактериален препарат, съдържащ Lactobacillus GG (ATCC 53103).
3. Метод за получаване на протеинов хидролизат, характеризиращ се с това, че протеини се хидролизират с пепсин и/или трипсин и към хидролизата се прибавя бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които притежават адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тази на щама Lactobacillus GG (ATCC 53103).
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че бактериален препарат съдържа Lactobacillus GG (ATCC 53103).
5. Протеинов хидролизат за пълно регулиране на свръхчувствителност и за подпомагане на чревната имунна бариера, който хидролизат се получава по метод съгласно някоя от претенциите от 1 до 4.
6. Метод за профилактика или лечение на причинени от храна реакции на свръхчувствителност у деца, характеризиращ се с това, че на деца с риск се прилага протеинов хидролизат съгласно претенция 5.
7. Метод за лечение на алергия към кисело мляко у пациенти, характеризиращ се с това, че към пациента се прилага протеинов хидролизат съгласно претенция 5.
8. Метод за предизвикване на толеро- генни имунни отговори към хранителни антигени у пациенти, характеризиращ се с това, че орално се прилага хидролизат съгласно претенция 5. 5
9. Метод за предотвратяване или лечение на предизвикани от храна реакции на свръхчувствителност у деца, характеризиращ се с това, че на деца с риск се прилага протеинов хидролизат заедно с бактериален препарат, съ- 10 държащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тези на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103). 15
10. Метод за лечение на алергия към краве мляко у пациент, характеризиращ се с това, че се прилага протеинов хидролизат заедно с бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на щама
Lactobacillus GG (АТСС 53103).
11. Метод за предизвикване на толерогенни имунни отговори към хранителни антигени у пациенти, характеризиращ се с това, че орално се прилага бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103), или протеинов хидролизат заедно с бактериален препарат, съдържащ пробиотични стомашно-чревни бактерии, по-специално Lactobacilli, които имат адхезивни и колонизиращи характеристики и протеазна ензимна система, които са подобни на тези на щама Lactobacillus GG (АТСС 53103).
12. Метод съгласно претенциите от 9 до 11, характеризиращ се с това, че бактериалният препарат съдържа Lactobacillus GG (АТСС 53103).
Приложение: 4 фигури
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG102144A 1995-06-14 1997-12-23 Метод за получаване на протеинов хидролизат и използването му за предотвратяване или лечение на алергии BG63153B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI952926A FI104465B (fi) 1995-06-14 1995-06-14 Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö
PCT/FI1996/000350 WO1997000078A1 (en) 1995-06-14 1996-06-12 Methods of preventing or treating allergies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102144A BG102144A (bg) 1998-12-30
BG63153B1 true BG63153B1 (bg) 2001-05-31

Family

ID=8543602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102144A BG63153B1 (bg) 1995-06-14 1997-12-23 Метод за получаване на протеинов хидролизат и използването му за предотвратяване или лечение на алергии

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6506380B1 (bg)
EP (1) EP0833649B2 (bg)
JP (1) JP3983804B2 (bg)
KR (1) KR100494741B1 (bg)
CN (1) CN1154506C (bg)
AR (1) AR003960A1 (bg)
AT (1) ATE230606T1 (bg)
BG (1) BG63153B1 (bg)
BR (1) BR9607827A (bg)
CA (1) CA2224320C (bg)
CZ (1) CZ291904B6 (bg)
DE (1) DE69625690T3 (bg)
DK (1) DK0833649T4 (bg)
EE (1) EE03424B1 (bg)
ES (1) ES2191103T5 (bg)
FI (1) FI104465B (bg)
HK (1) HK1010081A1 (bg)
IL (1) IL122577A0 (bg)
MX (1) MX9710109A (bg)
MY (1) MY113912A (bg)
NO (1) NO321504B1 (bg)
NZ (1) NZ310478A (bg)
PL (1) PL185123B1 (bg)
RO (1) RO120243B1 (bg)
SK (1) SK284245B6 (bg)
WO (1) WO1997000078A1 (bg)
ZA (1) ZA965088B (bg)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI104465B (fi) * 1995-06-14 2000-02-15 Valio Oy Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö
EP0986314B1 (en) * 1997-06-03 2008-09-10 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic lactic acid bacterium to treat bacterial infections associated with sids
EP1072010B1 (en) 1999-01-19 2010-04-21 Maxygen, Inc. Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination
TR200200300T2 (tr) 1999-08-05 2003-03-21 Societe Des Produits Nestle S.A. İshali önlemeye elverişli bifidobakteriler.
ES2321797T3 (es) 1999-08-05 2009-06-12 Societe Des Produits Nestle S.A. Bifidobacterias que previenen la diarrea causada por bacterias patogenicas.
US20020031787A1 (en) * 2000-02-04 2002-03-14 Maclaren Noel K. Compositions and methods for reducing autoimmunity
FI110668B (fi) 2000-06-20 2003-03-14 Aboatech Ab Oy Probioottien käyttö atooppisten sairauksien primaariseen ehkäisyyn
RU2294366C2 (ru) * 2000-09-25 2007-02-27 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Трансформированные молочно-кислые бактерии, снижающие склонность к проявлению аллергических реакций, и их применение
AU2002220587B2 (en) 2000-10-06 2006-06-29 Societe Des Produits Nestle S.A. Use of probiotic lactic acid bacteria for balancing the skin's immune system
FI109602B (fi) * 2001-01-25 2002-09-13 Valio Oy Probioottiyhdistelmä
EP1228707A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-07 Campina Melkunie B.V. Use of alpha-lactalbumin as prebiotic agent
JP2004519241A (ja) * 2001-03-09 2004-07-02 ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム 高齢化に伴う生理的障害を改善し寿命を延ばす組成物
JP2003137804A (ja) * 2001-10-31 2003-05-14 Morinaga Milk Ind Co Ltd インターロイキン−１８誘導剤
EP1364586A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-26 Nestec S.A. Probiotics and oral tolerance
AU2003236689A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Dsm Ip Assets B.V. Protein hydrolysate rich in tripeptides
EP1565547B2 (en) 2002-06-28 2012-09-19 Biosearch S.A. Probiotic strains, a process for the selection of them, compositions thereof, and their use
EP1384483A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-28 Nestec S.A. Probiotics for treatment of irritable bowel disease (IBS) through improvement of gut neuromuscular function
US7105336B2 (en) * 2002-10-07 2006-09-12 Biogaia Ab Selection and use of lactic acid bacteria for reducing inflammation caused by Helicobacter
US20040208863A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 James Versalovic Anti-inflammatory activity from lactic acid bacteria
ES2416287T3 (es) 2003-06-23 2013-07-31 Nestec S.A. Empleo de una fórmula nutritiva para la función óptima de la barrera intestinal
AU2005216528B2 (en) 2004-02-25 2009-06-04 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Novel Bacillus thuringiensis crystal polypeptides, polynucleotides, and compositions thereof
US20050265946A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Kao Corporation Elastase inhibitor
US7862808B2 (en) * 2004-07-01 2011-01-04 Mead Johnson Nutrition Company Method for preventing or treating respiratory infections and acute otitis media in infants using Lactobacillus rhamnosus LGG and Bifidobacterium lactis Bb-12
MX2007012697A (es) 2005-04-13 2008-01-14 Nestec Sa Formula para infantes con probioticos.
US20060233762A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Mcmahon Robert J Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants
US7303745B2 (en) 2005-04-15 2007-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating the development of respiratory allergies
RU2440129C2 (ru) * 2005-11-14 2012-01-20 Нестек С.А. Стимулирование пероральной толерантности гликозилированными белками
PL1986669T3 (pl) 2006-02-15 2012-09-28 Nestec Sa Zastosowanie Bifidobacterium longum do zapobiegania i leczenia zapalenia
BRPI0708689A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Nestec Sa mistura simbiótica
CN101460067B (zh) * 2006-06-15 2012-09-26 雀巢产品技术援助有限公司 诱导对卵蛋白的耐受
ATE544457T1 (de) * 2007-02-28 2012-02-15 Mead Johnson Nutrition Co Verfahren zur behandlung bzw. prävention systemischer entzündungen
CN101273738B (zh) * 2007-03-28 2011-06-01 哈尔滨正方科技有限公司 在常温下保持高活菌数的调配型酸性乳饮料的制备方法
EP1974734A1 (en) † 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Probiotics for reduction of risk of obesity
EP1974743A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Probiotics to Improve Gut Microbiota
EP1974735A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Reduction of risk of diarrhoea
WO2009029554A2 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Codexis, Inc. Improved ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (r)-3-hydroxythiolane
EP2072052A1 (en) 2007-12-17 2009-06-24 Nestec S.A. Prevention of opportunistic infections in immune-compromised subjects
JP2011509677A (ja) 2008-01-24 2011-03-31 ネステク ソシエテ アノニム 栄養原料を含むカプセル、及び、カプセルから栄養液体を送出する方法
LT2244734T (lt) 2008-02-01 2016-09-12 Murdoch Childrens Research Institute Alergeno toleravimo paskatinimo būdas
SG188887A1 (en) 2008-03-14 2013-04-30 Nestec Sa Synbiotic mixture
EP2127661A1 (en) 2008-05-27 2009-12-02 Nestec S.A. Probiotics to improve gut microbiotica
US20090312196A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Codexis, Inc. Method of synthesizing polynucleotide variants
ES2705694T3 (es) 2008-06-13 2019-03-26 Codexis Inc Método de síntesis de variantes de polinucleótidos
MX2010014500A (es) 2008-06-24 2011-05-30 Codexis Inc Procedimientos biocataliticos para la preparacion de compuestos de prolina biciclica fusionada sustancialmente estereomericamente puros.
EP2147678A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 Nestec S.A. Probiotics to increase IgA secretion in infants born by caesarean section
HUE026181T2 (en) 2008-08-27 2016-05-30 Codexis Inc Ketoreductase polypeptide for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from 3-aryl-3-ketopropanamine
DK2385983T3 (en) 2009-01-08 2018-02-12 Codexis Inc Transaminase POLYPEPTIDES
WO2010107644A2 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Codexis, Inc. Variant endoglucanases and related polynucleotides
US8088608B2 (en) 2009-03-31 2012-01-03 Codexis, Inc. Endoglucanases
EP2443139B1 (en) 2009-06-16 2016-08-10 Codexis, Inc. Beta-glucosidase variant enzymes and related polynucleotides
US8796002B2 (en) 2009-06-22 2014-08-05 Codexis, Inc. Polypeptides for a ketoreductase-mediated stereoselective route to alpha chloroalcohols
US8614081B2 (en) 2009-07-23 2013-12-24 Codexis, Inc. Nitrilase biocatalysts
SG178167A1 (en) * 2009-08-18 2012-03-29 Nestec Sa A nutritional composition comprising bifidobacterium longum strains and reducing food allergy symptoms, especially in infants and children
PL2467031T3 (pl) 2009-08-18 2015-03-31 Nestec Sa Odżywcza kompozycja zawierająca szczepy lactococcus i zmniejszająca objawy alergiczne, zwłaszcza dla małych dzieci i dzieci
SG10201405022PA (en) 2009-08-19 2014-10-30 Codexis Inc Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine
WO2011028708A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Codexis, Inc. Variant cbh2 cellulases and related polynucleotides
EP2295535A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-16 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic material
HUE051913T2 (hu) 2009-09-18 2021-04-28 Codexis Inc Csökkentett kodon mutagenezis
CN102666848B (zh) 2009-11-25 2014-09-24 科德克希思公司 用于从纤维素生物质产生可发酵的糖的重组嗜热子囊菌β-葡糖苷酶变体
MX2012006016A (es) 2009-11-25 2012-06-25 Codexis Inc Variantes de beta-glucosidasa recombinante para produccion de azucares solubles de biomasa celulosica.
CN102884178B (zh) 2009-12-08 2014-12-03 科德克希思公司 拉唑化合物的合成
WO2011069987A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Nestec S.A. Infant formula with probiotics and milk fat globule membrane components
WO2011082304A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Engineering plant resistance to diseases caused by pathogens
EP2566497B1 (en) 2010-05-04 2015-07-29 Codexis, Inc. Biocatalysts for ezetimibe synthesis
EP2569331A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Perseid Therapeutics LLC Polypeptide inhibitors of vla4
EP2576804B1 (en) 2010-05-28 2016-12-14 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
WO2011159910A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (s)-3-(1-aminoethyl)-phenol
BR112012033361A2 (pt) 2010-06-28 2020-10-20 Codexis, Inc. acul-redutases formadoras de álcoois graxos (fars) e seus modos de uso.
AU2011272878B2 (en) 2010-06-30 2015-04-23 Codexis, Inc. Highly stable beta-class carbonic anhydrases useful in carbon capture systems
EP2605772B1 (en) 2010-08-16 2016-06-22 Cardiome International AG Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
CN103080306B (zh) 2010-08-20 2015-02-18 科德克希思公司 糖苷水解酶61家族蛋白在纤维素加工中的用途
WO2012078800A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
EE05721B1 (et) 2011-02-25 2014-08-15 OÜ Tervisliku Piima Biotehnoloogiate Arenduskeskus Isoleeritud mikroorganismi tüvi L. plantarum MCC1 DSM 23881 ja selle kasutamine
WO2012135110A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
DK2697662T3 (en) 2011-04-13 2018-07-30 Codexis Inc BIOCATALYTIC PROCEDURE FOR PREPARING ESLICARBAZEPIN AND ANALOGUES THEREOF
UA111078C2 (uk) * 2011-05-03 2016-03-25 Нестек С.А. Гідролізат білкового субстрату і спосіб його виготовлення
US8778652B2 (en) 2011-06-30 2014-07-15 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
WO2013028701A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Codexis, Inc. Gh61 glycoside hydrolase protein variants and cofactors that enhance gh61 activity
US9109209B2 (en) 2011-09-08 2015-08-18 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of substituted lactams
US20130084608A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Codexis, Inc. Fungal proteases
US20130084271A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-04 Kelly Foods Corporation Probiotic composition for pets and method of providing the same
US20130089638A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 Mead Johnson Nutrition Company Compositions Comprising Maltotriose And Methods Of Using Same To Inhibit Damage Caused By Dehydration Processes
SG11201402401TA (en) 2011-11-18 2014-06-27 Codexis Inc Biocatalysts for the preparation of hydroxy substituted carbamates
EP2794871A4 (en) 2011-12-20 2015-12-30 Codexis Inc VARIANTS OF ENDOGLUCANASE-1B (EG1B)
US20130251829A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic derived non-viable material for infection prevention and treatment
SG11201405990PA (en) 2012-03-23 2014-11-27 Codexis Inc Biocatalysts and methods for synthesizing derivatives of tryptamine and tryptamine analogs
HUE042605T2 (hu) 2012-05-08 2019-07-29 Codexis Inc Biokatalizátorok és kémiai vegyületek hidroxilálására szolgáló eljárások
HUE036947T2 (hu) 2012-05-11 2018-08-28 Codexis Inc Átalakított iminreduktázok és eljárások keton- és aminvegyületek reduktív aminálására
WO2013188305A2 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Codexis, Inc. Fungal beta-xylosidase variants
EP2922953A4 (en) 2012-11-20 2016-11-09 Shell Int Research FERMENTATION OF PENTOSIS BY A RECOMBINANT MICROORGANISM
WO2014088984A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
JP6618180B2 (ja) 2012-12-21 2019-12-11 コデクシス， インコーポレイテッド キラルアミンを合成するための操作された生体触媒および方法
EP2946006B1 (en) 2013-01-18 2019-04-10 Codexis, Inc. Engineered biocatalysts useful for carbapenem synthesis
CN115927231A (zh) 2013-02-28 2023-04-07 科德克希思公司 用于工业生物催化的工程化转氨酶多肽
CN103355405A (zh) * 2013-04-07 2013-10-23 苏州旭优食品科技有限公司 一种低过敏性含乳制品的加工工艺
RS58802B1 (sr) 2013-04-18 2019-07-31 Codexis Inc Modifikovani fenilalanin-amonijak-liazni polipeptidi
CN106232619B (zh) 2013-11-13 2022-09-09 科德克希思公司 工程化的亚胺还原酶和用于酮和胺化合物的还原胺化的方法
EP3145536B1 (en) 2014-04-16 2021-10-27 Codexis, Inc. Engineered tyrosine ammonia lyase
DK3167052T3 (da) 2014-07-09 2020-02-10 Codexis Inc P450-bm3-varianter med forbedret aktivitet
US10370648B2 (en) 2014-11-25 2019-08-06 Codexis, Inc. Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
BR112017013300A2 (pt) 2014-12-22 2018-02-27 Codexis Inc alfa galactosidase a recombinante e/ou fragmento de alfa galactosidase a recombinante biologicamente ativo, composição, sequência de polinucleotídeos recombinantes, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos para produzir uma variante de alfa galactosidase a e para tratar e/ou prevenir os sintomas da doença de fabry, composição farmacêutica, e, uso das composições.
ES2830725T3 (es) 2015-02-10 2021-06-04 Codexis Inc Polipéptidos cetoreductasa para la síntesis de compuestos quirales
SG11201708356PA (en) 2015-05-07 2017-11-29 Codexis Inc Penicillin-g acylases
EP3319987B1 (en) 2015-07-07 2021-05-05 Codexis, Inc. Novel p450-bm3 variants with improved activity
DK3452587T3 (da) 2016-05-05 2021-10-11 Codexis Inc Penicillin-g-acylaser
CN109715817B (zh) 2016-06-09 2022-12-09 科德克希思公司 用于化合物的羟基化的生物催化剂和方法
SG11201810998WA (en) 2016-06-15 2019-01-30 Codexis Inc Engineered beta-glucosidases and glucosylation methods
US11046936B2 (en) 2016-08-26 2021-06-29 Codexis, Inc. Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
WO2018129130A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Codexis, Inc. Penicillin-g acylases
SG11201906480QA (en) 2017-02-03 2019-08-27 Codexis Inc Engineered glycosyltransferases and steviol glycoside glucosylation methods
MX2019009615A (es) 2017-02-13 2019-10-14 Codexis Inc Polipeptidos dise?ados de fenilalanina amonio liasa.
SG11201909807TA (en) 2017-04-24 2019-11-28 Tesaro Inc Methods of manufacturing of niraparib
EP3615058A4 (en) 2017-04-27 2021-06-02 Codexis, Inc. KETOREDUCTASE-POLYPEPTIDES AND POLYNUCLEOTIDES
JP7401902B2 (ja) 2017-05-08 2023-12-20 コデクシス， インコーポレイテッド 遺伝子操作されたリガーゼバリアント
US11359183B2 (en) 2017-06-14 2022-06-14 Codexis, Inc. Engineered transaminase polypeptides for industrial biocatalysis
JP7244089B2 (ja) 2017-06-27 2023-03-22 コデクシス， インコーポレイテッド ペニシリンｇアシラーゼ
EP3645711A4 (en) 2017-06-30 2021-04-21 Codexis, Inc. T7 RNA POLYMERASE VARIANTS
JP2020530267A (ja) 2017-06-30 2020-10-22 コデクシス， インコーポレイテッド Ｔ７ ｒｎａポリメラーゼバリアント
CN111511389A (zh) 2017-11-07 2020-08-07 科德克希思公司 转谷氨酰胺酶变体
SG11202004185PA (en) 2017-12-13 2020-06-29 Codexis Inc Carboxyesterase polypeptides for amide coupling
BR112020011881A2 (pt) 2017-12-13 2020-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited biocatalisadores de carboxiesterase
CA3102968A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Codexis, Inc. Engineered tyrosine ammonia lyase
WO2020014049A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Codexis, Inc. Engineered galactose oxidase variant enzymes
WO2020014047A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Codexis, Inc. Engineered purine nucleoside phosphorylase variant enzymes
JP7462969B2 (ja) 2018-07-09 2024-04-08 コデクシス， インコーポレイテッド 操作されたデオキシリボースリン酸アルドラーゼ
CN112601821A (zh) 2018-07-09 2021-04-02 科德克希思公司 工程化磷酸戊糖变位酶变体酶
MX2021000323A (es) 2018-07-09 2021-03-25 Codexis Inc Enzimas de variante de pantotenato quinasa modificadas geneticamente.
SG11202012198QA (en) 2018-07-12 2021-01-28 Codexis Inc Engineered phenylalanine ammonia lyase polypeptides
US11760981B2 (en) 2018-07-30 2023-09-19 Codexis, Inc. Engineered glycosyltransferases and steviol glycoside glucosylation methods
EP3874033A4 (en) 2018-10-29 2022-08-03 Codexis, Inc. MANIPULATED VARIANTS OF DNA POLYMERASE
AU2019397401A1 (en) 2018-12-14 2021-06-17 Codexis, Inc. Engineered tyrosine ammonia lyase
BR112021011750A2 (pt) 2018-12-20 2021-08-31 Codexis, Inc. Alfa-galactosidase a recombinante e/ou fragmento de alfa-galactosidase a recombinante, composição, sequência de polinucleotídeo recombinante, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos para produzir uma variante de alfa-galactosidase a e para tratar e/ou prevenir os sintomas da doença de fabry, composição farmacêutica, e, uso das composições
MX2022000903A (es) 2019-07-23 2022-02-14 Frieslandcampina Nederland Bv Composicion nutricional que comprende inmunoglobulina y grasa de la leche.
MX2022002473A (es) 2019-08-30 2022-08-02 Codexis Inc Variantes de lipasa modificadas geneticamente.
EP4027969A4 (en) 2019-09-12 2023-09-27 Codexis, Inc. PEROXIDASE ACTIVITY TOWARDS 10-ACETYL -3,7-DIHYDROXYPHENOXAZINE
EP4042149A1 (en) 2019-10-02 2022-08-17 Abbott Diabetes Care Inc. Detection of analytes by protein switches
JP2023507575A (ja) 2019-12-20 2023-02-24 コデクシス， インコーポレイテッド 操作された酸性アルファ－グルコシダーゼバリアント
IL296841A (en) 2020-04-10 2022-11-01 Codexis Inc Transaminase transaminase polypeptides
AU2021334371A1 (en) 2020-08-28 2023-03-09 Codexis, Inc. Engineered protease variants
CN116897205A (zh) 2020-08-28 2023-10-17 科德克希思公司 工程化淀粉酶变体
WO2022125960A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Willow Biosciences, Inc. Recombinant acyl activating enzyme (aae) genes for enhanced biosynthesis of cannabinoids and cannabinoid precursors
EP4262804A2 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Codexis, Inc. Engineered uridine phosphorylase variant enzymes
IL305919A (en) 2021-04-02 2023-11-01 Codexis Inc A transgenic enzyme variant of adenylate kinase
EP4314262A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Codexis, Inc. Engineered guanylate kinase variant enzymes
WO2022212835A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Codexis, Inc. Engineered acetate kinase variant enzymes
US20220325285A1 (en) 2021-04-02 2022-10-13 Codexis, Inc. ENGINEERED CYCLIC GMP-AMP SYNTHASE (cGAS) VARIANT ENZYMES
CA3227215A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Trish Choudhary Recombinant prenyltransferase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids
CA3227236A1 (en) 2021-08-19 2023-02-23 Trish Choudhary Recombinant olivetolic acid cyclase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids
WO2023069921A1 (en) 2021-10-19 2023-04-27 Epimeron Usa, Inc. Recombinant thca synthase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids
WO2024040020A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Absci Corporation Quantitative affinity activity specific cell enrichment

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886288A (en) * 1970-06-15 1975-05-27 Swift & Co Cheese manufacture using highly active proteolytic enzymes
JPS5279086A (en) 1975-12-25 1977-07-02 Nippon Soda Co Ltd Preparation of antibiotic tunicamycin
JPS5279083A (en) * 1975-12-26 1977-07-02 Morinaga Milk Industry Co Ltd Production of protein decomposed substance not having bitterness and antigen property
JPS6041751B2 (ja) 1976-06-22 1985-09-18 ジエコ−株式会社 デジタル電子時計
JPS548785A (en) 1977-06-21 1979-01-23 Kikkoman Corp Preparation of protein hydrolyzate
US4839281A (en) † 1985-04-17 1989-06-13 New England Medical Center Hospitals, Inc. Lactobacillus strains and methods of selection
DK589785A (da) 1985-12-18 1987-06-19 Samuelsson Ernst Gunnar Peptidpraeparat, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af peptidpraeparatet
ATE84680T1 (de) † 1987-12-23 1993-02-15 Nestle Sa Verfahren zur herstellung eines molkeeiweisshydrolysates und eines hypoallergenen nahrungsmittels.
DD281540A5 (de) 1988-08-08 1990-08-15 Berlin Chemie Veb Verfahren zur herstellung von nutritiva
DK0421309T4 (da) † 1989-10-02 2003-04-22 Associated British Foods Plc Proteinhydrolysater
JP3071877B2 (ja) † 1991-06-27 2000-07-31 財団法人糧食研究会 経口寛容誘導能を有する低アレルゲン性酵素分解ペプチド組成物
US5952034A (en) * 1991-10-12 1999-09-14 The Regents Of The University Of California Increasing the digestibility of food proteins by thioredoxin reduction
EP0577903B1 (fr) * 1992-07-06 1997-12-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Agent antigastrite
FI94089C (fi) 1992-12-10 1995-07-25 Valio Oy Menetelmä allergiaa aiheuttavien yhdisteiden poistamiseksi proteiinipitoisista koostumuksista
RU2031586C1 (ru) 1993-02-05 1995-03-27 Тамара Георгиевна Извекова Биологически активный кисломолочный продукт "ацидолакт-наринэ" и способ его получения
GB9312369D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Sandoz Nutrition Ltd Organic compounds
AU1076595A (en) 1993-11-23 1995-06-13 Kabushiki Kaisha Wado Doctors Group Intestinal flora improver composition, and apparatus and system for producing the same
FI104465B (fi) * 1995-06-14 2000-02-15 Valio Oy Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö

Also Published As

Publication number Publication date
RO120243B1 (ro) 2005-11-30
DK0833649T3 (da) 2003-04-07
EE03424B1 (et) 2001-06-15
CZ291904B6 (cs) 2003-06-18
DK0833649T4 (da) 2009-07-20
CA2224320A1 (en) 1997-01-03
CZ399797A3 (cs) 1998-06-17
CN1154506C (zh) 2004-06-23
AU710126B2 (en) 1999-09-16
JP3983804B2 (ja) 2007-09-26
DE69625690T2 (de) 2003-11-06
SK171597A3 (en) 1998-11-04
DE69625690D1 (de) 2003-02-13
NZ310478A (en) 2000-01-28
US7172756B2 (en) 2007-02-06
NO975832D0 (no) 1997-12-11
AU6127896A (en) 1997-01-15
EE9700339A (et) 1998-06-15
IL122577A0 (en) 1998-06-15
WO1997000078A1 (en) 1997-01-03
KR19990022914A (ko) 1999-03-25
SK284245B6 (sk) 2004-12-01
DE69625690T3 (de) 2009-12-24
KR100494741B1 (ko) 2005-09-30
HK1010081A1 (en) 1999-06-11
CA2224320C (en) 2012-03-20
EP0833649B1 (en) 2003-01-08
FI952926A0 (fi) 1995-06-14
ES2191103T5 (es) 2009-11-03
EP0833649B2 (en) 2009-06-03
ZA965088B (en) 1997-01-22
FI104465B (fi) 2000-02-15
MY113912A (en) 2002-06-29
EP0833649A1 (en) 1998-04-08
ATE230606T1 (de) 2003-01-15
BG102144A (bg) 1998-12-30
BR9607827A (pt) 1999-11-30
FI952926A (fi) 1996-12-15
PL185123B1 (pl) 2003-02-28
US20030113340A1 (en) 2003-06-19
US6506380B1 (en) 2003-01-14
CN1187772A (zh) 1998-07-15
JPH11510791A (ja) 1999-09-21
PL324010A1 (en) 1998-04-27
NO321504B1 (no) 2006-05-15
AR003960A1 (es) 1998-09-30
NO975832L (no) 1997-12-11
ES2191103T3 (es) 2003-09-01
MX9710109A (es) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63153B1 (bg) Метод за получаване на протеинов хидролизат и използването му за предотвратяване или лечение на алергии
Sütas et al. Suppression of lymphocyte proliferation in vitro by bovine caseins hydrolyzed with Lactobacillus casei GG–derived enzymes
Majamaa et al. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy
Kirjavainen et al. New aspects of probiotics–a novel approach in the management of food allergy.
Sashihara et al. An analysis of the effectiveness of heat-killed lactic acid bacteria in alleviating allergic diseases
BRPI0617318A2 (pt) método de preparar produto alimentìcio ou formulação farmacêutica
RU2522282C2 (ru) Применение штамма вifidobacterium для получения композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения проявлений аллергического типа
RU2262943C2 (ru) Сомногенная активность непатогенных молочно-кислых бактерий
Prioult et al. Allergenicity of acidic peptides from bovine β-lactoglobulin is reduced by hydrolysis with Bifidobacterium lactis NCC362 enzymes
Pescuma et al. Hydrolysate of β-lactoglobulin by Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus CRL 656 suppresses the immunoreactivity of β-lactoglobulin as revealed by in vivo assays
US6506388B1 (en) Immunomodulator, immunomodulator food
Hodgkinson et al. Effect of raw milk on allergic responses in a murine model of gastrointestinal allergy
JP2968374B2 (ja) ＩｇＡ産生促進剤
RU2174012C2 (ru) Способы профилактики или лечения аллергии
AU710126C (en) Methods of preventing or treating allergies
Crane Pro and anti: the biotics of allergic disease
MXPA99004976A (en) Lactic ferment comprising a particular strain of lactobacillus acidophilus