WO2008029907A1 - Agent améliorant l'hypertension - Google Patents

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WO2008029907A1
WO2008029907A1 PCT/JP2007/067471 JP2007067471W WO2008029907A1 WO 2008029907 A1 WO2008029907 A1 WO 2008029907A1 JP 2007067471 W JP2007067471 W JP 2007067471W WO 2008029907 A1 WO2008029907 A1 WO 2008029907A1
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salt
hypertension
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pqq
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Inventor
Fumiko Ogino
Toshikazu Kamiya
Masahiko Nakano
Kazutoshi Kikkawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a hypertension ameliorating agent containing as an active ingredient pyropyroquinonequinone or an ester thereof, or a salt thereof.
  • Hypertension is a risk factor that causes onset of myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebrovascular disorder dementia, etc. Maintaining blood pressure in a normal range is important for maintaining health. is important. Antihypertensive drugs include diuretics that cause sodium and water diuresis and lower blood pressure by reducing circulating blood volume, and the activity of the sympathetic nervous system, which plays an extremely important role in blood pressure regulation, in the central and peripheral regions.
  • Non-patent Document 1 A sympathetic nerve inhibitor that suppresses blood pressure and suppresses the production of angiotensin II, a pressor substance, a calcium antagonist that suppresses calcium uptake into vascular smooth muscle cells and dilates blood vessels And angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibitors that dilate blood vessels by increasing the amount of bradykinin and prostaglandin.
  • ACE angiotensin I converting enzyme
  • PQQ Pyromouth quinoline quinone
  • PQQs have a cell growth promoting action (Patent Document 1), an active oxygen scavenging action (Patent Document 2), an aldose reductase inhibitory action (Patent Document 3), a nerve growth factor production promoting action (patent Reference 4), reverse transcriptase inhibitory action (Patent Reference 5), anti-cataract action (Patent Reference 6), melanin production suppression and whitening action (Patent Reference 7), UV absorption action (Patent Reference 8) Has been.
  • Non-Patent Literature 1 Chikako Tanaka, Takashi Kato, “NEW Pharmacology”, revised 3rd edition, Nanedo Co., Ltd., 1996, p. 380-381
  • Non-Patent Document 2 “Nature”, 1979, Vol. 230, p. 843—844
  • Non-Patent Document 3 “FEBS Letters”, 1979, Vol. 108, p. 443—4
  • Non-Patent Document 4 “Biochemical Journal”, 1995, Vol. 30 7, p. 331-333
  • Non-Patent Document 5 “Biochimica et Biophysica
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-58584
  • Patent Document 2 JP-A-5-0778247
  • Patent Document 3 JP-A-6-256191
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 6-211660
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 8-005792
  • Patent Document 6 Japanese Patent Publication No. 8-005791
  • Patent Document 7 JP-A-8-020512
  • Patent Document 8 Japanese Patent No. 3625493
  • An object of the present invention is to provide an antihypertensive agent.
  • the present invention provides the following antihypertensive agents (1) to (3).
  • R, R and R are the same or different and represent lower alkyl, lower alkenyl, lower
  • Compound (I) Represents alkynyl, aralkyl, araryl, phenyl, hydrogen atom.
  • a safe and effective antihypertensive agent can be provided.
  • R, R and R are the same or different and
  • the lower alkyl, aralkyl, and aralkyl may have, for example, linear or branched carbon number. 1-6 alkyls, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc. Methyl or ethyl is preferred.
  • Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, bur, aryl, 1-propenyl methacryl, crotyl, 1-buteninole. , 2 Penteninore. 4 Penteninore, 2 Hexeninore, 5 Hex Nil and the like.
  • Examples of the lower alkynyl include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethur, probule, butur, pentul, hexnole and the like.
  • aralkyl examples include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, and more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like.
  • Examples of the aryl moiety of the aryl reel include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, anthryl and the like. Therefore, examples of the araryl include methylphenyl, ethenylphenyl and the like.
  • PQQ that is, in the above general formula (I), R, R and R are all hydrogen atoms.
  • Some compounds have organic chemical methods (eg, J. Am. Chem. Soc., 103, 5599-5600 (1981)) and fermentation methods, such as methanol assimilation, and pyrophloquinoquinone.
  • a method for producing pyroguchi quinoline quinone by culturing a bacterium having an ability to produce in a culture medium containing methanol as a carbon source and controlling the concentration of the iron compound (JP-A-1-218597), etc. It is possible to manufacture.
  • the method for producing an ester of PQQ represented by compound (I) can be synthesized from PQQ according to a conventional esterification reaction.
  • the triester form of PQQ is, for example, a method in which PQQ or a salt thereof is reacted with an alcohol under acidic conditions (for example, Japanese Patent Laid-Open Nos. 3-123781 and 3-145492), and PQQ Alternatively, it can be easily synthesized by a method of reacting a salt thereof with an alkyl halide, a halogenated alkenyl, a halogenated alkynyl, a halogenated aralkyl, a halogenated araaryl or the like in the presence of a base. In addition, a monoester or diester can be obtained by partial hydrolysis of the PQQ triester obtained by the above method under acidic or basic conditions.
  • the compound (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction solution by usual methods such as column chromatography, recrystallization, and solvent extraction. In addition, various means such as elemental analysis, NMR spectrum, IR spectrum, and mass spectrometry are used for identification of compound (I).
  • the salt of the compound (I) include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and organic amine salts such as ammonium, triethanolamine and triethylamine. , Basic amino acid salts such as lysine and arginine
  • the antihypertensive agent of the present invention is a preparation containing Compound (I) or a salt thereof as an active ingredient, alone or as a mixture, or as a mixture with any other active ingredient for treatment. It can be.
  • the preparation is produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the dosage form of the preparation is the ability to increase the oral administration, which is desirable to use the most effective treatment, or parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration. Oral administration is preferred.
  • Examples of dosage forms to be administered include tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking agents, capsules, syrups, solutions, elixirs, extracts, tinctures, flow Any of oral preparations such as extracts, parenteral preparations such as injections, drops, creams, and suppositories may be used, but they are preferably used as oral preparations.
  • sugars such as lactose, sucrose, bud sugar, sucrose, mannitol, sorbitol, starches such as potato, wheat, corn, calcium carbonate, Inorganic substances such as calcium sulfate, sodium bicarbonate, sodium chloride, excipients such as crystalline cellulose, licorice powder, gentian powder, etc., starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, carbonic acid Disintegrants such as calcium, sodium hydrogen carbonate, sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, silicone oil, polyvinylenorenoreconole, hydroxypropinoresenololose, methinole Senorelose, ethinorescenellose, Rumerosu, gelatin, binding agents of the starch glue solution and the like, surfactants
  • the dosage form is a liquid preparation such as a syrup, water, sucrose, sorbitol, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil , Para-benzoic acid derivatives such as methyl hydroxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, flavors such as strawberry flavor and peppermint, etc.
  • a liquid preparation such as a syrup, water, sucrose, sorbitol, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil , Para-benzoic acid derivatives such as methyl hydroxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, flavors such as strawberry flavor and peppermint, etc.
  • sugars such as fructose
  • glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol
  • oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil
  • preparations suitable for oral administration include food additives generally used in foods and drinks, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, colorants, bleaching agents, An antifungal agent, gum base, bittering agent, enzyme, brightener, acidulant, seasoning, emulsifier, strengthening agent, manufacturing agent, fragrance, spice extract and the like may be added.
  • Preparations suitable for oral administration are as such or in the form of powdered food, sheet food, bottled food, canned food, retort food, capsule food, tablet food, liquid food, drinks, etc. It may be used as food and drink such as health foods, functional foods, nutritional supplements, and foods for specified health use.
  • an injection consists of a sterile aqueous preparation containing Compound (I) or a salt thereof, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • an injection solution is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • parenteral agents are also selected from diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for oral agents.
  • auxiliary ingredients can be added.
  • the dosage and frequency of administration of the preparation of the present invention varies depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated.
  • a salt it is usually 0.5 mg to;! OOOOmg, preferably 0.5 mg to 5000 mg, more preferably 5 mg to;! OOOmg once a day!
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
  • the preparation of the present invention can also be used for non-human animals (hereinafter abbreviated as non-human animals) other than just humans.
  • Non-human animals may include non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians and fish.
  • the dose When administered to a non-human animal, the dose varies depending on the age, type, nature or severity of the animal. Usually, body weight per day of lkgl as compound (I) or a salt thereof 200 mg, preferably from 0 ⁇ lmg to 100 mg, more preferably from 1 mg to 20 mg, once a day! /, Several times.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
  • Spontaneously hypertensive rats were used.
  • Male SHR / Izm (Japan SLC, 10-week-old) 18 systolic blood pressures were measured on the first day of administration, and divided into 3 groups of 6 animals so that the mean values were almost equal. -It was set as the 3rd group.
  • the dose of PQ Q disodium salt per administration is 5 mg / kg in the second group and 20 mg / kg in the third group.
  • Systolic blood pressure was measured before administration (24 hours after the previous day) and 4 hours after administration of PQQ disodium salt on Day 1, 8, 15, 22, and 29 of administration. .
  • the systolic blood pressure was measured by the tail-caff method using an unheated non-invasive blood pressure monitor for mice and rats (MK-2000, Muromachi Kikai). The measurement was made 5 times at a time, and the average value of 3 systolic blood pressures excluding the highest and lowest values was taken as the individual value.
  • Table 1 shows the results of systolic blood pressure before administration.
  • Table 2 shows the results of systolic blood pressure 4 hours after administration of PQQ disodium salt.
  • a chewing gum (for 30 pieces) for improving hypertension is produced according to the formulation shown in Table 5. [Table 5]
  • a hypertension ameliorating agent containing pyroguchi quinoline quinone or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient.

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Description

明 細 書
高血圧改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピロ口キノリンキノンもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分とし て含有する高血圧改善剤に関する。
背景技術
[0002] 高血圧は、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、脳血管障害性痴呆などの発症の 原因となる危険因子であり、血圧を正常な範囲に保持することは、健康の維持に重 要である。高血圧治療薬には、ナトリウムおよび水利尿をもたらし、循環血液量を減 少させることにより血圧を降下させる利尿薬、血圧調節に極めて重要な役割を果たし ている交感神経系の活性を中枢あるいは末梢で抑制して血圧を降下させる交感神 経抑制薬、血管平滑筋細胞内へのカルシウムの取り込みを抑制して血管を拡張させ るカルシウム拮抗薬、昇圧物質であるアンジォテンシン IIの産生を抑制するとともに、 ブラジキニンおよびプロスタグランジンの増量をきたして血管を拡張させるアンジォテ ンシン I変換酵素 (ACE)阻害薬などがある (非特許文献 1)。
[0003] ピロ口キノリンキノン（以下、 PQQと略す）は 1979年メタノール資化性菌のメタノー ル脱水素酵素の補酵素として見出され (非特許文献 2、 3)、細菌類以外にも、大豆、 空豆、ピーマン、ジャガイモ、パセリ、ホウレンソゥなどの食用植物や、酢、茶、ココア、 納豆、豆腐等の加工食品からも検出されている（非特許文献 4)。また、ヒトゃラットの 生体内にも存在すること（非特許文献 5)が報告されて!/、る。
[0004] 近年までに、 PQQ類の細胞の増殖促進作用（特許文献 1)、活性酸素除去作用（ 特許文献 2)、アルドース還元酵素阻害作用（特許文献 3)、神経成長因子産生促進 作用（特許文献 4)、逆転写酵素阻害作用（特許文献 5)、抗白内障作用（特許文献 6 )、メラニン産生抑制及び美白作用（特許文献 7)、紫外線吸収作用 (特許文献 8)など 様々な作用が明らかにされている。
[0005] しかしながら、 PQQもしくはそのエステル、またはそれらの塩による高血圧改善作用 は知られていない。 非特許文献 1：田中千賀子、加藤隆ー編、「NEW薬理学」、改訂第 3版、株式会社南 江堂、 1996年、 p. 380 - 381
非特許文献 2 :「ネイチヤー（Nature)」、 1979年、第 230巻、 p. 843— 844 非特許文献 3 :「フエブス レター（FEBS Letters)」、 1979年、第 108巻、 p. 443— 4
46
非特許文献 4 :「バイオケミカノレ ジャーナル（Biochemical Journal)」、 1995年、第 30 7巻、 p. 331 - 333
非特許文献 5：「バイオキミ力 エト バイオフイジ力 ァクタ（Biochimica et Biophysica
Acta)」、 1992年、第 1156巻、 p. 62 - 66
特許文献 1 :特開昭 61— 58584号公報
特許文献 2 :特開平 5— 078247号公報
特許文献 3：特開平 6— 256191号公報
特許文献 4：特開平 6— 211660号公報
特許文献 5：特公平 8— 005792号公報
特許文献 6 :特公平 8— 005791号公報
特許文献 7：特開平 8— 020512号公報
特許文献 8：特許第 3625493号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、高血圧改善剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、下記の（1)〜（3)の高血圧改善剤を提供するものである。
[0008] (1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] (式中、 R、 Rおよび Rは同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低
1 2 3
級アルキニル、ァラルキル、ァラァリール、フエニル、水素原子を表す。）で表される 化合物 [以下、化合物（I)という]、またはその塩を有効成分として含有する高血圧改
[0010] (2)上記（1)に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要 とする対象に投与する高血圧改善方法。
[0011] (3)高血圧改善剤の製造のための、上記（1)に記載の一般式 (I)で表される化合物、 またはその塩の使用。
発明の効果
[0012] 本発明により、安全で効果的な高血圧改善剤を提供することができる。
[0013] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006— 244445号の明 細書に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 化合物（I)の定義において、式中、 R、 Rおよび Rは同一または異なって、低級ァ
1 2 3
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ァラルキル、ァラァリール（アルキルァリ ール）、フエニル、水素原子を表すが、これらの低級アルキルおよびァラルキル、ァラ ァリールのアルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜6のアルキ ルがあげられ、より具体的には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec -ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等があげら れ、中でも、メチルまたはェチルが好ましい。
[0015] 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルケニルが あげられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1 プロぺニルメタクリル、クロチル、 1ーブ テニノレ. 3 ブテニノレ、 2 ペンテニノレ. 4 ペンテニノレ、 2 へキセニノレ、 5 へキセ ニル等があげられる。
[0016] 低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルキニルが あげられ、より具体的にはェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチュル、へキシュノレ 等があげられる。
[0017] ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜； 15のァラルキルがあげられ、より具体的には ベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。
[0018] ァラァリールのァリール部分としては、例えば炭素数 6〜； 14のァリールがあげられ、 より具体的にはフエニル、ナフチル、アントリル等があげられる。したがって、ァラァリ ールとしては、メチルフエニル、ェチルフエニル等があげられる。
[0019] PQQ、すなわち上述の一般式（I)において R、 Rおよび Rがいずれも水素原子で
1 2 3
ある化合物は、有機化学的方法（例えば、 J. Am. Chem. Soc. , 103, 5599— 56 00 (1981) )および発酵法、例えば、メタノール資化性を有し、かつピロ口キノリンキノ ンを生産する能力を有する細菌を、炭素源としてメタノールを含有し鉄化合物の濃度 を制御した培養液中で培養することによりピロ口キノリンキノンを生産する方法 (特開 平 1— 218597号公報）などにより製造することが可能である。
[0020] 化合物（I)で示される PQQのエステル体の製造法は、 PQQより常法のエステル化 反応に従って合成することができる。
[0021] PQQのトリエステル体は、例えば、 PQQまたはその塩を酸性条件下でアルコール 類と反応させる方法 (例えば、特開平 3— 123781号公報、特開平 3— 145492号公 報）や、 PQQまたはその塩を塩基の存在下でハロゲン化アルキル、ハロゲン化アル ケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化ァラルキル、ハロゲン化ァラァリール等と 反応させる方法などにより容易に合成することができる。また、上記方法によって得ら れる PQQのトリエステル体を酸性あるいは塩基性条件下で部分加水分解することで 、モノエステル体、ジエステル体を得ることができる。
[0022] このようにして得られる化合物（I)は、カラムクロマトグラフィー、再結晶法、および溶 媒抽出法などの通常の方法により、反応液中から分離 ·精製することができる。また、 化合物（I)の同定には、元素分析、 NMRスペクトル、 IRスペクトル、質量分析などの 各種手段が用いられる。 [0023] 化合物（I)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム 塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム、トリエタノールァミン、トリエ チルァミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等があげられ
[0024] 本発明の高血圧改善剤としては、有効成分として化合物（I)またはその塩を単独ま たは混合して、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有す る製剤とすることができる。該製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種もしく はそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任 意の方法により製造される。
[0025] 製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口投 与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることがで きる力 経口投与が好ましい。
[0026] 投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤 ·煎 剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤 等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、 経口剤として好適に用いられる。
[0027] 経口剤として製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁 剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることがで きる。
[0028] また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブド ゥ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等 の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の 無機物、結晶セルロース、カンゾゥ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、 寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、 炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポ リビニーノレアノレコーノレ、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ ロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面 活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
[0029] 剤形がシロップ剤のような液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖 等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、 ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラ ォキシ安息香酸メチル等のパラォキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保 存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化 すること力 Sでさる。
[0030] また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる食品添加剤、例え ば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤 、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤 、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。経口投与に適当な製剤は、そのまま、 または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カブ セル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態で、高血圧改善用の健 康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよ い。
[0031] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である化 合物（I)またはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶 液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注 射用の溶液を調製する。
[0032] また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー 類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される 1種 またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
[0033] 本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療す べき症状の性質もしくは重篤度により異なる力 通常、成人一日当り、化合物（I)また はその塩として通常は 0. 5mg〜； !OOOOmg、好ましくは 0. 5mg〜5000mg、より好 ましくは 5mg〜； !OOOmgとなるように一日一回な!/、し数回投与する。
[0034] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3ケ 月間である。 [0035] なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなぐヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に 対しても使用すること力できる。非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、 魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
[0036] 非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重 篤度により異なる力 通常、体重 lkgl日当たり、化合物（I)またはその塩として 0. 01 mg〜200mg、好ましくは 0· lmg〜； 100mg、より好ましくは lmg〜20mgとなるよう に一日一回な!/、し数回投与する。
[0037] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3ケ 月間である。
実施例
[0038] 以下に、化合物 (I)による高血圧改善効果を調べた試験例を示す。
[0039] (試験例）
自然発症高血圧ラットである spontaneously hypertensive rats (SHR)を用い た。雄性 SHR/Izm (日本エスエルシー社、 10週齢） 18匹の収縮期血圧を投与 1日 目に測定し、平均値がほぼ等しくなるように、 6匹ずつ 3つの群に分け、第 1群〜第 3 群とした。
[0040] 第 1群のラットには、 0. 5w/v%メチルセルロース水溶液を、第 2群のラットには、 0 . 5w/v%メチルセルロース水溶液に懸濁させたピロ口キノリンキノンニナトリウム塩（ 以下、 PQQニナトリウム塩という、三菱瓦斯化学社製） lmg/mL溶液を、第 3群のラ ットには 0. 5w/v%メチルセルロース水溶液に懸濁させた PQQニナトリウム塩 4mg /mL溶液を、 5mL/kgの容量で 1日 1回、 29日間、経口投与した。 1回あたりの PQ Qニナトリウム塩の投与量は、第 2群で 5mg/kg、第 3群で 20mg/kgである。投与 1 日目、 8日目、 15日目、 22日目、および 29日目において、投与前（前日の投与から 24時間後）、および PQQニナトリウム塩投与 4時間後に収縮期血圧を測定した。収 縮期血圧は、マウス ·ラット用無加温型非観血式血圧計 (MK— 2000、室町機械）を 用いて、 tail— caff法にて測定した。 1度につき 5回測定し、最高値と最低値を除いた 3回の収縮期血圧の平均値を個体の値とした。
[0041] 値は平均値土標準誤差 (n = 6)で示した。統計学的な有意差は、各測定ポイントに おいて、一元配置分散分析を行うことにより求めた。一元配置分散分析で有意性が 認められた場合は、ノ ラメトリックな Dunnettの多重比較検定を行い、第 1群に対す る第 2群および第 3群の有意差を求めた。なお、危険率 (p値）が 0. 05未満で有意差 ありと判断した。
投与前の収縮期血圧の結果を表 1に示す。
[表 1] 収縮期血圧 （mmH g )
1曰目 8曰目 1 5曰目 2 2曰目 2 9曰目 第 1群 172 ± 4 181 ± 4 191 ± 4 195 ± 3 195 ± 3 第 2群 172 ± 3 177 ± 3 185 ± 3 189 ± 3 190 ± 1 第 3群 172 ± 3 174 ± 2 182 ± 3 184 ± 3 186 ± 3
[0043] 表 1に示されるとおり、第 1群の収縮期血圧は試験期間を通じて徐々に上昇し高血 圧が進行した。それに対し、投与 8日目以降試験期間を通じて、第 2群の収縮期血 圧は第 1群に比べて低値を示し、第 3群の収縮期血圧は第 2群よりさらに低値を示し た。
[0044] PQQニナトリウム塩投与 4時間後の収縮期血圧の結果を表 2に示す。
[表 2] 収縮期血庄 (mmH g )
1 曰目 8 曰目 1 5曰目 2 2曰目 2 9曰目 第 1群 173 ± 4 181 ± 5 192 ± 4 195 ± 3 194 ± 2 第 2群 172 ± 4 175 ± 3 184 ± 3 189 ± 3 190 士 1 第 3群 171 ± 3 171 ± 2 180 ± 3 184 ± 3 184 ± 3 *
* ： p < 0 . 0 5、 第 1群に対して 表 2に示されるとおり、投与 8日目以降、試験期間を通じて、第 2群の収縮期血圧は 第 1群に比べて低値を示した。第 3群の収縮期血圧はさらに低値を示し、投与 29日 目の PQQニナトリウム塩投与 4時間後においては第 1群に対して、有意に低値を示 した。 [0046] 以上の結果より明らかなとおり、 PQQニナトリウム塩を投与した高血圧ラットで血圧 降下作用、すなわち高血圧改善作用が示された。
[0047] 次に、本発明に係る組成物の配合例を示す実施例により、本発明をさらに具体的 に説明する力、これらに限定されるものではない。
[0048] (実施例 1)
表 3記載の配合により高血圧改善用清涼飲料水（10本分)を製造する。
[表 3] 組成 ¾ 里
PQQニナトリウム塩 l O Omg
ビタミン C 1 g
ビタミン B l 5mg
ビタミン B 2 1 Omg
ビタミン B 6 25 m g
液糖 150 g
クェン酸 3 g
香料 1 g
[0049] 水にて lOOOmLとする。
[0050] (実施例 2)
表 4記載の配合により高血圧改善用茶飲料 lOOOmLを製造する。
[表 4] 組成 六具
里
P QQジメチノレエステノレ 1 0 Omg
茱 1 5 g
[0051] 水 lOOOmLにて溶出する。
[0052] (実施例 3)
表 5記載の配合により高血圧改善用チューインガム（30個分）を製造する。 [表 5]
組成 ' '^里
P QQトリメチルエステノレ 0. 1 g
ガムベース 25 g
砂糖 63 g
水飴 1 0 g
香料 1 g
[0053] (実施例 4)
表 6記載の配合により高血圧改善用キャンディー（20個分）を製造する。
[表 6] 組成 含有量
QQニナトリゥム塩 0. 1 g
砂糖 80 g
水飴 20 g
香料 ◦ . 1 g
[0054] (実施例 5)
表 7記載の処方で常法により高血圧改善用錠剤（1錠あたり 200mg)を製造する。
[表 7] 組成 含有量
PQQニナトリゥム塩 5mg 乳糖 1 20 m g コーンスターチ 45 m g 合成珪酸アルミニウム 1 2mg カノレポキシメチノレセノレロース · カノレシゥム 1 5mg ステアリン酸マグネシウム 3mg [0055] (実施例 6)
表 8記載の処方で常法により高血圧改善用散剤（1包あたり 550mg)を製造する。
[表 8] 組成 含有量
P Q Qジェチノレエステノレ 5 m g
乳糖 3 3 0 m g
コーンスターチ 2 1 5 m g
[0056] (実施例 7)
表 9記載の処方で高血圧改善用ハードカプセル剤（1カプセルあたり 160mg)を製 造する。
[表 9] 組成 含有量
P Q Qモノアリルエステル 5 m g
乳糖 9 0 m g
コーンスターチ 4 5 m g
ヒ ドロキシプロピゾレセノレロース 2 0 m g
[0057] 5mgの PQQモノアリルエステルに乳糖 90mgおよびコーンスターチ 45mgを添加し て混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース 20mgの水溶液を添加して練合する。 次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチン ハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
[0058] (実施例 8)
表 10記載の処方で高血圧改善用ソフトカプセル剤（1カプセルあたり 170mg)を製 造する。
[表 10] 組成 含有量
P Q Q .ニナトリウム塩 5 m g
大互油 1 6 5 m g
[0059] 大豆油 165mgに PQQニナトリウム塩 5mgを添加して混合する。次いで、ロータリー •ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソ フトカプセル剤を製造する。
産業上の利用可能性
[0060] 本発明により、ピロ口キノリンキノンもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分 として含有する高血圧改善剤を提供することができる。
[0061] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000015_0001
(式中、 R、 Rおよび Rは同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低
1 2 3
級アルキニル、ァラルキル、ァラァリール、フエニル、水素原子を表す。）で表される 化合物、またはその塩を有効成分として含有する高血圧改善剤。
[2] 請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要と する対象に投与する高血圧改善方法。
[3] 高血圧改善剤の製造のための、請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物、ま たはその塩の使用。
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