CN113717072A - 一种治疗便秘药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗便秘药物中间体的制备方法，本方法针对的治疗便秘药物中间体是2‑羟基‑3‑溴‑4‑乙酰氨基‑5‑氯‑苯甲酸甲酯；具体做法是将结构如式(I)2‑羟基4‑乙酰氨基‑5‑氯‑苯甲酸甲酯所示的化合物在质子性溶剂中，在醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)存在下与N‑溴代琥珀酰亚胺发生亲电取代反应，生成下式所示化合物:
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗便秘药物的中间体2-羟基-3-溴-4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯的制备工艺。
背景技术
便秘属于胃肠动力疾病，是最常见的胃肠道疾病，随着社会人口老龄化,生活节奏加快和饮食结构逐渐改变，便秘的发病率明显增高。随着便秘人群逐渐增多,便秘对人类健康的危害越来越突出。因此，对便秘的病因学、发病机制、诊断及治疗展开深入细致的研究刻不容缓。
琥珀酸普卡必利是由比利时Movetis公司开发的高选择性、高亲和力的五羟色胺(5-HT4)受体激动剂，于2009年10月在欧盟批准上市，用于治疗成年女性患者中通过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状。琥珀酸普卡必利是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，具有促肠动力活性；其体内外研究结果显示，是通过5-HT4受体激活作用来增强胃肠道中蠕动反射盒推进运动模式，其要代谢产物(R107504，通过O-甲基化和氧化形成，将羟基氧化成羧酸)占给药量不到4％；琥珀酸普卡必利片原型药物占了血浆中总放射性物质的大约85％，只有R107504是血浆中的一种微量代谢产物。
Chem.Pharm.Bull46(1)42-52(1998)报道了琥珀酸普卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-苯甲酸制备方法，是由2-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯烷基化，再经克莱森重排、氧化、还原、Mitsunobu偶联，NCS上氯，氢氧化钠水解，得到琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-苯甲酸；其反应式如下：
该方法的主要缺点是氧化步骤使用的四氧化锇为贵重金属，且毒性较大，另外克莱森重排的反应温度较高，偶联试剂偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)为偶氮化合物，会引入危险性高的遗传毒性杂质，并且制备步骤较繁琐。
随后，AmericanChemicalSociety，2003，125-139，报道了用2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯为原料用溴素上溴，再用1，2-二溴乙烷烷基化，锌粉关环，氢氧化钠水解，得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的制备方法，此法虽然比较简便，但是溴素容易挥发，且毒性大，工业化实现困难；反应式如下：
中国药业，《药物研究杂志》，vol.25，NO.2,January20，2016.石权达，闫冬等人对上述制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃苯甲酸方法进行改进，用危险系数较高金属钠替代了上述路线中锌粉，并且用到了低沸点溶剂乙醚，很难实现产业化。
中国专利数据库中，申请件CN106316998A提到的合成方法使用三氯化铝作路易斯酸进行傅克反应，需要无水操作，反应条件比较苛刻；另外，邻位乙酰基氨基的存在，使芳环电子云密度不高，导致反应收率比较低，而且该制备方法还用活性较高试剂水合肼，会引入潜在遗传毒性杂质，使原料药的安全性降低。申请件CN107337658A是一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，与本发明相关性不大。
发明内容
本发明旨在提供一种治疗便秘药物中间体的制备方法，针对的药物中间体是2-羟基-3-溴-4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯；本方法具有高纯度、高收率、操作简单的特点。
发明人对治疗便秘的原料药的合成路线进行了综合研究和深入对比分析，截止目前，发现AmericanChemicalSociety，2003，125-139提到的路线思路最清晰，制备更简便；但是需要进一步优化以替换毒性试剂溴素，另外琥珀酸普卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃苯甲酸，如以下式(V)结构，主要杂质为4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃苯甲酸,如以下式(VI)结构；化合物(V)与(VI)的结构仅有5位氯和溴细微差别，极性相差很小，后续步骤中很难除去化合物(VI)及化合物(VI)引入的有关杂质。
发明人经过大量的文献调研及实验数据，使用相对安全的溴化试剂N-溴代琥珀酰亚胺替代了溴素，并深入分析了其有关物质化合物(VI)的来源，在式(II)所示化合物的制备过程中芳环上5位氯被体系中的溴负离子交换所致(卤素交换)。为此，需要在使用N-溴代琥珀酰亚胺上溴过程中，最大限度控制卤素交换杂质，如上述式(VII)结构。经过大量的试验，发明人惊奇地发现在式(II)所示化合物的制备过程中加入催化量醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)后卤素之间的交换受到有效地抑制，该方法使化合物(II)中卤素交换的式(VII)所示杂质极大地降低，纯度可达99.8％，使用该方法制备的式(II)所示化合物进行后续步骤，有效改善了关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃苯甲羧酸质量，进而使治疗便秘的琥珀酸普卡必利原料药的纯度得到了很大的提高。
因此，发明人提供的治疗便秘药物中间体即结构如式(II)所示化合物2-羟基-3-溴-4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯的制备方法，将结构如式(I)2-羟基4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯所示的化合物在质子性溶剂中，在醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)存在下与N-溴代琥珀酰亚胺发生亲电取代反应，生成式(II)所示化合物。
发明人指出：用N-溴代琥珀酰亚胺上溴为芳环亲电取代，难易程度不仅取决于芳环电子云密度，体系的pH值、溶剂、反应温度等也是重要影响因素，加入催化量的醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)不仅调整了体系中pH值，而且有效降低了溴离子的浓度，使式(II)及式(I)化合物中5位氯被溴离子或者溴单质交换的几率大大降低。
上述式(I)化合物4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量比为1∶1～2；上述式(I)化合物4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯与醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)物质的量比为1∶1％～5％。
上述质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，溶剂极性的增大有利于芳环亲电取代。
上述反应温度控制为0℃～50℃。
优选地，反应温度控制为0℃～30℃。
最优选地，反应温度控制为15℃～30℃。
本发明所提供的治疗便秘药物中间体---式(II)所示琥珀酸普卡必利中间体的制备方法收率可达82％，其中式(II)所含杂质可以极大地降低；目标产物纯度可达99.8％，含式(VII)所示杂质可以降低至0.1％以内，极大改善治疗便秘药物中的关键中间体4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸质量，远远高于现有技术制备该化合物的最高纯度。本方法具有高纯度、高收率、操作简单的特点。适用于生产治疗便秘药物中间体的企业。
附图说明
图1为实施例1的HNMR图，
图2为实施例1的液相图谱，
图3为式(VII)所示化合物的液相图谱，
图4为实施例2液相图谱，
图5为实施例3液相图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，收率的计算公式为：收率＝产物(式II化合物)摩尔数/原料(式I化合物)摩尔数×100％。
液相分析方法：
色谱柱：UnitaryC18250mm×4.6mm，5μm
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
流动相A：0.1％磷酸水溶液(量取1ml磷酸至1000ml纯化水)，经过滤和脱气后备用；
流动相B：乙腈，经过滤和脱气后备用；
溶剂：0.1％磷酸水溶液-乙腈(60∶40)
流动相按下表进行梯度洗脱
实施例1
三口瓶中加入900mlN,N-二甲基乙酰胺(DMA),112.91g(463.4mmol)2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯，冰水浴降温至10℃，加入1.90g(23.2mmol)醋酸钠(CH3COONa),再分批投入90.73g(509.8mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),反应有放热现象，体系逐渐溶清，室温反应1h左右体系析出固体。反应4h后TLC检测，石油醚:乙酸乙酯＝2∶1，原料反应完。缓慢加入680ml水，继续搅拌1h，过滤，水淋洗3次，50℃鼓风干燥后得白色固体141.65g，得到粗品；
精制:将所得粗品加入三口瓶中，加入10倍体积无水甲醇(以粗品计)，升温至回流，溶清，继续搅拌0.5h后停止加热；自然降至室温后过滤；甲醇淋洗，固体45℃鼓风干燥，得白色固体122.98g，即为精品。收率：82.27％，纯度：99.803％。(见图1、图2)
从图3的液相图谱可见：
1HNMR(DMSO-d6):
δ1.89(3H,s),δ3.92(3H,s),δ7.87(1H,S),δ10.05(1H,brs),δ11.18(1H,brs)
实施例2
三口瓶中加入45mlN,N-二甲基乙酰胺(DMA)，50g(205.2mmol)2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯-7-羧酸甲酯，再加入0.40g(4.1mmol)醋酸钾(CH3COOK),冰水浴降温至10℃,分批投入40.17g(225.7mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),反应有放热现象，体系逐渐溶清，约1h左右体系析出固体；反应4h后TLC监测，结果为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，说明原料反应完全；缓慢加入300ml水，继续搅拌1h，过滤，水淋洗3次，50℃鼓风干燥后得白色固体64.72g，即为粗品；
精制:将所得粗品加入三口瓶中，加入10倍体积无水甲醇(以粗品计),升温至回流，溶清，继续搅拌0.5h后停止加热，自然降至室温后过滤，甲醇淋洗，固体45℃鼓风干燥，得白色固体55.30g，即为精品。收率：83.55％，纯度：99.184％。(见图4)
实施例3
三口瓶中加入900mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF),35g(143.6mmol)2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯,再加入0.35g(5.7mmol)醋酸钠(CH3COONa)冰水浴降温至10℃，分批投入28.12g(158.0mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),反应有放热现象，体系逐渐溶清，约1h左右体系析出固体；反应4h后TLC检测，结果为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，说明原料反应完全。缓慢加入200ml水，继续搅拌1h，过滤，水淋洗3次，50℃鼓风干燥后得白色固体42.15g，即为粗品。
精制:将所得固体加入三口瓶中，加入10倍体积无水甲醇(以粗品计)，升温至回流，溶清，继续搅拌0.5h后停止加热；自然降至室温后过滤，甲醇淋洗，固体45℃鼓风干燥，得白色固体37.35g，即为精品。收率：80.64％，纯度：99.230％(见图5)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种治疗便秘药物中间体的制备方法，其特征在于：本方法针对的治疗便秘药物中间体是2-羟基-3-溴-4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯；具体做法是将结构如式(I)2-羟基4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯所示的化合物在质子性溶剂中，在醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)存在下与N-溴代琥珀酰亚胺发生亲电取代反应，生成式(II)所示中间体化合物。
2.如权利要求1所述治疗便秘药物中间体的制备方法，其特征在于所述式(I)化合物4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量比为1∶1～2；所述式(I)化合物4-乙酰氨基-5-氯-苯甲酸甲酯与醋酸钠(CH3COONa)或醋酸钾(CH3COOK)物质的量比为1∶1％～5％。
3.如权利要求1所述治疗便秘药物中间体的制备方法，其特征在于所述质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1-3之一所述治疗便秘药物中间体的制备方法，其特征在于所述反应温度控制为0℃～50℃。
5.如权利要求1-3之一所述治疗便秘药物中间体的制备方法，其特征在于所述反应温度控制为0℃～30℃。
6.如权利要求1-3之一所述治疗便秘药物中间体的制备方法，其特征在于所述反应温度控制为15℃～30℃。
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