WO2006030739A1

WO2006030739A1 - 光学活性アミン誘導体の製造方法

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Publication number: WO2006030739A1
Application number: PCT/JP2005/016761
Authority: WO
Inventors: Shinichi Urayama; Eigo Mutou; Atsushi Inagaki; Takashi Okada; Shigeharu Sugisaki
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2006-03-23
Also published as: ECSP077317A; JP5615304B2; SG151330A1; GT200500257AA; ZA200701724B; AU2005283521B2; PA8645701A1; PE20081390A1; BRPI0515170A; AU2005283521A1; GEP20094725B; US20130079397A1; UA95598C2; CN101056867B; CA2764314A1; EP1792899B1; EP2537842A1; MX2007002822A; US8609871B2; TW200613239A

Abstract

　（Ｅ）－２－（１，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｂ］フラン－８－イリデン）エチルアミンを不斉還元反応に付し、さらに得られた反応生成物を反応温度４０°C～１００°C、ｐＨ３～９で接触還元して得られた（Ｓ）－２－（１，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｂ］フラン－８－イル）エチルアミンをプロピオニル化反応に付し、反応液から結晶を晶出させることにより、副生成物の生成を制御した、高純度の光学活性アミン誘導体の収率の高い工業的製造法を提供する。

Description

光学活性アミン誘導体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、副生成物の生成を制御した、純度の高い光学活性アミン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

[0002] (E) - 2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン)ェチルァミン塩酸塩を出発原料として不斉還元により（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ 2H インデノ [5, 4-b]フラン一 8 ィル）ェチルァミン塩酸塩を製造する方法については特許文献 1および 2に開示されているが、いずれも副生成物の生成を抑え、高純度の（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ 2H—インデノ [5, 4-b] フラン 8—ィル)ェチルァミン塩酸塩の結晶を高収率で製造する工業的製造法としては十分とは、えず、特に下記式 (ΠΓ )および (IV' )で表される副生成物の制御が課題であった。

[化 1]

( ΠΓ ) ( IV )

一方、ベンゾフランィ匕合物の Pd触媒存在下におけるダイマー化については、非特許文献 1および 2に記載に記載されている力これらの事例は芳香環同士の結合によるニ量ィ匕であり、上記式 (IV' )で表される化合物のような芳香環とベンジル位との反応により生成するダイマーとは構造が異なっている。また、非特許文献 3では Pd触媒存在下においてべンゾフランィ匕合物のベンジル位の酸ィ匕が起こることは記載されて！、るが、ダイマーの生成につ!ヽては記載されてヽな、。

特許文献 1：特開平 11― 140073号公報

特許文献 2 :特開 2002— 212063号公報

非特許文献 l : Liebigs. Ann. Chem., 10,945 (1989)

非特許文献 2 : J. Chem. Soc. (A), 1324 (1968)

非特許文献 3 : J. Chem. Soc. D, 736 (1970)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明の目的は、副生成物の生成を制御した、高収率で、かつ、高純度の光学活性ァミン誘導体の工業的製造法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、光学活性アミン誘導体の製造工程において、 Pd— Cを用いた接触還元時における反応液およびその反応液の後処理における溶液の pHおよび温度を制御することにより、上記式 (ΠΓ )および (IV' )で表される副生成物の生成が制御できることを見出し、本発明を完成したすなわち、本発明は、

(1)工程 (i)： (E)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン)ェチルァミンまたはその塩を、触媒を用いて不斉還元する工程、および工程 (ii)：工程 (i)で得られた反応生成物を反応温度 40°C〜100°C、 pH3〜9で触媒を用いて接触還元する工程を含む（S)—2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フラン 8—ィル）ェチルァミンまたはその塩の製造方法、

(2)工程 (ii)における反応温度が 50°C〜70°Cであることを特徴とする上記（1)記載の製造方法、

(3)工程 (ii)における pHが 5〜7であることを特徴とする上記（1)記載の製造方法、

(4)工程 (i)における触媒が、 Ru— BINAP触媒であることを特徴とする上記（1)記載の製造方法、

(5)工程 (ii)における触媒が、 Pd—C触媒であることを特徴とする上記（1)記載の製造方法、

(6)工程 (a) :上記（1)記載の製造方法で得られた (S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒド口 2H インデノ [5, 4-b]フラン一 8 ィル）ェチルァミンまたはその塩のアミノ基をプロピオ-ルイ匕する工程と、

工程 (b)：工程 (a)で得られた反応液に水系溶媒を添加し、結晶を晶出させる工程とを含む（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド結晶の製造方法、

(7)下記式 (1)、（Π)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物の各含有量が 0. 15重量％以下であり、かつ下記式ひ）〜 (IV)で表される化合物の総含有量が 0. 2重量％以下である（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチル]プロピオンアミドの結晶、

[化 2]

( IV )

(8)下記式 (1)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物の各含有量が 0. 15重量％以下であり、下記式 (Π)で表される化合物の含有量が 0. 02〜0. 15重量％であって、かつ下記式ひ）〜 (IV)で表される化合物の総含有量が 0. 2重量％以下である（S)— N — [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチル]プロピオンアミドの結晶、

(9)式 (I)で表される化合物の含有量が 0. 10重量％以下である上記（7)または（8) 記載の結晶、

(10) (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル)ェチル]プロピオンアミド、ならびに下記式 (1)、（π)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物を含有し、

(S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチル]プロピオンアミド 100重量部に対して、

下記式 (1)、（Π)、（III)および (IV)で表される化合物の量がそれぞれ 0〜0. 15重量部であり、

かつ下記式 (I)〜 (IV)で表される化合物の量の合計力^〜 0. 2重量部である組成物

(11) (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フランー8 ィル)ェチル]プロピオンアミド、ならびに下記式 (1)、（π)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物を含有し、

(S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド 100重量部に対して、下記式 (1)、（III)および (IV)で表される化合物の量がそれぞれ 0〜0. 15重量部であり、下記式 (Π)で表される化合物の量が 0. 02〜0. 15重量部であり、

( IV )

(12) (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 —ィル)ェチル]プロピオンアミド 100重量部に対して、下記式 (I)で表される化合物の量が 0 0. 10重量部である上記（10)または（11)記載の組成物、

[化 6]

(13)商業的規模で調製される上記（7)記載の結晶または上記（10)記載の組成物、

(14) 4, 5—ジブロモ一 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—オンを、条件：

水素圧 (MPa) >— 0.02 X気液間の総括物質移動容量係数（1/hr) +0.43 の下で、 Pd—C触媒を用いて還元する工程を含む 1, 2, 6, 7—テトラヒドロー 8H— インデノ [5, 4—b]フランー8—オンの製造方法、

(15)睡眠障害の予防または治療剤の製造のための上記（7)記載の結晶の使用、

(16)睡眠障害の予防または治療剤である上記（10)記載の組成物、および (17)上記（8)記載の結晶または上記（10)記載の組成物を投与することを特徴とする、睡眠障害の予防または治療の方法を提供する。

図面の簡単な説明

[0005] [図 1] (S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル)ェチル]プロピオンアミド結晶中の化合物 (I)〜 (IV)の分析結果を示す HPL Cチャートである。

発明を実施するための最良の形態

[0006] 本発明に係る（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン

8—ィル)ェチルァミンの塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸との塩などが挙げられる。

また、本発明の（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フランー8—ィル)ェチルァミンまたはその塩の製造に使用する原料ィ匕合物である（E)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン）ェチルァミンは、例えば、特開 2002— 212063号公報等に記載の方法、すなわち、 4, 5 —ジブロモ一 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—オンを Pd— Cなどの接触還元触媒で接触還元し、得られた 1, 2, 6, 7—テトラヒドロー 8H インデノ [5, 4— b]フラン 8—オンをシァノメチルホスホン酸ジェチルと反応させ、ついでコバルト触媒によって水素化する方法、またはそれに準じた方法で製造することができる。

[0007] 当該接触還元工程においては、 4, 5 ジブ口モー 1, 2, 6, 7—テトラヒドロー 8H— インデノ [5, 4—b]フランー8 オンの接触還元は、 4, 5 ジブ口モー 1, 2, 6, 7— テトラヒドロー 8H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8—オン、有機溶媒、および所望により塩基を混合し、好ましくは系内を窒素置換した後、接触還元触媒を添加して、水素で加圧し、攪拌して行う。

ここで、副生成物 (具体的には二量体)の生成抑制の観点から、

水素圧 (MPa) >— 0.02 X気液間の総括物質移動容量係数（1/hr) +0.43 の不等式を満たす水素圧および気液間の総括物質移動容量係数の下で反応を行わせることが好ましい。ここで、気液間の総括物質移動容量係数は、後記する実施例 1で詳述するように、 Na SO法で測定される。

2 3

また、本反応における水素圧は、通常 0. l〜lMPa、好ましくは 0. 3〜0. 5MPaである。

[0008] 気液系にお、て、ガスが単位接触面積当たりに溶液中に溶解する速度 Nは、固液

A

系の溶解速度や液液系の抽出速度、さらには対流伝熱などの移動現象を考える場合と同様に表現することができ、（物質移動係数) X (濃度差)の形で与えられる。

N =K (C -C) (1)

A L 1

ここで、 Kは液側物質移動係数、 Cは気泡中のガス分圧と平衡な濃度、 Cは任意のし 1

時刻における飽和濃度であり、 (C

1 -c)がガス吸収推進力となる。

また、 Αを気液の接触面積、 Vを液体積とすれば、液中のガス濃度が増加していくし

速度 V dC/dtはガスの溶解速度に等しいので、

し

N A=V dC/dt (2)

A L

と考えることができる。

よって、（1)(2)式より

dC/dt=K A(C1-C)/V (3)

L L

が成立する。

さらに A/Vを単位面積当たりの気液界面積 aとおけば、

し

dC/dt=K a(C— C) (4)

し 1

となる。

気液撹拌操作において、単独で気液界面積 aを求めることは困難なため、 aと液側物質移動係数 Kの積である液側物質移動容量係数 K aが、ガス吸収性能を表現すしし

る指標として用いられる。

また、一般に撹拌速度を上げれば、気液界面積 aは大きくなることから、撹拌速度と共に K aは大きくなるといえる。

し

[0009] 本反応で使用する有機溶媒としては、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、 N—メチルピロリドンなどが挙げられ、特に好ましくはメタノールである。これらの溶媒は、単独でも、また 2種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量としては、原料化合物 1 gに対し 5〜： L00mL、好ましくは 15〜25mLである。本反応で使用する塩基としては、無水酢酸ナトリウム、 Et N、ピリジン、 NaHCO、

3 3

Na CO等が挙げられる。特に好ましくは無水酢酸ナトリウムあるいは Et Nである。

2 3 3 塩基の使用量としては、通常、例えば 2〜3倍 molである。

本反応で使用する接触還元触媒としては、 Pd— C、 PtO、 Rh-Al O、 (RhCl[P

2 2 3

(C H ) ] )などが挙げられる。接触還元触媒の使用量としては、工程 (i)で使用する

6 5 3 3

原料化合物 lmolに対して 1 Z 10倍 mol〜 5Z 1000倍 mol、好ましくは 1 Z 100倍 m ol〜3Zl00倍 molである。

本反応の反応温度は、通常 10°C〜100°C、好ましくは 30°C〜50°Cであり、反応時間は通常 1〜50時間、好ましくは 2〜10時間である。

[0010] 本発明で用いられる（E)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b ]フラン一 8—イリデン）ェチルァミンは、フリー体であっても塩を形成してヽても使用することができる。このような塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸との塩などが挙げられる。

[0011] 本発明に係る（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン

8 ィル)ェチルァミンまたはその塩の製造方法は、原料化合物の (E) - 2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン）ェチルァミンまたはその塩を不斉還元する工程 (i)と、工程 (i)で得られた反応生成物中の副生成物を接触還元することによって目的化合物に導く工程 (ii)を含んでいる。

工程 (i)における不斉還元は触媒を用いて行うが、このような不斉還元触媒としては、例えば、ルテニウム—光学活性ホスフィン錯体 (Ru— BINAP)、ロジウム—光学活性ホスフィン錯体 (Rh— BIN AP)、イリジウム一光学活性ホスフィン錯体（Ir BINA P)などが挙げられる。

Ru— BINAP触媒としては、具体的には、 Ru CI [ (R)—BINAP] N (C H ) 、 {

2 4 2 2 5 3

RuCl (Benzene) [ (R) -BINAP] }C1、 {RuCl(p— Cymene) [ (R) -BINAP] }C1 、 {RuBr (p - Cymene) [ (R) - BINAP] } Br, {Rul (p - Cymene) [ (R) - BINAP ] }I、 { Rul (p- Cymene) [ (R)—BINAP] }l等が挙げられ、これらの触媒は公知の

3

方法、例えば、特公平 7— 57758、特開平 11— 140073等に記載の方法に従って製造することができる。不斉還元触媒としては、好ましくは {RuCl (Benzene) [ (R)— BINAP] }C1が用いられる。

[0012] 工程 (i)の不斉還元反応は、原料化合物として (E) - 2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ — 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン)ェチルァミンの塩を使用する場合は、これをアルカリ処理によりフリー体とし、有機溶媒に溶解した後、不斉還元触媒を添加して加圧下の水素雰囲気下で行う。

該有機溶媒としては、芳香族炭化水素（トルエン、ベンゼン等)、アルコール類 (メタノール、エタノール等）、脂肪族エステル類 (酢酸ェチル、酢酸 _n プロピル、酢酸 _n ブチル等）、エーテル類 (イソプロピルエーテル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、アミド類 (N, N ジメチルホルムアミド等)などが挙げられる。これらの溶媒は、単独でも、また 2種以上を混合して用いてもよいが、好ましくはトルエンとメタノールの混合溶媒、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒などである。溶媒の使用量としては、原料化合物 lgに対し 1〜： LOOOml、好ましくは 2〜20mlである。

[0013] 本反応で使用する不斉還元触媒の添加量としては、原料化合物 lmolに対して 1 Z2倍 mol〜lZ2000倍 mol、好ましくは lZlO倍 mol〜lZlOOO倍 molであり、水素圧は、 0. 5〜15MPa、好ましくは 3〜： L lMPaである。

また、反応温度は、 0〜150°C、好ましくは 10〜80°Cであり、反応時間は 0. 5〜20 0時間、好ましくは 5〜50時間である。

[0014] 上記工程 (ii)の接触還元反応は、工程 G)で得られた反応液を用いて行う。工程 (i)で得られた反応液中には、下記式 (ΠΓ )で表される化合物が副生成物として含有されており、本工程 (ii)はこの副生成物を接触還元により目的化合物である（S) - 2- (1 , 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチルァミンに導くものである。

[化 7]

[0015] 上記工程 (ii)の反応は以下のようにして行う。すなわち、工程 (i)で得られた反応液に、 10°C以下の温度で反応生成物を溶解するのに十分な量の希塩酸を添加し、撹拌または震盪して反応生成物を水層に移した後、水層を分離する。次いで、得られた水層は希苛性ソーダ水溶液などのアルカリで pH3〜9、好ましくは pH5〜7に調整し、接触還元触媒を添加して加圧下の水素雰囲気下で行う。

2 2 3

6 5 3 3

原料化合物 1 molに対して 1 Z 2倍 mol〜 1 Z 2000倍 mol、好ましくは 1 Z 10倍 mol 〜1Z500倍 molであり、水素圧は、 0. 5〜15MPa、好ましくは 3〜： L lMPaである。また、反応温度は、 40〜100°C、好ましくは 50〜70°Cであり、反応時間は 0. 5〜2 00時間、好ましくは 3〜20時間である。

接触還元反応によって得られた反応液は、ろ過によって触媒を除いた後、自体公知の方法 (濃縮、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を用いて処理を行うことにより、 (S) - 2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチルァミンを得ることができる。

また、得られた（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン— 8—ィル)ェチルァミンは、慣用の方法により所望の塩に変換することができる。

[0016] 上記工程 (ii)の反応および反応液の後処理を pHのコントロールを行わずに、すなわち、約 pHl以下の強酸性の条件下で行うと、副生成物である上記べンゾフラン誘導体 (ΠΓ )が 5〜10%程度、ジヒドロべンゾフラン二量体 (IV' )が 0. 2%程度生成する力本発明の pH3〜9、好ましくは pH5〜7の条件下で行うことによりこれらの副生成物の生成量をそれぞれ 0. 07%以下、 0. 02%以下とすることができる。

[0017] 次に、本発明に係る（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ 2H—インデノ [5, 4—b]フラン 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド結晶の製造方法について説明する。該製造方法は（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4— b]フラン 8—ィル)ェチルァミンのアミノ基をプロピオ-ルイ匕する工程 (a)と工程 (a)で得られた反応液力も結晶を晶出させる工程 (b)からなる。すなわち、工程 (a)では、上記の製造方法で得られた（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ 2H—インデノ [5, 4— b]フラン 8—ィル）ェチルァミンのアミノ基をプロピオ-ル化剤と反応させてプロピオ -ル化する。原料の（S)—2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b] フラン一 8—ィル)ェチルァミンが塩を形成している場合は、慣用の方法によりフリー体とした後、プロピオニル化反応に付す。プロピオニル化剤としてはプロピオニルクロライド、プロピオ-ルブロマイドなどのプロピオ-ルハライドが挙げられる。プロピオ- ル化剤の使用量は、（S)— 2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4—b] フラン— 8 ィル）ェチルァミン lmolに対して 1〜 2molの割合である。

反応は溶媒中で行うが、該溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもテトラヒドロフランが好ましい。反応時間は通常 5分〜 48時間、好ましくは 30分〜 6時間である。反応温度は通常— 20〜200°C、好ましくは— 10〜50°Cである。

工程 (b)では、工程 (a)で得られた反応液中に水系溶媒を添加し、 (S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8—ィル）ェチル]プロピオンアミドの結晶を晶出させる。該水系溶媒としては、巿水、純水、精製水などが挙げられる。水系溶媒の添加量は、工程 (a)で得られた反応液に対して容積比で 0. 5 〜5である。晶出温度は通常— 20〜60°C、好ましくは— 10〜40°Cである。

析出した結晶をろ取することにより（S)—N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H インデノ [5, 4—b]フランー8—ィル）ェチル]プロピオンアミドの結晶が 97%という高収率で得られる。得られた結晶は、さらにエタノール一水（1 : 2)から再結晶することにより高純度の（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b ]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドの結晶を得ることができる。

本発明の製造方法で得られた (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—ィンデノ [5, 4— b]フラン— 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドの結晶は、不純物として下記式 (I)〜 (IV)で表される化合物 (本明細書中、それぞれ化合物 (I)〜 (IV)と称する場合がある)を含有する可能性が考えられるが、化合物 (I)〜 (IV)の各含有量は全て 0. 15重量％以下であって、かつ、化合物（I)〜（IV)の総含有量としては約 0 . 20重量％以下である。

[化 8]

( IV )

例えば、本発明の製造方法で得られた）ー?^ー[2—（1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドの結晶は、化合物（III)および (IV)の含有量は、ずれも 0. 02重量％未満の検出限界 (HPLC)以下であり、化合物 (I)の含有量は約 0. 1重量％以下 (好ましくは、約 0. 03重量％以下）で、化合物（Π)の含有量は約 0. 02〜約 0. 15重量％であり、かつ化合物（1)〜（ IV)の総含有量としては約 0. 20重量％以下である。

上記のように、不純物の含有量を制御することによって、より高品質の（S)— N— [2 — (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチル]プロピオンアミドの結晶を製造することが可能となり、その結果として純度の向上に伴う結晶化度の向上、安定性の向上等が期待される。さらに、（S)— N— [2—（1, 6, 7, 8 テトラヒドロ 2H インデノ [5, 4-b]フラン一 8—ィル）ェチノレ]プロピオンアミドを医薬として使用する場合、不純物の削減は患者への品質保証の観点力も極めて重要な意義を有している。本発明によれば、かかる結晶は、商業規模においても、製造可能である。また、力かる結晶を用いることによって、公知の方法により、本発明の組成物を製造することができる。

[0020] 本発明に係る（S)—N—[2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4-b] フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドは、メラトニン受容体親和性などの生理活性を有し、また毒性が低ぐ副作用も少ないため、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ (jet lag)、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害 (例えば、老化防止など)、脳循環障害 (脳卒中など)、頭部外傷、骨髄損傷、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病、群発頭痛などの予防'治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。

[0021] 本発明化合物は、抗うつ剤（例、イミブラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フエネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン、塩酸ミルナシプラン、フロキセチン、ベンラフアキシン、ミトラザピン、サートラリン、シタロプラム、デュロキセチン、レボキセチン、モクレべマイド）、

抗不安薬（例、ジァゼパム、ォキサゾラム、ブロマゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ブスピロン、クェン酸タンドスピロン）、気分安定薬 (例、リチウム、バルプロ酸、力ルバマゼピン）、抗痴呆剤（例、タクリン（tacrine)、ドネぺジル（donepezil)、リバスチグミン (rivastigmine)、ガランタミン（galantamine)、メマンチン）、抗精神病薬（例、ハロペリドール、オランザピン、リスペリドン、タエチアピン、ジプラシドン、クロルプロマジン、スルピリド、ァリピプラゾール）、抗てんかん薬（例、フエノバルビタール、ギヤバペンチン、チアガビン、プレギヤパリン)、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤などと併用して用いることができる。投与形態としては、例えば、（1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお、ての投与 (例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬物を 0.01〜100重量部用いればよい。

本発明に係る（S)—N—[2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b] フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドは、医薬品原料として Jet mil等で粉砕して使用することが可能で、 1〜： LO m程度の粒子径 (メジアン径）に調整して製剤の含量均一性等を保証することができる。

粒度は、次のようにして、市販の測定装置を用いて測定できる。

本品 0. 05gを lOOmLの共栓付き三角フラスコに量り入れ、分散媒 50mLを加え、振り混ぜながら超音波を約 5分照射し、懸濁液とする。分散媒 40mL中にこの懸濁液を約 100 L加え、以下に示す条件で試験を行う。

[分散媒]

(S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミドを飽和させた 0. 1%ラウリル硫酸ナトリウム溶液

[装置]

HELOS system KF (Sympatec GmbH)

HELOS sensor

CUVETTE dispersion unit (wet disperser) HELOS standard software: WINDOX 3.2 (for Windows) or equivalent

[測定条件]

Focal length: 100 mm

Stirring speed: 50%

Sampling time: 1 second

Measurement time: 10 seconds

当該化合物は、単独で、または常法 (例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。当該化合物の医薬組成物中の含有量は、通常、組成物全体の約 0.01な!、し 100重量％である。

次に、参考例および実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。なお、各参考例、実施例中の各略称は次の意味を表す。

DBF : 2, 3 ジヒドロべンゾフラン、

FBA: 2, 3 ジヒドロべンゾフラン 5 カルバルデヒド、

PPN : (E)— 3 (2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル）プロペン酸ェチル、

PPE : 3— (2, 3 ジヒドロべンゾフランー5 ィル）プロピオン酸ェチル、

DBA: 3 - (6, 7 ジブ口モー 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル）プロピオン酸、

BIF : 4, 5 ジブ口モー 1, 2, 6, 7—テトラヒドロー 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一

8—オン、

THI : 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—オン、

ICN : (E) - (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン）ァセトニトリル、

EAI -HC1: (E) - 2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 —イリデン）ェチルァミン塩酸塩、

(S) -AMI -HC1 : (S) - 2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチルァミン塩酸塩

参考例 1

[0024] 2, 3 ジヒドロべンゾフラン 5 カルバルデヒド

[化 9]

2, 3 ジヒドロべンゾフラン 100g (832mmol) , N, N ジメチルホルムアミド 134g (1830mmol)を混合して加熱し、ォキシ塩化リン 255g (1643mmol)を内温 70〜8 0°Cで 2時間かけて滴下した。混合物を内温 80〜90°Cで加熱し 7. 5時間攪拌した後冷却下、水 lOOOg中に滴下し室温で 5時間攪拌した。トルエンを用いて抽出し、水, 飽和重曹水,水を用いて順次洗浄後、有機層を減圧下濃縮し表題ィ匕合物のトルエン溶液 (収量 340g,見掛け収率 100%)を得た。

参考例 2

[0025] (E) - 3- (2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル）プロペン酸ェチル

[化 10]

toluene

FBA PPN 前工程の 2, 3 ジヒドロべンゾフランー5 カルバルデヒド（832mmol)Zトルエン溶液 340gに冷却下でトリェチルホスホノアセタート 205g (916mmol)を滴下した。続いて、 t ブトキシナトリウム 88. 0g (1187mmol)をトルエン 530gに懸濁した液を滴下し 1時間攪拌した後、さらに酢酸 20g,水 500gを滴下した。室温に昇温してから分液し、有機層を飽和重曹水、水の順に洗浄後、有機層を 300mL以下まで減圧下濃縮し、メタノール 396gを加え加熱溶解した。室温で水 500gを滴下して攪拌し結晶を析出させ、ろ取後減圧乾燥して表題ィ匕合物 (収量 161g,収率 88. 1%)を得た。参考例 3

3- (2, 3—ジヒドロべンゾフランー5—ィル）プロピオン酸ェチル

[化 11]

PPN PPE

(E) - 3- (2, 3—ジヒドロべンゾフランー5—ィル）プロペン酸ェチル（50. Og, 22 7mmol)を酢酸 312gに溶解させ、系内を窒素置換した後、 5%Pd/C4. 96g (乾燥重量として）を添加し、水素で 196〜294kPaまで加圧する。 50。C、圧力 196〜294 kPaで 1時間反応させ、触媒を濾過し酢酸 208gで洗浄して表題化合物（収量 569g ,見掛け収率 100%)の酢酸溶液を得た。

参考例 4

3- (6, 7—ジブ口モー 2, 3—ジヒドロべンゾフランー5—ィル）プロピオン酸

[化 12]

前工程からの PPEZ酢酸溶液（569g, 227mmol)に無水酢酸ナトリウム 18. 6gを加え、撹拌冷却下に臭素 222gを 2時間かけて滴下後室温で 4時間反応し、冷却した 15%亜硫酸ナトリウム水溶液 670mLに滴下し、 30分撹拌した。ァセトニトリル 118g を加え、 2時間加熱還流下反応後、徐冷し 1時間撹拌して晶出させ濾過し水で洗浄後減圧乾燥を行い、表題化合物 (収量 63. 3g、収率 73. 2%)を得た。

参考例 5

4, 5—ジブロモ一 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8— オン

[化 13]

3- (6, 7—ジブロモ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル）プロピオン酸 40. Og 、 114mmol)、 o—ジクロロベンゼン 182g、 N, N—ジメチルホルムアミド 0. lgを混合し、内温 42°Cで塩化チォ -ル 17. 7g (149mmol)を滴下し、 30〜40分攪拌し酸クロリド溶液を得た。次に、氷冷下で無水塩ィ匕アルミニウム 17. 5g (132mmol)を数回に分けて添加し 30分攪拌した。別途メタノール 475gを準備し、このメタノール中に反応液を滴下して晶出させた。晶出液に冷却下水 76gを滴下し 30分撹拌した後濾過し、湿結晶を順次メタノール,水,飽和重曹水,水,メタノールで洗浄後減圧下乾燥を行い、表題化合物 31. 6g (収率 92. 2%)を得た。

実施例 1

1, 2, 6, 7—テトラヒドロー 8H—インデノ [5, 4—b]フランー8—オン

[化 14]

(1) 4, 5—ジブロモ一 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8 —オン 280kg (843mol)、無水酢酸ナトリウム 173kg (2109mol)、メタノール 6384 Lを混合し、系内を窒素置換後 10%PdZC 30. 8kg (乾燥重量として）を添加し、水素で 0. 29-0. 49MPaまで加圧し、気液間の総括物質移動係数 K お

し a(lZhr)がよそ 15になる攪拌速度で攪拌しながら、約 40°Cで 8時間接触還元した。触媒を濾過し、濾過液を減圧下濃縮し、更に水を加え減圧下濃縮して溶媒置換を行い、冷却し 1時間攪拌し熟成させた。晶出液を濾過し、表題ィ匕合物の湿結晶を得た (収量 127k g (乾燥重量として），収率 86. 6%)。当該湿結晶中の二量体含量はそれぞれ 0. 1 重量％未満であった。

(2)精製工程

湿結晶（乾燥重量として 127kg)、活性炭白鷺 A (商品名） 6kg、メタノール 1723L を混合し、還流下 1時間攪拌後濾過した。濾洗液を減圧下濃縮後 1時間還流し冷却した。冷却下水 306Lを滴下し、 1時間熟成後析出物を濾過し減圧乾燥を行い表題化合物を得た。（収量 117kg,収率 92. 1%)

(3)気液間の総括物質移動係数

ここで、気液間の総括物質移動係数は Na SO法によって測定した。

2 3

l) Na SO法（亜硫酸ソーダ法）

2 3

(a)原理

亜硫酸ソーダ (Na SO )は、その水溶液において、空気中から取り込まれた酸素と

2 3

反応して硫酸ソーダ (Na SO )となるが、その反応速度は酸素の吸収速度に比べ十

2 4

分に速い (酸素吸収が律速段階)。そのため、亜硫酸ソーダの濃度変化を測定することにより、酸素の吸収速度 (N )を知ることができる。

A

このとき、気液間の総括物質移動容量係数 K aは次式によって定義される。

し

N =K a (C* -C)

A L

この測定系では実際上、亜硫酸ソーダ水溶液中の溶存酸素の濃度は 0とみなせるので

K a = N /C*

L A

となる。一方、水溶液中の酸素の溶解度は、ヘンリーの法則を用いると

C* =p/H

と表せるから、これらより aを算出することができる。

し

なお、上記式中の記号は以下の意味を有する。

K a :気液間総括物質移動容量係数 [lZHr]

し

N ：酸素吸収速度 [molZL 'Hr]

A

C :液体中の酸素濃度 [molZL] C*：酸素の飽和溶解度 [molZL]

P :気相中の酸素の分圧 [Pa]

H：ヘンリー定数 [Pa · L/Hr]

[0030] (b)測定法

(i) 1Lオートクレーブ（ハイパーグラスター TEM—V—1000型）に純水 475ml (BI F23. 34g仕込スケールと同じ液量）を仕込む。

(ii) Na SO 9. 5gを投入し約 2分間搔き混ぜて溶解する。

2 3

(iii)予め調整した 0. Imol/LCuSO溶液 4. 75mlを Na SO水溶液に加えた後（

4 2 3

添加後の CuSO濃度 = 1 X 10^_3M)、 1分間ゆっくり攪拌する（反応開始)。

4

(iv)直ちに溶解液から 10mlを正確にサンプリングし、下記 (c)の要領で滴定する。 ( 滴定量 =T [ml])

(v)所定の回転速度で一定時間△ Θ ( = 1. 0[Hr])攪拌する。この時、オートクレー部内気相部の酸分圧の低下を防止するため、容器上部に一定量の空気を流す。 (2 OOmlZL程度）

(vi) (V)の液から 10mlを正確にサンプリングし、下記 (c)の要領で滴定する。（滴定量 =T [ml])

2

(vii)滴定結果から、次式により酸素吸収速度 Nを算出する。ここで Fは NZ10ヨウ

A

素溶液試薬のファクターを示す。

[数 1]

_N = ^{0 A x F} (T - T )

[0031] (c)滴定法 (亜硫酸ソーダの滴定法） "

(i)純水 100ml、酢酸-酢酸ソーダ緩衝液 *² 10ml、 NZlOヨウ素溶液試薬 40mlを入れた 200ml三角フラスコを予め用意しておく。

(ii)これにサンプル液 10mlを静かに加える。

(iii)約 5分後、デンプン溶液 *³を指示薬 (0. 5〜： Lml)として NZ10チォ硫酸ナトリウム溶液で滴定する。 * 1：滴定原理としては、サンプリング液中に存在する亜硫酸根をヨウ素で酸化した後、残ったヨウ素をチォ硫酸ナトリウムで滴定するもので、各段階はそれぞれ次のような反応式で表される。

亜硫酸根の酸化： Na SO +1 +H 0→2NaI + H SO

2 3 2 2 2 4

ヨウ素の滴定： I + 2Na S O→2NaI + Na S O

2 2 2 3 2 4 6

* 2 :酢酸ソーダ（CH COONa- 3H 0) 75gを酢酸水（CH COOH :H 0 = 1 : 2)

3 2 3 2

500mlに溶解する。

* 3 :デンプン 1. Ogを水 10mlで擦り混ぜたものを 200mlの熱湯中に攪拌しながら仕込む。これが半透明になるまで煮沸した後、放冷する。

参考例 6

(E) - (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—イリデン）ァセトニトリル

[化 15]

トルエン 184g、 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ォン 8. 5g (48. 9mmol)およびシァノメチルホスホン酸ジェチル 10. 4g (58. 7mmol) 溶液に氷冷下で 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 11. 3gを 1時間かけて滴下し 4時間反応した。反応液に水 85gを滴下後加温し、分液して有機層を水で洗浄し、有機層を加圧下除塵濾過を行った。有機層を減圧下で濃縮し、メタノールを加え減圧下濃縮して溶媒置換を行った。加熱還流下 1時間攪拌した後、冷却して 1時間熟成した。晶出液を濾過し減圧下乾燥を行い表題ィ匕合物（収量 8. lg、収率 84. 4%) を得た。

参考例 7 [0033] (E) - 2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フランー8—イリデン）ェチルァミン塩酸塩

[化 16]

1 ) H₂, activated Co

NaOH, toluene

2) HCI aq.

ICN EAI-HC1

(E) - (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8—イリデン）ァセト-トリル（10. Og, 50. 7mmol)のトルエン（37. 5mL)及びメタノール（12. 5mL )混合懸濁液に活性コバルト (7. 22g)および 14. 4%水酸化カリウム水溶液（1. 4g) を加えて、水素雰囲気下 (0. 2MPa)、 34〜50°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液にトルエン（170mL)およびメタノール（35mL)をカ卩えて分液した。有機層に 0. 5N塩酸（lOlmL)を加えて 25〜30°C下で 30分間攪拌した後分液し、水層に活性炭（lg)を加えて攪拌した。活性炭をろ過し、表題ィ匕合物の水溶液 (246g、 Netl2. 0g、収率 99. 6%)を得た。

実施例 2

[0034] (S) - 2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4—b]フラン一 8—ィル)ェチルァミン塩酸塩

[化 17]

1 NaOH toluene

4) H₂, Pd-C

EAI HC1 (S)-AMI HCl

5) n-BuOH, H₂0

(E) - 2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フランー8—イリデン）ェチルァミン塩酸塩の水溶液 1979kg (Netl 22kg, 513mol)にトルエン（532L )および 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (456L)を加えて攪拌後分液し、有機層にメタノール（155kg)および [RuCl (benzene) (R)— BINAP]Cl(894g)を窒素雰囲気下で加えて、水素雰囲気下 (4. 9MPa) , 80°Cで 15時間攪拌した。反応液を冷却し、 3 0°C以下で水（330L)および濃塩酸（52. 3kg)を加え 30分間攪拌後、分液した。水層をトルエン（195L)で洗浄後、水層に 5%NaOH水溶液をカ卩えて pHを 6. 0付近に調整した（化合物 ΠΓ 5. 0%含有）。 5%Pd-C (50% wet, 9. 7kg)をカ卩えて、水素雰囲気下 (4. 9MPa) , 60°Cで 6時間攪拌した。濾過後、 5%NaOH水溶液あるいは希塩酸で PH6. 0付近に調整後、減圧下で濃縮し残留物をノルマルブタノールおよび水の混合液力も再結晶して、表題ィ匕合物（88. 6kg,収率 73. 0%,化合物 (ΠΓ )未検出、化合物 (IV' )未検出)を得た。

なお、得られた表題ィ匕合物の結晶中の化合物 (ΠΓ )およびィ匕合物 (IV' ) (二量体）の含有量は以下の条件下で HPLCにより測定を行った。

検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 220nm)

カフム： Develosil UG— 3, 4. 6mmi. . x / 5mm

カラム温度： 25°C付近の一定温度

移動相： 0. lmol/L リン酸二水素カリウム (pH 3. 0)Zメタノール混液（75 : 25) 実施例 3

(i) (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8— ィル）ェチル]プロピオンアミド

[化 18]

(S)-AMI-HCl 、 D , . ,

v ノ 3) Pulverization

(S) - 2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチルァミン塩酸塩 (74kg, 309mol)のテトラヒドロフラン（185L)および巿水（259L) 混合液に、 30%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（70L)およびプロピオ-ルクロライド（32. 8 kg)をカ卩えて、室温下で 1時間攪拌した。反応液に巿水（592L)をカ卩えて冷却した。析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥して、表題ィ匕合物（78. Okg,収率 97. 4%)を得た。

(ii)精製工程

(i)で得られた結晶 77. 3kg (298mol)をエタノール一精製水（10： 1)混合液 178k gの混液に溶解し、活性炭 0. 78kgを加えて 10分間攪拌後ろ過した (エタノール—精製水（10 : 1)混合液 74kgで洗浄した)。加温下でろ液に水 588Lをカ卩えて冷却し、析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥した。取得結晶を jet milで粉砕し、表題化合物（7 4. 0kg,収率 95. 7%,化合物（1) 0. 02%、化合物（11) 0. 06%、化合物（III)および (IV) 0. 02%未満、総類縁物質 0. 08%)を得た。

(iii)分析条件

(ii)で得られた表題化合物の結晶中の化合物 (I)〜 (IV)の含有量は、以下の条件下で HPLCにより測定を行った。

検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 288nm)

カラム： YMC— Pack ODS-AM AM— 302. 5 ^ m, 4. 6mm

i. d. x 150mm (ヮイエムシイネ土製）

カラム温度： 25°C付近の一定温度

移動相： A;0. 01mol/L リン酸塩緩衝液 (pH7. 0) /ァセトニトリル混液 (4 : 1) B ;0. Olmol/L リン酸塩緩衝液 (pH7. 0)Zァセトニトリル混液（3 : 7) グラジェント条件

得られた HPLCチヤ—トを図 1に示す。図 1から明らかなように、 (S) -N- [2- (l , 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フランー8—ィル）ェチル]プロピオンアミドのメインピークの両側に化合物（I)および (II)が検出されたが、化合物 (ΠΙ)および (IV)は 0. 02%未満の検出限界以下であった。産業上の利用可能性

本発明の製造法によれば、接触還元工程に於ける反応液およびその後処理液の p Hをコントロールすることにより、医薬として有用な高純度の光学活性アミン誘導体を高収率で製造することができ、工業的に高品質な医薬品原料を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 工程 (i)： (E) - 2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 —イリデン)ェチルァミンまたはその塩を、触媒を用いて不斉還元する工程、および工程 (ii)：工程 (i)で得られた反応生成物を反応温度 40°C〜100°C、 pH3〜9で触媒を用いて接触還元する工程を含む（S)—2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—ィンデノ [5, 4-b]フラン 8—ィル）ェチルァミンまたはその塩の製造方法。

[2] 工程 (ii)における反応温度が 50°C〜70°Cであることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。

[3] 工程 (ii)における pHが 5〜7であることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。

[4] 工程 (i)における触媒が、 Ru—BINAP触媒であることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。

[5] 工程 (ii)における触媒が、 Pd—C触媒であることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。

[6] 工程 (a)：請求項 1記載の製造方法で得られた (S) - 2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ

- 2H インデノ [5 , 4— b]フラン一 8 ィル）ェチルァミンまたはその塩のアミノ基をプロピオ-ルイ匕する工程と、

工程 (b)：工程 (a)で得られた反応液に水系溶媒を添加し、結晶を晶出させる工程とを含む（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド結晶の製造方法。

[7] 下記式 (1)、（Π)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物の各含有量が 0. 15重量％以下であり、かつ下記式ひ）〜 (IV)で表される化合物の総含有量が 0. 2重量％以下である（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドの結晶。

[化 1]

(IV)

[8] 下記式 (1)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物の各含有量が 0.15重量％以下であり、下記式 (Π)で表される化合物の含有量が 0.02-0.15重量％であって、かつ下記式 (I)〜 (IV)で表される化合物の総含有量が 0.2重量％以下である（S) -N- [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル）ェチル] プロピオンアミドの結晶。

[化 2]

(IV) [9] 式 (I)で表される化合物の含有量が 0. 10重量％以下である請求項 7または 8記載の結晶。

[10] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド、ならびに下記式 (1)、（π)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物を含有し、

[化 3]

( IV )

[11] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド、ならびに下記式 (1)、（π)、（ΠΙ)および (IV)で表される化合物を含有し、

(S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド 100重量部に対して、下記式 (1)、（III)および (IV)で表される化合物の量がそれぞれ 0〜0. 15重量部であり、下記式 (Π)で表される化合物の量が 0. 02〜0. 15重量部であり、

(S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b」フラン一 8—ィル)ェチル]プロピオンアミド 100重量部に対して、下記式 (I)で表される化合物の量が 0〜0. 10重量部である請求項 10または 11記載の組成物。

[化 5]

[13] 商業的規模で調製される請求項 7記載の結晶または請求項 10記載の組成物。

[14] 4, 5—ジブロモ一 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8— オンを、条件：水素圧 (MPa) >— 0.02 X気液間の総括物質移動容量係数（1/hr) +0.43 の下で、 Pd—C触媒を用いて還元する工程を含む 1, 2, 6, 7—テトラヒドロー 8H— インデノ [5, 4—b]フランー8—オンの製造方法。

[15] 睡眠障害の予防または治療剤の製造のための請求項 7記載の結晶の使用。

[16] 睡眠障害の予防または治療剤である請求項 10記載の組成物。

[17] 請求項 8記載の結晶または請求項 10記載の組成物を投与することを特徴とする、睡眠障害の予防または治療の方法。