SK284245B6 - Spôsob výroby proteínového hydrolyzátového prostriedku a jeho použitie - Google Patents

Spôsob výroby proteínového hydrolyzátového prostriedku a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284245B6
SK284245B6 SK1715-97A SK171597A SK284245B6 SK 284245 B6 SK284245 B6 SK 284245B6 SK 171597 A SK171597 A SK 171597A SK 284245 B6 SK284245 B6 SK 284245B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lactobacillus
casein
preparation
cow
milk
Prior art date
Application number
SK1715-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK171597A3 (en
Inventor
Erika Isolauri
Leena Mets�Niitty
Hannu Korhonen
Seppo Salminen
Eeva-Liisa Syv�Oja
Original Assignee
Valio Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8543602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284245(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Valio Oy filed Critical Valio Oy
Publication of SK171597A3 publication Critical patent/SK171597A3/sk
Publication of SK284245B6 publication Critical patent/SK284245B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J3/00—Working-up of proteins for foodstuffs
    • A23J3/30—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis
    • A23J3/32—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents
    • A23J3/34—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes
    • A23J3/341—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins
    • A23J3/343—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins of dairy proteins
    • A23J3/344—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins of dairy proteins of casein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy proteínového hydrolyzátového prostriedku na tlmenie hypersenzitívnych reakcií a podporu imunitnej bariéry v črevách pozostáva z krokov hydrolýzy potravinových proteínov enzýmami odvodenými od bakteriálneho prípravku obsahujúceho kmeň Lactobacillus GG (ATCC 53103) a s pepsínom a/alebo trypsínom. Proteínový hydrolyzát sa používa najmä na potláčanie hypersenzitívnych reakcií vyvolaných jedlom, na podporu imunitnej bariéry v črevách a na prevenciu alebo liečenie alergií, najmä alergie na kravské mlieko u detí, odbúravaním kravského mlieka vhodnou probiotickou baktériou odvodenou z gastrointestinálneho traktu, najmä Lactobacillus GG (ATCC 53103).ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy proteínového hydrolyzátového prostriedku na potláčanie hypersenzitivnych reakcií vyvolaných jedlom u pacientov, ktorí trpia alergiou najedlo. Vynález poskytuje aj použitie takto získaného prostriedku na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie alergií, najmä alergie na kravské mlieko u detí.
Doterajší stav techniky
Alergia na kravské mlieko (cow's milk allergy - CMA) je definovaná ako imunitou spôsobená nepriaznivá reakcia na proteíny z kravského mlieka. Súčasný spôsob liečenia spočíva v úplnom odstránení antigénov z kravského mlieka. U detí s CMA je nevyhnutné, pokiaľ je ľudské mlieko nedostupné, použiť náhradný prostriedok. Hydrolyzovaný prostriedok, založený na kazeíne alebo syrovátke odvodených od kravského mlieka sa používa na poskytnutie zodpovedajúcej výživy so zníženým antigénnym zaťažením. Predbežná tepelná úprava kravského mlieka väčšinou ovplyvní konformáciu proteínov a jednoduchosť ich hydrolýzy. Následná enzymatická hydrolýza pepsínom, trypsínom, extraktmi zo slinivky a z intestinálnej sliznice vnútorností spôsobuje progresívny rozklad postupných epitopov a upravuje prostriedok do menej antigénnej a alergénnej formy.
Vo väčšine prípadov možno hydrolyzované prostriedky odvodené z kravského mlieka bezpečne podávať a tieto prostriedky sú účinné a klinicky a metabolický dobre tolerované. Enzymatická hydrolýza ale nevyhnutne nespôsobí, že je prostriedok nealergénny, pretože optimálny rozsah hydrolýzy nie je známy a v hydrolyzáte boli detegované stopy pôvodných proteínov. Preto musí byť podávanie týchto substituentov deťom s alergiou na kravské mlieko obozretné.
Dosiahnutie kontroly alergického zápalu elimináciou antigénu nebolo uspokojujúce, najmä u pacientov s niekoľkonásobnou alergiou najedlo (Sampson a kol., 1992). Títo pacienti často majú zvýšenú priechodnosť a narušenú funkciu intestinálnej ochrannej bariéry (Majamaa a kol., 1996, Majamaa a Isolauri, 1996). Tým sa zvyšuje riziko vzniku porúch a precitlivelosti na rôzne jedlá. Preto je potrebné na liečenie alergie na kravské mlieko dosiahnuť nový pokrok, ktorý by zlepšil náhradné prostriedky pri CMA.
Intestinálna antigénna manipulácia stanovuje následnú imunitnú reakciu na antigén. Pri normálnom stave sa antigény absorbujú ccz epitel dvoma funkčnými cestami. Hlavná cesta je degradatívna, ktorá znižuje imunogenicitu antigénu. Druhá cesta umožňuje transport intaktných proteínov, ktorý je nevyhnutne potrebný pre antigénne-špecifické imunitné reakcie. Nevhodný spôsob absorpcie zvyšuje proces precitlivenosti (Faergaes a kol., 1995).
Diferenciálna produkcia cytokínov pomocou T-pomocných (T-helper-Th) buniek v priebehu imunitnej reakcie má dôležitý regulačný vplyv na povahu imunitnej reakcie. Cytokínový profil prirodzenej imunitnej reakcie určuje fenotyp následnej špecifickej imunitnej reakcie. Okrem kontrolovanej syntézy IgE, je IL-4 zásadný pre rozvoj a maturáciu fenotypu Th2, charakteristického pre alergický zápal.
Tento proces sa javí byť zásadný pre rozvoj tolerancie na trávené proteíny. Orálna tolerancia je stav antigénno-Specifickej systemickej nereaktivnosti, vyznačujúci sa tým, že dochádza k miestnej antigénno-špecifickej IgA reakcii.
O izolovanom ľudskom intestinálnom kmeni, Lactobacillus kmeň GG (Lactobacillus GG, ATCC 53103) bolo najnovšie dokázané, že podporuje miestne IgA reakcie proti antigénom, na ktoré naráža v priebehu vstupu, a preto pomáha v eliminácii imunity (Isolauri a kol., 1993). Dosiaľ nie je známe, či konkrétne kmene intestinálnych baktérií môžu priamo upravovať imunogenicitu antigénov z jedla a následne tlmiť hypersenzitívne reakcie.
Lactobacily patria do mikrobiálnej flóry zdravých čriev. Predpokladá sa, že Lactobacily pôsobia v intestinálnom trakte súťažením o receptory a výživu proti patogénnym mikróbom na intestinálnej sliznici.
Probiotiká sú mikrobiálne preparáty schopné samostatnej existencie, ktoré podporujú zdravie udržiavaním prirodzenej mikroflóry vo vnútornostiach. Mikrobiálny preparát možno považovať za probiotikum, pokiaľ funkčné mikróby ktoré obsahuje, a spôsob ich účinku sú známe. Probiotiká pôsobia na intestinálnu sliznicu, kolonizujú ľudský intestinálny trakt a bránia pôsobeniu škodlivých mikróbov. Zásadným predpokladom je, že pôsobia na sliznicu vnútorností a nepoškodzujú hornú časť gastrointestinálneho traktu. Lactobacillus GG je jednou zo známych baktérii, ktorá má probiotické charakteristiky.
Podstata vynálezu
Predkladatelia vynálezu zistili, že určité baktérie gastrointestinálneho traktu, najmä Lactobacilly a najmä baktérie, ktoré majú probiotické charakteristiky možno použiť na zlepšenie účinnosti odbúravania potravy a na zlepšenie orálnej tolerancie, v prevencii alebo liečbe hypersenzitívnych reakcií u pacienta, vyvolaných jedlom.
Jedným aspektom predkladaného vynálezu je, že proteínové hydrolyzáty, získané hydrolýzou proteínov uvedenou gastrointestinálnou baktériou, možno tiež použiť na daný účel. Dokázali sme, že proteínové hydrolyzáty získané podľa predkladaného vynálezu majú imunologický vplyv na podporu hypoalergenicity. Hydrolyzáty tlmia hypersenzitívne reakcie a tým zlepšujú imunitnú bariérovú funkciu vnútorností, t. j. stabilizujú vnútomostnú sliznicovú bariéru.
Predkladaný vynález poskytuje zlepšený proteínový hydrolyzátový prostriedok, ktorý tlmí hypersenzitívnu reakciu a zlepšuje imunitnú bariérovú funkciu vnútorností. Hydrolyzátový prostriedok možno získať hydrolýzou proteínov enzýmami, odvodenými od probiotickej gastrointestinálnej baktérie, najmä Lactobacilla, ktoré majú adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázovým enzýmovým systémom, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103) a trypsínom a/alebo pepsínom.
Alternatívne možno proteínový hydrolyzátový prostriedok podľa predkladaného vynálezu získať hydrolýzou proteínov trypsínom a/alebo pepsínom, a pridaním k takto získanému hydrolyzátu bakteriálneho prípravku, ktorý obsahuje probiotickú gastrointestinálnu baktériu, najmä Lactobacill, ktorý má adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázový enzýmový systém, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103). Baktérie sú pridávané do hydrolyzátového prostriedku výhodne ako lyofilizovaný preparát.
Pri podávaní tohto hydrolyzátového prostriedku pacientovi je potrebné očakávať, že hydrolyzujúce enzýmy prítomných baktérií sa uvoľňujú in vivo, a tak sa dosahuje rovnaký účinok ako so zlepšeným hydrolyzátovým prostriedkom, ktorý už bol definovaný. Navyše, baktérie schop né samostatnej existencie stabilizujú vnútomostnú sliznicovú bariéru a tým zlepšujú lokálnu obranyschopnosť.
Uskutočnením predkladaného vynálezu je spôsob prevencie alebo liečenia hypersenzitívnych reakcií u detí vyvolaných jedlom, pričom tento spôsob zahrnuje krok podávania zlepšeného proteínového hydrolyzátového prostriedku podľa predkladaného vynálezu rizikovým deťom alebo alternatívne proteínového hydrolyzátového prostriedku spolu s bakteriálnym prípravkom, ktorý obsahuje probiotické gastrointestinálne baktérie, najmä Lactobacille, ktoré majú adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázový enzýmový systém, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je spôsob liečenia alergie na kravské mlieko u pacientov, ktorý zahrnuje podávanie zlepšeného proteínového hydrolyzátového prostriedku podľa predkladaného vynálezu pacientovi alebo alternatívne podávanie proteínového hydrolyzátového prostriedku spolu s bakteriálnym prípravkom, ktorý obsahuje probiotické gastrointestinálne baktérie, najmä Lactobacille, ktoré majú adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázový enzýmový systém, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
Vynález tiež poskytuje spôsob podpory tolerogénnych imunitných reakcií na antigény zjedla u pacienta, ktorý zahrnuje orálne podávanie zlepšeného proteínového hydrolyzátového prostriedku podľa predkladaného vynálezu pacientovi alebo alternatívne bakteriálneho prípravku, ktorý obsahuje probiotické gastrointestinálne baktérie, najmä Lactobacille, ktoré majú adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázový enzýmový systém, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103) alebo, alternatívne proteínový hydrolyzátový prostriedok spolu s bakteriálnym prípravkom, ktorý obsahuje probiotické gastrointestinálne baktérie, najmä Lactobacille, ktoré majú adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázový enzýmový systém, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
V spôsoboch podľa predkladaného vynálezu tak, ako už bolo uvedené, pokiaľ sa proteínový hydrolyzátový prostriedok používa v kombinácii s vybranou probiotickou baktériou, ktorej definícia už bola uvedená, takým prostriedkom teda môže byť akýkoľvek vhodný proteínový hydrolyzátový prostriedok známy alebo nový. Môže ísť o čiastočný proteínový hydrolyzát alebo alternatívne o veľmi hydrolyzovaný prostriedok. Príprava proteínového hydrolyzátu vhodného na tieto účely je opísaná napríklad v európskej patentovej prihláške číslo 601 802.
Preferovaná baktéria, ktorá sa používa v prostriedkoch a spôsoboch podľa predkladaného vynálezu je Lactobacillus GG (ATCC 53103).
V predkladanom opise a pripojených nárokoch znamená fráza „baktérie, najmä Lactobacille, ktoré majú adhezívne a kolonizačné vlastnosti a proteázový anzýmový systém, ktorý je podobný kmeňu Lactobacillus GG (ATCC 53103)“, že definuje baktériu, ktorá má adhezívne a kolonizačné vlastnosti, ktoré sú porovnateľné s kmeňom LGG, napríklad, ako je definované v EP patente 199 535. O týchto baktériách sa tiež predpokladá, že majú rovnaký druh enzýmového systému ako LGG, čo znamená, že enzýmy odvodené od takých baktérií sú schopné odbúravať proteíny, čím vznikajú hydrolyzačné produkty s rovnakými účinkami ako tie, ktoré sa dosiahnu použitím enzýmov odvodených od LGG.
Skratky:
Cl interval spoľahlivosti (confidence interval)
IFN-γ interferón - γ
IgA imunoglobulín A
IgE imunoglobulín E
IL - 4 interleukin - 4
LGG Lactobacillus GG (ATCC 53103)
OKT3 anti - CD3 protilátka
PBMC jednojadrové bunky periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells)
TNF-α tumorový nekrosný faktor - α WF testovacia skupina, ktorá obdržala veľmi hydrolyzovaný syrovátkový prostriedok
WF-GG testovacia skupina, ktorá obdržala veľmi hydrolyzovaný syrovátkový prostriedok a LGG prípravok
P/T-kaseín = kaseín hydrolyzovaný pepsínom a trypsínom, P/T-aSL-kaseín = aSL - kaseín hydrolyzovaný pepsínom a trypsínom.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1A až ID
Mitogénom vyvolané proliferatívne reakcie PBMC in vitro na P/T-kaseín (1A), P/T-aSL-kaseín (IB), P/T-kaseín, navyše hydrolyzovaný LGG odvodenými enzýmami (1C) a P/T-aSL-kaseín navyše hydrolyzovaný LGG odvodenými enzýmami (ID). Výsledky sú vyjadrené ako stredná hodnota počtu za minútu pre kultúry bez hydrolyzovaného produktu (PHA-RPMI1640) a s hydrolyzovaným produktom v troch koncentráciách (0,1 pg/ml, 10 pg/ml a 1000 pg/ml). Horizontálne línie predstavujú geometrický priemer počtu za minútu pri šiestich experimentoch, vyčíslené rovnako pre každý zvlášť.
Obr. 2
Klinické hodnotenie atopickej dermatitídy (SCORAD) u každého pacienta a stredné skóre rozsahu (A), intenzity (B) a subjektívneho hodnotenia (C) pre atopickú dermatitídu pred liečením (0) a o jeden mesiac neskôr (I) u detí, ktoré obdržali veľmi hydrolyzovaný syrovátkový prostriedok bez (WF) a/alebo s Lactobacillus GG (WF - GG).
Obr. 3
Vplyv kaseinu a Lactobacillom GG odbúravaného kaseínu na produkcii IL-4 a IFN-γ v PBMC u atopických pacientov (a, b) a u neatopických zdravých detí (c, d). Biele stĺpiky predstavujú strednú produkciu cytokínu v kontrolných kultúrach; čierne stĺpiky v kultúrach, ktoré obsahujú čistený kaseín; a šrafované stĺpiky v kultúrach obsahujúcich Lactobacillom GG odbúravaný kaseín. Priesečníkové čiary predstavujú horný a dolný kvartil.
Štatisticky významné párové porovnanie oproti kontrolným kultúram
Obr. 4
Vplyv aSL-kaseínu a Lactobacillom GG odbúravaného aSL-kaseínu na produkcii IL-4 a IFN-γ v PBMC u atopických pacientov (a, b) a u neatopických zdravých detí (c, d). Biele stĺpiky predstavujú strednú produkciu cytokínu v kontrolných kultúrach; čierne stĺpiky v kultúrach, ktoré obsahujú aSL-kaseín; a šrafované stĺpiky v kultúrach obsahujúcich Lactobacillom GG odbúravaný aSL-kaseín. Priesečníkové čiary predstavujú horný a dolný kvartil.
Štatisticky významné párové porovnanie oproti kontrolným kultúram
Nasledovné príklady ďalej ilustrujú vynález. Sú v nich opísané spôsoby prípravy zlepšeného hydrolyzátu rovnako ako experimenty, ktoré dokazujú užitočný terapeutický účinok pozorovaný v predkladaných štúdiách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Potlačenie lymfocitovej proliferácie in vitro hovädzími kaseínmi, hydrolyzovanými enzýmami odvodenými od Lactobacillus GG.
l.a. Hydrolýza proteínov z kravského mlieka
Celkový hovädzí kaseín a kaseínové zložky (aSL-kaseín) boli prečistené z kravského mlieka (Syväoja, 1992). Zvlášť na kaseíne a na aSL-kaseíne bola uskutočnená hydrolýza zmesí enzýmov odvodených od Lactobacillus GG. Enzýmy boli izolované upraveným spôsobom podľa Exterkate a de Veer, 1985. Stručne povedané, enzýmy sa uvoľnia pôsobením ultrazvuku na zmrazené bakteriálne bunky. Supematant odstredených buniek bol oddelený a použitý na hydrolýzu kaseínu a aSL-kaseínu. Hydrolýza bola uskutočňovaná pri teplote 34 °C počas 24 hodín.
Takto získané hydrolyzáty boli ďalej hydrolyzované pepsínom a trypsínom. Stručne povedané, vzorky boli najskôr hydrolyzované 0,1 % pepsínom v 0,1 mol/1 HCI počas 3 hodín pri teplote 37 °C pri pH 2,5. Po úprave pH pomocou 250 mg NaHCO3 a 2 mol/1 NaOH, k vzorkám bol pridaný 0,1 % trypsín a vzorky boli hydrolyzované počas 5 hodín pri teplote 37 °C, pH 8,0.
P/T kaseínové a P/T-aSL-kaseínové vzorky boli získané hydrolýzou čisteného kaseínu a aSL-kaseínu len pepsínom a trypsínom spôsobom, ktorý bol už opísaný, bez GG-hydrolýzy.
.b. Test transformácie lymfocytu
Na transformáciu lymfocitu vyvolanú mitogénom bol použitý upravený mikrospôsob celkovej krvi. Šesť až osem zdravých dobrovoľníkov bolo využitých ako darcov krvi na tento experiment. Tzn. heparinizovaná žilová krv bola odobraná a zriedená v pomere 1 : 7 RPMI 1640 kultúrnym médiom (Grand Island Biological Co. NY, USA), obsahujúcim antibiotiká. Fytohemagglutinin (PHA) (Difco Laboratories, Detroit, Mich., USA) bol zriedený RPMI 1640 obsahujúcim antibiotiká s rozsahom finálnych koncentrácií v kultúrach 5 pg/ml až 1250 pg/ml. Lyofilizované hydrolyzáty kaseínu a aSL-kaseínu boli zriedené RPMI 1640 na finálne koncentráciu 0,1 pg/ml, (nízka), 10 pg/ml (stredná) a 1000 pg/ml (vysoká), ktorá je netoxická na T bunky, ako bolo dokázané pri štúdiách vylučovania farbiva s eozínom.
Uskutočnené boli dve súpravy experimentov na preskúmanie prcliferatívnych reakcií jednojadrových buniek periférnej krvi (PBMC) vyvolaných mitogénom na (A) kaseín hydrolizovaný pepsínom a trypsínom (= P/T-kaseín, (B) ctSL-kaseín hydrolizovaný pepsínom a trypsínom (= P/T-aSL-kaseín), (C) P/T-kascín ďalej hydrolizovaný enzýmami odvodenými od Lactobacillus GG a (D) P/T-aSL-kaseín ďalej hydrolizovaný enzýmami odvodenými od Lactobacillus GG.
Experiment pozostáva zo štyroch kontrolných kultúr rôzneho zriedenia kultúrneho média a mitogénu rovnako, ako zodpovedajúce testovacie kultúry s 25 pl hydrolyzovaných produktov pri troch rôznych koncentráciách. Test bol uskutočnený postupom opísaným v Sútas a kol., 1996.
Mitogénom vyvolaná profilácia PBMC bola vyjadrená ako počet za minútu s vylúčením pozadia. Výsledky boli uvedené pre kontrolné kultúry obsahujúce 125 pg/ml PHA a RPMI 1640 a pre tri testovacie kultúry obsahujúce
125 pg/ml PHA a hydrolizované produkty pri nízkych, stredných a vysokých koncentráciách.
l.c. Štatistická analýza
Na porovnanie zmien hodnôt v počtoch za minútu pri každej z testovacích kultúr s počtami za minútu kontrolných kultúr bol použitý neparametrický párový test (Wilcoxonov test vyznačeného poradia). Hladina významnosti bolap< 0,05.
Významné výsledky párového porovnania boli uvedené ako potlačenie alebo stimulácia podľa zvýšenia alebo zníženia hodnôt v počtoch za minútu u testovacej kultúry.
1. d. Výsledky
V experimentoch uskutočnených s P/T-kaseínom a P/T-aSL-kaseínom, navyše hydrolyzovaných enzýmami odvodenými od Lactobacillus GG, bola mitogénom vyvolaná proliferácia PBMC znateľne potlačená pri 0,1 pg/l, 10 pg/l a 1000 pg/l (p = 0,03, p = 0,03 a p = 0,03) obr. 1C a obr. ID) pri porovnaní s P/T-kaseínom a P/T-aSL-kaseínom (obr. IA a obr. IB).
Príklad 2
Liečenie detí s atopickou dermatitídou proteínovým hydrolyzátovým prostriedkom doplneným mliečnou kyselinovou baktériou.
2. a. Pacienti a organizácia štúdie
Štúdia zahrnuje 31 deti vo veku 2,5 mesiaca až 15,7 mesiaca (hlavný vek 8 mesiacov), ktoré spĺňajú Hanifmove kritérium (Hanifin, 1987) pre atopický ekzém u detí. Deti boli odporučené na pediatrickú kliniku na základe atopického ekzému a očakávanej alergie na kravské mlieko. Stredný vek začiatku symptómu bol 2,4 mesiace. Celkové trvanie dojčenia bolo 5,9 mesiacov. Pozitívna prítomnosť atopického ochorenia (astma, atopický ekzém a alergická nádcha) alebo alergia na jedlo u najbližších príbuzných bola zaznamenaná u 26 (84 %) pacientov. Ekzemické lézie boli liečené emolientami a povrchovými kortikosteroidmi. Žiadny z pacientov nebol podrobený systemickej kortikosteroidovej terapii. Okrem atopického ekzému boli u 9 (19 %) pacientov pozorované gastrointestinálne poruchy, ako je hnačka alebo zvracanie. Po uskutočnení prvej štúdie boli pacienti podrobení dvojnásobne slepému placebom kontrolovanému pôsobeniu kravského mlieka. Len tí, ktorí mali pozitívne reakcie (27/31) boli zahrnutí do populácie na konečnú štúdiu. Pacienti boli náhodne rozdelení na obdobie jedného mesiaca do dvoch skupín. Jedna skupina (WF, n = 14) dostala veľmi hydrolyzovaný syrovátkový prostriedok (Valio Ltd., Helsinki, Fínsko, EP-A-601802) a druhá skupina (WF-GG, n = 13) dostala rovnaký prostriedok obsahujúci navyše Lactobacillus GG, prípravok (5 x 108 cfu/g) (dodávaný Valio Ltd., Helsinki, Fínsko). Po jednom mesiaci podávania príslušného prostriedku obidve skupiny ďalej dostávali počas jedného mesiaca veľmi hydrolyzovaný syrovátkový prostriedok (Valio Ltd.). U všetkých pacientov bola pred liečením stanovená celková sérová koncentrácia IgE, špecifického IgE na kravské mlieko (RAST, Pharmacia, Uppsala, Švédsko) a boli uskutočnené testy svrbenia kože. Test svrbenia bol uskutočnený na predlaktí pomocou komerčne dostupného alergénu kravského mlieka ALK (Allergologisk Laboratórium, Horsolm, Dánsko) a testovaný prostriedok bol zriedený na normálnu koncentráciu na používanie. Bola použitá 1 mm ihla s prekážkou proti hlbšiemu vpichnutiu (ALK) s dihydrochloridom histamínu v množstve 10 mg na mililiter (ALK) ako pozitívna kontrola. Reakcie boli zaznamenané po 15 minútach a re akcie zodpovedajúce polovici veľkosti reakcie na histamín alebo väčšie, boli zaznamenané ako pozitívne za predpokladu, že stredná hodnota priemeru vyrážky bola prinajmenšom 3 mm a súčasne negatívnej kontroly bola 0 mm.
Vzorky stolice pre stanovenie a-1 antitrypsínu a TNF-a boli zbierané pred začiatkom štúdie v čase, ktorý zodpovedá času trvania štúdie a o dva mesiace neskôr.
Prudkosť atopickej dermatitídy bola hodnotená podľa SCORAD spôsobu, zavedeného European Task Force on Atopic Dermatitis (1993). Stručne povedané, rozsah (hodnotenie A) dermatitídy sa stanovuje pomocou pravidla devätín. Intenzita (hodnotenie B) dermatitídy je súčtom jednotllivých hodnotení (0 až 3) erytému, edému, exkoriácie, lichenifikácie a suchosti. Subjektívne (hodnotenie C) prejavy (hodnotené 1 až 10) zahrnujú svrbenie a nespavosť boli stanovené podľa pozorovania rodičov. SCORAD bol získaný výpočtom:
A/5 + 3,5 x BB + C
Záznamy o štúdii boli overené Ethical Review Committee of Tampere University Hospital. Od rodičov bol získaný súhlas.
2.b. Stanovenie a-1 antitrypsínu v stolici
Zamrznutá stolica bola roztopená pri laboratórnej teplote a homogenizovaná. Do sklenej skúmavky bol vložený 1 g a bol lyofilizovaný. Výsledný suchý materiál bol zomletý a 50 mg bolo vložené do Eppendorfovej skúmavky. Bol pridaný 1 ml 0,15 M NaCl a a-1 antitrypsín bol extrahovaný prudkým miešaním vo Vortexovom mixéri počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Získaná suspenzia bola odstreďovaná počas 10 minút pri 25 000 g, aby sa odstránil balast a supematant bol použitý na stanovenie a-1 antitrypsínu pomocou Behringovho BNA nefelometra podľa návodu výrobcu. Výsledky sú uvedené vo forme mg/g suchej hmotnosti lyofilizovanej stolice.
2.c. Stanovenie TNF-α v stolici
Zamrznutá stolica bola roztopená pri laboratórnej teplote, suspendovaná v pomere 1 : 1 (hmotnosť/objem) vo fyziologickom roztoku chloridu sodného a ponechaná usadnúť. Zo supematanta bolo 0,5 ml až 1,0 ml vložené do Eppendorfovej skúmavky a odstreďované počas 10 minút pri 25 000 g.
Supematant bol potom použitý na stanovenie TNF-a. Na stanovenie TNF-α v stolici bol použitý komerčný imunoenzýmový test (Human TNF-α ELISA sada, Endogen Inv., Boston, Massachusetts, USA) podľa návodu pre sérové vzorky.
2.d. Štatistika
Z dôvodu nerovnomernej distribúcie sérových koncentrácii IgE bola uskutočnená logaritmizácia (In) a údaje sú prezentované ako stredná hodnota s 95 % intervalom spoľahlivosti (Cl). Koncentrácia zápalových parametrov je uvádzaná ako stredná hodnota s dolným kvartilom a horným kvartilom. Na štatistické porovnanie bol použitý Wilcoxonov test označeného poradia a Mannov - Whitneyov U-test.
2.e. Výsledky
2.e.l Klinické údaje
Stredná hodnota (95 % Cl) celkového sérového IgE bol 31 kU/1 (15 kU/1 - 61 kU/1) u pacientov, ktorí dostávali hydrolyzátový prostriedok. RAST pre kravské mlieko bol pozitívny (> 0,4 kU/1) pri 10/31 (37 %) u pacientov s ato pickým ekzémom. Test svrbenia na kravské mlieko bol pozitívny u 8/31 (30 %) pacientov.
Prudkosť atopickej dermatitídy u každého pacienta pred liečbou a o jeden mesiac neskôr, t. j. po uskutočnení štúdie je uvedená na obrázku 2. Stredná hodnota (dolný kvartil -
- horný kvartil) SCORAD hodnotenie bola 21 (14 - 31) u skupiny WF a 26 (17 - 38) u skupiny WF-GG pred uskutočnením štúdie (p = 0,33). Po jednom mesiaci liečenia došlo k znateľnému zlepšeniu SCORAD hodnotenia u skupiny dostávajúcej Lactobacillus GG (p = 0,008), ale nie u tých, ktorí dostávali veľmi hydrolyzovaný prostriedok bez Lactobacillus GG (p = 0,89). SCORAD hodnotenie potom bolo 19 (13 - 31) u skupiny WF a 15 (7 - 28) u skupiny WF-GG. Zníženie SCORAD hodnotenia pri WF-GG bolo spôsobené zmenšením rozsahu (hodnotenie A, p = 0,004), intenzity (hodnotenie B, p = 0,05) a subjektívneho hodnotenia (hodnotenie C, p = 0,01) pri atopickej dermatitíde (obr. 2). Zlepšenie SCORAD hodnotenia bolo dosiahnuté po dvoch mesiacoch u skupiny WF a u skupiny WF-GG zostalo nezmenené aj po skončení podávania Lactobacillu GG. Po dvoch mesiacoch bola stredná hodnota (dolný kvartil -horný kvartil) SCORAD hodnotenia u skupiny WF 14 (2 - 38) a u skupiny WF-GG 16 (- 25).
2.e.2. Koncentrácia a-1 antitrypsínu a TNF-α v stolici
Pri zdravej kontrole (n = 9) boli stredné hodnoty (dolný kvartil - horný kvartil) koncentrácie a-1 antitrypsínu 0,5 mg/g (0,5 mg/g - 1,7 mg/g). Koncentrácia a-1 antitrypsínu bola porovnateľná medzi skupinami WF a WF-GG pred liečením (p = 0,22). Ako je uvedené v tabuľke 1, koncentrácia a-1 antitrypsínu sa v priebehu jedného mesiaca trvania štúdie znateľne znížila u skupiny WF-GG (p = = 0,03), ale nie u skupiny WF (p = 0,68).
Koncentrácia TNF-α v stolici bola pri zdravej kontrole 0 pg/g (0 pg/g - 0/08 pg/g). Koncentrácia TNF-α v stolici bola u atopických detí znateľne vyššia, p < 0,0001 (tabuľka 1). Koncentrácia TNF-α bola porovnateľná medzi skupinami WF a WF-GG pred liečením (p = 0,57). Koncentrácia TNF-α v stolici sa v priebehu jedného mesiaca trvania štúdie znateľne zvýšila u WF-GG (p = 0,003), ale nie u WF (p = 0,38) (tabuľka 1). Zníženie koncentrácie TNF-α bolo u skupiny WF dosiahnuté po dvoch mesiacoch, pričom u skupiny WF-GG, ktorá tiež dostávala veľmi hydrolyzovaný prostriedok bez Lactobacillu GG, bola zistená tendencia k zvyšovaniu koncentrácie TNF-α. Koncentrácia TNF-α potom bola 84 (25 - 129) u WF a 144 (20 - 338) u WF-GG.
Tabuľka 1
Koncentrácia a-1 antitrypsínu a TNF-α v stolici pred liečením (0) a o jeden mesiac neskôr (I) u detí, ktoré dostali veľmi hydrolyzovaný syrovátkový prostriedok (WF) alebo ten istý prostriedok obsahujúci baktériu Lactobacillus GG (WF-GG). Údaje udávajú strednú hodnotu (dolný kvartil -
- horný kvartil).
WF WF - GG
a-1 antitrypsín 0 (mg/g) a-1 antitrypsín 1 (mg/g) TNF-a 0 (pg/g) TNF-a 1 (pr/r) 1,7 (1,5 - 23) 1,7 (1,1 - 23) 632 (126 - 1880) 494 (147 - 1009) 1,4 (0,5 - 1,9) 0,5 (0,5 - 1,0) 709 (91 - 1131) 34 (19 - 103)
Príklad 3
Tlmenie produkcie cytokínu jednojadrovými bunkami periférnej krvi u atopických detí
3.a. Pacienti a metódy
Spolu bolo sledovaných 14 pacientov vo veku 5 mesiacov až 29 mesiacov (stredný vek 16 mesiacov), ktorí spĺňajú Hanifinove kritérium pre atopickú dermatitídu (Hanifin, 1987) a osem neatopických zdravých detí rovnakého veku. Žiadne z detí v čase štúdie nedostalo systemický kortikosteroidy.
0KT3 (anti-CD3-protilátka) obsahujúca ascitovú tekutinu bola darom od Dr. M. Kaartinena, katedra bakteriológie a imunológie, Univerzita v Helsinkách, Fínsko. Celkový hovädzí kasein bol prečistený z kravského mlieka, ako opisuje Syväoja, 1992. Čistený kasein bol hydrolyzovaný enzýmami odvodenými od Lactobacillus GG postupom opísaným v príklade 1. Čistený kasein alebo kasein naočkovaný Lactobacillom GG bol lyofilizovaný a skladovaný pri laboratórnej teplote. Pred experimentmi bol zriedený RPMI 1640 a bola použitá sterilizácia cez filter (0,1 pm, Millipore, Bedford, MA, USA).
Kultúrne médium, pozostávajúce z RPMI 1640 bolo doplnené 10 % sérom teľacích zárodkov, 10 mM pufrom Hepes, 2 mM L-glutamínom (Gibco Life Technologies, Paisley, UK), 50 U/ml bcnzylpenicilínom (Sigma, St. Louis, MO, USA), 10 mg/ml gentamycinom (Roussel Laboratories LTD., Uxbridge, Middlesex, UK). Bola odobraná periférna žilová krv (5 ml). PBMC obsahujúce 90 % lymfoidných buniek boli izolované FicollPaque (Phaimacia Biotech, Uppsala, Sweden) gradientovým odstreďovaním a suspendované pri 1 x 106 buniek/ml v kompletnom kultúrnom médiu. Kultúrne jamky boli dopredu pokryté anti-CD3 protilátkou obsahujúcou ascitovú tekutinu vyskúšanú optimálnym zriedením. Testovacia kultúra ďalej obsahovala kasein alebo Lactobacillom GG odbúravaný kasein vo finálnej koncentrácii 1 mg/ml. Tieto experimenty boli opakované s čisteným hovädzím aSL-kaseínom alebo aSL-kaseínom odbúravaným Lactobacillom GG. Po 24 hodinách inkubácie v humidifikovanej 5 % CO2 atmosfére pri 37 °C, bol supematant odohraný a skladovaný pri -70 °C pre cytokínové testy. IL-4 a IFN-γ boli v supematantoch kultúr stanovované komerčne dostupnou ELISA súpravou podľa návodu výrobcu (IL-4: CLB, Compact Human Interleukin-4 súprava ELISA, Centrál Laboratory of the Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service, Amsterdam, Holandsko; IFN-γ: EIFING, Endogcn Inc., Cambridge, MA, USA). Výsledky rôznych pokusov boli porovnané pomocou štandardných kriviek a boli vyjadrené ako pg/ml. Citlivosť testov pre IL-4 bola 2,3 pg/ml a pre IFN-γ, 5 pg/ml. Na štatistické porovanie testovaných kultúr s kontrolnými kultúrami bol použitý Wilcoxonov test označeného poradia. Hladina významnosti bola p < 0,05.
3.b. Výsledky
U atopických pacientov bola produkcia IL-4 aj IFN-γ v porovnaní s kontrolnými kultúrami zvýšená v kultúrach obsahujúcich čistený kasein, p = 0,008 a p = 0,008 (obr. 3a a obr. 3b). Žiadny taký vplyv hovädzieho kaseínu nebol pozorovaný po jeho odbúraní enzýmami Laclobacillus GG. Naopak, produkcia IL-4 v kultúrach obsahujúcich kasein odbúraný Lactobacillom GG bola znateľne nižšia ako pri kontrolných kultúrach, p = 0,003 (obr. 3a) a produkcia IFN-γ bola v týchto kultúrach porovnateľná s kontrolnými kultúrami, p = 0,10 (obr. 3b).
U zdravých detí bola produkcia IL-4 aj IFN-γ v kultúrach obsahujúcich čistený kasein porovnateľná s kontrolnými kultúrami, p = 0,I0ap = 0,10 (obr. 3c a obr. 3d). Rovnako ako u atopických pacientov mali zdravé deti znateľne nižšiu produkciu IL-4 v kultúrach obsahujúcich kaseín odbúraný Lactobacillom GG oproti kontrolným kultú ram, p = 0,01 (obr. 3c) a produkcia IFN-γ v týchto kultúrach zostala porovnateľná s kontrolnými kultúrami, p = = 0,50 (obr. 3d). Rovnaké výsledky boli získané aj s ctSL-kaseínom a Lactobacillom GG odbúraným aSL-kaseínom (obr. 4).
Referencie
European task force on atopics dermititis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Dermatology 1993; 186:23 -31.
Exterkate F. a De Veer G. Partial isolation and degradation of caseins by celí wall proteinase(s) of Streptococcus cremoris. Appl. Environ. Microbiol. 1985; 49: 328 - 32.
Fargeas M. J., Theodorou V., More J., Wal J. M., Fioramonti J., Bueno L. Boosted systemic immune and local responsiveness after intestinal inflammation in orally sensitized guinea pigs. Gastroenterology 1995; 109: 53 - 62.
Hanifin, J. M. Epidemiology of atopic dermatitis. Monografia Alergy 1987; 21: 116 -131.
Isolauri E., Majamaa H., Arvola T., Rantala L, Virtanen E., Arvilommi H., Lactobacillus casei strain GG reverses inereased intestinal permeability induced by cow milk in suckling rats. Gastoenterology 1993; 105: 1643 - 1650.
Majamaa H., Isolauri E. Evaluation of gut mucosal barrier: evidencia for inereased antigén transfer in children with atopic eezema. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, v tlači.
Majamaa H., Miettinen, A., Laine S., Isolauri E. Intestinal inflammation in children with atopic eezema: faecal eosinophil cationic proteín and tumor necrosis factor-α as noninvasive indicators of food allergy. Clin. Exp. Allergy 1996; 26: 181 - 187.
Sampson H. A., James, M. J. a Bemhisel - Broadbent J. Safety of an amino acid - derived infant formula in children allergic to cow milk. Pediatrics 1992; 90: 463 - 465.
Sútas Y., Soppi E., Korhonen H., Syväoja E. L., Saxelin M., Rokka T., Isolauri E., Suppression of lymphocyte proliferation in vitro by bovine caseins hydrolyzed with Lactobacillus casei GG derived enzymes. J. Allergy Clin. Imunol. 1996, v tlači.
Syväoja E. L. Quantitative determination of the main casein components and purification of aSL- and K-casein Írom bovine milk. Milchwissenschaft 1992; 47: 563 - 566.
Priemyselná využiteľnosť
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné na výrobu liekov na liečenie alebo prevenciu alergie najedlo, najmä alergie na kravské mlieko.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy proteínového hydrolyzátového prostriedku na tlmenie hypersenzitívnych reakcií a podporu imunitnej bariéry v črevách, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z krokov hydrolýzy potravinových proteinov enzýmami, odvodenými od bakteriálneho prípravku obsahujúceho kmeň Lactobacillus GG (ATCC 53103) a s pepsínom a/alebo trypsínom.
  2. 2. Spôsob prípravy proteínového hydrolyzátového prostriedku na tlmenie hypersenzitívnych reakcii a podporu imunitnej bariéry v črevách podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že pozostáva z krokov hydrolýzy potravinových proteinov pepsínom a/alebo trypsínom a pri6 daním hydrolyzátu bakteriálneho prípravku obsahujúceho kmeň Lactobacillus GG (ATCC 53103).
  3. 3. Proteínový hydrolyzátový prostriedok na tlmenie hypersenzitívnych reakcií a podporu imunitnej bariéry v črevách, vyznačujúci sa tým, že hydrolyzát sa získa spôsobom definovaným v nárokoch 1 a 2.
  4. 4. Použitie proteínového hydrolyzátu podľa nároku 3 na prípravu liečiva na orálne podávanie na zvýšenie tolerogénnych imunitných odpovedí na potravinové antigény u pacientov.
  5. 5. Použitie proetínového hydrolyzátu podľa nároku 4 na prípravu liečiva na liečenie alergie na kravské mlieko u pacientov.
  6. 6. Použitie proteínového hydrolyzátu podľa nároku 4 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie hypersenzitívnych reakcií u detí vyvolaných potravou.
  7. 7. Použitie bakteriálneho prípravku obsahujúceho kmeň Lactobacillus GG (ATCC 53103) alebo proteínového hydrolyzátu spolu s bakteriálnym prípravkom podľa nároku 2 na prípravu liečiva na zvýšenie tolerogénnych imunitných odpovedí na potravinové antigény u pacienta.
  8. 8. Použitie proteínového hydrolyzátu spolu s bakteriálnym prípravkom podľa nároku 7 na prípravu liečiva na liečenie alergie na kravské mlieko u pacientov.
  9. 9. Použitie proteínového hydrolyzátu spolu s bakteriálnym prípravkom podľa nároku 7 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie hypersenzitívnych reakcii u detí vyvolaných potravou.
SK1715-97A 1995-06-14 1996-06-12 Spôsob výroby proteínového hydrolyzátového prostriedku a jeho použitie SK284245B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI952926A FI104465B (fi) 1995-06-14 1995-06-14 Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö
PCT/FI1996/000350 WO1997000078A1 (en) 1995-06-14 1996-06-12 Methods of preventing or treating allergies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK171597A3 SK171597A3 (en) 1998-11-04
SK284245B6 true SK284245B6 (sk) 2004-12-01

Family

ID=8543602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1715-97A SK284245B6 (sk) 1995-06-14 1996-06-12 Spôsob výroby proteínového hydrolyzátového prostriedku a jeho použitie

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6506380B1 (sk)
EP (1) EP0833649B2 (sk)
JP (1) JP3983804B2 (sk)
KR (1) KR100494741B1 (sk)
CN (1) CN1154506C (sk)
AR (1) AR003960A1 (sk)
AT (1) ATE230606T1 (sk)
BG (1) BG63153B1 (sk)
BR (1) BR9607827A (sk)
CA (1) CA2224320C (sk)
CZ (1) CZ291904B6 (sk)
DE (1) DE69625690T3 (sk)
DK (1) DK0833649T4 (sk)
EE (1) EE03424B1 (sk)
ES (1) ES2191103T5 (sk)
FI (1) FI104465B (sk)
HK (1) HK1010081A1 (sk)
IL (1) IL122577A0 (sk)
MX (1) MX9710109A (sk)
MY (1) MY113912A (sk)
NO (1) NO321504B1 (sk)
NZ (1) NZ310478A (sk)
PL (1) PL185123B1 (sk)
RO (1) RO120243B1 (sk)
SK (1) SK284245B6 (sk)
WO (1) WO1997000078A1 (sk)
ZA (1) ZA965088B (sk)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI104465B (fi) * 1995-06-14 2000-02-15 Valio Oy Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö
ES2317666T3 (es) * 1997-06-03 2009-04-16 Ganeden Biotech, Inc. Bacteria acida lactica probiotica para tratar infecciones bacterianas asociadas con el sids.
WO2000042560A2 (en) 1999-01-19 2000-07-20 Maxygen, Inc. Methods for making character strings, polynucleotides and polypeptides
CN1186440C (zh) 1999-08-05 2005-01-26 雀巢制品公司 预防病原性细菌引起的腹泻的新双歧杆菌
DK1353681T3 (da) 1999-08-05 2008-03-10 Nestle Sa Bifidobakterier i stand til at modvirke diarré
US20020031787A1 (en) * 2000-02-04 2002-03-14 Maclaren Noel K. Compositions and methods for reducing autoimmunity
FI110668B (fi) * 2000-06-20 2003-03-14 Aboatech Ab Oy Probioottien käyttö atooppisten sairauksien primaariseen ehkäisyyn
SK3642003A3 (en) 2000-09-25 2003-08-05 Nestle Sa Strain of lactic acid bacteria, food and pharmaceutical composition, a vaccine comprising same and its use
CN100553646C (zh) * 2000-10-06 2009-10-28 雀巢产品股份有限公司 用乳酸菌微生态制剂调节皮肤免疫系统
FI109602B (fi) * 2001-01-25 2002-09-13 Valio Oy Probioottiyhdistelmä
EP1228707A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-07 Campina Melkunie B.V. Use of alpha-lactalbumin as prebiotic agent
WO2002071874A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity
JP2003137804A (ja) * 2001-10-31 2003-05-14 Morinaga Milk Ind Co Ltd インターロイキン−１８誘導剤
EP1364586A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-26 Nestec S.A. Probiotics and oral tolerance
US20050256057A1 (en) 2002-06-04 2005-11-17 Luppo Edens Protein hydrolysate rich in tripeptides
ES2311729T5 (es) 2002-06-28 2013-02-14 Biosearch S.A. Cepas probióticas, un procedimiento para la selección de ellas, composiciones de las mismas y su uso
EP1384483A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-28 Nestec S.A. Probiotics for treatment of irritable bowel disease (IBS) through improvement of gut neuromuscular function
US7105336B2 (en) * 2002-10-07 2006-09-12 Biogaia Ab Selection and use of lactic acid bacteria for reducing inflammation caused by Helicobacter
US20040208863A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 James Versalovic Anti-inflammatory activity from lactic acid bacteria
EP1638416B1 (en) 2003-06-23 2013-05-01 Nestec S.A. Use of a nutritional formula for optimal gut barrier function
KR20120035233A (ko) 2004-02-25 2012-04-13 파이어니어 하이 부렛드 인터내쇼날 인코포레이팃드 신규한 바실루스 투링기엔시스 결정 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 및 이의 조성물
US20050265946A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Kao Corporation Elastase inhibitor
US7862808B2 (en) 2004-07-01 2011-01-04 Mead Johnson Nutrition Company Method for preventing or treating respiratory infections and acute otitis media in infants using Lactobacillus rhamnosus LGG and Bifidobacterium lactis Bb-12
AU2006233918B2 (en) 2005-04-13 2012-06-21 Nestec S.A. Infant formula with probiotics
US20060233762A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Mcmahon Robert J Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants
US7303745B2 (en) * 2005-04-15 2007-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating the development of respiratory allergies
JP2009515929A (ja) * 2005-11-14 2009-04-16 ネステク ソシエテ アノニム 糖化タンパク質を用いた経口免疫寛容促進
MX2008010422A (es) 2006-02-15 2008-10-27 Nestec Sa Uso de bifidobacterium longum para la prevencion y tratamiento de inflamacion.
BRPI0708689A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Nestec Sa mistura simbiótica
MY180578A (en) * 2006-06-15 2020-12-02 Nestec Sa Induction of tolerance to egg proteins
WO2008106373A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Mead Johnson Nutrition Company Product containing inactivated probiotic for children or infants
CN101273737B (zh) 2007-03-28 2011-08-24 哈尔滨正方科技有限公司 一种在常温下保持高活菌数的发酵乳饮料的制备方法
EP1974743A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Probiotics to Improve Gut Microbiota
EP1974734A1 (en) † 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Probiotics for reduction of risk of obesity
EP1974735A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Reduction of risk of diarrhoea
US7977078B2 (en) 2007-08-24 2011-07-12 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of (R)-3-hydroxythiolane
EP2072052A1 (en) 2007-12-17 2009-06-24 Nestec S.A. Prevention of opportunistic infections in immune-compromised subjects
PL2244593T3 (pl) 2008-01-24 2015-11-30 Nestec Sa Kapsułka zawierająca składniki odżywcze i sposób dostarczania cieczy odżywczej z kapsułki
DK2244734T3 (en) 2008-02-01 2016-08-15 Murdoch Childrens Res Inst PROCEDURE FOR INDUCTION OF TOLERANCE ABOUT AN ALLERGY
PT2265135T (pt) 2008-03-14 2018-02-21 Nestec Sa Mistura simbiótica
EP2127661A1 (en) 2008-05-27 2009-12-02 Nestec S.A. Probiotics to improve gut microbiotica
US20090312196A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Codexis, Inc. Method of synthesizing polynucleotide variants
CA2726850C (en) 2008-06-13 2015-06-02 Codexis, Inc. Method of synthesizing polynucleotide variants
ES2438576T3 (es) 2008-06-24 2014-01-17 Codexis, Inc. Procesos biocatalíticos para la preparación de compuestos de prolina bicíclica fusionada considerablemente pura estereoméricamente
EP2147678A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 Nestec S.A. Probiotics to increase IgA secretion in infants born by caesarean section
HUE026181T2 (en) 2008-08-27 2016-05-30 Codexis Inc Ketoreductase polypeptide for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from 3-aryl-3-ketopropanamine
EP2385983B1 (en) 2009-01-08 2017-12-20 Codexis, Inc. Transaminase polypeptides
CA2754580C (en) 2009-03-17 2014-06-17 Codexis, Inc. Variant endoglucanases and related polynucleotides
BRPI1010239A2 (pt) 2009-03-31 2016-10-11 Codexis Inc endoglucanases aprimoradas, derivados e seus usos
BRPI1012922A2 (pt) 2009-06-16 2016-10-11 Codexis Inc polipeptídeo de b-glicosidase variante, vetor de expressão, célula hospedeira, método de produção de polipeptídeo de b-glicosidase variante, composição enzimática, método de conversão de um substrato de biomassa em açucar fermentável e método de produção de álcool
DK3409765T3 (da) 2009-06-22 2021-09-27 Codexis Inc Ketoreduktase-medieret stereoselektiv rute til alpha-chloralkoholer
US8614081B2 (en) 2009-07-23 2013-12-24 Codexis, Inc. Nitrilase biocatalysts
RU2539514C2 (ru) * 2009-08-18 2015-01-20 Нестек С.А. Питательная композиция, содержащая штаммы bifidobacterium longum и ослабляющая сиптомы пищевой аллергии, особенно у младенцев и детей
WO2011020780A1 (en) * 2009-08-18 2011-02-24 Nestec S.A. A nutritional composition comprising lactococcus strains and reducing allergy symptoms, especially in infants and children.
SG178456A1 (en) 2009-08-19 2012-04-27 Codexis Inc Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine
CA2772859C (en) 2009-09-04 2015-05-26 Codexis, Inc. Variant cbh2 cellulases and related polynucleotides
EP2295535A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-16 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic material
WO2011035105A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Codexis, Inc. Reduced codon mutagenesis
CN102666848B (zh) 2009-11-25 2014-09-24 科德克希思公司 用于从纤维素生物质产生可发酵的糖的重组嗜热子囊菌β-葡糖苷酶变体
MX355841B (es) 2009-11-25 2018-05-02 Codexis Inc Variantes de beta-glucosidasa recombinante para producción de azúcares solubles de biomasa celulósica.
SG181535A1 (en) 2009-12-08 2012-07-30 Codexis Inc Synthesis of prazole compounds
RU2563355C2 (ru) 2009-12-08 2015-09-20 Нестек С.А. Смесь для грудных детей с пробиотиками и компонентами оболочек жировых шариков молока
WO2011082304A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Engineering plant resistance to diseases caused by pathogens
EP2566497B1 (en) 2010-05-04 2015-07-29 Codexis, Inc. Biocatalysts for ezetimibe synthesis
EP2569331A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Perseid Therapeutics LLC Polypeptide inhibitors of vla4
CA2798937A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
WO2011159910A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (s)-3-(1-aminoethyl)-phenol
US8574878B2 (en) 2010-06-28 2013-11-05 Behnaz Behrouzian Fatty alcohol forming acyl reductases (FARs) and methods of use thereof
AU2011272878B2 (en) 2010-06-30 2015-04-23 Codexis, Inc. Highly stable beta-class carbonic anhydrases useful in carbon capture systems
CA2808098C (en) 2010-08-16 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
CA2807702C (en) 2010-08-20 2018-07-24 Codexis, Inc. Use of glycoside hydrolase 61 family proteins in processing of cellulose
EP2649187B1 (en) 2010-12-08 2017-11-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
EE05750B1 (et) 2011-02-25 2015-06-15 OÜ Tervisliku Piima Biotehnoloogiate Arenduskeskus Isoleeritud mikroorganismi tüvi Lactobacillus gasseri MCC2 DSM 23882 ning selle kasutamine
US8663962B2 (en) 2011-03-30 2014-03-04 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
WO2012142302A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Codexis, Inc. Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof
UA111078C2 (uk) * 2011-05-03 2016-03-25 Нестек С.А. Гідролізат білкового субстрату і спосіб його виготовлення
US8778652B2 (en) 2011-06-30 2014-07-15 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
BR112014004171A2 (pt) 2011-08-22 2018-11-06 Codexis Inc variantes da proteína glicósideo hidrolase gh61 e cofatores que aumentam a atividade de gh61
CN103998461B (zh) 2011-09-08 2018-02-02 科德克希思公司 用于合成取代的内酰胺的生物催化剂和方法
WO2013048661A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Codexis, Inc. Fungal proteases
US20130084271A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-04 Kelly Foods Corporation Probiotic composition for pets and method of providing the same
US20130089638A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 Mead Johnson Nutrition Company Compositions Comprising Maltotriose And Methods Of Using Same To Inhibit Damage Caused By Dehydration Processes
WO2013074650A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Codexis, Inc. Biocatalysts for the preparation of hydroxy substituted carbamates
BR112014015030A2 (pt) 2011-12-20 2017-06-13 Codexis Inc variantes da endoflucanase 1b (eg1b)
DK2828385T3 (en) 2012-03-23 2018-03-12 Codexis Inc BIOCATALIZATORS AND METHODS FOR SYNTHETIZING DERIVATIVES AND TRYPTAMIN AND TRYPTAMINE ANALOGS
US20130251829A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic derived non-viable material for infection prevention and treatment
US9790527B2 (en) 2012-05-08 2017-10-17 Codexis, Inc. Engineered proline hydroxylase polypeptides
WO2013170050A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Codexis, Inc. Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
BR112014031024A2 (pt) 2012-06-11 2017-06-27 Codexis Inc xilanases e xilosidases fúngicas.
CA2891482A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Codexis, Inc. Pentose fermentation by a recombinant microorganism
ES2672328T3 (es) 2012-12-07 2018-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso de transaminación biocatalítica
HUE051359T2 (hu) 2012-12-21 2021-03-01 Codexis Inc Génmódosított biokatalizátorok és eljárások királis aminok szintetizálására
US9540622B2 (en) 2013-01-18 2017-01-10 Codexis, Inc. Engineered biocatalysts useful for carbapenem synthesis
HUE042206T2 (hu) 2013-02-28 2019-06-28 Codexis Inc Módosított transzamináz polipeptidek ipari biokatalízishez
CN103355405A (zh) * 2013-04-07 2013-10-23 苏州旭优食品科技有限公司 一种低过敏性含乳制品的加工工艺
ES2729048T3 (es) 2013-04-18 2019-10-30 Codexis Inc Polipéptidos de fenilalanina amoníaco-liasa modificados
WO2015073555A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Codexis, Inc. Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
HUE056444T2 (hu) 2014-04-16 2022-02-28 Codexis Inc Génmódosított tirozin-ammónia-liáz
US9708587B2 (en) 2014-07-09 2017-07-18 Codexis, Inc. P450-BM3 variants with improved activity
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
SG11201703258PA (en) 2014-11-25 2017-05-30 Codexis Inc Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
HUE062016T2 (hu) 2014-12-22 2023-09-28 Codexis Inc Humán alfa-galaktozidáz variánsok
EP3256577B1 (en) 2015-02-10 2020-08-26 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the synthesis of chiral compounds
KR102604503B1 (ko) 2015-05-07 2023-11-20 코덱시스, 인코포레이티드 페니실린-g 아실라아제
WO2017007547A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Codexis, Inc. Novel p450-bm3 variants with improved activity
JP7128519B2 (ja) 2016-05-05 2022-08-31 コデクシス， インコーポレイテッド ペニシリンｇアシラーゼ
CN109715817B (zh) 2016-06-09 2022-12-09 科德克希思公司 用于化合物的羟基化的生物催化剂和方法
KR20190018512A (ko) 2016-06-15 2019-02-22 코덱시스, 인코포레이티드 조작된 베타-글루코시다아제 및 글루코실화 방법
IL264686B1 (en) 2016-08-26 2024-03-01 Codexis Inc Engineered imine reductases and methods for reversible amination of ketone and amine compounds
EP3565893A4 (en) 2017-01-05 2020-12-09 Codexis, Inc. PENICILLIN G ACYLASES
WO2018144679A2 (en) 2017-02-03 2018-08-09 Codexis, Inc. Engineered glycosyltransferases and steviol glycoside glucosylation methods
EP3579867A4 (en) 2017-02-13 2021-03-10 Codexis, Inc. MANIPULATED PHENYLALANINE AMMONIA LYASE POLYPEPTIDES
CA3060715A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
CA3061133A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides and polynucleotides
WO2018208665A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Codexis, Inc. Engineered ligase variants
CA3064574A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Codexis, Inc. Engineered transaminase polypeptides for industrial biocatalysis
US11643642B2 (en) 2017-06-27 2023-05-09 Codexis, Inc. Penicillin-g acylases
EP3645711A4 (en) 2017-06-30 2021-04-21 Codexis, Inc. T7 RNA POLYMERASE VARIANTS
CA3066767A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Codexis, Inc. T7 rna polymerase variants
US11319531B2 (en) 2017-11-07 2022-05-03 Codexis, Inc. Transglutaminase variants
AU2018383752A1 (en) 2017-12-13 2020-05-21 Codexis, Inc. Carboxyesterase polypeptides for amide coupling
JP7401435B2 (ja) 2017-12-13 2023-12-19 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド カルボキシエステラーゼ生体触媒
WO2019241132A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Codexis, Inc. Engineered tyrosine ammonia lyase
US11466259B2 (en) 2018-07-09 2022-10-11 Codexis, Inc. Engineered galactose oxidase variant enzymes
SG11202012111UA (en) 2018-07-09 2021-01-28 Codexis Inc Engineered purine nucleoside phosphorylase variant enzymes
CA3103721A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Codexis, Inc. Engineered deoxyribose-phosphate aldolases
US11034948B2 (en) 2018-07-09 2021-06-15 Codexis, Inc. Engineered phosphopentomutase variant enzymes
EP3820991A4 (en) 2018-07-09 2022-07-06 Codexis, Inc. MODIFIED VARIANT PANTOTHENATE KINASE ENZYMES
CN112672989A (zh) 2018-07-12 2021-04-16 科德克希思公司 工程化苯丙氨酸氨裂合酶多肽
BR112021001661A8 (pt) 2018-07-30 2022-08-09 Codexis Inc Glicosiltransferase modificada, polinucleotídeo modificado, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir pelo menos uma glicosiltransferase modificada, para produzir pelo menos uma variante de sacarose sintase, para glicosilação de um substrato, para produzir rebaudiosídeo m, rebaudiosídeo a e/ou rebaudiosídeo i e rebaudiosídeo d, composição, sacarose sintase modificada, pelo menos um rebaudiosídeo, rebaudiosídeo m, rebaudiosídeo a, rebaudiosídeo i, e, rebaudiosídeo d.
US11060075B2 (en) 2018-10-29 2021-07-13 Codexis, Inc. Engineered DNA polymerase variants
SG11202105668PA (en) 2018-12-14 2021-06-29 Codexis Inc Engineered tyrosine ammonia lyase
CA3123598A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Codexis, Inc. Human alpha-galactosidase variants
MX2022000903A (es) 2019-07-23 2022-02-14 Frieslandcampina Nederland Bv Composicion nutricional que comprende inmunoglobulina y grasa de la leche.
MX2022002473A (es) 2019-08-30 2022-08-02 Codexis Inc Variantes de lipasa modificadas geneticamente.
JP2022547523A (ja) 2019-09-12 2022-11-14 コデクシス， インコーポレイテッド １０－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジンに対するペルオキシダーゼ活性
AU2020358714A1 (en) 2019-10-02 2022-05-12 Abbott Diabetes Care Inc. Detection of analytes by protein switches
BR112022011760A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-30 Codexis Inc Fragmento de alfa glicosidase ácida recombinante e/ou de alfa glicosidase ácida recombinante biologicamente ativa, alfa glicosidase ácida recombinante, composição, sequência polinucleotídica recombinante, vetor de expressão, vetor de expressão pdh, célula hospedeira, método para produzir uma variante de alfa glicosidase ácida recombinante, variante de alfa glicosidase ácida recombinante, composição farmacêutica para o tratamento da doença de pompe, composição farmacêutica, método para tratar e/ou prevenir os sintomas da doença de pompe em um indivíduo, e, uso das composições
EP4133064A2 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Codexis, Inc. Engineered transaminase polypeptides
WO2022047262A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Codexis, Inc. Engineered protease variants
BR112023003643A2 (pt) 2020-08-28 2023-03-28 Codexis Inc Amilase recombinante, composição, sequência de polinucleotídeo recombinante, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos para produzir uma amilase recombinante e para tratar e/ou prevenir os sintomas de insuficiência pancreática, composição farmacêutica para o tratamento de insuficiência pancreática, e, uso
WO2022125960A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Willow Biosciences, Inc. Recombinant acyl activating enzyme (aae) genes for enhanced biosynthesis of cannabinoids and cannabinoid precursors
WO2022133289A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Codexis, Inc. Engineered uridine phosphorylase variant enzymes
EP4314261A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Codexis, Inc. Engineered acetate kinase variant enzymes
IL305922A (en) 2021-04-02 2023-11-01 Codexis Inc Transgenic enzymes of variant guanylate kinase
WO2022212832A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Codexis, Inc. Engineered cyclic gmp-amp synthase (cgas) variant enzymes
EP4314263A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Codexis, Inc. Engineered adenylate kinase variant enzymes
CA3227215A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Trish Choudhary Recombinant prenyltransferase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids
EP4388088A1 (en) 2021-08-19 2024-06-26 Willow Biosciences, Inc. Recombinant olivetolic acid cyclase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids
WO2023069921A1 (en) 2021-10-19 2023-04-27 Epimeron Usa, Inc. Recombinant thca synthase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids
WO2024040020A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Absci Corporation Quantitative affinity activity specific cell enrichment

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886288A (en) * 1970-06-15 1975-05-27 Swift & Co Cheese manufacture using highly active proteolytic enzymes
JPS5279086A (en) 1975-12-25 1977-07-02 Nippon Soda Co Ltd Preparation of antibiotic tunicamycin
JPS5279083A (en) * 1975-12-26 1977-07-02 Morinaga Milk Industry Co Ltd Production of protein decomposed substance not having bitterness and antigen property
JPS6041751B2 (ja) 1976-06-22 1985-09-18 ジエコ−株式会社 デジタル電子時計
JPS548785A (en) 1977-06-21 1979-01-23 Kikkoman Corp Preparation of protein hydrolyzate
US4839281A (en) † 1985-04-17 1989-06-13 New England Medical Center Hospitals, Inc. Lactobacillus strains and methods of selection
DK589785A (da) * 1985-12-18 1987-06-19 Samuelsson Ernst Gunnar Peptidpraeparat, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af peptidpraeparatet
ATE84680T1 (de) † 1987-12-23 1993-02-15 Nestle Sa Verfahren zur herstellung eines molkeeiweisshydrolysates und eines hypoallergenen nahrungsmittels.
DD281540A5 (de) 1988-08-08 1990-08-15 Berlin Chemie Veb Verfahren zur herstellung von nutritiva
ATE113441T1 (de) † 1989-10-02 1994-11-15 Sandoz Nutrition Ltd Proteinhydrolysaten.
JP3071877B2 (ja) † 1991-06-27 2000-07-31 財団法人糧食研究会 経口寛容誘導能を有する低アレルゲン性酵素分解ペプチド組成物
US5952034A (en) * 1991-10-12 1999-09-14 The Regents Of The University Of California Increasing the digestibility of food proteins by thioredoxin reduction
ATE161181T1 (de) * 1992-07-06 1998-01-15 Nestle Sa Lactobacillus acidophilus enthaltende antigastritis-mittel
FI94089C (fi) 1992-12-10 1995-07-25 Valio Oy Menetelmä allergiaa aiheuttavien yhdisteiden poistamiseksi proteiinipitoisista koostumuksista
RU2031586C1 (ru) 1993-02-05 1995-03-27 Тамара Георгиевна Извекова Биологически активный кисломолочный продукт "ацидолакт-наринэ" и способ его получения
GB9312369D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Sandoz Nutrition Ltd Organic compounds
WO1995014485A1 (fr) 1993-11-23 1995-06-01 Kabushiki Kaisha Wado Doctors Group Composition adjuvante de flore intestinale et appareil et systeme de production
FI104465B (fi) * 1995-06-14 2000-02-15 Valio Oy Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö

Also Published As

Publication number Publication date
NO975832D0 (no) 1997-12-11
ZA965088B (en) 1997-01-22
DK0833649T3 (da) 2003-04-07
WO1997000078A1 (en) 1997-01-03
PL185123B1 (pl) 2003-02-28
PL324010A1 (en) 1998-04-27
NO975832L (no) 1997-12-11
CA2224320C (en) 2012-03-20
DE69625690T2 (de) 2003-11-06
EP0833649A1 (en) 1998-04-08
IL122577A0 (en) 1998-06-15
ES2191103T5 (es) 2009-11-03
CZ291904B6 (cs) 2003-06-18
JPH11510791A (ja) 1999-09-21
FI952926A (fi) 1996-12-15
AU6127896A (en) 1997-01-15
RO120243B1 (ro) 2005-11-30
NO321504B1 (no) 2006-05-15
DE69625690D1 (de) 2003-02-13
CN1154506C (zh) 2004-06-23
AR003960A1 (es) 1998-09-30
SK171597A3 (en) 1998-11-04
BG102144A (en) 1998-12-30
FI952926A0 (fi) 1995-06-14
FI104465B (fi) 2000-02-15
EP0833649B1 (en) 2003-01-08
CN1187772A (zh) 1998-07-15
DE69625690T3 (de) 2009-12-24
BR9607827A (pt) 1999-11-30
US20030113340A1 (en) 2003-06-19
AU710126B2 (en) 1999-09-16
CA2224320A1 (en) 1997-01-03
CZ399797A3 (cs) 1998-06-17
KR100494741B1 (ko) 2005-09-30
EE9700339A (et) 1998-06-15
DK0833649T4 (da) 2009-07-20
US6506380B1 (en) 2003-01-14
BG63153B1 (bg) 2001-05-31
US7172756B2 (en) 2007-02-06
NZ310478A (en) 2000-01-28
KR19990022914A (ko) 1999-03-25
HK1010081A1 (en) 1999-06-11
MX9710109A (es) 1998-10-31
ES2191103T3 (es) 2003-09-01
JP3983804B2 (ja) 2007-09-26
EE03424B1 (et) 2001-06-15
ATE230606T1 (de) 2003-01-15
EP0833649B2 (en) 2009-06-03
MY113912A (en) 2002-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284245B6 (sk) Spôsob výroby proteínového hydrolyzátového prostriedku a jeho použitie
Eslami et al. Probiotics function and modulation of the immune system in allergic diseases
Majamaa et al. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy
Sütas et al. Suppression of lymphocyte proliferation in vitro by bovine caseins hydrolyzed with Lactobacillus casei GG–derived enzymes
Brouwer et al. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo‐controlled trial
Kirjavainen et al. New aspects of probiotics–a novel approach in the management of food allergy.
Prioult et al. Mucosal immunity and allergic responses: lack of regulation and/or lack of microbial stimulation?
Urisu et al. Allergenic activity of heated and ovomucoid-depleted egg white
RU2522282C2 (ru) Применение штамма вifidobacterium для получения композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения проявлений аллергического типа
EP1229930A1 (en) Compositions and methods for treatment of allergic disorders
WO2015090347A1 (en) Newly identified peptides for use in the induction of oral tolerance in young mammals
AU2013407963A1 (en) Newly identified peptides for use in the induction of oral tolerance in young mammals
Isolauri Intestinal involvement in atopic disease
Prioult et al. Allergenicity of acidic peptides from bovine β-lactoglobulin is reduced by hydrolysis with Bifidobacterium lactis NCC362 enzymes
Andrade et al. Efficacy of probiotics in children and adolescents with atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study
Xu et al. Effect of lactic acid bacteria fermentation on cow milk allergenicity and antigenicity: A review
RU2174012C2 (ru) Способы профилактики или лечения аллергии
AU710126C (en) Methods of preventing or treating allergies
Rosetta et al. On the role of breastfeeding in health promotion and the prevention of allergic diseases
RU2454239C2 (ru) Пробиотические грамположительные бактерии для профилактики, подавления или устранения аллергических реакций у человека
AU1373401A (en) Compositions and methods for treatment of allergic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20160612