JP3983804B2 - アレルギーを予防または治療する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、食物アレルギー患者において、食物による過敏症反応を抑制する方法および手段に関する。特に、本発明は、乳児における牛乳アレルギーなどのアレルギーを予防または治療する方法を提供するものである。本発明はまた、消化管障壁機能の損傷をもつアレルギー性の乳児のための特別な調合乳の開発にも関する。
牛乳アレルギー(CMA)は、牛乳タンパク質に対する免疫を介した害作用と定義されている。選択し得る現在の治療法は、牛乳抗原を完全に除去することである。CMAの乳児において、母乳を利用できない場合、代用の調合乳が必要である。牛乳からの乳清またはカゼインを基とする加水分解物調合乳を用いて、抗原性負荷が低減された適当な栄養剤が提供される。牛乳を予備的に熱処理することで、主にタンパク質のコンフォメーションに影響を与え、その加水分解が促進される。続いて、ペプシン、トリプシン、膵臓抽出物および腸粘膜抽出物で酵素的に加水分解することにより、一連のエピトープが連続的に破壊され、調合乳は抗原性およびアレルギー性が最も低い形に精製される。
ほとんどの場合において、充分に加水分解された牛乳由来調合乳は、安全に導入でき、効果的であり、臨床的および代謝的に良い耐性を有する。しかし、酵素的加水分解により、調合乳は必ずしも非アレルギー性とならない。なぜなら、加水分解の最適の範囲が明らかでなく、元のタンパク質の残りが加水分解物中に検知されるからである。それ故、これらの代用物を牛乳アレルギーの小児に与えることには慎重でなければならない。
抗原の除去によりアレルギー性炎症を制御しようとする試みは、特に複数の食物アレルギーをもつ患者において、成功していない(Sampson et al.、1992)。これらの患者には、しばしば腸透過性の上昇および腸防御膜の機能不全がみられる(Majamaa et al.、1996、MajamaaおよびIsolauri、1996)。このことにより、成長障害および複数の食物に対する感作の危険性が高まる。CMAにおける代価の調合乳を改善するために、牛乳アレルギーの治療における新しい試みが至急に必要である。
腸抗原の処理は、抗原に対するその後の免疫応答を決定する。健康時には、抗原は、2つの機能的な経路を伴い、上皮を通過して吸収される。主要な経路は、抗原の免疫原性の分解的減少である。あまり重要でない経路が、抗原特異的免疫応答に必須である無傷のタンパク質の輸送を可能とする。異常な抗原吸収は感作過程を亢進する(Fargeas et al.、1995)。
免疫反応の間のヘルパーT細胞(Th)によるサイトカインの特異な産生には、免疫応答の性質に重要な調節的効果がある。自然免疫応答のサイトカイン・プロフィールにより、続く特異的免疫応答の表現型が決定される。IgE合成の制御とは別に、IL−4は、アレルギー性炎症で特徴づけられたTh2表現型の発育および成熟に必須である。
この過程は、摂取したタンパク質に対する耐性を生じしめるのに必須であるように思われる。経口耐性とは、局所性抗原特異的IgA応答により特徴づけられた抗原特異的全身性非応答の状態である。
単離ヒト腸株である乳酸桿菌株GG(乳酸桿菌GG、ATCC 53103)は、近年、腸経路でみられる食物の抗原に対して局所的IgA応答を促進することが示され、それ故、免疫除去の助けとなり得る(Isolauri et al.、1993)。腸内細菌の特定の株が、食物抗原の免疫原性を直接に修飾し、続いて過敏性反応を下方調節できるかどうかはまだ知られていない。
乳酸桿菌は健康な腸の細菌叢に含まれる。乳酸桿菌は、受容体および栄養物を得ようと腸粘膜の病原性細菌と競合することにより、腸管において作用すると考えられている。
プロビオティック(Probiotic)は、消化管中で自然の微生物相を維持することにより健康を促進する生存可能の細菌調製物である。細菌調製物は、機能している細菌およびその作用形態が分かれば、プロビオティックとして認められ得る。プロビオティックは、腸粘膜に付着し、ヒト腸管にコロニーをつくり、有害な細菌の付着を阻害する。そのものが消化管粘膜に達し、胃腸管の上部で分解されないことは重要な推定である。乳酸桿菌GCは、プロビオティックの特徴を有する既知の細菌の1つである。
本発明の説明
本発明者は、胃腸管の特定の細菌、特に乳酸桿菌、および特にプロビオティックな特徴を有する細菌が、患者における食物による過敏症反応の予防または治療において、除外食の効力を高め、経口耐性を改善するために使用し得ることを発見した。
本発明の1つの態様は、上記の胃腸内細菌でタンパク質を加水分解することにより得たタンパク質加水分解物も、該目的に使用し得ることである。本明細書に示すように、本発明に従って得られたタンパク質加水分解物は、低アレルギー性を促進する免疫作用を有する。加水分解物は、消化管免疫障壁機能を促進しながら、すなわち、消化管粘膜障壁を安定化しながら、過敏症反応を下方調節する。
本発明は、過敏症を下方調節し、消化管免疫障壁機能を促進する改善タンパク質加水分解調合乳を提供する。この加水分解調合乳は、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する、プロビオティックな胃腸内細菌、特に乳酸桿菌由来の酵素、およびトリプシンおよび/またはペプシンでタンパク質を加水分解することにより得られる。
これに代わるべき手段として、本発明のタンパク質加水分解物調合乳は、タンパク質をトリプシンおよび/またはペプシンで加水分解し、このようにして得られた加水分解物中に、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する、プロビオティックな胃腸内細菌、特に乳酸桿菌を含む細菌調製物を加えることにより得られる。細菌を凍結乾燥調製物として加水分解物調合乳に加えるのが好ましい。
そのような加水分解物調合乳を患者に投与するときに、存在する細菌の加水分解酵素がインビボで放出され、それによって上記のような改善加水分解物調合乳と同じ効果が達成されると期待される。加えて、生存可能な細菌は局所的な防御を高めながら、消化管粘膜障壁を安定化する。
本発明の態様は、乳児における食物による過敏症反応を予防または治療する方法であり、本法は、危険な状態の乳児に、本発明の改善タンパク質加水分解物調合乳を投与するか、または別法として、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する、プロビオティックな胃腸内細菌、特に乳酸桿菌を含有する細菌調製物と共にタンパク質加水分解物調合乳を投与する工程を含む。
本発明のさらに別の態様は、患者の牛乳アレルギーを治療する方法であり、これは、患者に、本発明の改善タンパク質加水分解物調合乳を投与すること、または別法として、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する、プロビオティックな胃腸内細菌、特に乳酸桿菌を含有する細菌調製物と共にタンパク質加水分解物調合乳を投与することを含む。
本発明はまた、患者の食物抗原に対する寛容原性の免疫応答を促進する方法を提供するものであり、これは、患者に、本発明の改善タンパク質加水分解物調合乳を経口投与すること、または別法として、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する、プロビオティックな胃腸内細菌、特に乳酸桿菌を含有する細菌調製物を経口投与すること、または別法として、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する、プロビオティックな胃腸内細菌、特に乳酸桿菌を含有する細菌調製物と共にタンパク質加水分解物調合乳を経口投与することを含む。
上記で定義された本発明の方法において、タンパク質加水分解物調合乳を、上記で定義したような選択されたプロビオティックな細菌との組み合わせで使用する場合、その調合乳は、既知または新規のあらゆる適当なタンパク質加水分解物調合乳であり得る。これは部分的なタンパク質加水分解物または別に充分に加水分解された調合乳であり得る。この目的に適したタンパク質加水分解物調合乳の調製は、欧州特許出願601 802号に開示されている。
本発明の調合乳および方法に使用するのに好ましい細菌は乳酸桿菌GG(ATCC 53103)である。
本明細書および請求範囲において、用語『乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株と類似の癒着性およびコロニー形成の特性およびプロテアーゼ酵素系を有する細菌、特に乳酸桿菌』は、例えば欧州特許199 535号で定義されているように、その癒着性およびコロニー形成の特性がLGG株のそれと同等であると理解される。これらの細菌はまた、LGGと同じ種類の酵素系を有すると考えられており、これは、このような細菌由来の酵素がタンパク質を分解して、LGG由来の酵素を使用して得られたものと同じ効果をもつ加水分解産物を生成し得ることを意味する。
略称
CI 信頼区間
IFN−γ インターフェロン−γ
IgA 免疫グロブリンA
IgE 免疫グロブリンE
IL−4 インターロイキン−4
LGG 乳酸桿菌GG(ATCC 53103)
OKT3 アンチ−CD3抗体
PBMC 末梢血単核細胞
TNF−α 腫瘍壊死因子α
WF 充分に加水分解された乳清調合乳の摂取試験群
WF−GG 充分に加水分解された乳清調合乳およびLGG調製物の摂取試験群
P/T−カゼイン=ペプシンおよびトリプシンにより加水分解されたカゼイン
P/T−αs1−カゼイン=ペプシンおよびトリプシンにより加水分解されたαs1−カゼイン
【図面の簡単な説明】
図1A−1D
P/T−カゼイン(1A)、P/T−αs1−カゼイン(1B)、LGG酵素由来で追加的に加水分解されたP/T−カゼイン(1C)およびLGG酵素由来で追加的に加水分解されたP/T−αs1−カゼイン(1D)に対するインビトロでのPBMCのマイトジェン誘導増殖応答。結果は、加水分解産物(PHA−RPMI 1640)無しおよび3濃度(0.1、10および1000μg/ml)の加水分解産物の培養物における1分間あたりの平均数として表わす。横線は、各個体について同じく数えた6つの実験の1分間あたりの相乗平均数を表わす。
図2
各患者におけるアトピー性皮膚炎の臨床評定(SCORAD)、および充分に加水分解された乳清調合乳のみ(WF)またはそれと乳酸桿菌GGとの両者(WF-GG)を摂取した乳児における、処置前(0)および1カ月後(I)のアトピー性皮膚炎の拡がり(A)、強度(B)および主観的評価(C)の中央値。
図3
アトピー性患者(a,b)および非アトピー性の健康な小児(c,d)における、PBMCによるIL−4およびIFN−γの産生に対するカゼインおよび乳酸桿菌GG分解カゼインの効果。白い棒柱は対照培養物、黒い棒柱は精製カゼインを含む培養物、および斜線の棒柱は乳酸桿菌GG-分解カゼインを含む培養物の各々におけるサイトカイン生成の中央値を表す。二分している線は上および下の四分位数を意味する。*対照培養物に比較して統計学的に有意な対。
図4
アトピー性患者(a,b)および非アトピー性の健康な小児(c,d)における、PBMCによるIL−4およびIFN−γの産生に対するαs1−カゼインおよび乳酸桿菌GG分解αs1−カゼインの効果。白い棒柱は対照培養物、黒い棒柱はαs1−カゼインを含む培養物、および斜線の棒柱は乳酸桿菌GG分解αs1−カゼインを含む培養物の各々におけるサイトカイン生成の中央値を表す。二分している線は、上および下の四分位数を意味する。*対照培養物と比較した統計学的に有意な対。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。改善された加水分解物を調製する方法、並びに、本研究において観察された有益な治療効果を示す実験を記載する。
実験項
実施例1 乳酸桿菌GG由来酵素で加水分解したウシカゼインによるインビトロでのリンパ球増殖の抑制
1.a.牛乳タンパク質の加水分解
ウシ全カゼインおよびカゼイン成分(αs1−カゼイン)を牛乳から精製した
乳酸桿菌GG由来の酵素混合物での加水分解をカゼインおよびαs1−カゼインに別々に行った。Exterkate and de Veer、1985の修飾された方法を用いて、酵素を単離した。簡潔には、酵素は凍結した細菌細胞を音波処理することにより取り出した。遠心した細胞の上清を分離し、カゼインおよびαs1−カゼインの加水分解に使用した。加水分解は24時間、34℃で行った。
得たGG−加水分解物をペプシンおよびトリプシンを用いてさらに加水分解した。簡潔には、サンプルを初めにpH2.5の0.1mol/l HCl中0.1%ペプシンで3時間37℃で加水分解した。250mg NaHCO3および2mol/l NaOHでpHを調整した後、0.1%トリプシンをサンプルに加え、これらをpH8.0で5時間37℃で加水分解した。
P/T−カゼインおよびP/T−αs1−カゼインのサンプルは、GG−加水分解せずに、上記したペプシンおよびトリプシンのみを用いて精製カゼインおよびαs1−カゼインを加水分解することにより得られた。
1.b.リンパ球形質転換試験
マイトジェン誘導リンパ球形質転換のための全血測微法の修飾法を使用した。6から8名の健康人を実験の血液提供者として募った。簡潔には、ヘパリンで凝結防止した静脈血を得て、抗生物質を含むRPMI 1640培養培地(Grand Is land Biological Co.NY、USA)で1:7に希釈した。フィトヘマグルニチン(PHA)(Difco Laboratories、Detroit、Mich.、USA)を、培養物の最終濃度の範囲が5から1250μg/mlの範囲となるように、抗生物質を含有するRPMI 1640で希釈した。カゼインおよびαs1−カゼインの凍結乾燥物をRPMI 1640で希釈し、その最終濃度を0.1μg/ml(低い)、10μg/ml(中間)および1000μg/ml(高い)とし、エオシンを用いた色素排除試験においてT細胞上で無毒性であることが分かった。
2種類の実験を行い、(A)ペプシンおよびトリプシンで加水分解したカゼイン(=P/T−カゼイン)、(B)ペプシンおよびトリプシンで加水分解したαs1−カゼイン(=P/T−αs1−カゼイン)、(C)乳酸桿菌GG由来酵素で追加的に加水分解したP/T−カゼイン、および(D)乳酸桿菌GG由来酵素で追加的に加水分解したP/T−αs1−カゼインに対する末梢血単核細胞(PBMC)のマイトジェン誘導増殖応答を調べた。
実験は、異なる希釈度の培養培地およびマイトジェンをもつ4つの対照培地、並びに3つの異なる濃度の25μlの加水分解産物をもつ対応する試験培養物からなる。アッセイは
に記載されたように行った。
PBMCのマイトジェン誘導増殖は1分間当たりの数として表わし、バックグラウンドを排除した。結果は、125μg/ml PHAおよびRPMI 1640を含む対照培養物、並びに125μg/ml PHAおよび低い、中間および高い濃度の加水分解生成物を含有する3つの試験培養物として表示した。
1.c.統計学的解析
非パラメーター対試験(ウィルコクソン順位付き符号検定)を用いて、各試験培養物の1分間当たりの数値の変化を、対照培養物のそれと比較した。有意水準はp<0.05であった。対の比較の有意な結果は、試験培養物における1分間当たりの数における数値の減少または増加に従った抑制または刺激として表わした。
1.d.結果
乳酸桿菌GG由来酵素で追加的に加水分解したP/T−カゼインおよびP/T−αs1−カゼインを用いて行った実験において、PBMSのマイトジェン誘導増殖は、P/T−カゼインおよびP/T−αs1−カゼイン(図1Aおよび1B)に比較して0.1、10および1000μg/ml(p=0.03、p=0.03、およびp=0.03)(図1Cおよび1D)で顕著に抑制された。
実施例2 乳酸細菌を補充したタンパク質加水分解物調合乳による、アトピー性皮膚炎の乳児の治療
2.a.患者および試験設計
試験には、小児におけるアトピー性湿疹のハニフィン基準(Hanifin、1987)を満たす2.5から15.7(平均8才)カ月の年令の31人の乳児を含む。彼らは、アトピー湿疹のために小児病棟で検診され、牛乳アレルギーが疑われた。症候の開始時の平均年令は2.4カ月であった。全体の授乳期間は5.9カ月であった。第1等親族におけるアトピー性疾患(喘息、アトピー性湿疹およびアレルギー性鼻炎)または食物アレルギー陽性の家族歴が26人(84%)の患者で認められた。湿疹病変を皮膚軟化薬および局所的コルチコステロイドで処理した。どの患者も全身性のコルチコステロイド療法を受けなかった。アトピー性湿疹以外に、軟便、嘔吐または下痢などの胃腸障害が9人(19%)の患者にみられた。試験期間後、患者を二重盲検プラセボ比較牛乳試験に割り付けた。陽性反応(27/31)の者のみを最終試験に含めた。患者を1カ月間2つのグループに無作為に分けた。1つのグループ(WF、n=14)は、充分に加水分解された乳清調合乳(Valio Ltd、ヘルシンキ、フィンランド、EP−A−601802)を投与され、他のグループ(WF−GG、n=13)は、追加的な乳酸桿菌GG調製物(5×108cfu/g)と共に同調合乳(Valio Ltd、ヘルシンキ、フィンランドより提供)を投与された。割り当てられた調合乳で1カ月間治療した後;両方のグループはさらに1カ月間充分に加水分解された乳清調合乳(Valio Ltd)を受けた。血清全IgE濃度、牛乳特異的IgE(RAST、ファルマシア、ウプサラ、スウェーデン)および皮膚針試験を食事前に全患者について測定した。針試験は、商業的に入手可能な牛乳アレルゲンALK(Allergologisk Laboratorium、Horsholm、デンマーク)および通常の食物濃度に希釈した試験調合乳を用いて、手掌で行った。1ml当たりヒスタミン二塩酸塩10mg(ALK)を陽性対照とし、深く貫通(ALK)するのを防ぐ肩つきの1mm単ピーク・ランセットを使用した。反応を15分後に読み、ヒスタミン反応の大きさの半分またはそれ以上を陽性として、はれものの平均直径が少なくとも3mmであり、かつ陰性対照が0mmである条件下で、記録した。
α−1アンチトリプシンおよびTNF−αを決定するために、糞便サンプルを処置の開始前および1カ月後(試験期間に対応する)および2カ月後に集めた。
アトピー性皮膚炎の重症度は、アトピー性皮膚炎に関する欧州対策委員会により確立された(1993)SCORAD法に従って評定した。簡潔には、皮膚炎の拡がり(評価A)は9条の規定を用いて定めた。皮膚炎の強度(評価B)は、紅斑、浮腫および/または丘疹、すり傷、苔癬化および乾燥についての個々の評価(0−3)の合計であった。かゆみおよび睡眠不足を含む主観的症状(評価C)(評価1−10)は患者の判断から評定した。SCORADは計算式:A/5+3.5×B+Cで得られた。
試験のプロトコールは、タンペレ大学病院の倫理検討委員会により承認された。インフォームド・コンセントを患者から得た。
2.b.糞便試料中のα−1アンチトリプシンの測定
凍結糞便試料を室温で解凍し、ホモジナイズした。約1gをガラスチューブに移し、凍結乾燥した。得られた乾燥物質を粉砕し、50mgをエッペンドルフチューブに移した。0.15M NaCl溶液1mlを加え、α−1アンチトリプシンを室温で20分間ボルテックスミキサー(Vortex mixer)で激しく混合することにより抽出した。得られた懸濁液を25,000gで10分間遠心し、残渣を除去し、上清を製造業者の指示に従ってベーリングBNA比濁計によるα−1アンチトリプシンの測定に使用した。結果は、凍結乾燥糞便のmg/g乾燥重量として与えられる。
2.c.糞弁試料中のTNF−αの測定
急速凍結した糞便試料を室温で解凍し、生理学的食塩水中で1:1(w/v)に懸濁し、沈澱させた。上清の0.5-1.0mlをエッペンドルフチューブに移し、25,000gで10分間遠心した。ついで上清をTNF−αの測定に使用した。市販の酵素イムノアッセイ(ヒトTNF−α ELISAキット、Endogen Inc.、ボストン、マサチューセッツ、USA)を糞便TNF−αの測定に、血清試料に指示されたように使用した。
2.d.統計値
血清IgE濃度が非対称に分布することから、対数(In)形質転換を使用し、データを95%信頼区間(CI)での平均として表した。炎症パラメーターの濃度は、上および下の四分位数との中心で表す。ウィルコクソン順位付き符号検定およびマン−ホイットニーU−検定を統計学的比較に使用した。
2.e.結果
2.e.1.臨床データ
平均(95%CI)血清全IgEは、加水分解物調合乳の摂取患者において31(15-61)kU/lであった。牛乳のRASTは10/31(37%)アトピー性湿疹患者において陽性(>0.4kU/l)であった。牛乳の皮膚針試験は8/31(30%)の患者で陽性であった。
処置の開始前および1カ月後、すなわち、試験期間後の各患者におけるアトピー性皮膚炎の重症度を図2で示す。中間(低い四分位数−高い四分位数)のSCORAD評価は、処置前に、WFグループでは21(14-31)で、WF−GGのグループでは26(17-38)であった(p=0.33)。1カ月間後に、乳酸桿菌GGの摂取患者ではSCORAD評価が顕著に改善されたが(p=0.008)、乳酸桿菌GG不含有の充分に加水分解された調合乳の摂取患者では改善されなかった(p=0.89)。SCORAD評価は、WFグループでは19(13-31)であり、WF−GGグループでは15(7-28)であった。WF−GGにおけるSCORAD評価の減少は、アトピー性皮膚炎についての拡がり(評価A、p=0.004)、強度(評価B、p=0.05)および主観的評価(評価C、p=0.01)に起因した(図2)。SCORAD評価の向上は、WFグループでは2カ月で達成され、WF−GGのグループでは乳酸桿菌GGの休止後、未変化のままであった。2カ月目に、WFグループにおける、中間(低い四分位数−高い四分位数)SCORAD評価は、WFグループでは14(2-38)であり、WF−GGグループでは16(6-25)であった。
2.e.2.糞便中のα−1アンチトリプシンおよびTNF−αの濃度
健康人の対照(n=9)中、α−1アンチトリプシンの中間(低い四分位数−高い四分位数)濃度は0.5(0.5-1.7)mg/gであった。α−1アンチトリプシンの濃度は処置前にWFおよびWF−GGグループの間で同等であった(p=0.22)。表1で示されるように、1カ月間の試験期間中で、α−1アンチトリプシンの濃度は、WF−GGグループで顕著に減少したが(p=0.03)、WFグループでは減少しなかった(p=0.68)。2カ月目に、α−1アンチトリプシンの濃度は、WFにおいて1.2(0.5-1.6)であり、WF−GGにおいて0.5(0.5-0.7)であった。
糞便TNF−αの濃度は健康人の対照において0(0-0.08)pg/gであった。糞便TNF−αの濃度は、アトピー性の小児で顕著に高く、p<0.0001であった(表1)。TNF−αの濃度は処置前にWFおよびWF−GGグループ間で同等であった(p=0.57)。1カ月間の試験期間中、糞便TNF−αの濃度は、WF−GGでは顕著に減少したが(p=0.003)、WFでは減少しなかった(p=0.38)(表1)。TNF−α濃度の減少はWFグループにおいて2カ月で達成されたが、乳酸桿菌GG不含有の充分に加水分解された調合乳も与えられたWF−GGのグループでは、TNF−αが上昇する傾向が検知された。ついで、TNF−αの濃度は、WFでは84(25-129)であり、WF−GGでは144(20-338)であった。
実施例3 アトピー性小児における末梢血単核細胞によるサイトカイン産生の下方調節
3.a.患者および方法
全体で、アトピー性皮膚炎のハニフィン基準(Hanifin、1987)を満たす5-29(平均、16)カ月の患者14人および年令対応の非アトピーの健康な小児8人を試験した。誰も試験時には全身性のコルチコステロイドを投与されていなかった。
OKT(アンチ−CD3−抗体)含有腹水液は、フィンランド、ヘルシンキ、ヘルシンキ大学、細菌学および免疫学部門のDr M.Kaartinenから寄贈された。ウシ全カゼインは、
に記載されたように牛乳から精製された。実施例1に記載したように、精製カゼインを乳酸桿菌GG由来酵素で加水分解した。精製カゼインまたは乳酸桿菌GG分解カゼインを凍結乾燥し、室温で貯蔵した。実験の前に、RPMI 1640で希釈し、滅菌濾過を適用した(0.1μm、Millipore corporation、ベッドフォード、MA、USA)。
完全培養培地は、10%ウシ胎児血清、10mM Hepes緩衝液、2mM L−グルタミン(Gibco Life Technologies、Paisley、UK)、50U/mlベンジルペニシリン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、USA)、10mg/mlゲンタマイシン(Roussel Laboratories Ltd、Uxbridge、Middlesex、UK)を補充したRPMI 1640からなる。末梢静脈血(5ml)を取得した。PBMC含有90%リンパ球細胞をフィコールパック(FicollPaque)(Famacia Biotech、ウプサラ、スウェーデン)勾配遠心により単離し、完全培養培地に1×106細胞/mlで懸濁した。培養ウェルを、前試験で最適であった希釈度の腹水を含有するアンチ−CD3抗体で予備被膜した。試験培養物は、追加的に最終濃度1mg/mlのカゼインまたは乳酸桿菌GG分解カゼインの希釈物を含む。これらの実験を精製ウシαs1−カゼインまたは乳酸桿菌GG分解αs1−カゼインについて繰り返した。37℃で湿度5%CO2大気中24時間インキュベートした後、上清を集め、サイトカインアッセイのために−70℃で保存した。培養上清中のIL−4およびIFN−γは、製造業者の指示に従って、商業的に入手可能なELISAキットにより測定した(IL−4:CLB、コンパクト・ヒト・インターロイキン−4 ELISAキット、オランダ、アムステルダム、Central Laboratory of The Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service;IFN−γEIFNG、Endogen Inc.、ケンブリッジ、マサチューセッツ、USA)。異なる走査の結果を標準曲線との比較により同等化し、pg/mlで表した。IL−4のアッセイにおける感受性は2.3pg/mlであり、IFN−γでは5pg/mlであった。ウィルコクソン順位付き符号検定を、試験培養物と対照培養物との統計学的比較において使用した。有意水準はP<0.05であった。
3.b.結果
アトピー性患者において、対照培養物と比較した場合、精製カゼインを含む培養物中で、IL−4およびIFNγ産生の両方が増加していた(各々、P=0.008およびP=0.008)(図3a、3b)。ウシカゼインのこの効果は、乳酸桿菌GG酵素で分解した場合には全く観察されなかった。逆に、乳酸桿菌GG分解カゼインを含む培養物中におけるIL−4の産生は対照培養物中におけるよりも顕著に低く(P=0.003)(図3a)、これらの培養物中におけるIFN−γ産生は対照培養物中と同等であった(P=0.10)(図3b)。
健康な小児においては、精製カゼインを含む培養物中におけるIL−4およびIFN−γの産生は、対照培養物と同等であった(P=0.10およびP=0.10)(図3c、d)。アトピー性患者における知見に平行して、健康な小児においては、対照培養物中におけるよりも乳酸桿菌GG分解カゼイン含有培養物中の方が有意に少ないIL−4の産生を示し(P=0.01)(図3c)、これらの培養物中におけるIFN−γ産生は対照培養物に同等のままであった(P=0.50)(図3d)。同様の結果がαs1−カゼインおよび乳酸桿菌GG分解αs1−カゼインで得られた(図4)。
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- 患者における牛乳アレルギーを予防または治療するための、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株を含有する細菌調製物と組み合わされたタンパク質加水分解配合乳。
- 患者における食物抗原に対する寛容原性の免疫応答を促進するための、乳酸桿菌GG(ATCC 53103)株を含有する細菌調製物と組み合わされたタンパク質加水分解配合乳。
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