RU2440129C2 - Стимулирование пероральной толерантности гликозилированными белками - Google Patents
Стимулирование пероральной толерантности гликозилированными белками Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440129C2 RU2440129C2 RU2008123860/15A RU2008123860A RU2440129C2 RU 2440129 C2 RU2440129 C2 RU 2440129C2 RU 2008123860/15 A RU2008123860/15 A RU 2008123860/15A RU 2008123860 A RU2008123860 A RU 2008123860A RU 2440129 C2 RU2440129 C2 RU 2440129C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- proteins
- glycosylated
- whey
- oral tolerance
- protein
- Prior art date
Links
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title abstract description 60
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title abstract description 60
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000036252 glycation Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 38
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims description 34
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 claims description 28
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 claims description 28
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 claims description 13
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 10
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 10
- 235000021125 infant nutrition Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 abstract 6
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 abstract 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 58
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 24
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 23
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 23
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 13
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 8
- ZOEGQXCAXOUFHN-UHFFFAOYSA-N Furosin Natural products OC1C2OC(=O)C(C=3C4C5(O)O)=CC(O)=C(O)C=3OC5(O)C(=O)C=C4C(=O)OC1C(CO)OC2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZOEGQXCAXOUFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- CXTMLIMZRPKULL-YXYYPBJFSA-N dnc013643 Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]2OC(=O)C=3[C@@H]4C(C(C(=O)C=3)(O)O)(O)OC=3C(O)=C(O)C=C(C4=3)C(=O)O[C@@H]1[C@H]2O)CO)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 CXTMLIMZRPKULL-YXYYPBJFSA-N 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 3
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 3
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 3
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010003571 Nut Proteins Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- HNGPZFLHRXCYGZ-VIFPVBQESA-N Pyridosine Chemical compound CC1=CC(=O)C(O)=CN1CCCC[C@H](N)C(O)=O HNGPZFLHRXCYGZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037208 balanced nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000019046 balanced nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 238000001121 post-column derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
- A23J3/00—Working-up of proteins for foodstuffs
- A23J3/04—Animal proteins
- A23J3/08—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
- A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/60—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for weanlings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Birds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Dairy Products (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Способ стимулирования пероральной толерантности млекопитающих к молочным сывороточным белкам включает энтеральное введение млекопитающему гликозилированных форм сывороточных белков молока. Смесь для питания младенцев содержит гликозилированные сывороточные белки молока. Смесь для питания младенцев для стимулирования пероральной толерантности к негликозилированным белкам содержит гликозилированные формы сывороточных белков молока. Способ производства смеси для питания младенцев, заключающийся в том, что входящие в состав смеси сывороточные молочные белки предварительно подвергают процессу гликации в твердом состоянии. Группа изобретений позволяет значительно повысить пероральную толерантность млекопитающих к молочным сывороточным белкам. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу стимулирования у животного пероральной толерантности, включающему введение животному гликозилированных белков; гликозилированным белкам для применения при стимулировании пероральной толерантности у животного; пищевому продукту, содержащему гликозилированные белки, для аналогичного применения, и способу изготовления указанного пищевого продукта.
Уровень техники
Материнское молоко рекомендуется для всех младенцев. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание бывает недостаточным или безуспешным или нецелесообразным по медицинским причинам или мать отказывается от кормления грудью. Для таких случаев разработаны смеси для питания младенцев. Большинство смесей для питания младенцев основано на коровьем молоке. Однако у младенцев часто встречается аллергия на коровье молоко или гиперчувствительность к молоку. Обычно к возрасту двух или трех лет она исчезает, но иногда может продолжаться всю жизнь. Это наиболее обычное заболевание у младенцев, имеющее частоту проявления от 0,5 до 3% среди доношенных детей и 3-5% среди недоношенных детей. Эта аллергия может вызвать высыпания, крапивницу, покраснение кожи вокруг рта, слизисто-водянистые выделения из носа, чихание, колики, диарею, рвоту, анафилаксию или расстройства желудка в более общем смысле. Это может быть также связано с некоторыми случаями синдрома внезапной смерти внешне здорового младенца.
Гиперчувствительность к молоку следует отличать от непереносимости лактозы, которая представляет собой интолерантность к молоку вследствие врожденного дефицита фермента лактазы.
Аллергия к коровьему молоку в большинстве случаев вызывается реакцией на белки α-лактальбумин и β-лактоглобулин в сывороточной фракции. Это также может вызываться казеином и/или альбумином, которые являются потенциально аллергенными молочными белками, также присутствующими в коровьем молоке. На ранних месяцах жизни иммунная система находится в состоянии развития и может оказаться не в состоянии распознавать и переносить такие пищевые белки. Результатом оказывается то, что ребенок относится к пищевому белку как к чужеродному веществу и вырабатывает к нему аллергию. Дети могут также вырабатывать аллергии к другим пищевым белкам, если их иммунная система не распознает и не переносит эти белки.
Существуют иммунные реакции двух типов: клеточно-опосредованная (или Th1), которая важна в случае нападения бактерий и вирусов, и гуморальная (или Th2), которая непосредственно связана с аллергическими реакциями. До рождения ребенка его организм стерилен, и Th1-путь неактивен. Th2-путь, однако, активен и до рождения, поскольку необходимо предотвращение вызова иммунного ответа ребенка его матери. Сразу же после рождения ребенок подвергается воздействию многочисленных бактерий, как неопасных, так и вредных, и путь Th1 активизируется для того, чтобы справляться с этим нападением. Как только в кишечнике обнаруживается какое-либо новое потенциально чужеродное вещество, оно поглощается ассоциированной с кишечником лимфоидной тканью через М-клетки и сталкивается с нативными Т-лимфоцитами. Если Th1-путь функционирует правильно, то организм будет генерировать иммунный ответ, состоящий из специфичных антител или специфично сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Эти Т-лимфоциты, ставшие специализированными для безвредных пищевых антигенов, в дальнейшем будут действовать как сдерживающий механизм для предотвращения аллергии, развивающейся через Th2-путь. Этот механизм известен как оральная толерантность.
Однако если генерируемое иммунным ответом антитело является антителом IgE, то оно ответит на дальнейший контакт с антигеном генерированием воспалительной реакции, которая является аллергией. Механизм аллергии этого типа может быть объяснен следующим образом: антитела IgE появляются на поверхности клеток, включая циркулирующие базофилы. Когда происходит взаимодействие аллерген/IgE, клетки, представляющие пару IgE/аллерген, генерируют и выделяют химические медиаторы, включая гистамин. Это явление ведет к патологическим эффектам, таким как местная или системная вазодилятация (расширение кровеносных сосудов).
Th1-путь стимулируется наличием бактерий. Если новорожденный или совсем маленький ребенок не встречается с достаточным количеством бактерий, как это может происходить в развитых странах с высоким уровнем гигиенических норм, Th1-путь может не функционировать так, как следует. В таких случаях единственной реакцией иммунной системы будет реакция Th2, и к данному антигену разовьется аллергия. Это только одна из причин нарушения развития пероральной толерантности; могут быть и другие. Разумеется, рассматривается и генетическая предрасположенность.
Таким образом, феномен пероральной толерантности является способностью, с помощью которой введение антигенов пероральным путем может предотвращать последующие системные иммунные ответы на тот же самый антиген, данные в иммуногенной форме. Полагают, что подобный механизм предотвращает гиперчувствительные реакции на обычную бактериальную флору кишечника, которая является существенной для жизнедеятельности, а также представляет источник безвредных антигенов. Если механизм пероральной толерантности не развивается у младенца достаточным образом или если имеются нарушения в физиологическом состоянии устойчивости к определенным антигенам, это может приводить к развитию реакций гиперчувствительности.
Обычно гиперчувствительность к молоку появляется, когда восприимчивый младенец впервые сталкивается с коровьим молоком. С точки зрения режима питания есть два способа лечения развившейся аллергии: необходимо либо полностью избегать пищевых продуктов, содержащих аллерген, либо пищевые продукты нужно обрабатывать, чтобы снижать их аллергенность, например подвергать гидролизу. И смесь для детского питания, и крупы, содержащие сильно гидролизованные белки (пептиды, состоящие из не больше чем пяти аминокислот), производятся для этой последней цели.
Однако существует потребность в продуктах, которые помогают снижать риск развития аллергии и стимулировать развитие переносимости к необработанным белкам, в частности, у детей, которые считаются подверженными такому риску (например, если у них есть, по меньшей мере, один страдающий от аллергии член семьи). Например, для индуцирования (стимулирования) пероральной толерантности у младенцев было предложено кормление частично гидролизованными белками. Дополнительный вариант для индуцирования и поддержания пероральной толерантности описан в WO 03/099037, а именно использование пищевых продуктов, содержащих пробиотические бактерии. Примеры пробиотических бактерий включают различные виды Lactobacilli и Bifidobacteria. Найдено, что введение пробиотиков может помочь вызывать пероральную толерантность у младенцев.
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении дальнейшего подхода к стимулированию пероральной толерантности.
Смеси для питания младенцев часто содержат сывороточные белки, которые являются особенно интересными с пищевой точки зрения, содержат все незаменимые аминокислоты и являются легко и быстро усвояемыми.
Когда сывороточные белки нагреваются в присутствии редуцирующих сахаров, свободные аминогруппы белков реагируют с сахаром, приводя к гликации белков. Если позволить таким реакциям проходить беспрепятственно, результатом может быть существенное снижение пищевой ценности, а также может наблюдаться некоторое потемнение. Сложный ряд могущих происходить при этом реакций в совокупности известен как реакция Майяра. Даже считается, что фактически реакции типа реакции Майяра могут протекать, хотя и очень медленно, в пищевых продуктах, содержащих необходимые химические группы, при комнатной температуре. Хотя, как правило, реакция Майяра считается нежелательной и поэтому предпринимаются меры для ее контролирования в ходе обработки соответствующих продуктов питания, совсем недавно стало понятно, что тщательно контролируемая гликация сывороточных белков могла бы предложить возможность воздействия на свойства белков различными способами.
Первый стойкий продукт, получающийся при неферментативном взаимодействии гликозильной группы и α- или ε-аминогрупп белков, известен как соединение Амадори. Будучи подвергнутыми кислотному гидролизу, все соединения Амадори выделяют фурозин, и соответственно был изобретен способ контроля динамики гликации молочных белков, основанный на оценке продуцирования фурозина. С помощью этого инструмента и последующей разработки масс-спектрометрических методик появилась теоретическая возможность контроля протекания реакции Майяра. Гликация может осуществляться в растворе или в твердом состоянии.
WO 00/18249 описывает способ твердофазной гликации сухой сыворотки белковосодержащих материалов, содержащий регулирование активности воды порошка в пределах величины 0,3-0,8 и обеспечение прохождения гликации при температуре 30-75°С во временном интервале между 1 часом и 80 днями. Заявлено, что получающийся порошок усиливает такие функциональные свойства, как повышенная термостабильность, эмульгирующая активность, противоокислительная активность и способность связывания энтеротоксина. Порошок может использоваться в качестве добавки для увеличения функциональности и пищевой ценности продуктов питания.
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение относится к способу стимулирования пероральной толерантности млекопитающего к белкам, содержащему введение млекопитающему гликозилированных форм указанных белков. Гликозилированные белки вводятся энтерально, например, включением в пищевой продукт. Такой продукт прост в производстве и во введении и обладает пищевой ценностью.
В другом аспекте изобретение относится к гликозилированным белкам, используемым для стимулирования у млекопитающего пероральной толерантности к негликозилированным белкам.
В третьем аспекте изобретение относится к пищевому продукту, содержащему гликозилированные белки, используемые для стимулирования у млекопитающего пероральной толерантности к негликозилированным белкам.
Предпочтительно гликозилированные белки являются гликозилированными сывороточными белками. Примером пищевого продукта, содержащего гликозилированные сывороточные белки, является смесь для питания детей или младенцев.
В качестве варианта пищевой продукт может быть сухим, влажным или жидким кормом для домашних животных, содержащим гликозилированные белки.
Предпочтительно гликозилированные сывороточные белки содержат гликозилированный β-лактоглобулин, и предпочтительно гликация является лактозилированием, то есть редуцирующим сахаром является лактоза. Так как эти компоненты присутствуют во многих компонентах пищевого продукта, например, в изоляте сывороточного белка, концентрате сывороточного белка или в сухом обезжиренном молоке, приспособление способов производства этих продуктов для включения этапа лактозилирования не является сложным. Все из этих сывороточных белковосодержащих продуктов широко используются в качестве компонентов пищевого продукта, ценимых как за функциональные свойства их белков, так и за хорошие питательные свойства.
В еще одном аспекте изобретение относится к описанному выше способу производства пищевого продукта, включающему подвергание содержавшихся в продукте белков процессу гликации. Гликация может осуществляться либо в растворе, либо в твердом состоянии.
В дополнительном аспекте изобретение относится к смеси для питания младенцев, содержащей гликозилированные белки, предпочтительно гликозилированные сывороточные белки.
Краткое описание фигур
Фигура 1 показывает анти-β-лактоглобулин IgE-гипореактивность в девяти группах мышей, получавших с кормом сывороточный белок различных типов, или β-лактоглобулин различной степени лактозилирования;
Фигура 2 показывает анти-β-лактоглобулин IgG1-гипореактивность в тех же девяти группах мышей, что и на фиг.1;
Фигура 3 показывает анти-β-лактоглобулин IgE-гипореактивность в пяти группах мышей, получавших с кормом сывороточный белок различных типов, или β-лактоглобулин различной степени лактозилирования.
Фигура 4 показывает анти-β-лактоглобулин IgG1-гипореактивность в тех же пяти группах мышей, что и на фиг.3.
Раскрытие изобретения
Согласно изобретению, такие белки как сывороточный белок β-лактоглобулин, являющиеся антигенами, к которым могут развиваться аллергии, могут гликозилироваться и вводиться млекопитающему для стимулирования пероральной толерантности к указанным антигенам. Другие белки, которые могут использоваться, включают сывороточный белок α-лактальбумин, казеин и альбумин.
Под стимулированием пероральной толерантности подразумевается как индуцирование, так и поддержание пероральной толерантности, вместе или по отдельности.
Наиболее распространенной пищевой аллергией или гиперчувствительностью является аллергия на коровье молоко или гиперчувствительность к коровьему молоку, так как в большинстве случаев оно оказывается первым пищевым продуктом, с которым сталкиваются младенцы. Соответственно обсуждение здесь главным образом сосредоточено на этой аллергии. Однако объем настоящей патентной заявки не ограничивается этой аллергией, а предназначен, чтобы касаться стимулирования пероральной толерантности в отношении других пищевых белков, таких как белки орехов (например, арахиса), пшеницы и яичных белков, которые также обычно связываются с аллергией у детей. Например, согласно изобретению млекопитающему могут вводиться гликозилированные белки пшеницы для стимулирования пероральной толерантности к белкам пшеницы, гликозилированные белки яиц могут вводиться млекопитающему для стимулирования пероральной толерантности к яичным белкам и гликозилированные белки орехов могут вводиться млекопитающему для стимулирования пероральной толерантности к белкам орехов.
Гликозилированные белки предпочтительно готовятся, подвергая белки процессу гликации, предпочтительно процессу гликации в твердом виде. Согласно Morgan (J Agric Пища Chem (1999) 47 (11):4543-8) твердофазные процессы приводят к меньшему конформационному изменению молекулы белка. Кроме того, твердофазные процессы легче контролируются и управляются, что делает возможным предупреждение нежелательных эффектов, таких как агрегирование белка и глубокое протекание реакции Майяра.
Процесс гликации может содержать легкую тепловую обработку (50-80°С) порошков белок/сахар с величиной AW, отрегулированной до уровня 0,2-0,7, в течение до около 72 часов. Весь процесс очень прост, хорошо адаптирован к имеющемуся промышленному оборудованию и экономичен с точки зрения энергозатрат. Процесс в целом может содержать регулирование и приведение в равновесное состояние активности воды (AW) в порошках, тепловую обработку увлажненного порошка и, возможно, охлаждение и/или сушку порошка.
В предпочтительном объекте изобретения гликозилированные белки включаются в пищевой продукт. В контексте настоящего изобретения термин «пищевой продукт» предназначается для охвата любых пригодных к употреблению веществ. Следовательно, это может быть продукт, предназначенный для употребления людьми, в частности, смесь для питания младенцев, смесь для детского питания, состав для последующего прикармливания младенцев и детей и т.п.
В соответствии со Статьей 1.2 Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC от 14 мая 1991 г. о смесях для питания младенцев и составах для последующего прикармливания ребенок младше 12 месяцев рассматривается как «младенец». «Смесь для питания младенцев» является пищевым продуктом, предназначенным для сбалансированного питания младенцев в течение первых шести месяцев жизни.
Однако гликозилированные белки могут также включаться в пищевые продукты, не предназначаемые специально для кормления младенцев или детей, но, тем не менее, потребляемые этой группой, например, молоко, йогурт, творог, сыр, кисломолочные продукты, ферментированные продукты на основе молока, мороженое, ферментированные крупяные продукты или, среди прочих, продукты на молоке.
Термин «пищевой продукт» также охватывает продукты, которые потребляются другими млекопитающими, например, такими домашними животными, как собаки, кошки, кролики, морские свинки, мыши, крысы или другими одомашненными млекопитающими, таким скотом, как, например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы, буйволы, верблюды и т.д. В этом отношении предпочтительны домашние животные, являющиеся животными-компаньонами. Соответственно вышеупомянутые гликозилированные белки могут также включаться в пищевые продукты для домашних животных для стимулирования пероральной толерантности. Подходящие пищевые продукты для домашних животных включают продукты в виде кусочков, крокетов, продуктов для жевания, увлажненные продукты, такие как баночные консервы, и жидкие составы, такие как молоко для котят или щенков.
Корм для домашних животных является пищей, подходящей для употребления домашними животными, и предпочтительно пищевыми продуктами, которые являются подходящими для сбалансированного питания домашних животных.
По определению с повышением степени гликации прогрессивно снижается питательное качество гликозилированного белка.
Для сывороточных белков это может быть оценено измерением процентной доли блокированного лизина. Ограниченная гликация этих белков не приводит к заметным отрицательным воздействиям на их пищевую ценность, но степень гликации и доля используемого в конкретном продукте гликозилированного белка при разработке рецептуры продукта должны быть приняты во внимание. Например, смесь для питания младенцев предпочтительно не должна содержать больше чем около 15% блокированного лизина. Если в рецептуре используются гликозилированные белки, эта цель соблюдения итогового показателя по блокированному лизину может быть достигнута либо проведением гликации всех белков до этой максимальной желательной степени, либо посредством использования смеси более высокогликозилированных белков и необработанных белков.
Согласно дополнительному аспекту изобретения обеспечивается способ производства такого пищевого продукта, включающий подвергание белка процессу гликации, предпочтительно процессу гликации в твердом состоянии.
Изобретение также обеспечивает смесь для питания младенцев, содержащую гликозилированные белки, такие как гликозилированные сывороточные белки. Смесь для питания младенцев может иметь стандартную композицию с белками, изначально в ней гликозилированными, или замещенными на гликозилированные белки в качестве альтернативы. Как отмечалось выше, смесь для питания младенцев, содержащая гликозилированные сывороточные белки, предпочтительно не должна содержать больше чем около 15% блокированного лизина, и эта цель соблюдения итогового показателя по блокированному лизину может быть достигнута либо проведением гликации всех белков до этой максимальной желательной степени, либо посредством использования смеси более высокогликозилированных белков и необработанных белков.
До тех пор пока толерантность к белку не установится, в качестве заменителя негликозилированного белка предпочтительно должны потребляться гликозилированные белки. Например, пока не установится толерантность к яичному белку, потребляться должны только гликозилированные белки яиц, после чего без опасения относительно аллергической реакции могут употребляться и обычные яйца. Аналогичным образом, содержащая гликозилированные белки смесь для питания младенцев должна даваться ребенку до полного отлучения от груди и до тех пор, пока ребенок не достигнет возраста употребления обычных пищевых продуктов, например, между 3 и 5 годами.
Примеры
Следующие примеры являются показательными для продуктов и способов их изготовления, подпадающих под объем настоящего изобретения. Ни в коем случае их не следует рассматривать в качестве ограничивающих изобретение. В отношении изобретения могут делаться изменения и модификации. То есть специалист в данной области признает в этих примерах много возможных вариантов, охватывающих широкий диапазон композиций, ингредиентов, способов обработки и смесей, и сможет приспособить естественные уровни соединений изобретения для различных применений.
Пример 1: Гликация сывороточных белков в жидком состоянии
β-Лактоглобулин (BLG) был получен от Davisco (США). Чистота (90%) была определена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC). Лактоза была получена от Fluka.
BLG концентрации 4% (приблизительно 2,2 ммоль) и моногидрат лактозы концентрации 7% (приблизительно 200 ммоль) были растворены в фосфатном буфере (20 ммоль), рН 6,8. После фильтрования на 0,22 мм ацетатно-целлюлозных фильтрах (Millipore) смеси белка и лактозы помещались в плотно закупоренные колбы и нагревалось на водяной бане при 60°С в течение 0,24 или 72 часов для достижения лактозилирования невысоких уровней, не оказывающих значимых отрицательных воздействий на пищевую ценность белков. Теоретически эти условия сделали возможным связывание по 2-3 молекулы лактозы с каждым мономером β-лактоглобулина в общей сложности на 14 возможных остатках лизина (Morgan и др., 1999, J.Agri. Food Chem. 47, 83-91). Все эксперименты проводились в анаэробных и стерильных условиях при уменьшении свободного пространства в 300 мл колбе до 1-2 мл. После нагревания различные фракции не подвергались диализу, но немедленно лиофилизовались для предотвращения желирования.
Контрольный нативный β-лактоглобулин (контрольный BLG) в течение 6 часов гидратировался при комнатной температуре, охлаждался на водяной бане со льдом, а затем добавлялась лактоза для достижения такой же концентрации в 7%, как и в случае гликозилированного BLG.
В качестве дополнительного контроля раствор того же самого очищенного BLG выдерживался без лактозы, охлаждался, а затем добавлялся и растворялся порошок лактозы до достижения концентрации в 7%. Непосредственно за этим раствор лиофилизовался.
Кроме того, были подвергнуты испытанию два изолята сывороточного белка(WPI):
- Davisco WPI BIPRO с фактически отсутствующим содержанием лактозил-β-лактоглобулина (контролировалось масс-спектрометрией), и
- Lacprodan 80 от Aria Foods, который содержал высокий уровень лактозил-β-лактоглобулиновых форм (по данным масс-спектрометрии).
Блокированный лизин определялся по пробе на фурозин. Аликвота белка (приблизительно 20 мг белка) в течение 24 часов при 110°С гидролизовалась в дефлегматоре с 60 мл 6 М соляной кислоты. После количественного перенесения в 100 мл объем воды была отобрана и выпарена досуха 10 мл аликвота, а затем ресуспендирована в 3 мл 0,02 М НСl. Затем был проведен анализ впрыскиванием 10 мкл в аминокислотный анализатор Hitachi L-8500 с натриево-цитратными буферными растворами, оснащенный колонкой для анализа белкового гидролизата. Лизин и фурозин количественно определялись на одной и той же хроматограмме в сравнении с внешними стандартами после постколоночной дериватизации нингидридрином. Процентная доля блокированного лизина вычислялась по содержанию в кислотных гидролизатах лизина и фурозина в допущении, что в ходе гидролиза около 40% ε-деоксифруктозолизина (блокированный лизин) повторно преобразовывалось в лизин, часть превращалась в пиридозин и около 32% в фурозин (Finot и др. (1981) Prog. Food Nutr. Sci. 5, 345-355). Все результаты являются средними величинами, полученными по двум независимьм измерениям.
Результаты представлены в нижеследующей таблице 1.
Таблица 1 | ||
По группе+ | Белок | % блокированного лизина |
В | Контрольный BLG, лиофилизованный с лактозой | 42* |
С | BLG + лактоза Т 0 | 3 |
D | Контрольный BLG, 24-часовое выдерживание, затем лиофилизация с лактозой | 3 |
Е | BLG + лактоза, 24-часовое выдерживание, затем лиофилизация | 8 |
F | Контрольный BLG, 72-часовое выдерживание, затем лиофилизация с лактозой | 5 |
G | BLG + лактоза, 72-часовое выдерживание, затем лиофилизация | 14 |
Н | Коммерческий продукт WPI 95 Bipro | 1 |
I | Коммерческий продукт Lacprodan 80 | 14 |
+Группа мышей, которым скармливался белок в примере 2. | ||
*Это слишком высокое значение - следствие возникших при лиофилизации проблем. |
Пример 2: Индуцирование пероральной толерантности у мышей
При исследовании индукции пероральной толерантности использовался стандартный регламент проведения испытаний на мышах, описанный Pecquet и др. (1999, Immunology 96: 278-285). Мышам скармливались различные типы сывороточных белков или BLG, лактозилированных или нет так, как описано в примере 1. Пять дней спустя была выполнена провокация подкожными инъекциями мышам BLG (100 мг β-лактоглобулина на мышь), разбавленного в растворе Al(ОН)3. Три недели спустя мыши умерщвлялись и отбирались образцы крови для оценки индуцирования пероральной толерантности в различных группах определением титров BLG-специфичного IgE и IgG1.
Мыши подвергались обработке согласно следующим группам:
Группа А: Вода
Группа В: Контрольный BLG, лиофилизованный с лактозой (без выдержки)
Группа С: BLG + лактоза Т 0
Группа D: Контрольный BLG, 24-часовое выдерживание, затем лиофилизация с лактозой
Группа Е: BLG + лактоза, 24-часовое выдерживание, затем лиофилизация
Группа F: Контрольный BLG, 72-часовое выдерживание, затем лиофилизация с лактозой
Группа G: BLG + лактоза, 72-часовое выдерживание, затем лиофилизация
Группа Н: WPI (изолят сывороточного белка) невысокой степени лактозилирования (Bipro)
Группа I: WPI высокой степени лактозилирования (Lacprodan)
Представленные на фиг.1 результаты показывают, что кормление мышей лактозилированным BLG (группа Е) и сывороточными белками высокой степени лактозилирования (группа I) дополнительно улучшает специфичную анти-BLG IgE-гипореактивность по сравнению с группами, которым скармливался нативный BLG (группа В) и сывороточные белки низкой степени лактозилирования (группа Н), обе группы В и Н имели подтверждающий контроль.
Известно, что группа В (42% блокированного лизина) не дала самого лучшего ответа, несмотря на скармливания белков с самой высокой степенью лактозилирования. Объяснение этому может состоять в том, что реакция лактозилирования не контролировалась. Кроме того, это могло быть следствием того, что избыточное лактозилирование маскирует антигенные детерминанты белка. Аналогично результаты группы G не лучше, чем результаты группы I, несмотря на одинаковый уровень блокированного лизина в белках, скармливаемых обеим этим группам. Это может быть из-за того, что лактозилирование BLG, задаваемого группе G, было выполнено в жидком состоянии и поэтому достаточным образом не контролировалось. Лактозилирование в жидком состоянии, будучи трудно контролируемым, может приводить к появлению некоторых нежелательных явлений, включая агрегирование белка и глубокую степень протекания реакции Майяра. С другой стороны, лактозилирование сывороточных белков, задаваемых группе I, производилось в сухом состоянии с лучшим контролем (только неглубокая реакция Майяра).
Аналогичный профиль наблюдался и с анти-BLG-специфичным IgG1, еще одним изотипом, который продуцируется под управлением клеток Th1, что указывает на анергию этих клеток вследствие индуцирования пероральной толерантности. Как показано на фиг.2, группы Е и I представляют самый низкий титр анти-BLG IgG1, указывающий, что лактозилирование белков в этих двух группах улучшает гипореактивность по сравнению с группами, которые получали те же самые белки с более низкой степенью лактозилирования, то есть группами В и Н соответственно.
Пример 3: Гликация в сухом состоянии
Концентрат сывороточного белка (WPC) Prolacta 75 был приобретен в Lactalis Industrie (Retiers, Франция). Согласно изготовителю он содержит 76,4% белка, 15,3% лактозы, 3,2% золы, 0,42% кальция и 5% воды.
WPC был лактозилирован посредством гликации в твердом состоянии. Не вдаваясь в подробности, активность воды (AW) была отрегулирована до величины около 0,44 размещением порошка в закрытой камере с насыщенным K2CO3. В течение этой фазы контролировались водопоглощение и AW. По достижении необходимой AW порошок запечатывался в непрозрачные мешки. Затем порошок выдерживался в течение по меньшей мере 48 часов при 15°С, чтобы дать возможно воде прийти в равновесное состояние в связующем веществе. Гликация белка была вызвана выдерживанием порошка при 60°С в течение 3 час и 8 час в закупоренных пробирках из нержавеющей стали (внутренний диаметр 16 мм, ~30 г порошка) в самостоятельно изготовленном нагревательном приборе для пробирок. Активность воды проверялась в конце периода гликации и никаких изменений не наблюдалось. Затем порошок сохранялся в герметично закупоренном состоянии при 15°С.
Для обнаружения лактозилированных форм белков и определения среднего количества лактозы, связывающейся с каждым мономером белка в Prolacta 75 (негликозилированным и гликозилированным), использовалась масс-спектрометрия (MALDI).
Степень гликации оценивалась определением свободных аминогрупп, как описывалось выше.
Свободные аминогруппы определялись с помощью орто-фтальдиальдегидного способа (ОРА). Определение ОРА проводилось смешиванием 200 мл раствора белка (1,5 г/л в 50 ммоль/л натриево-фосфатном буфере с рН 7,8), 2 мл восстановительного раствора (480 мг N-ацетил-L-цистеин, диспергированный в 200 мл 0,1 моль/л натриево-боратного буфера с рН 9,3) и 50 мл 20 масс.% раствора додецилсульфата натрия (SDS). После смешивания и выдерживания в течение 10 минут при 50°С были добавлены 50 мл реактива ОРА (приготовленного диспергированием 170 мг ОРА в 5 мл метанола). Далее смесь выдерживалась 30 минут при 50°С и затем охлаждалась 30 минут при комнатной температуре перед снятием показаний по светопоглощению при 340 нм на спектрофотометре Uvikon 810 (Flowspek, Базель, Швейцария). С использованием стандарта L-лейцина была получена калибровочная кривая в диапазоне концентраций конечной смеси 10-200 ммоль/л. Для получения сигнала реакции были вычтены сигналы двух контрольных проб. Контрольный сигнал 1 (сигнал белка) был получен с метанолом вместо реактива ОРА. Контрольный сигнал 2 был получен при замене раствора белка натриево-фосфатным буфером. Используемые продукты и реактивы были соответственно: борная кислота, N-ацетил-L-цистеин, ОРА от Fluka (Chemie GmbH, Buchs, Швейцария), моногидрат дигидрофосфата натрия, метанол, гидроксид натрия от Merck (Дармштадт, Германия) и L-лейцин от Sigma (Сан-Луис, МО, США).
Для проверки наличия агрегированного белка в Prolacta 75 (негликозилированного и гликозилированного) использовалась гель-хроматография. Образцы белка разбавлялись элюирующим буфером, добавляемым исходя из начальной концентрации белка в количестве, необходимом для получения концентрации белка эквивалентной 1 г/л. Колонка TSK 2000SW (Tosohaas) элюировалась 0,1М фосфатным буферным раствором с рН 6,8+0,15М NaCl со скоростью 0,5 мл/мин. Оптическая плотность регистрировалась на 214 или 280 нм. Колонка калибровалась со стандартами MW, содержащими нативный α-лактальбумин и β-лактоглобулин.
Результаты по этим химическим характеристикам показаны в нижеследующей таблице 2.
Таблица 2 | |||||
Образец | NH2/N общ. ОРА | Блокированный лизин (фурозин) | Среднее количество лактозы, связанной с каждым мономером белка (MALDI-MS) | ||
BLGA | BLGB | α-LA | |||
Prolacta 75 негликозилированный | 8,6% | 5% | 0,8 | 0,8 | 0,3 |
Prolacta 75 гликация 3 час | 6,2% | 19,7% | 3,4 | 3,6 | 2,6 |
Prolacta 75 гликация 8 час | 5,5% | 31,0% | 5,4 | 5,7 | 3,4 |
Между различными используемыми для оценки лактозилирования белка способами была найдена хорошая корреляция. Условия, используемые для лактозилирования белка (гликация в сухом состоянии), не приводили к образованию агрегатов белка (как показано гель-хроматографией).
Пример 4: Индуцирование оральной толерантности у мышей
Для оценки эффекта лактозилирования было проведено индуцирование оральной толерантности на описанной выше модели с использование мышей. Мышам скармливались различные приготовленные в примере 3 препараты белков негликозилированного и гликозилированного Prolacta. Затем выполнялась провокация системным введением мышам β-лактоглобулина (BLG), и три недели спустя определялось индуцирование оральной толерантности оценкой уровня BLG-специфичного IgE и IgG1 в сыворотке крови мышей.
Мыши подвергались обработке согласно следующим группам:
Группа A: Lacprodan
Группа В: Негликозилированный Prolacta 75
Группа С: Гликозилированный Prolacta 75 (блокированный лизин 19%)
Группа D: Гликозилированный Prolacta 75 (блокированный лизин 31%)
Группа Е: Контроль (вода)
Результаты представлены на фиг.3. Так же, как и из результатов, представленных в примере 2, можно видеть, что мыши, подвергнутые толеризации (приобретение толерантности) лактозилированным Prolacta (группы С и D), показывают лучшую BLG-специфичную IgE-гипореактивность, чем группы, получавшие нелактозилированный Prolacta или получавшие Lacprodan. Показанные на фиг.4 анти-BLG титры IgG1 обозначают тот же самый тип толерогенного ответа, при этом титры групп С и D являются самыми низкими.
В заключение следует отметить, что эти данные показывают, что лактозилирование сывороточных белков улучшает специфичную толерогенную гипореактивность (IgE и IgG1) по сравнению с нелактозилированными белками.
Пример 5: Смесь для питания младенцев, содержащая гликозилированные сывороточные белки
Композиции смеси для питания младенцев представлена ниже.
Питательное вещество | на 100 ккал | на литр |
Энергетическая ценность (ккал) | 100 | 670 |
Белок (г) | 1,83 | 12,3 |
Жиры (г) | 5,3 | 35,7 |
Линолевая кислота (г) | 0,79 | 5,3 |
α-Линоленовая кислота (мг) | 101 | 675 |
Лактоза (г) | П,2 | 74,7 |
Минеральные вещества (г) | 0,37 | 2,5 |
Na (мг) | 23 | 150 |
К (мг) | 89 | 590 |
Сl (мг) | 64 | 430 |
Ca (мг) | 62 | 410 |
P (мг) | 31 | 210 |
Mg (мг) | 7 | 50 |
Mn (мкг) | 8 | 50 |
Se (мкг) | 2 | 13 |
Витамин А (мкг, ретиноловый эквивалент (RE)) | 105 | 700 |
Витамин D (мкг) | 1,5 | 10 |
Витамин Е (мг, токоферольный эквивалент (ТЕ)) | 0,8 | 5,4 |
Витамин К1 (мкг) | 8 | 54 |
Витамин С (мг) | 10 | 67 |
Витамин В1 (мг) | 0,07 | 0,47 |
Витамин В2 (мг) | 0,15 | 1,0 |
Ниацин (мг) | 1 | 6,7 |
Витамин В6 (мг) | 0,075 | 0,50 |
Фолиевая кислота (мкг) | 9 | 60 |
Пантотеновая кислота (мг) | 0,45 | 3 |
Витамин В12 (мкг) | 0,3 | 2 |
Биотин (мкг) | 2,2 | 15 |
Холин (мг) | 10 | 67 |
Fe (мг) | 1,2 | 8 |
I (мкг) | 15 | 100 |
Сu (мг) | 0,06 | 0,4 |
Zn (мг) | 0,75 | 5 |
Источником белка является концентрат сывороточного белка Prolacta 75, гликозилированный описанным в примере 3 способом до содержания блокированного лизина в 11%. Смесь для питания младенцев готовилась смешиванием источника белка, источника углеводов и источника жиров. Если желательно, в смесь могут включаться эмульгаторы. Затем для получения жидкой смеси примешивалась подвергнутая обработке обратным осмосом вода.
Жидкая смесь подвергалась термической обработке для снижения бактериальной нагрузки быстрым нагреванием до температуры в диапазоне от около 80°С до около 110°С и от около 5 секунд до около 5 минут. Затем жидкая смесь охлаждалась в охладителе затопленного типа до температуры между 60°С и 85°С. После чего жидкая смесь гомогенизировалась в две стадии, сначала при от около 7 МПа до около 40 МПа и затем при от около 2 МПа до около 14 МПа на второй стадии. Гомогенизированная смесь дополнительно охлаждалась и добавлялись чувствительные к нагреванию витамины и минеральные вещества. Величина рН и содержание сухих веществ в гомогенизированной смеси стандартизовались на данном этапе.
Гомогенизированная смесь затем переносилась в распылительную сушилку и превращалась в порошок с влажностью меньше чем около 5 мас.%.
Claims (11)
1. Способ стимулирования пероральной толерантности млекопитающих к молочным сывороточным белкам, включающий энтеральное введение млекопитающему гликозилированных форм сывороточных белков молока.
2. Способ по п.1, при котором гликозилированные белки вводятся перорально.
3. Способ по п.2, при котором гликозилированные белки являются компонентом пищевого продукта.
4. Способ по п.3, при котором пищевым продуктом является смесь для питания детей или младенцев.
5. Способ по любому из пп.1-3, в котором гликозилированные сывороточные белки являются лактозилированными сывороточными белками.
6. Способ по п.5, в котором сывороточные белки содержат β-лактоглобулин.
7. Смесь для питания младенцев, отличающаяся тем, что содержит гликозилированные сывороточные белки молока.
8. Смесь для питания младенцев для стимулирования пероральной толерантности к негликозилированным белкам, содержащая гликозилированные формы сывороточных белков молока.
9. Смесь по п.7 или 8, в которой гликозилированные сывороточные белки являются лактозилированными.
10. Смесь по п.7 или 8, в которой сывороточные белки содержат β-лактоглобулин.
11. Способ производства смеси для питания младенцев по любому из пп.7-10, заключающийся в том, что входящие в состав смеси сывороточные молочные белки предварительно подвергают процессу гликации в твердом состоянии.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05257007 | 2005-11-14 | ||
EP05257007.4 | 2005-11-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008123860A RU2008123860A (ru) | 2009-12-27 |
RU2440129C2 true RU2440129C2 (ru) | 2012-01-20 |
Family
ID=36096137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008123860/15A RU2440129C2 (ru) | 2005-11-14 | 2006-11-14 | Стимулирование пероральной толерантности гликозилированными белками |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090258107A1 (ru) |
EP (1) | EP1951064B2 (ru) |
JP (1) | JP2009515929A (ru) |
CN (1) | CN101325880B (ru) |
AU (1) | AU2006313660B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0618569A2 (ru) |
CA (1) | CA2629485A1 (ru) |
RU (1) | RU2440129C2 (ru) |
TW (1) | TW200735781A (ru) |
WO (1) | WO2007054587A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2011010813A (es) | 2009-04-15 | 2012-03-26 | Fonterra Co Operative Group | Productos lacteos y proceso. |
DK2498618T3 (en) | 2009-11-13 | 2015-02-02 | Coöperatie Avebe U A | Non-astringent protein products |
WO2012010699A1 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Arla Foods Amba | Lactose-reduced milk-related product, and a process and milk processing plant for its manufacture |
US20140010913A1 (en) * | 2010-12-30 | 2014-01-09 | Abbott Laboratories | Tolerance in a low calorie infant formula |
WO2020150298A1 (en) * | 2019-01-15 | 2020-07-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Dietary early glycation products for treating and preventing autoimmune diseases |
US20230105668A1 (en) * | 2020-03-26 | 2023-04-06 | Cargill, Incorporated | Microprocessing for preparing modified protein |
WO2023111327A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | N.V. Nutricia | Edible powders with protein with standardized and reproducible allergenicity, and methods for preparing the same |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5750176A (en) * | 1994-03-09 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | Transgenic non-human mammal milk comprising 2'-fucosyl-lactose |
FI104465B (fi) * | 1995-06-14 | 2000-02-15 | Valio Oy | Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö |
JPH11510390A (ja) * | 1995-08-08 | 1999-09-14 | ミルパ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンデイトゲゼルシャフト | タンパク質組成物 |
WO2000018249A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | New Zealand Dairy Research Institute | Process for controlling maillard-type glycation of whey proteins and products with enhanced functional properties |
IL126447A (en) * | 1998-10-04 | 2004-09-27 | Vascular Biogenics Ltd | An immune preparation that confers tolerance in oral administration and its use in the prevention and / or treatment of atherosclerosis |
MY129566A (en) * | 1999-01-19 | 2007-04-30 | Nestle Sa | A hypoallergenic composition containing tolerogenic peptides inducing oral tolerance |
DE69926990T2 (de) * | 1999-04-29 | 2006-06-08 | Société des Produits Nestlé S.A. | Süssmolkeprotein enthaltende Säuglingsnahrung |
GB0002386D0 (en) * | 2000-02-02 | 2000-03-22 | Novartis Nutrition Ag | Therapeutic composition |
WO2002051437A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Induction of tolerance |
EP1364586A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-11-26 | Nestec S.A. | Probiotics and oral tolerance |
EP1514482B2 (en) * | 2003-09-12 | 2016-06-22 | Nestec S.A. | Milk fractions and milk preparations for treating and/or preventing COX-2 mediated diseases |
EP1838157B1 (en) * | 2005-01-06 | 2012-03-07 | Nestec S.A. | Milk powder |
-
2006
- 2006-11-14 RU RU2008123860/15A patent/RU2440129C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-14 WO PCT/EP2006/068445 patent/WO2007054587A1/en active Application Filing
- 2006-11-14 CN CN2006800467084A patent/CN101325880B/zh active Active
- 2006-11-14 AU AU2006313660A patent/AU2006313660B2/en not_active Ceased
- 2006-11-14 JP JP2008540601A patent/JP2009515929A/ja active Pending
- 2006-11-14 CA CA002629485A patent/CA2629485A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-14 US US12/085,003 patent/US20090258107A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-14 BR BRPI0618569-0A patent/BRPI0618569A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-14 EP EP06819464.6A patent/EP1951064B2/en active Active
- 2006-11-14 TW TW095142171A patent/TW200735781A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007054587A1 (en) | 2007-05-18 |
BRPI0618569A2 (pt) | 2011-09-06 |
AU2006313660A1 (en) | 2007-05-18 |
RU2008123860A (ru) | 2009-12-27 |
EP1951064B2 (en) | 2020-05-13 |
US20090258107A1 (en) | 2009-10-15 |
EP1951064B1 (en) | 2012-09-19 |
CN101325880A (zh) | 2008-12-17 |
EP1951064A1 (en) | 2008-08-06 |
JP2009515929A (ja) | 2009-04-16 |
CN101325880B (zh) | 2012-03-28 |
TW200735781A (en) | 2007-10-01 |
CA2629485A1 (en) | 2007-05-18 |
AU2006313660B2 (en) | 2012-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2440129C2 (ru) | Стимулирование пероральной толерантности гликозилированными белками | |
RU2489888C2 (ru) | Предотвращение аллергии при отлучении ребенка от груди | |
AU2013407963B2 (en) | Newly identified peptides for use in the induction of oral tolerance in young mammals | |
Madhusudan et al. | Composition, characteristics, nutritional value and health benefits of donkey milk-a review | |
AU2013407963A1 (en) | Newly identified peptides for use in the induction of oral tolerance in young mammals | |
US20190175724A1 (en) | Hypo-allergenic cross-linked proteins for use in the prevention of an allergy against milk-proteins and for use in the induction of oral tolerance | |
Polidori et al. | Use of donkey milk in cases of cow’s milk protein allergies | |
US20040102377A1 (en) | Method and composition for prophylaxis of diabetes | |
EP2031986B1 (en) | Induction of tolerance to egg proteins | |
Sarriá et al. | Protein nutritive utilization in rats fed powder and liquid infant formulas/Utilización nutritiva de la proteína en ratas alimentadas con formulas infantiles en polvo y líquidas | |
Ahmadi et al. | Colostrum a natural valuable product for new-born animal and industry. | |
EP3897213B1 (en) | Protein compositions with high isoelectric proteins | |
Abdennebi-Najar et al. | AGEs in infant formulas: chemical and physiological aspects | |
BOLDURA et al. | COLOSTRUM A NATURAL VALUABLE PRODUCT FOR NEW-BORN ANIMAL AND INDUSTRY | |
JP2018521984A (ja) | 幼若哺乳動物における経口寛容の誘導及び維持において使用するための寛容原性ペプチドとtfg−bとの組み合わせ | |
CZ22359U1 (cs) | Hypoalergenní mléčný přípravek pro dospívající a dospělou populaci |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20101006 Effective date: 20150710 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161115 |