CN101553488A - 高血压改善剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种安全且高效的高血压改善剂。根据本发明，可以提供含有通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的高血压改善剂。式中，R₁、R₂和R₃相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子。

Description

高血压改善剂

技术领域

本发明涉及含有吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone)或其酯、或其盐作为有效成分的高血压改善剂。

背景技术

高血压是导致心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑出血、脑血管障碍性痴呆等发病的危险因子，保持血压在正常范围，这对维持健康至关重要。高血压治疗药包括：通过引起钠和水利尿、减少循环血液量来降压的利尿药；通过中枢或末梢抑制对血压调节起极其重要的作用的交感神经系统的活性来降压的交感神经抑制剂；抑制向血管平滑肌细胞内摄入钙、以使血管扩张的钙拮抗剂；抑制升压物质血管紧张素II的产生，同时增加缓激肽和前列腺素，以使血管扩张的血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂等(非专利文献1)。

吡咯并喹啉醌(以下简称为PQQ)于1979年作为甲醇利用性菌的甲醇脱氢酶的辅酶被发现(非专利文献2、3)，除细菌类以外，在大豆、蚕豆、青椒、马铃薯、荷兰芹、菠菜等食用植物以及醋、茶、可可、纳豆、豆腐等加工食品中也检出了吡咯并喹啉醌(非专利文献4)。另外，有报道称，在人和大鼠体内也存在吡咯并喹啉醌(非专利文献5)。

近年来，人们发现PQQ类具有细胞增殖促进作用(专利文献1)、活性氧除去作用(专利文献2)、醛糖还原酶抑制作用(专利文献3)、神经成长因子产生促进作用(专利文献4)、逆转录酶抑制作用(专利文献5)、抗白内障作用(专利文献6)、抑制黑色素产生和美白作用(专利文献7)、紫外线吸收作用(专利文献8)等各种作用。

但是，PQQ或其酯、或它们的盐的高血压改善作用尚不为人所知。

非专利文献1：田中千贺子、加藤隆一编，“新药理学”，修订第3版，株式会社南江堂，1996年，第380-381页

非专利文献2：“Nature”，1979年，第230卷，第843-844页

非专利文献3：“FEBS Letters”，1979年，第108卷，第443-446页

非专利文献4：“Biochemical Journal”，1995年，第307卷，第331-333页

非专利文献5：“Biochimica et Biophysica Acta”，1992年，第1156卷，第62-66页

专利文献1：日本特开昭61-58584号公报

专利文献2：日本特开平5-078247号公报

专利文献3：日本特开平6-256191号公报

专利文献4：日本特开平6-211660号公报

专利文献5：日本特公平8-005792号公报

专利文献6：日本特公平8-005791号公报

专利文献7：日本特开平8-020512号公报

专利文献8：日本专利第3625493号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供一种高血压改善剂。

解决课题的方法

本发明提供下述(1)～(3)的高血压改善剂。

(1)高血压改善剂，其含有通式(I)表示的化合物[以下称作化合物(I)]或其盐作为有效成分，

(式中，R₁、R₂和R₃相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子。)。

(2)高血压改善方法，该方法向必需的对象给予有效量的上述(1)所述的通式(I)表示的化合物或其盐。

(3)上述(1)所述的通式(I)表示的化合物或其盐在制造高血压改善剂中的应用。

发明效果

根据本发明，可以提供安全有效的高血压改善剂。

本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请2006-244445号说明书中记载的内容。

实施发明的最佳方式

在化合物(I)的定义中，式中R₁、R₂和R₃相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基(烷基芳基)、苯基、氢原子。作为上述低级烷基和芳烷基、烷芳基的烷基部分，有例如直链或支链状的碳原子数为1～6的烷基，更具体来说有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，其中优选甲基或乙基。

低级烯基有例如直链或支链状的碳原子数为2～6的烯基，更具体来说有：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基甲基丙烯酰基、巴豆基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。

低级炔基有例如直链或支链状的碳原子数为2～6的炔基，更具体来说有：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

芳烷基有例如碳原子数为7～15的芳烷基，更具体来说有：苄基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。

作为烷芳基的芳基部分，有例如碳原子数为6～14的芳基，更具体来说有：苯基、萘基、蒽基等。因此，烷芳基有：甲基苯基、乙基苯基等。

PQQ、即上述通式(I)中R₁、R₂和R₃均为氢原子的化合物，可以利用有机化学方法(例如J.Am.Chem.Soc.，103，5599-5600(1981))和发酵法等来制备。例如通过在含有甲醇作为碳源、并控制铁化合物浓度的培养液中培养具有甲醇利用性、且具有产生吡咯并喹啉醌的能力的细菌，来产生吡咯并喹啉醌的方法(日本特开平1-218597号公报)。

关于化合物(I)所示的PQQ的酯体的制造方法，可以按照常规方法的酯化反应由PQQ合成。

PQQ的三酯体例如可利用使PQQ或其盐在酸性条件下与醇类反应的方法(例如日本特开平3-123781号公报、日本特开平3-145492号公报)、或者使PQQ或其盐在碱的存在下与卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳烷基、卤代烷芳基等反应的方法等容易地合成。另外，通过使由上述方法得到的PQQ的三酯体在酸性或碱性条件下部分水解，可以得到单酯体、二酯体。

如此操作而得到的化合物(I)可以利用柱色谱法、重结晶法和溶剂提取法等通常的方法自反应液中分离·纯化。另外，鉴定化合物(I)时，采用元素分析、NMR光谱、IR光谱、质量分析等各种方法。

化合物(I)的盐有：钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵、三乙醇胺、三乙胺等有机胺盐；赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸盐等。

作为本发明的高血压改善剂，可以将作为有效成分的化合物(I)或其盐单独或混合制成制剂，或者与用于治疗的其它任意有效成分混合制成制剂。该制剂通过将有效成分与药理学上可接受的一种或一种以上的载体一同混合，利用制剂学技术领域所熟知的任意方法来制备。

制剂的给药形式优选采用治疗时最有效的形式，可以列举口服给药或例如静脉内、腹膜内或皮下给药等胃肠外给药形式，但优选口服给药。

给药剂型例如可以是片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、浸剂·煎剂、胶囊剂、糖浆剂、液剂、酏剂、浸膏剂、酊剂、流浸膏剂等口服制剂、注射剂、点滴剂、霜剂、栓剂等非口服制剂中的任一种，但适合以口服制剂的形式使用。

制成口服制剂时，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧剂、抑菌剂等添加剂。

制成适于口服给药的剂型、例如片剂、散剂和颗粒剂等时，可以添加：乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等糖类；马铃薯、小麦、玉米等的淀粉；碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物；结晶纤维素、甘草粉末、龙胆粉末等植物粉末等赋形剂；淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠等崩解剂；硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、硅油等润滑剂、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素、明胶、淀粉浆等粘合剂；脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等，之后制成制剂。

当剂型为糖浆剂等液体调制物时，可以添加：水；蔗糖、山梨醇、果糖等糖类；聚乙二醇、丙二醇等二醇类；芝麻油、橄榄油、大豆油等油类；对羟基苯甲酸酯类等防腐剂；对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸衍生物、苯甲酸钠等保存剂；草莓香精、薄荷等香精类等，之后制成制剂。

另外，在适于口服给药的制剂中，可以添加通常用于饮食品的食品添加剂，例如甜味剂、着色剂、保存剂、增稠稳定剂、抗氧剂、显色剂、漂白剂、防霉剂、香糖胶基、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。适于口服给药的制剂可以直接或者以例如粉末食品、薄片状食品、瓶装食品、罐装食品、蒸馏食品、胶囊食品、片剂状食品、流质食品、饮品等形式，作为高血压改善用的健康食品、功能性食品、营养辅助食品、特定保健用食品等饮食品使用。

适于胃肠外给药的剂型、例如注射剂，优选包含与受体的血液等渗的、含有化合物(I)或其盐的灭菌水性剂。例如，当为注射剂时，使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液与葡萄糖溶液的混合物的载体等，制备注射用溶液。

在上述非口服制剂中，也可以添加选自口服制剂中例示的稀释剂、防腐剂、香精类、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等的一种或一种以上的辅助成分。

本发明制剂的给药量和给药次数根据给药形式、患者的年龄、体重、应治疗的症状的性质或严重程度而不同，通常成人每天以化合物(I)或其盐计，通常为0.5mg～10000mg，优选0.5mg～5000mg，更优选5mg～1000mg，一天给药一次至数次。

给药期间没有特别限定，通常为1天～1年，优选为2周～3个月。

需要说明的是，本发明的制剂不仅可用于人，还可用于人以外的动物(以下简称为非人动物)。非人动物有：哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类、鱼类等人以外的动物。

对非人动物给药时的给药量根据动物的年龄、种类、症状的性质或严重程度而不同，通常每天、每kg体重，以化合物(I)或其盐计为0.01mg～200mg，优选0.1mg～100mg，更优选1mg～20mg，一天给药一次至数次。

给药期间没有特别限定，通常为1天～1年，优选为2周～3个月。

【实施例】

以下，给出研究化合物(I)的高血压改善效果的试验例。

(试验例)

使用自发性高血压大鼠(SHR)。在给药的第1天测定18只雄性SHR/Izm(日本SLC公司、10周龄)的收缩压，每6只为一组，分为3组，作为第1组～第3组，使每组平均值大致相等。

按照5 mL/kg的容量向各组大鼠口服给药29天，1天1次，其中第1组大鼠给予0.5w/v％的甲基纤维素水溶液，第2组大鼠给予悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液中的1mg/mL的吡咯并喹啉醌二钠盐(以下称作PQQ二钠盐，三菱瓦斯化学社制)溶液，第3组大鼠给予悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液中的4mg/mL的PQQ二钠盐溶液。PQQ二钠盐的每次给药量如下：第2组为5mg/kg、第3组为20mg/kg。在给药的第1天、第8天、第15天、第22天和第29天，于给药前(前一天给药起24小时后)和给予PQQ二钠盐4小时后测定收缩压。使用小鼠·大鼠用不加热型无创血压计(非

血式血压計)(MK-2000、室町机械)，按照尾套(tail-caff)法测定收缩压。每次测定5次，以除去最高值和最低值后的3次收缩压的平均值作为个体的值。

值以平均值±标准偏差(n＝6)表示。在各测定点进行一元配置分散分析，由此求出统计学上的显著差异。通过一元配置分散分析确认存在显著性时，进行参数Dunnett的多重比较检验，求出相对于第1组的第2组和第3组的显著差异。需要说明的是，危险率(p值)小于0.05时，判断为存在显著差异。

给药前的收缩压结果见表1。

【表1】

如表1所示：第1组的收缩压在整个试验期间缓慢上升，高血压病情在恶化。相对于此，给药第8天以后，在试验期间第2组的收缩压较第1组低，第3组的收缩压较第2组进一步降低。

给予PQQ二钠盐4小时后的收缩压结果见表2。

【表2】

^*：相对于第1组p＜0.05

如表2所示，给药第8天以后，在试验期间第2组的收缩压较第1组的低。第3组的收缩压进一步降低，在给药第29天给予PQQ二钠盐4小时后，相对于第1组显著降低。

由以上结果可知：在给予了PQQ二钠盐的高血压大鼠中显示出降压作用、即高血压改善作用。

接下来，利用显示本发明组合物的配合例的实施例，进一步具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。

(实施例1)

按照表3记载的配比，制造高血压改善用清凉饮料水(10瓶)。

【表3】

用水定容至1000mL。

(实施例2)

按照表4记载的配比，制备1000mL高血压改善用茶饮料。

【表4】

用1000mL水进行洗脱。

(实施例3)

按照表5记载的配比，制造高血压改善用口香糖(30个)。

【表5】

(实施例4)

按照表6记载的配比，制造高血压改善用糖果(20颗)。

【表6】

(实施例5)

按照表7记载的处方，利用常规方法制备高血压改善用片剂(每片200mg)。

【表7】

(实施例6)

按照表8记载的处方，利用常规方法制备高血压改善用散剂(每包550mg)。

【表8】

(实施例7)

按照表9记载的处方，制备高血压改善用硬胶囊剂(每粒胶囊160mg)。

【表9】

向5mg PQQ一烯丙酯中添加90mg乳糖和45mg玉米淀粉，混合。向其中添加20mg羟丙基纤维素的水溶液，捏合。然后，使用挤出造粒机，按照常规方法造粒。将该颗粒填充在明胶硬胶囊中，由此制备硬胶囊剂。

(实施例8)

按照表10记载的处方，制备高血压改善用软胶囊剂(每粒胶囊170mg)。

【表10】

向165mg大豆油中添加5mg PQQ二钠盐，混合。然后，使用转模式自动成型机，按照常规方法将其充填到软胶囊中，由此制备软胶囊剂。

产业实用性

根据本发明，可以提供含有吡咯并喹啉醌或其酯、或其盐作为有效成分的高血压改善剂。

本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均直接引用而纳入本说明书中。

Claims (3)

1.高血压改善剂，其含有通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分，

式中，R₁、R₂和R₃相同或不同，表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子。

2.高血压改善方法，该方法向必需的对象给予有效量的权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其盐。

3.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其盐在制造高血压改善剂中的应用。