KR100494741B1 - 알레르기의치료또는예방방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 음식 알레르기를 갖는 환자의 음식 유발성 과감작성 반응을 정제하는 방법 및 그 수단에 관한 것이다. 특히 본 발명은 소화관 면역 장벽을 촉진시키고 과감작성 반응을 하향 조절하기 위한 단백질 가수분해물 유동식 제조 방법과, 위장계로부터 유도된 적절한 프로바이오틱 박테리아, 특히 락토바실리로 우유 제감 식이 요법을 강화시킴으로써 알레르기, 특히 유아의 우유 알레르기를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가적으로, 위장계 박테리아 면역 반응에 의해 변형된 알레르겐 단편을 투여함으로써 전신계통의 과감작성에 대한 감작화를 회피할 수 있다. 본 발명에 사용되는 바람직한 박테리아는 락토바실러스 GG(ATCC 53103)이다.

Description

알레르기의 치료 또는 예방 방법
본 발명은 음식 알레르기가 있는 환자에게서 음식 유발성 과감작성 반응을 억제시키는 방법과 그의 수단에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 알레르기, 특히 유아의 우유 알레르기를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 소화관 장벽이 손상된 알레르기성 유아용의 특정 유동식의 개발에 관한 것이기도 하다.
우유 알레르기(CMA: cow's milk allergy)는 우유 단백질 면역성 매개된 부작용 반응이라고 정의되어 있다. 엄밀히 선정된 본 발명의 치료 방법은 우유 단백질 항원의 완전한 제거 반응이다. CMA를 갖는 유아에서는, 모유를 이용하는 것이 불가능할 경우에 대체 유동식을 사용할 필요가 있다. 우유-유도된 유장이나 카제인을 기초로 한 가수분해된 유동식은 항원의 부담은 감소시키면서 적절한 영양을 제공하는 데 사용된다. 우유의 고온 처리는 단백질의 형태에 주요하게 영향을 미쳐 그 가수분해에 유용하다. 펩신, 트립신, 췌장 분비물 및 장점막으로부터의 분비물의 후속 효소 가수분해는 점진적인 연속 에피토프의 분해를 야기시키고 이 유동식을 항원성 및 알레르겐성 유형 어떠한 것으로 정제시킨다.
대부분의 경우, 전반적으로 가수분해된 우유 유도된 유동식은 안전하게 도입되고 이들은 효율적이며, 임상적으로 및 신진대사적으로 우수한 내성을 갖는다. 하지만, 적절한 가수분해 정도가 기지되지 않았으며 원래의 단백질 경로가 가수분해물에서 검측되지 않았기 때문에, 효소 가수분해는 유동식을 비알레르기성으로 제조하는 데 필수적인 것은 아니다. 따라서, 이같은 대체 식품을 우유 알레르기가 있는 아이들에게 투여하는 것은 신중하게 결정되어야 한다.
항원 제거에 의해 알레르기성 염증을 제어하는 접근법은 그리 만족스럽지 않았는데, 특히 다중 음식 알레르기를 갖는 환자에게 있어서는 충분한 것이 못되었다(Sampson 등, 1992). 이같은 환자들은 곧잘 증가된 장 투과성과 장의 방어 장벽을 나타낸다(Majamaa 등, 1996, Majamaa 및 Isolauri, 1996). 이는 생장 이상에 대한 위험과 다중 식품들에 대한 민감화를 증진시킨다. CMA에서 대체 유동식을 개선시킬 수 있는 우유 알레르기의 치료에 대한 새로운 접근법이 시급히 요구된다.
장 항원을 취급하는 것을 통해 항원에 대한 후속 면역 반응이 결정된다. 건강상에 있어서, 항원들은 두 가지 작용 경로에 따라 상피조직을 거쳐 흡수된다. 주요 경로는 이 항원의 면역 유전성을 감소시키는 퇴화성인 것이다. 소수 경로는 항원-특정 면역 반응에 결정적인 온전한 단백질을 전달하는 것이다. 이상 항원 흡수는 민감화 과정을 증진시킨다(Fargeas 등, 1995).
면역 반응 동안의 T-헬퍼(Th: T-helper) 세포에 의한 시토킨의 다양한 생성은 면역 반응의 특성에 결정적인 조절 효과를 미친다. 천연 면역 반응의 시토킨 프로필은 후속 특정 면역 반응의 표현형을 결정짓는다. IgE 합성과는 별도로, IL-4는 알레르기성 염증을 특징짓는, Th2 표현형의 숙성과 발달에 결정적인 것이다.
이같은 과정은 섭취된 단백질에 대한 내성의 개발에 결정적인 것으로 나타난다. 경구 내성은 국부 항원 특정 IgA 반응에 의해 특징지워지는 항원 특정 시스템 비반응성 상태이다.
분리된 인체 장균주, 락토바실러스(Lactobacillus) 균주 GG (Lactobacillus GG, ATCC 53103)는 최근에 장의 경로에 의해 맞부딪히게 되는 식이요법성 항원들에 대한 국부 IgA 반응을 촉진시키는 것으로 나타나 왔으며, 이에 따라 면역 제거 반응을 도울 수도 있다(Isolauri 등, 1993). 장내 박테리아의 특정 균주가 직접적으로 이 음식 항원의 면역 유전성을 변형시키고, 결과적으로 과감작성 반응을 하향 조절하는 지에 대해서는 아직까지 밝혀진 바가 없다.
락토바실리(Lactobacilli)는 건강한 장의 미생물 균상에 포함된다. 락토바실리는 위장계통에서 장점막상의 병원성 미생물에 대한 수체 및 영양물의 경쟁에 의해 작용하는 것으로 추정되어 왔다.
프로바이오틱스(probiotics)는 소화관내에서 천연 미생물균상을 유지시킴으로써 건강함을 촉진시키는 활성 미생물 조제물이다. 미생물 조제물은 그 기능 미생물과 그의 작용 유형이 기지되어 있다면 프로바이오틱으로서 인정될 수 있다. 이 프로바이오틱은 장점막에 유착되어, 인체 장 계통에 이식되어 유해한 미생물의 유착을 차단시킨다. 이들이 소화관 점막에 다다르는지와 위장 계통의 상부에서 파괴되는지가 결정적인 추정의 근거가 된다. 락토바실러스 GG는 프로바이오틱 특성을 갖는 기지 박테리아 중 하나이다.
도 1A∼1D는 P/T-카제인(1A), PT-α s1-카제인(1B), LGG 유도된 효소에 의해 추가로 가수분해된 P/T-카제인(1C) 및 LGG 유도된 효소로 추가로 가수분해된 PT-α s1-카제인(1D)에 대한 생체내에서 PBMC의 유사분열물질(mitogen) 유도 증식성 반응을 도시한 것이다. 결과들은 가수분해된 생성물이 함유되지 않은 배양균(PHA-RPMI 1640)과, 세 가지 농도(0.1, 10 및 1000 μ g/mL)로 가수분해된 생성물을 갖는 배양균에 대한 분당 평균 카운트로 나타내었다. 수평선은 각 개인에 대해 동일하게 산측된 6 개 실험의 분당 카운트의 기하학적인 평균을 나타내는 것이다.
도 2는 락토바실러스 GG가 없이 전반적으로 가수분해된 유장 유동식을 주입한 유아(WF)와 락토바실러스 GG와 함께 유동식을 주입한 유아(WF-GG)에서, 관리전에 아토피성 피부염(0)과 1 개월 후(1)의 각각의 환자에서 아토피성 피부염의 임상학적 스코어(SCORAD)와, 범위(A), 강도(B) 및 개별적인 스코어(C)에 대한 중간 스코어를 도시한 것이다.
도 3은 아토피성 환자(a,b)와 비아토피성의 건강한 아이들(c,d)에서, PBMC에 의한 IL-4와 IFN-γ의 생성에 대한 카제인과 락토바실러스 GG-퇴화된 카제인의 효과를 도시한 것이다. 백색 컬럼은 대조군 배양균에서; 검정색 컬럼은 정제된 카제인을 함유하는 배양균에서, 사선 무늬의 컬럼은 락토바실러스 GG-퇴화된 카제인을 함유하는 배양균에서의 중간 시토킨 생성을 나타낸 것이다. 교선은 상부와 하부 4분위수(the upper and lower quartiles)를 나타낸 것이다(* 통계적으로 유의한 대조군과의 짝지움 비교)
도 4는 아토피성 환자(a,b)와 비아토피성의 건강한 아이들(c,d)에서, PBMC에 의한 IL-4와 IFN-γ 의 생성에 대한 α s1-카제인과 락토바실러스 GG-퇴화된 α s1-카제인의 효과를 도시한 것이다. 백색 컬럼은 대조군 배양균에서, 검정색 컬럼은 정제된 카제인을 함유하는 배양균에서; 사선 무늬의 컬럼은 락토바실러스 GG-퇴화된 카제인을 함유하는 배양균에서의 중간 시토킨 생성을 나타낸 것이다. 교선은 상부와 하부 4분위수(the upper and lower quartiles)를 나타낸 것이다(* 통계적으로 유의한 대조군과의 짝지움 비교)
다음 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한 것이다. 개선된 가수분해물의 제조 방법을 기재하고, 본 연구에서 관찰되는 유용한 치료 효과를 나타내는 실험들을 기재하였다.
본 발명자들은 위장계의 소정의 박테리아, 특히 락토바실리 및, 프로바이오틱 특성을 갖는 박테리아가 제거 식이요법의 효용성을 증진시키고 경구 내성을 개선시켜, 환자의 음식 유발 과감작성 반응을 치료 또는 예방하는 데 사용할 수 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명의 일측면으로는 상기한 바와 같은 위장계 박테리아에 의한 단백질의 가수분해 반응에 의해 얻어진 단백질 가수분해물도 또한 상기한 바와 같은 목적에 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 얻어진 단백질 가수분해물이 저자극성(hypoallergencity)을 촉진시키는 면역학적 효과를 갖는다는 것이 본문에 개시되어 있다. 이 가수분해물은 과감작성 반응을 하향 조절하여서, 소화관 면역 장벽 작용을 촉진시키는데, 즉 소화관 점막벽을 안정화시킨다.
본 발명은 과감작성 반응을 하향 조절하고 소화관 면역 장벽 기능을 촉진시키는 개량 단백질 가수분해물 유동식을 제공한다. 이 가수분해물 유동식은 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리로부터 유도된 효소와, 트립신 및/또는 펩신에 의한 단백질의 가수분해 반응에 의해 얻어질 수 있다.
또는, 본 발명의 단백질 가수분해물 유동식은 트립신 및/또는 펩신으로 단백질을 가수분해시키고, 이렇게 얻어진 가수분해물에 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리를 함유하는 박테리아 조제물을 첨가함으로써 얻어질 수 있다. 이 박테리아는 동결건조된 조제물로서 이 가수분해물 유동식에 첨가되는 것이 바람직하다. 이같은 가수분해물 유동식을 환자에게 투여할 경우에는, 함유된 박테리아의 가수분해 효소가 생체내에서 방출되어, 그에 의해 상기한 바와 같은 개량 가수분해물 유동식에 의해서와 같은 효과가 달성된다고 예측된다. 추가적으로, 이 활성 박테리아는 국부 방어를 증진시키는 소화관 점막벽을 안정화시킨다.
본 발명의 구체적인 예로는 유아에서의 음식 유발 과감작성 반응을 치료하거나 예방하는 방법을 들 수 있는데, 이 방법은 위험에 처한 유아에게 본 발명의 개량 단백질 가수분해물 유동식을 투여하거나, 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리를 함유하는 박테리아 조제물과 함께 단백질 가수분해물 유동식을 투여하는 단계로 이루어진다.
본 발명의 추가적인 예로는 환자에게서 우유 알레르기를 치료하는 방법을 들 수 있는데, 이 방법은 환자에게 본 발명의 개량 단백질 가수분해물 유동식을 투여하거나, 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리를 함유하는 박테리아 조제물과 함께 단백질 가수분해물 유동식을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 또한 환자의 음식 항원에 대한 관용적인 면역 반응을 촉진시키는 방법을 제고하는데, 이 방법은 환자에게 본 발명은 개량 단백질 가수분해물 유동식을 경구 투여하거나, 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리를 함유하는 박테리아 조제물을 경구 투여하거나, 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리를 함유하는 박테리아 조제물과 함께 단백질 가수분해물 유동식을 경구 투여하는 것으로 이루어진다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법에서, 단백질 가수분해물 유동식을 상기한 바와 같이 선정된 프로바이오틱 박테리아와의 배합물로 사용될 경우, 이러한 유동식은 신규하거나 공지된 단백질 가수분해물 유동식 중 적합한 그 어떤 것이 될 수 있다. 따라서, 부분 단백질 가수분해물이나 전반적으로 가수분해된 유동식 모두가 가능하다. 이같은 목적에 적합한 단백질 가수분해 조제물의 예는 유럽 특허 출원 공보 제 601 802 호에 개시되어 있다.
본 발명의 유동식과 그 방법에 사용되는 바람직한 박테리아는 락토바실러스 GG(ATCC 53103)이다.
본문과 다음의 청구범위에서, "균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)와 유사한 프로테아제 효소 시스템 및 이식 특성과 유착성을 갖는 프로바이오틱 위장계 박테리아, 특히 락토바실리"이라 함은 LGG 균주와 유사한 유착성 및 이식 특성을 갖는 박테리아를 가르키는 것이라고, 예컨대 유럽 특허 공보 제 199 535 호에 정의된 바와 같이 해석되어야 한다. 이같은 박테리아들은 또한 LGG와 동일한 종류의 효소 시스템을 갖는다고 제시되기도 하는데, 이러한 박테리아로부터 유도된 효소가 LGG로부터 유도된 효소를 이용하여 얻어진 것과 동일한 효과를 갖는 가수분해 생성물을 제조하도록 단백질을 퇴화시킬 수 있다는 것을 의미하는 것이다.
약어
CI 신뢰구간
IFN-γ 인터페론-γ
IgA 면역글로불린 A
IgE 면역글로불린 E
IL-4 인터로이킨-4
LGG 락토바실러스 GG (ATCC 53103)
OKAT3 안티-CD3 항체
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
TNT-α 종양 탈저 인자 α
WF 전반적으로 가수분해된 유장 유동식을 주입한 시험군
WF-GG 전반적으로 가수분해된 유장 유동식을 LGG 조제물을 주입한 시험군
P/T-카제인 펩신과 트립신에 의해 가수분해된 카제인
P/T-α s1-카제인 펩신과 트립신에 의해 가수분해된 α s1-카제인
실시예 1 락토바실러스 GG 유도된 효소로 가수분해된 소의 카제인에 의한 시험관에서의 임파구 증식 작용의 억제
1.a. 우유 단백질의 가수분해
소의 총 카제인과 카제인 성분(α s1-카제인)을 우유로부터 정제하였다(Syvaoja, 1992). 락토바실러스 GG로부터 유도된 효소 혼합물에 의한 가수분해 반응을 각각 카제인과 α s1-카제인에 적용하였다. 이 효소들은 익스터케이트-앤-드비어(Exterkate and de Veer, 1985)의 방법을 변형시켜 사용하여 정제하였다. 간략하게는, 이 효소들은 동결 박테리아 세포를 초음파 처리함으로써 방출되었다. 원심분리한 세포들의 상등액을 분리하여 카제인과 α s1-카제인의 가수분해에 사용하였다. 가수분해 반응은 34 ℃로 24 h 동안 수행하였다.
이렇게 얻어진 GG-가수분해물을 펩신과 트립신으로 추가적으로 가수분해시켰다. 약술하면, 이 샘플들은 먼저 0.1 mol/L HCl에서의 0.1% 펩신으로 37 ℃에서 3 시간 동안 가수분해시켰다(pH 2.5). NaHCO3 250 mg과 2 mol/L NaOH로 pH를 조정한 후에, 이 샘플에 0.1% 트립신을 첨가하여 37 ℃로 5 시간동안 가수분해시켰다(PH 8.0).
P/T-카제인과 P/T-α s1-카제인 샘플이, GG-가수분해 반응없이 상기한 바와 같이 펩신과 트립신만으로, 정제된 카제인과 α s1-카제인을 가수분해시킴으로써 얻어졌다.
1.b. 임파구 형질 전환 테스트
유사분열물질 유도된 임파구 형질 전환용 전체 혈액 미량법을 변형하여 사용하였다. 6∼8 명이 실험을 위한 혈액 공급자로서 지원하였다. 약술하면, 헤파린 처리된 정맥 혈액을 얻어 항생물질을 함유하는 RPMI 1640 배양 배지(Grand Island Biological Co. NY, USA)로 1 : 7로 희석시켰다. 식물성혈구응집소(PHA: Difo Laboratories, Detroit, Mich., USA)를 항생물질을 함유한 RPMI 1640 배양 배치로 5∼1250 μ g/mL의 배양균에서의 최종 농도 범위로 희석시켰다. 카제인과 α s1-카제인의 동결건조된 가수분해물을 RPMI 1640으로 희석시켰는데, 최종 농도를 에오신으로의 염료 배제 연구에서 T 세포에 비독성이라고 증명된 바와 같은 0.1 μ g/mL(저농도), 10 μ g/mL(중간 농도) 및 1000 μ g/mL(고농도)로 희석시켰다.
두 가지 세트 실험을 실시하여 (A) 펩신과 트립신으로 가수분해된 카제인(=P/T-카제인), (B) 펩신과 카제인으로 가수분해된 α s1-카제인(=P/T-α s1-카제인), (C) 락토바실러스 GG 유도된 효소로 추가적으로 가수분해된 P/T-카제인, (D) 락토바실러스 GG 유도된 효소로 추가적으로 가수분해된 P/T-α s1-카제인에 대한, 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)의 유사분열물질 유도된 증식성 반응을 연구하였다.
실험은 배양 배지와 유사분열물질의 다양한 희석액의 4 가지 대조군 배양균 및, 3 가지 다양한 농도의 가수분해된 생성물 25 μ L가 함유된 해당 테스트 배양균으로 이루어졌다. 분석은 Sutas 등(1996)이 개시한 바와 같이 수행하였다.
PBMCs의 유사분열물질 유도된 증식 작용은 배경을 배제하고, 분당 카운트로서 표현하였다. PHA 125 μ g/mL와 RPMI 1640을 함유한 대조군 배양균과, PHA 125 μ g/mL와 가수분해된 생성물을 저농도, 중간 농도 및 고농도로 함유한 3 가지 테스트 배양균에 대한 결과가 제공되었다.
1.c. 통계학적 분석
비매개변수적 짝지움 테스트(Wilcoxon signed-rank test)를 각각의 테스트 배양균의 분당 카운트의 지수 변화를 대조군 배양균과 비교하는 데 사용하였다. 유의 수준은 p < 0.05이였다. 짝지움 비교의 유의한 결과들은 테스트 배양균에서의 분당 카운트로의 지수의 증감에 따라 억제 작용이나 촉진 작용으로서 제공되었다.
1.d. 결과
락토바실러스 GG 유도된 효소에의해 추가로 가수분해된 P/T-카제인과 P/T-α s1-카제인의 실험에서, PBMCs의 유사분열물질 유도된 증식 작용이 P/T-카제인과 P/T-α s1-카제인(도 1A와 1B)에 비해 0.1, 10 및 1000 μ g/mL(p=0.03, p=0,03 및 p=0.03)(도 1C와 1D)로 명확하게 억제되었다.
실시예 2. 유산 박테리아가 보강된 단백질 가수분해물 유동식으로 아토피성 피부염을 갖는 유아의 치료
2.a. 환자와 연구 계획
2.5∼15.7 개월(평균 연령 8 개월)된 31 명의 유아들로 연구는 구성되었다.
아이들에서의 아토피성 습진에 대해서는 하니핀 판정기준(Hanifin, 1987)을 이행하였다. 이들은 아토피성 습진을 기초로 소아과 임상 진찰을 하여 우유 알레르기라고 추정되어 왔다. 증상 발병의 평균 연령은 2.4 개월이였다. 총 모유 공급 기간 평균은 5.9 개월이였다. 1 세대 상관성에 있어서 아토피성 질환(천식, 아토피성 습진 및 알레르기성 비염)이나 음식 알레르기의 양성 가족 역사는 26 명의 부모(84%)에게서 기록되었다. 습진성 손상은 연화제와 국부적인 코르티코스테로이드로 치료되었다. 코르티코스테로이드의 전신 치료를 받은 환자는 없었다. 아토피성 습진을 제외하고, 묽은 변, 구토 또는 설사와 같은 위장계통의 이상 증상이 9 명의 환자에게서 나타났다(19%). 이 연구 기간 후에, 환자들은 이중-눈가림 위약-조정된 우유 시험(double-blind placebo-controlled cow's milk challenge)에 배치되었다. 양성 반응을 갖는 사람(27/31)만을 최종 연구 집단에 포함시켰다.
환자들은 무작위적으로 한 달 동안 2 군으로 나누었다. 제 1 군(WF, n=14)에게는 전반적으로 가수분해된 유장 유동식(Valio Ltd, Helsinki, Finland, EP-A-601802)을 공급하였고, 제 2 군(WFGG, n=13)에게는 락토바실러스 GG 조제물(5× 108 cfu/g)(공급처: Valio Ltd, Helsinki, Finland)이 추가된 동일 유동식을 공급하였다. 지정된 유동식으로 1 개월 치료한 후에, 양 군 모두에게 전반적으로 가수분해된 유장 유동식(Valio Ltd)을 추가 1 개월 동안 공급하였다. 혈청 총IgE 농도, 우유 특정 IgE(RAST, Pharmacia, Uppsala, Sweden)과 피부 자극 테스트를 모든 환자들에 대해 측정하였다. 자극 테스트는 시판되는 우유 알레르겐ALK(Allergologisk Laboratorium, Horsholm, Denmark)와 정상 주입 농도로 희석된 테스트 유동식을 이용하여 팔뚝쪽의 손바닥상에서 실시하였다. 양성 대조군으로서 히스타민 디아히드로클로라이드 10 mg/mL(ALk)과 함께, 좀더 깊은 침투(ALK)를 방지하기 위해 숄더(shoulder)에 의한 1 mm 단일 피크 란셋을 사용하였다. 반응들은 15 분 후에 판독하였으며, 히스타민 반응 크기의 절반 이상의 반응을 이상 증상에 대해 양성으로 기록하였으며, 발진의 평균 직경이 3 mm 이상이었고, 음성 대조군은 동시에 0 mm이었던 것으로 기록되었다.
α -1 안티트립신과 TNF-α 의 투여를 위한 분(糞) 샘플을 식이요법 관리 시작 전과 1 개월(연구 기간에 해당됨) 및 2 개월 후에 채집하였다.
아토피성 피부염은 SCORAD 방법(European Task Force on Atopic Dermatitis, 1993에 개시된)에 의해 엄정하게 평가되었다. 약술하면, 피부염 범위(스코어 A)는 9 가지 단계를 이용하여 평가하였다. 피부염의 강도(스코어 B)는 홍진, 부종 및/또는 구진, 탈피, 태선화, 건조증에 대한 개별적인 스코어(0∼3)의 총합이였다. 소양증과 불면증을 포함하는, 주관적인(스코어 C) 증상(1-10으로 스코어됨)을 환자의 의견에 따라 평가하였다. SCORAD를 다음과 같은 산측법으로 얻었다: A/5+3.5× B+C.이 연구는 템퍼대학병원윤리평가위원회(Ethical Review Committee of Tampere University Hospital)로부터 승인되었다. 부모들에게는 인지된 상태에서 승낙을 얻었다.
2.b. 분 표본에서의 α -1 안티트립신 검측
동결된 분 표본을 실온에서 해동시켜 균질화시켰다. 약 1 g을 글래스 튜브에 옮겨서 동결건조시켰다. 생성된 건조 물질을 분쇄하고, 50 mg을 에펜도프(Eppendorf) 튜브에 옮겨 담았다. 0.15 M NaCl 용액 1 mL를 첨가하고, 보텍스(Vortex) 믹서에서 실온으로 20 분 동안 격렬하게 혼합함으로써 α -1 안티트립신을 추출하였다. 생성된 현탁액을 부수러기를 제거할 수 있도록 10 분 동안 25,000 g으로 원심분리시키고, 이 현탁액을 제조자의 지시 사항에 따라 베링 BNA 비탁계(Behring BNA nephelometer)를 이용하여 α -1 안티트립신을 측정하는 데 사용하였다. 결과는 동결건조된 분의 건조 질량 g당 mg으로 나타내었다.
2.c. 분 표본에서의 TNF-α 의 측정
강하게 동결된 분 표본을 실온에서 해동시키고, 생리 식염수로 1 : 1 현탁액으로 제조하고, 침전물을 침전시켰다. 현탁액 중에서, 0.5∼1.0 mL를 에펜도프 튜브에 옮겨담고 25,000 g으로 10 분 동안 원심분리시켰다. 그 후에, 상등액은 TNF-α 를 검측하는 데 사용하였다. 혈청 표본에서 지시한 바와 같이, 시판되는 효소 면역분석(Human TNF-α ELISA Kit, Endogen Inc., Boston, Massachusetts, USA)을 분의 TNF-α 측정하는 데 이용하였다.
2.d. 통계
혈청 IgE 농도의 비대칭적인 분산 때문에, 대수적인(ln) 형질 전환이 사용되었고, 데이타는 95% 신뢰구간(CI)의 평균으로서 제공되었다. 염증성 인자들의 농도는 상부 및 하부 4분위수의 평균으로 제공되었다. Wilcoxon 표시된 랭크 테스트와 Mann-Whitney U-테스트가 통계학적 비교로 사용되었다.
2.e. 결과
2.e.1. 임상 데이타
평균(95% CI) 혈청 총 IgE는 가수분해물 유동식을 공급받은 환자들에서 31(15-61) kU/L이였다. 우유에 대한 RAST는 아토피성 습진 환자 10/31 명(37%)에게서 양성 (>0.4 kU/L)이였다. 우유에 대한 피부 자극 테스트는 환자 8/31 명(30%)에게서 양성이였다.
관리 시작전과 1 개월후, 즉 연구 기간 이후에 각각의 환자에 있어서 아토피성 피부염의 심각성은 도 2에 나타내었다. 중간(하부 4분위수-상부 4분위수)SCORAD 스코어는 관리 이전(p=0.33)에 WF 군에서 21(14-31)이였으며, WF-GG 군에서는 26(17-38)이였다. 락토바실러스 GG을 공급받은 환자들에게서는 1 개월 동안의 조정 후에 SCORAD 스코어의 명확한 향상이 있었지만(p=0.008), 락토바실러스 GG 없이 전반적으로 가수분해된 유동식을 공급받은 환자들에게서는 그렇지 않았다(p=0.89). 그 후에, SCORD 스코어는 WF 군에서는 19(13-31)이였고, WF-GG 군에서는 15(7-28)이였다. WF-GG으로의 SCARD의 감소는 아토피성 피부염에 대한 범위(스코어 A, p=0.004), 강도(스코어 B, p=0.05) 및 주관적인 스코어(스코어C, p=0.01)의 감소에 때문이였다. SCARD 스코어의 개선은 WF 군에서는 2 개월까지 달성되었고, WF-GG 군에서는 락토바실러스 GG를 중단시킨 후에도 변하지 않고 남아 있었다. 2 개월째에, WF 군에서의 평균(하부 4분위수-상부 4분위수) SCORAD 스코어는 14(2-38)이였고, WF-GG 군에서는 16(6-25)이였다.
2.e.2. 분에서의 α -1 안티트립신과 TNF-α 의 농도
건강한 대조군에서(n=9), α -1 안티트립신의 평균(하부 4분위수-상부 4분위수) 농도는 0.5(0.5-1.7) mg/g이였다. α -1 안티트립신의 농도는 관리 이전에 WF와 WF-GG 군들 사이를 유사하였다(p=0.22). 다음 표 1에 나타낸 바와 같이, α -1 안티트립신 농도는 1 개월 연구 기간 동안에 WF-GG 군에서는 현저하게 감소되었지만(p=0.03), WF 군에서는 그렇지 않았다(p=0.68). 2 개월째에, α -1 안티트립신은 WF에서는 1.2(0.5-1.6)이였고, WF-GG에서는 0.5(0.5-0.7)이였다.
변에서의(faecal) TNF-α 농도는 건강한 대조군에서는 0(0-0.08) pg/g이였다. 아토피성 질환에 걸린 어린 아이에게서는 변에서의 TNF-α 농도가 월등히 높았다(p<0.0001)(표 1). 관리 이전에는 WF와 WF-GG 군들의 TNF-α 의 농도가 유사하였다(p=0.57). 1 개월 연구 기간 동안에 WF-GG 군에서는 변에서의 TNF-α 농도가 현저하게 감소되었지만(p=0.003), WF 군에서는 그렇지 않았다(p=0.38). TNF-α 의 농도의 감소가 WF 군에서 2 개월까지 달성된 반면에, 락토바실러스 GG 없이 전반적으로 가수분해된 유동식을 공급받은 WF-GG 군에서는 TNF-α 의 증가되는 경향이 검측되었다. 그 후에, WF 군에서 TNF-α 의 농도는 84(25-129)이였으며, WF-GG 군에서는 144(20-338)이였다.
[표 1]
전반적으로 가수분해된 유장 유동식(WF) 또는 락토바실러스 GG 박테리아를 함유한 동일한 유동식(WF-GG)을 공급받은 유아에게서의 관리 이전의 변에서의 α -1 안티트립신과 TNF-α 의 농도(0)와 1 개월 이후의 농도(1)
실시예 3. 아토피성 질환에 걸린 유아에서의 말초 혈액 단핵 세포에 의한 시토킨 생성의 하향 조절
3.a. 환자와 방법
전적으로, 아토피성 피부염에 대한 하니핀 판정기준(Hanifin, 1987)을 완수한 5-29(평균, 16) 개월 연령의 환자 14 명과 비아토피성의 건강한 유아 8 명이 연구에 참여하였다. 이번 연구 기간에서, 누구든지 코르티코스테로이드를 전신 투여한 사람은 없었다.
복수 유체를 함유한 OKT3(안티-CD3-항체)는 Dr M. kaartinen(Department of Bacteriology and Immunology, University of Helsingki, Helsingki, Finland)로부터 공급받았다. 소의 총 카제인은 우유로부터 Syvaoja(1992)에 개시된 바와 같이 정제하였다. 정제된 카제인은 상기 실시예 1에 기술한 바와 같이 락토바실러스 GG-유도된 효소로 가수분해되었다. 정제된 카제인 또는 락토바실러스 GG-유도된 카제인은 동결건조시키고 실온으로 보관하였다. 실험 전에, RPMI 1640으로 희석되었고, 여과 멸균(0.1 ㎛, Millipore corporation, Bedford, MA, USA)시켰다.
완전 배양 배지는 10% 송아지태 혈청, 10 mM 헤페스(Hepes) 완충용액, 2 mM L-글루타민(Gico Life Technologies, Paisley, UK), 50 U/mL 벤질페니실린(Sigma, St. Louis, MO, USA), 10 mg/mL 젠타마이신(Roussel Laboratories Ltd, Uxbridge, Middlesex, UK)과 함께 RPMI 1640으로 이루어졌다. 말초 정맥 혈액(5 mL)을 채혈하였다. 90% 임파성 세포를 함유하는 PBMC를 FicollPaque(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden) 경사 기울기 원심분리에 의해 정제하였고, 완전 배양 배지에 1 × 106 cells/mL로 현탁액화시켰다. 예비 테스트되어 적절하게 희석된 복수 유체를 함유하는 안티-CD3 항체로 배양 웰들을 먼저 코팅시켰다. 이 테스트 배양액들은 추가적으로 카제인이나 락토바실러스 GG-퇴화된 카제인의 최종 농도 1 mg/mL로의 희석액을 함유하였다. 이같은 실험들은 정제된 소의 α s1-카제인이나 락토바실러스 GG-퇴화된 α s1-카제인에 대해 반복 실시하였다. 습윤한 5% CO2 대기 하에서 37℃로 24 h 동안 배양한 후에, 상등액을 모아서 시토킨 분석용으로 -70℃에 보관하였다. 배양 상등액에서 IL-4와 IFN-γ를 시판되는 ELISA 키트로 판매자의 지시 사항에 따라 측정하였다(IL-4: CLB, Compact Human Interleukin-4 ELISA kits, Central Laboratory of The Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service, Amsterdam, The Netherlands; IFN-γ EIFNG, Endogen Inc., Cambridge, MA, USA). 다양한 작업으로부터의 결과들은 표준 곡선의 비교를 이용함으로써 균등화시켰으며, pg/mL로서 표현되었다. IL-4에 대한 평가의 민감성은 2.3 pg/mL이였고, IFN-γ 에 대해서는 5 pg/mL이였다. Wilcoxon 표시된 랭크 테스트는 테스트 배양균과 대조군 배양균과의 통계학적 비교에 사용되었다. 유의 수준은 p < 0.05이였다.
3.b. 결과
아토피성 환자에 있어서, IL-4와 IFN-γ 모두의 생성이 대조군과 비교하였을 경우, 정제된 카제인을 함유한 배양균에서 증가되었는데, 각각 P = 0.008과 P = 0.008이였다(도 3A, B). 소의 카제인의 이러한 효과는 락토바실러스 GG의 효소에 의해 퇴화된 경우에는 발견되지 않았다. 대조적으로, 락토바실러스 GG-퇴화된 카제인을 함유한 배양균에서의 IL-4의 생성은 대조군에서 보다 명확하게 감소되었는데, P = 0.003이였으며(도 3A), 이같은 배양균에서의 IFN-γ 의 생성은 대조군과 유사하였는데, P = 0.10이였다(도 3B).
건강한 유아에서는, 정제된 카제인을 함유한 배양균에서 IL-4와 IFN-γ 의 생성이 대조군과 유사하였는데, P = 0.10과 P = 0.10이였다(도 3C, D). 아토피성 환자에서 발견된 것과 유사하게, 건강한 유아에게서도 락토바실러스 GG-퇴화된 카제인을 함유한 배양균에서 IL-4의 생성이 대조군보다 현저하게 감소되었는데, P = 0.01이였고(도 3C), 이같은 배양균에서의 IFN-γ 생성은 대조군과 비슷하게 유지되었는데, P = 0.50이였다(도 3D). α s1-카제인과 락토바실러스 GG-퇴화된 α s1-카제인으로도 마찬가지의 결과를 얻었다(도 4).
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Claims (9)

  1. 음식 유발성 과감작성 반응을 하향 조절하는 단백질 가수분해물 유동식의 제조 방법으로서, 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)를 함유하는 박테리아 조제물로부터 유도된 효소, 및 펩신 및/또는 트립신으로 단백질을 가수분해하는 단계를 포함하는 단백질 가수분해물 유동식의 제조 방법.
  2. 음식 유발성 과감작성 반응을 하향 조절하는 단백질 가수분해물 유동식의 제조 방법으로서, 단백질을 펩신 및/또는 트립신으로 가수분해하고, 상기 가수분해물에 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)를 함유하는 박테리아 조제물을 첨가하는 단계를 포함하는 단백질 가수분해물 유동식의 제조 방법.
  3. 음식 유발성 과감작성 반응을 하향 조절하는 단백질 가수분해물 유동식으로서, 상기 가수분해물이 제1항 또는 제3항에 의한 방법에 의해 얻을 수 있는 것인 단백질 가수분해물 유동식.
  4. 제3항에 따른 단백질 가수분해물 유동식을 함유하는 것을 특징으로 하는, 유아의 음식 유발성 과감작성 반응의 치료 또는 예방물 배합물.
  5. 제3항에 따른 단백질 가수분해물 유동식을 함유하는 것을 특징으로 하는, 환자의 우유 알레르기 치료용 배합물.
  6. 제5항에 따른 단백질 가수분해물 유동식을 함유하는 것을 특징으로 하는, 환자의 음식 항원에 대한 내인성 면역 반응을 촉진시키는 경구 투여용 배합물.
  7. 단백질 가수분해물 유동식 및 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)를 함유하는 박테리아 조제물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 유아의 음식 유발성 과감작반응의 치료 또는 예방용 배합물.
  8. 단백질 가수분해물 유동식 및 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)를 함유하는 박테리아 조제물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 환자의 우유 알레르기 치료용 배합물.
  9. 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)를 함유하는 박테리아 조제물, 또는 단백질 가수분해물 유동식 및 균주 락토바실러스 GG(ATCC 53103)를 함유하는 박테리아 조제물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 환자의 음식 항원에 대한 내인성 면역 반응을 촉진시키는 경구 투여용 배합물.
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