WO2004041276A1 - 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤 - Google Patents

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Toshiyuki Takasu
Shuichi Sato
Masashi Ukai
Tatsuya Maruyama
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Definitions

  • the present invention relates to (i?)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] anilyl acetate
  • the present invention relates to a therapeutic agent for overactive bladder containing as an active ingredient a drug or its salt.
  • the mammalian bladder is under dual control of the autonomic nervous system, and the detrusor muscle relaxes via adrenergic receptors by urinating urinary sympathetic nerves and stimulates via musculin receptors by urinary urinary parasympathetic nerve stimulation. Shrink.
  • anticholinergic agents such as propiverine hydrochloride and xybutinin hydrochloride are mainly used as therapeutic agents for overactive bladder caused by the imbalance of the dual control.
  • anticholinergic agents such as propiverine hydrochloride and xybutinin hydrochloride are mainly used as therapeutic agents for overactive bladder caused by the imbalance of the dual control.
  • Example 41 of WO99 / 20607 pamphlet (-2- (2-aminothiazol-4-yl) represented by the following chemical structural formula: -4 '-[2-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] anilide dihydrochloride has both insulin secretion promoting action and insulin sensitivity enhancing action, and more selective ⁇ 3 receptor stimulation It reports that it has anti-obesity and anti-hyperlipidemic effects based on its action, and is useful for the treatment of diabetes, but does not suggest or disclose its use in treating overactive bladder. (See Patent Document 1) T JP2003 / 014065
  • International Patent Publication No. WO 99/31055 has a 3 -adrenergic receptor stimulating action, and comprises obesity, hyperglycemia, diseases caused by intestinal hyperactivity, pollakiuria or urinary incontinence, A compound represented by the following general formula is described as a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as depression, gallstones or hyperbiliary hyperactivity (see Patent Document 3).
  • R 1 is a hydroxyl group, a lower alkyl group, an alkoxy group, an amino group, etc.
  • R 2 is a hydroxyl group or a lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom or a halogen atom. Or a lower alkyl group
  • A represents a lower alkylene group.
  • WO99 / 52856 pamphlet has a ⁇ 3 -drenergic receptor stimulating action, and is characterized by obesity, hyperglycemia, diseases caused by increased intestinal motility, pollakiuria, urinary incontinence, and depression.
  • a compound represented by the following general formula is described as a prophylactic or therapeutic agent for a disease caused by gallstones or hyperbiliary hyperactivity (see Patent Document 4).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom
  • ⁇ represents an oxygen atom or an imino group.
  • the pamphlet states that it has a 3 -adrenoceptor stimulatory action and prevents obesity, hyperglycemia, diseases caused by increased intestinal motility, urinary frequency, urinary incontinence, depression, diseases caused by gallstones or hyperbiliary movement.
  • a compound represented by the following general formula is described as a therapeutic agent (see Patent Document 5).
  • Patent Document 1 WO 99/20607 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 98/07445 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 99/31 045 pamphlet
  • Patent Document 4 International Patent Publication No. WO 99/52885 6
  • Patent Document 5 International Publication No. 0/0 2 8 4 6 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Drags of the Future (Drags of the Future), 1993, Vol. 18, No. 6, p.542
  • Non-Patent Document 2 The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeucs (1993, 44, p.1100)
  • the active ingredient of the present invention is useful especially as a therapeutic agent for overactive bladder.
  • “overactive bladder” is defined as a disease name that frequently causes urgency, and one cause of overactive bladder is benign prostatic hyperplasia.
  • Overactive bladder may be associated with pollakiuria or urinary incontinence, but is not necessarily limited to diseases with pollakiuria or urinary incontinence. That is, with mild overactive bladder, She is hypersensitive to the urge to urinate and has a frequent urge to urinate, but in fact can tolerate urination for a certain period of time, but the patient's quality of life (QOL) From the viewpoint of 'life', there is a strong need to improve even mild overactive bladder, while severe overactive bladder may be accompanied by pollakiuria or urinary incontinence.
  • QOL quality of life
  • Frequent urination is a condition in which the number of urinations exceeds the normal number of urinations, which is approximately 2 times or more at night and 8 times or more in 24 hours
  • Urinary incontinence is involuntary leakage of urine and social Cough '' stress urinary incontinence, which occurs when a person is exposed to abdominal pressure such as a sneeze, urge to urinate suddenly, and urine leaks before reaching the toilet.
  • Mixed urine with pressure incontinence and urge incontinence The feature of the present invention is that the active ingredient of the present invention, in particular, alleviates the frequent urgency of the patient, and makes the urination frequency and urination more normal. It has a special feature.
  • the overactive bladder according to the present invention includes, of course, the overactive bladder accompanied by prostatic hypertrophy, as well as the overactive bladder accompanied by urinary urgency, urinary incontinence and frequent urination.
  • Patent Document 1 states that, besides treating diabetes, the active ingredient of the present invention can improve obesity, hyperlipidemia, and other diseases that can improve symptoms by reducing the symptoms, for example, arteriosclerosis, myocardial infarction, It is described as being useful as a preventive or therapeutic agent for ischemic heart disease such as angina pectoris, cerebral arteriosclerosis such as cerebral infarction or aneurysm. However, there is no description or suggestion that the active ingredient of the present invention is useful as a therapeutic agent for overactive bladder.
  • Patent Document 2 does not disclose the use of overactive bladder.
  • Patent Document 2 selectively; 8 3 - a compound having adrenergic agonists, only, is CGP-12,177A has been described as having a bladder relaxant effect.
  • the active ingredient of the present invention has a stronger bladder relaxing effect than CGP-12,177A.
  • Patent Literature 2 also discloses “Rat rhythmic bladder contraction measurement test” and “Urination function measurement test of cyclophosphamide-induced overactive bladder model rat” which are useful for the treatment of overactive bladder. No in vivo tests are described.
  • Patent Documents 3 to 5 do not disclose the use of overactive bladder.
  • the compounds described in Patent Documents 3 to 5 and the active ingredient of the present invention are different from the compounds of the present invention in that the compounds described in the literature necessarily have a phenol ring but do not have a thiazole ring, and do not have an amide bond. Components differ in basic structure.
  • Patent Literatures 3 to 5 also describe, for example, a “rat rhythmic bladder contraction measurement test” and a ⁇ sik mouth phosphamide-induced overactive bladder model rat urinary function measurement test that are useful for treating overactive bladder. In vivo tests are not described.
  • the present invention will be described in detail.
  • the present invention relates to (R) -2- (2-T-minothiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide or
  • the salt is used as the active ingredient.
  • a feature of the present invention is that it has been found that the active ingredient of the present invention is useful as a therapeutic agent for overactive bladder, which is a novel use. It is particularly preferable that the active ingredient of the present invention is a free form having no salt.
  • acids such as mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid
  • acids such as mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid
  • organic acids such as acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glutamic acid and the like.
  • the active ingredient of the present invention having a salt can be easily produced from a free form by a usual salt formation reaction.
  • the active ingredient of the present invention also includes hydrates, solvates and crystalline polymorphs.
  • the active ingredients of the present invention also include pharmacologically acceptable prodrugs.
  • Prodrug-forming groups include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Drugs” (Hirokawa Shoten, 1990), Vol. 7, Molecular Design 163-198. .
  • the medicament containing the active ingredient of the present invention may be in any form of oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders and the like, or parenteral administration by inhalants and the like.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • the one or more active substances include at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , Magnesium metasilicate and the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricating agent such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as carboxymethyl starch sodium, or a solubilizing agent according to a conventional method.
  • the tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating, if necessary.
  • the dose is determined according to the individual case, taking into account the symptoms, age, sex, etc. of the subject, but in the case of oral administration, it is usually 0.01 mg per adult per day.
  • the dose is about Z kg, which is administered once or divided into 2 to 4.
  • the active ingredient of the present invention can be easily produced by the method described in Patent Document 1, but it can be used as the active ingredient of the present invention. Since a preferred method for producing a free body is not specifically described, the production method is shown as a production example, and the production route is illustrated below.
  • Example 1 (Released rat bladder smooth muscle relaxing action test)
  • Compound A which is an active ingredient of the present invention, exhibited a strong relaxing action in a carbachol contraction antagonism test and a chloride readium contraction antagonism test in a rat isolated bladder smooth muscle relaxation action test. Compound A also showed a remarkably strong relaxing action as compared to CGP-12,177A (control compound).
  • the relaxation rates of the compound A, which is the active ingredient of the present invention, and the control compound with respect to the drug concentration are shown in FIG. 1 (carbacol contraction antagonism test) and FIG. 2 (potassium chloride contraction antagonism test).
  • Table 5 shows the EC5o and the maximum relaxation rate of the test drug in the carbachol contraction antagonism test
  • Table 2 shows the concentration comparison of the compound A that expresses the maximum relaxation rate of CGP-12,177A.
  • Compound A showed 270 times the potency as compared to CGP-12,177A (control compound).
  • Table 3 shows the EC 50 and the maximum relaxation rate of the test drug in the potassium chloride contraction antagonism test
  • Table 4 shows the concentration comparison of the compound A that expresses the maximum relaxation rate of CGP-12,177A.
  • Compound A showed 383 times the potency compared to CGP-12,177A (control compound).
  • Test method The test was carried out with reference to [Yo-guchi Pianja-Jangal 'Pharmaco-G (European Journal of Pharmacology), 2000, 407, .175].
  • Wistar female rats (225-290 g) were used for the test. Under urethane anesthesia, the left ureter was ligated and cut, and then a polyethylene force neuron was inserted through the external urethral opening and fixed. The fixed force neuron was connected via a three-way cock and one to a pressure transducer to measure bladder pressure. The other was connected to a syringe pump, and a rhythmic bladder contraction was induced by continuously injecting physiological saline into the bladder at a constant rate. Continuous infusion of physiological saline was stopped after rhythmic bladder contraction was observed. After stabilizing the rhythmic bladder contraction, drug or solvent was administered from a drug administration catheter inserted into the femoral vein.
  • Compound A was administered intravenously at increasing doses of 3 (0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 mg / kg).
  • the group to which the solvent was administered was set as a control group.
  • Intravenous administration of Compound A reduced the frequency of rhythmic bladder contractions in a dose-dependent manner (Figure 3).
  • the effect of reducing the contraction frequency by intravenous administration of Compound A at 3 mg / kg (i.v.) was significant compared to the control group.
  • Compound A had no effect on systolic pressure up to 3 mg / kg iv ( Figure 4). Having no effect on the contraction pressure is a preferable property from the viewpoint that it does not cause urinary retention or generate residual urine when urinating.
  • Compound A is considered to be clinically effective as a therapeutic agent for overactive bladder because it is considered to be beneficial for the treatment of 13 patients.
  • Example 3 (Urination Function Measurement Test of Cyclophosphamide-Induced Overactive Bladder Model Rat) Cyclophosphamide-induced overactive bladder model rat was prepared according to the method described in [British Journal of Pharmacology (British Journal of Pharmacology)]. ), 2000, 130 volumes, P.331], and the following tests were performed.
  • the test used Wistar female rats (220-230 g). Under pentobarbital 'sodium anesthesia, a catheter for injecting physiological saline and measuring intravesical pressure was inserted into the bladder from the top of the bladder, and a drug administration catheter was inserted into the jugular vein and fixed. Cyclophosphamide (CYP) was administered intraperitoneally, and after recovery, the rats were returned to their breeding cages. One day after the operation, the catheter inserted into the rat bladder was connected to a syringe pump via a three-way cock, and one side was connected to a syringe pump. The other was connected to a pressure transducer and the bladder pressure was measured. After stabilizing the micturition reflex, lmg / kg of Compound A was administered from a drug administration catheter inserted into the jugular vein.
  • CYP Cyclophosphamide
  • the evaluation parameters were the average urination interval up to 30 minutes after drug administration.
  • Intravenous administration of Compound A prolonged the urination interval of the cyclophosphamide-induced overactive bladder model rat by 17.3% (FIG. 5). From this, it is considered that Compound A, which prolongs the urination interval in this model rat, is clinically effective as a therapeutic drug for overactive bladder.
  • the active ingredient of the present invention exhibited a strong bladder relaxing action in the rat isolated bladder smooth muscle relaxing action test, and reduced the contraction frequency of rhythmic bladder contraction in a dose-dependent manner in the rat rhythmic bladder contraction measurement test.
  • Active ingredient of the present invention 100.0 mg
  • the 15 compounds were mixed and pulverized with a sample mill (manufactured by Hosokawa Micron). 450.0 g of the mixed and ground product and 60.1 g of corn starch were uniformly mixed in a fluidized granulation coating apparatus (Okawara Seisakusho). This was granulated by spraying 192 g of a 1,0% hydroxypropylcellulose solution. After drying, pass through a sieve of ⁇ 20 mesh, add 2.3 g of magnesium stearate to this, and use a rotary tableting machine (Hata Tekkosho) (350 tablets per tablet using a 9.0 mm x l0.8 R mortar and punch). into tablets of m g.
  • a fluidized granulation coating apparatus Okawara Seisakusho
  • the tablet coating apparatus coating liquid 150g containing (Freund Bok Sangyo) hydroxypropylmethylcellulose port in over scan 8.7 g 'polyethylene glycol 6000 1.2 g ⁇ titanium oxide 4.8 g and talc 0.3 g It was sprayed to give a film-coated tablet coated with 15 mg per tablet, and it was industrially applicable.
  • (-2- (2-Aminothiazol-4-yl)- As described above, 4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide or a salt thereof was compared with the control compound in the "Percutaneous bladder smooth muscle relaxation test". And showed a remarkably strong relaxation action.
  • Rhythmic bladder contraction test ", the frequency of rhythmic bladder contractions was reduced in a dose-dependent manner.
  • cyclophosphamide in the urinary function measurement test J of cyclophosphamide-induced overactive bladder model rat The micturition-induced overactive bladder model rat prolonged the voiding interval.
  • anilide (-2- (2-aminothiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetate, which is an active ingredient of the present invention, is used.
  • its salt can be used as a therapeutic agent for overactive bladder, as well as for overactive bladder associated with prostatic hypertrophy, as well as for overactive bladder associated with urinary urgency, urinary incontinence and frequent urination. can do.
  • FIG. 1 Effect of Compound A and a control compound on relaxation test of isolated rat bladder smooth muscle (antagonism of carbachol contraction)
  • FIG. 2 Effect of compound A and control compound on relaxation test of isolated rat bladder smooth muscle Potassium chloride antagonism test
  • Figure 3 Effect of compound A on rat rhythmic bladder contraction

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Abstract

(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-[2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリド又はその塩は、「ラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験」において強い膀胱弛緩作用を示し、「ラット律動的膀胱収縮測定試験」において律動的膀胱収縮の収縮頻度を用量依存的に減少させ、更に「シクロフォスファミド誘発過活動膀胱モデルラットの排尿機能測定試験」において、排尿間隔を延長させることから、過活動膀胱の治療剤として有用である。

Description

明 細 書
酢酸ァニリ ド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤 技術分野
本発明は、 (i?)-2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フヱ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ド又はその塩を有効成分とする過活動膀胱の治療剤 に関する。 背景技術
哺乳類の膀胱は自律神経の二重支配を受け、 排尿筋は排尿時には交感神経刺激に よってァドレナリン 受容体を介して弛緩し、 尿排出時には副交感神経刺激によつ てムス力リン受容体を介して収縮する。 この二重支配のバランスが崩れることによ つて生ずる過活動膀胱の治療剤として、 現在、 塩酸プロピベリン及び塩酸才キシブ チニン等の抗コリン剤が主に用いられている。 しかしながら、 これらの化合物に対 して抵抗性を示す難治例が存在すること、 排出障害、 ロ渴等の抗コリン剤作用に由 来する副作用が存在し、 必ずしも満足な臨床効果をあげていないのが現状である。 更に、 近年の老齢人口の増加に伴い、 過活動膀胱を患う患者数は毎年増加してお リ、 患者の Q O L (クオリイティ 'ォブ 'ライフ） の観点からも、 新たな薬剤の開 発が切望されている。 本発明者等は、国際公開第 9 9 / 2 0 6 0 7号パンフレツ卜の実施例 41において、 下記化学構造式で示される、 （ - 2-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ド 2塩酸塩が、 ィンスリン分泌促進作 用とインスリン感受性増強作用を併せ持ち、さらに選択的^ 3受容体刺激作用に基づ く抗肥満作用及び抗高脂血症作用を有し、 糖尿病の治療に有用な化合物であること を報告しているが、 過活動膀胱の治療用途については示唆も開示もしていない （特 許文献 1参照） T JP2003/014065
2
Figure imgf000003_0001
一方、 国際公開第 9 8 / 0 7 4 4 5号パンフレツ卜には、 β 3 -ァドレナリン受容体 刺激作用薬を有効成分として含有する頻尿および尿失禁の予防■治療剤として、 下 記化学構造式で示される、 CGP-12,177Aが膀胱弛緩効果を有することが記載されて いる （特許文献 2参照） 。 CGP-12,177Aは、 選択的 3-アドレナリン受容体刺激作 用薬として知られている （非特許文献 1及び 2参照） 。
Figure imgf000003_0002
また、 国際公開第 9 9 / 3 1 0 4 5号パンフレットには、 3-アドレナリン受容体 刺激作用を有し、 肥満症、 高血糖症、 腸管運動亢進に起因する疾患、 頻尿または尿 失禁、 うつ病、 胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等の予防または治療剤とし て、 下記一般式で示される化合物が記載されている （特許文献 3参照） 。
Figure imgf000003_0003
(式中、 R 1は水酸基、 低級アルキル基、 アルアルコキシ基、 アミノ基等、 R 2は 水酸基または低級アルキル基、 R 3は水素原子またはハロゲン原子、 R 4および R 5 は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基、 Aは低級アルキレン基を表す。） P T/JP2003/014065
3
また、 国際公開第 99/52856号パンフレツ卜には、 β 3-了ドレナリン受容体 刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、 うつ病、 胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤として、 下記 一般式で示される化合物が記載されている （特許文献 4参照） 。
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子、 低級アルキル基またはァラルキル基、 R2は水素原子、 低級アルキル基またはハロゲン原子、 Αは酸素原子またはイミノ基を表す。 ） 更に、 国際公開第 00/02846号パンフレットには、 3-アドレナリン受容体 刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、 うつ病、 胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤として、 下記 一般式で示される化合物が記載されている （特許文献 5参照） 。
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1は水酸基等、 R2及び R3はどちらか一方が水素原子、 ハロゲン原子 等であり、 他方が水素原子であり、 R4はハロゲン原子等を表す。 ） 特許文献 1 ：国際公開第 99/20607号パンフレット
特許文献 2 ：国際公開第 98/07445号パンフレツ卜
特許文献 3 ：国際公開第 99/31 045号パンフレツ卜 特許文献 4 ：国際公開第 9 9 / 5 2 8 5 6号パンフレツ ト
特許文献 5 ：国際公開第 0 0/0 2 8 4 6号パンフレツ 卜
非特許文献 1 ： ドラッグス 'ォブ'ザ' フユ一チヤ一 （Drags of the Future) 、 1993 年、 第 18卷、 第 6号、 p.542
非特許文献 2 ：ジ 'アメリカン■ソサイティ ■フォー'ファーマコ口ジー'アンド■ 工クスペリメンタル■セラヒュ一ティックス (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeuucs、 1993年、 44巻、 p.1100 発明の開示
本発明者等は、 糖尿病治療剤として有用な、 （ - 2-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィ ル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ド又はその塩 (以下 「本発明の有効成分」 という） の新たな薬理効果を見出すべく鋭意研究を行 つた結果、 本発明の有効成分が、 殊に過活動膀胱の治療剤として有用であることを 見出した。 本発明にお,いて過活動膀胱とは、 尿意切迫感を頻繁に生じさせる疾患名 として定義される。 過活動膀胱の一原因として、 前立腺肥大症が挙げられるが、 原 因がはっきりしない場合が多く、 それらは本態性の過活動膀胱と呼ばれる。 また、 過活動膀胱には、 頻尿や尿失禁を伴う場合があるが、 必ずしも頻尿や尿失禁を伴う 疾患に限定されない。 つまり、 軽度の過活動膀胱にあっては、 患者は排尿したいと の感覚に過敏になっており、 排尿したいとの感覚を頻繁に持つのであるが、 実際に は排尿を一定期間我慢することができる。 しかし、 患者の Q O L (クオリイ亍ィ ' ォブ 'ライフ） の観点から、 軽度の過活動膀胱であっても、 その改善が強く求めら れている。 一方、 重度の過活動膀胱にあっては、 頻尿や尿失禁を伴うこともある。 頻尿とは、 正常な排尿回数を超えている状態であり、 おおよそ夜間 2回以上、 2 4 時間で 8回以上とされる。 尿失禁は、 尿の不随意の漏れがあり、 社会的に、 または 衛生上で問題がある状態として定義され、 咳 ' くしゃみ等腹圧がかかったときに起 こる腹圧性尿失禁、 突然に尿意があり トイレにたどり着くまでに尿が漏れる切迫性 尿失禁、 腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁が混在する混合型尿失禁等に分類される。 本発明の特徴は、 本発明の有効成分が、 特に、 患者の尿意切迫感を頻繁に生じさ せることを緩和し、排尿回数、排尿状態をより正常な状態にすることに特徴がある。 本発明における過活動膀胱には、 当然ながら前立腺肥大に伴う過活動膀胱の他、 尿 意切迫感、 尿失禁や頻尿を伴う過活動膀胱を含むものである。 特許文献 1には、 本発明の有効成分が糖尿病の治療以外に、 肥満症、 高脂血症の 症状を低減することにより症状の改善の図れるその他の疾患、例えば、動脈硬化症、 心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾患、 脳梗塞等の脳動脈硬化症あるいは動脈瘤等の 予防'治療剤としても有用であることが記載されている。 しかし、 本発明の有効成 分が過活動膀胱の治療剤として有用であることは全く記載されておらず、 示唆もさ れていない。
特許文献 2にも過活動膀胱の用途は記載されていない。 特許文献 2には、 選択的 ;8 3-アドレナリン受容体刺激作用薬を有する化合物として、 唯一、 CGP-12，177Aが 膀胱弛緩効果を有することが記載されている。 しかしながら、 本発明の有効成分は CGP-12,177Aと比較して、 更に強い膀胱弛緩効果を有するものである。 また、 特許 文献 2には、 過活動膀胱の治療に有用であることを示す 「ラッ卜律動的膀胱収縮測 定試験」 や 「シクロフォスフアミド誘発過活動膀胱モデルラッ卜の排尿機能測定試 験 J 等の in vivo試験は記載されていない。
更に、 特許文献 3〜 5にも過活動膀胱の用途は記載されていない。 特許文献 3〜 5記載の化合物と本発明の有効成分とは、 文献記載の化合物はフエノール環を必ず 有するがチアゾール環を有さない点、 アミド結合を有さない点等において、 本発明 の有効成分とは基本構造を異にするものである。 また、 特許文献 3〜5にも、 過活 動膀胱の治療に有用であることを示す 「ラット律動的膀胱収縮測定試験」 や Γシク 口フォスフアミド誘発過活動膀胱モデルラッ卜の排尿機能測定試験」等の in vivo試 験は記載されていない。 以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明は、 (R)-2-(2-Tミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フェ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ド又はその塩を有効成分とする。 本発明の特徴点は、 本発明の有効成分が、 新規な用途である過活動膀胱の治療剤として有用であること を見出したことにある。 本発明の有効成分は、塩を有さないフリー体であることが特に好ましい。 しかし、 酸と塩を形成する場合もあり、 かかる塩としては塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピ クリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸 付加塩を挙げることができる。 塩を有する本発明の有効成分は、 通常の造塩反応に よりフリー体から容易に製造することができる。 さらに本発明の有効成分には、 水 和物や溶媒和物及び結晶多形も含まれる。 また本発明の有効成分には、 薬理学的に 許容されるプロドラッグも含まれる。 プロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. , 5, 2157-2161 (1985)や 「医薬品の開発」 （廣川書店、 1990年） 第 7卷 分子 設計 163-198に記載の基が挙げられる。
本発明の有効成分を含有する医薬は、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等に よる経口投与、あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 この ような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの 不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な添加剤、 例 えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルポキシメチルスターチナトリゥム 等の崩壊剤、 溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要により糖衣又 は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。 投与量は症状、 投与対 象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与 の場合成人 1日当たり 0. 0 1 m g Z k g〜 "！ 0 O m g Z k g程度であり、 これを 1回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 本発明の有効成分は、 特許文献 1に記載の方法によって容易に製造できるが、 本 発明の有効成分として好ましいフリー体の製造方法は具体的に記載されていないの で、 その製造方法を製造例として示した。 また、 製造ルートを下記に図示する。
Figure imgf000008_0001
塩酸塩 又は V2硫酸塩
Figure imgf000008_0002
製造例 （本発明の有効成分の製造法）
工程 1
4-ニトロフエニルェチルァミンー塩酸塩 5.90 kg、（ -マンデル酸 4.43 kg、 卜リエ チルァミン 2.94 kg及び N，N-ジメチルフオル厶アミド 22 1の混合物に対し、ヒドロ キシベンズトリアゾール 3.93 kg及び 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカル ボジィミドー塩酸塩 (EDC) 5.58 kgを加え、室温付近にて 2時間攪拌した。 EDC 0.28 kgをさらに加え、室温付近にて終夜攪拌した。 反応液を 110 1の水で希釈し、 酢酸 ェチル (60 1， 30 1)で抽出した。 有機層を 1 M塩酸水 60 1、 20%炭酸カリウム水溶液 60 1及び水 (60 1， 60 1) にて順次洗浄し、 10〜19°Cにて減圧濃縮した。 残渣をトルェ ン 35 1にて加熱溶解 （87°C) 後冷却し、 20°Cにて終夜攪拌した。 生じた結晶を濾取 し、 トルエン 10 1にて洗浄した。 真空乾燥し、 （ - 2-ヒドロキシ -N-[2-(4-ニトロフ ェニル)ェチル ]-2-フエ二ルァセタミ ド 7.66 kgを淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO- 400MHz) δ (ppm)=2.87(2H, t, J=7.2Hz), 3.30— 3.46(2H, m), 4.85(1H d, J=4.8Hz), 6.12(1H, d， J=4.8Hz), 7.20— 7.33(5H, m), 7.40(2H, d， J=8.0Hz)， 8.04— 8.12(3H, m). FAB-MS m/r. 301(M+H)+. 工程 2
( - 2-ヒドロキシ -N-[2-(4-ニトロフエニル)ェチルト2-フエニルァセタミド 7.51 kg、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン 23 1 及びテトラヒドロフラン 23 1 の混合物を -18°Cに冷却し、 1Mポラン-テトラヒドロフラン溶液 49.4 kgを- 7°C以下にて滴下 した。 その後、 70°Cに昇温し、 5時間攪拌した。 反応混合物を -12°Cに冷却し、 メタノール 2.9 kg及び濃塩酸 5.9 kgを 5°C以下にて加えた。 68°Cにて 1時間攪拌後、 内容量が 50 1になるように減圧濃縮した。 30% K2C03水溶液 60 kg 及び水 6 1 を加 え、 酢酸ェチル 75 1 にて抽出した。 有機層を水 75 1 にて洗浄し、 減圧濃縮した。 残渣にィソプロパノール 75 1を加え 40°Cにて溶解し、 濃塩酸 2.46kgを加え結晶化 し、 23°C にて終夜攪拌した。結晶を濾取し、イソプロパノール 38 1にて洗浄した。 真空乾燥し、 （ - 2-[[2-(4-二トロフエニル)ェチル]ァミノ ]-1-フェニルエタノ一ルー 塩酸塩 7.29 kgを得た。
1H-NMR(DMSO- ， 400MHz) δ (ppm)=3.00-3.08(lH, m)， 3.15-3.30(5H, m), 5.00- 5.05(1H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.29— 7.35(1H， m), 7.36-7.43(4H, m), 7.57(21-1， d, J=8.4Hz), 8·21(2Η, d, J=8.4Hz), 9.12(2H, br). FAB-MS m/z: 287(M+H)+. ' 工程 3
( - 2-[[2-(4-二トロフエニル)ェチル]ァミノ] -1-フエニルエタノール一塩酸塩 11.0 kg、 メタノール 110 1 及びゥエツト 10% パラジウム一炭素（ゥエツ卜率 54.2%) 1.20kg の混合物を、水素雰囲気下にて、水素の吸入が停止するまで攪拌した。反応 液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタノール 40 1を加え 40 °Cにて溶解し、 ジイソプロピルエーテル 220 1を加え結晶化し、 20 °Cにて終夜攪拌した b結晶を濾 取し、 ジイソプロピルエーテル 30 1 にて洗浄した。 真空乾燥し、 （ - 2-[[2-(4-アミ ノフエニル)ェチル]ァミノ] -1-フエニルエタノール一塩酸塩 9.43 kgを得た。
1H-NMR(DMSO- 6, 400ΜΗζ) δ (ppm)=2.76-2.90(2H, m)， 2.95— 3·16(4Η, m), 4.95— 5.11(3H, m), 6.20(1H, d, J=4.0Hz), 6.53(2H, d5 J=8.4Hz), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.28 - 7.43(5H, m), 8.97(1H, br), 9.29(1H, br). FAB-MS m/z: 257(M+H)+. 工程 4
( - 2-[[2-(4-ァミノフエニル)ェチル]ァミノ ]小フェニルェタノ一ルー塩酸塩 8.00 g、' 2-ァミノチアゾール -4-ィル酢酸 4.32 g、 濃塩酸 2.64 g及び水 120 ml の混合液 に 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジィミドー塩酸塩 (EDC) 5.76 g を 室温にて加え 1時間攪拌した。水酸化ナ卜リゥム 2.40 g 及び水 40 mlの混合液を反 応液に滴下し結晶化した。生じた結晶を濾取し、水にて洗浄後、真空乾燥し、 ( - 2-(2- ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢 酸ァニリ ド （以下 「化合物 AJ という） 9.93 gを得た。
Figure imgf000010_0001
s), 2.59-2.66(4H, m), 2.68-2.80(2H, m), 3.45(2H, s)， 4.59(1H, br), 5.21(1H, br), 6.30(1H, s), 6.89(2H, s)， 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.19— 7.23(1H, m), 7.27— 7.33(4H， m), 7.49(2H, d， J=8.5Hz), 9.99(1H, s). FAB-MS m/z: 397(M+H)+. 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 本発明はその内容に限定さ れるものではない。 実施例 1 (ラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験）
試験方法
試験は [ザ■ジャーナル■ォブ■ゥロロジー （The Journal of Urology)、 1999年、 161巻、 p.680] を参考に実施した。
10-11週齢のウィスター （Wistar)系雄性ラットを放血致死後、開腹して膀胱全体 を摘出し、 95% 02 + 5% C02で十分に酸素化した栄養液 （Krebs-Henseleit液（NaCl, 118.4 mM; KC1, 4.7 mM; KH2P04s 1.2 mM; MgS04, 1.2 mM; CaCl2, 2.5 mM; NaHC03, 25.0 mM; glucose, 11.1 mM)) 中にて 3 x 10 mm程度の大きさの膀胱切片標本を作製 した。 95% 02 + 5% 0)2を通気した37°〇の栄養液 （Krebs-Henseleit液） をマグヌス 管内に満たした中に標本を吊るし、 1 gの負荷を掛けながら 30-60分間安定化させ た後に 1CT6 M カルバコール （CCh) あるいは 40 mM塩化カリウム （KC1) を繰り 返し添力□し、 CChあるいは KC1に対する反応性がほぼ一定となることを確認した。 10— 6 M CChあるいは 40 mM KC1による収縮を惹起し、 発生張力が安定した後に、 被験薬物 （化合物 Aあるいは CGP-12,177A) を約 10 分間隔で 10倍比で累積投与 し、 弛緩反応を観察した。被験薬物の最高濃度の弛緩反応の観察終了後、 ΙΟ^Μパ パベリンを添加して最大弛緩を惹起させ、 その弛緩反応を 100%として弛緩率を算 出した。 結果
上記試験の結果、本発明の有効成分である化合物 Aは、ラッ卜摘出膀胱平滑筋弛 緩作用試験におけるカルバコール収縮拮抗試験及び塩化力リゥム収縮拮抗試験に おいて、強い弛緩作用を示した。 また、 化合物 Aは CGP-12,177A (対照化合物） と 比較して、 著しく強い弛緩作用を示した。 本発明の有効成分である化合物 A と対照化合物の薬物濃度に対する弛緩率を図 1 (カルバコール収縮拮抗試験）及び図 2 (塩化カリウム収縮拮抗試験）に示した。 また、カルバコール収縮拮抗試験における被験薬物の EC5oと最大弛緩率を表 1に、 CGP-12,177Aの最大弛緩率を発現する化合物 Aの濃度比較を表 2に示した。化合物 Aは、 CGP-12,177A (対照化合物） と比較して 270倍の作用強度を示した。同様に、 塩化カリウム収縮拮抗試験における被験薬物の EC50 と最大弛緩率を表 3に、 CGP-12,177Aの最大弛緩率を発現する化合物 Aの濃度比較を表 4に示した。化合物 Aは、 CGP-12,177A (対照化合物） と比較して 383倍の作用強度を示した。
表 1 カルバコール収縮拮抗試験における被験薬物の EC50と最大弛緩率 被験薬物 EC50 (M) 最大弛緩率 （％) 化合物 A (本発明の有効成分） 5.2 x 10"° 94.0
CGP-12,177A (対照化合物） > 10"4 15.7 カルバコール収縮拮抗試験における CGP-12,177A の最大弛緩率を発現する 化合物の濃度比較
Figure imgf000012_0001
塩化カリウム収縮拮抗試験における CGP-12,177A の最大弛緩率を発現する 化合物の濃度比較
Figure imgf000012_0002
*化合物が弛緩率 17.4%を示すときの濃度で比較 実施例 2 (ラッ卜律動的膀胱収縮測定試験）
試験方法 試験は [ョ一口ピアン■ジャ一ナル 'ファーマコ口ジー （European Journal of Pharmacology) 、 2000年、 407巻、 .175] を参考に実施した。
1. 測定方法
試験には Wistar系雌性ラット （225 - 290g) を使用した。 ウレタン麻酔下、 左お の尿管を結紮、 切断し、 その後、 外尿道口よりポリエチレン力ニューレを揷入、 固 定した。固定した力ニューレは三方活栓を介して、 一方は圧力トランスデューサに 連結し、 膀胱内圧を測定した。 また、 他方はシリンジポンプに連結し、 生理食塩水 を膀胱内に一定速度で持続注入することで律動的な膀胱収縮を誘発させた。生理食 塩水の持続注入は、律動的な膀胱収縮が認められた後に停止した. 律動的膀胱収縮 を安定させた後、大腿静脈に挿入した薬物投与用カテーテルから薬物または溶媒を 投与した。
2. 薬物
化合物 Aは公比 3の増加用量 （0.03、 0.1、 0.3、 1、 3 mg/kg) にて静脈内に投与 した。 溶媒を投与した群をコントロール群とした。
3. 評価項目および統計処理
評価パラメータは、 薬物投与後 5-15分までの 10分間における膀胱収縮の回数お よび収縮圧とし、 各群とも n=5で実施した。 結果は平均値土標準誤差で示し、 2群 間の比較には Student t検定を実施した。 結果
化合物 Aの静脈内投与によリ、律動的膀胱収縮の収縮頻度が用量依存的に減少し た （図 3 ) 。 化合物 Aの 3 mg/kg静脈内投与 （i.v.) による収縮頻度減少作用はコン トロール群に比べ有意であった。 その一方で、 化合物 Aは 3 mg/kg静脈内投与まで 収縮圧に影響を及ぼさなかった （図 4 ) 。 収縮圧に影響を及ぼさないことは、.尿閉 を引き起こさない、 あるいは排尿時に残尿を生じさせないという観点から好ましい 性質である。
また、 化合物 Aの収縮頻度抑制効果は、 化合物 Aが膀胱に存在する 受容体を 刺激したことにより、 膀胱の容量が増大したためと考えられた。 膀胱に貯めること のできる尿の量を示す機能的膀胱容量を増大させることは、 臨床上過活動膀胱患者 P T/JP2003/014065
13 の治療に有益であると考えられていることから、化合物 Aは臨床上過活動膀胱治療 薬として有効であると考えられる。 実施例 3 (シクロフォスフアミド誘発過活動膀胱モデルラッ卜の排尿機能測定試験） シクロフォスフアミド誘発過活動膀胱モデルラッ卜は、 [プリティッシュ 'ジャ 一ナル 'ォブ，ファーマコロジー （British Journal of Pharmacology) 、 2000年、 130 卷、 P.331] を参考に作製し、 下記試験を行った.。
試験方法
1. 測定方法
試験には Wistar系雌性ラッ卜 （220 - 230g) を使用した。 ペントバルビタール ' ナトリゥム麻酔下、生理食塩水注入および膀胱内圧測定用カテーテルを膀胱頂部よ リ膀胱内に、 薬物投与用カテーテルを頸静脈に挿入■固定した。 シクロフォスファ ミド（CYP)を腹腔内に投与し、回復後ラッ卜を飼育ケージに戻した。手術翌日に、 ラッ卜膀胱に挿入したカテーテルは三方活栓を介して、一方はシリンジポンプに連 結し、 生理食塩水を持続注入することにより排尿反射を惹起させた。 また、 他方を 圧力トランスデューザに連結し、 膀胱内圧を測定した。 排尿反射を安定させた後、 頸静脈に挿入した薬物投与用カテーテルから l mg/kg の化合物 Aを投与した。
2. 評価項目および統計処理
評価パラメータは、 薬物投与後 30分までの平均排尿間隔とした。 結果は、 薬物 投与前 30分間の平均排尿間隔を 100%とし、薬物投与前の平均排尿間隔に対する薬 物投与後の平均排尿間隔として示し、 n=3の平均値で示した。 結果
化合物 A (1 mg/kg) の静脈内投与により、 シクロフォスフアミド誘発過活動膀胱 モデルラットの排尿間隔を 17.3%延長した （図 5 ) 。 このことから、 本モデルラッ 卜の排尿間隔を延長させる化合物 Aは、臨床上過活動膀胱治療薬として有効である と考えられる。 以上本発明の有効成分は、 Γラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験」 において強い 膀胱弛緩作用を示し、 「ラッ卜律動的膀胱収縮測定試験」 において律動的膀胱収縮 の収縮頻度を用量依存的に減少させ、 更に 「シクロフォスフアミド誘発過活動膀胱 モデルラットの排尿機能測定試験」 において排尿間隔を延長させることから、 臨床 上過活動膀胱の治療剤として有用である。また、前立腺肥大に伴う過活動膀胱の他、 尿意切迫感、尿失禁や頻尿を伴う過活動膀胱の治療剤として使用することができる。 実施例 4 (処方例）
経口剤の処方例
表 5
組成
錠子
本発明の有効成分 100. 0 mg
乳糖 199. 5 mg
コーンスターチ 40. 0 mg
ヒドロキシプロピルセル口 9. 0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 . 5 mg
小
Figure imgf000015_0001
350 mg コート
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 8. 7 mg
ポリェチレングリコール 6000 1. 2 mg
酸化チタン 4. 8 mg
クルク 0. 3 mg
小 計 1一 5 mg
Figure imgf000015_0002
100 mg錠
本発明の有効成分 200.0 g '乳糖 399.0 gをポリエチレン袋中で混合した。 この混 P T/JP2003/014065
15 合物をサンプルミル （ホソカワミクロン製） で混合粉砕した。 混合粉砕物 450.0 g とコーンスターチ 60.1 gを流動造粒コーティング装置 （大川原製作所製） 中で均一 に混合した。 これに 1,0%ヒドロキシプロピルセルロース溶液 192 gを噴霧して造粒 した。 乾燥後■ 20メッシュの篩を通し、 これにステアリン酸マグネシウム 2.3 gを 加え、 ロータリー打錠機 （畑鉄工所） で (fc 9.0 mm x l0.8 Rの臼杵を使用して 1錠当 たり 350 mgの錠剤とした。 この錠剤をコーティング装置（フロイン卜産業製） 中で ヒドロキシプロピルメチルセル口ース 8.7 g 'ポリエチレングリコール 6000 1.2 g■ 酸化チタン 4.8 g及びタルク 0.3 gを含むコーティング液 150gを噴霧し、 1錠当たリ 15mgコー卜したフィルムコ一ト錠とした。 産業上の利用可能性 本発明の有効成分である ( - 2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2- フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ド又はその塩は、 上述したごとく、 Γラ ット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試」 において、 対照化合物と比較して、 著しく強い弛 緩作用を示した。 また、 Γラット律動的膀胱収縮測定試験」 において、 律動的膀胱 収縮の収縮頻度を用量依存的に減少させた。 更に、 Γシクロフォスフアミド誘発過 活動膀胱モデルラッ卜の排尿機能測定試験 J において、 シクロフォスフアミド誘発 過活動膀胱モデルラッ卜の排尿間隔を延長させた。
従って、 本発明の有効成分である ( -2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル )-4'-[2-[(2-ヒド ロキシ -2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ド又はその塩は、 過活動膀胱の 治療剤として使用することができる。 また、 前立腺肥大に伴う過活動膀胱の他、 尿 意切迫感、 尿失禁や頻尿を伴う過活動膀胱の治療剤として使用することができる。 図面の簡単な説明 図 1：ラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験における化合物 A及び対照化合物の効果 (カルバコール収縮拮抗試験） 図 2：ラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験における化合物 A及び対照化合物の効果 (塩化カリウム収縮拮抗試験） 図 3 ：ラッ卜律動的膀胱収縮に対する化合物 Aの効果
(収縮頻度に対する効果 （*： p<0.05) ) 図 4 ：ラッ卜律動的膀胱収縮に対する化合物 Aの効果
(収縮圧に対する効果） 図 5 ： シクロフォスフアミド誘発過活動膀胱モデルラッ卜の排尿機能に対する 化合物 Aの効果
(薬物投与前の排尿間隔を 100%としたときの薬物投与後の排尿間隔を示す)

Claims

請求の範囲
1 . (i?)-2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フ工ニルェチル)ァミ ノ]ェチル]酢酸ァニリド又はその塩を有効成分とする過活動膀胱の治療剤。
2 . 前立腺肥大に伴う過活動膀胱の治療剤である請求の範囲 1記載の治療剤。
3. 尿意切迫感の治療剤である請求の範囲 1記載の治療剤。
4 . 尿失禁の治療剤である請求の範囲 1記載の治療剤。
5. 頻尿の治療剤である請求の範囲 1記載の治療剤。
6 . (i?)-2-(2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フェニルェチル)ァミ ノ]ェチル]酢酸ァニリドのフリー体を有効成分とする過活動膀胱の治療剤。
7 . 前立腺肥大に伴う過活動膀胱の治療剤である請求の範囲 6記載の治療剤。
8 . 尿意切迫感の治療剤である請求の範囲 6記載の治療剤。
9 . 尿失禁の治療剤である請求の範囲 6記載の治療剤。
1 0 . 頻尿の治療剤である請求の範囲 6記載の治療剤。
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