WO2003064410A1 - Nouveau compose 1,2,4-triazole - Google Patents

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WO2003064410A1
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triazole
lower alkyl
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Hiroshi Nakamura
Soichi Kaneda
Takahiro Sato
Naoki Ashizawa
Koji Matsumoto
Takashi Iwanaga
Tsutomu Inoue
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Fuji Yakuhin Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a novel 1,2,4-triazole compound having a substituted alkyl group at the 1, 2, or 4 position and having an aromatic ring at the 3 and 5 position, a hydrate thereof, or a hydrate thereof. And a method for producing the same, and an agent for treating hyperuricemia and gout containing these as an active ingredient.
  • treatment with therapeutic agents is the main focus, but only aloprinol can be used for the uric acid production-enhancing type, and its metabolite oxypurinol has a cumulative effect and can cause stones.
  • this drug may cause rashes and impaired renal function 2/12662
  • Compounds that have a xanthine oxidase inhibitory activity that can be used in the form of enhanced uric acid production and that are effective for hyperuricemia and gout caused by hyperuricemia include J. Medicinal Chem. 1975, Vol. 18, No. 9, pp. 895-900, Japanese Patent Publication No. 49-46622, and Japanese Patent Publication No. 50-24315, some 1, 3, 5, or 3, 5 substitutions 1,2,4-triazole compounds are disclosed.
  • Hyperuricemia and gout due to hyperuricemia tend to spread to younger people in Japan due to changes in the living environment, etc., and it has become impossible to overcome this disease only with guidance on improving lifestyle habits .
  • therapeutic drugs for these diseases have difficulty in developing compounds with improved efficacy and have not progressed slowly.
  • An object of the present invention is to provide a novel 1,2,4-triazole-based compound which has a high xanthine oxidase inhibitory activity and is also useful as a therapeutic agent for gout caused by hyperuricemia and hyperuricemia with enhanced uric acid production. Is to do. Disclosure of the invention
  • a second invention of the present invention relates to a method for producing a compound represented by the above general formula (1), wherein R a is hydrogen, comprising a corresponding aromatic nitrile iminoether and an aromatic aromatic nitrile. Characterized by reacting with an aromatic carboxylic acid hydrazide.
  • a third invention of the present invention provides a method for producing a compound represented by the above general formula (1), wherein the group R 3 is a bivaloyloxy-substituted lower alkyl group, wherein the compound represented by the general formula (1) is A group in which R a is hydrogen is reacted with a halo-lower alkyl ester of pivalic acid.
  • a fourth invention of the present invention relates to a medicament comprising a compound represented by the general formula (1), a hydrate thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have developed a compound having a xanthine oxidase-inhibiting action that is also effective against hyperuricemia of hyperuricemia and gout caused by hyperuricemia, of which only one component is presently enhanced.
  • the research was continued with the basic substance being defined as a 1,2,4-triazole-based compound.
  • R 2 represents an unsubstituted pyridyl group or a substituted pyridyl group having a cyano group, a lower alkyl group, a halogen, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group as a substituent.
  • R 1 is an unsubstituted or substituted pyridyl group which may have a halogen, cyano group or phenyl group as a substituent, or a corresponding pyridine N-oxide group of the pyridyl group, or a substituent
  • R 1 is not an unsubstituted pyridyl group or lower alkyl-substituted pyridyl group, or the corresponding pyridine N-oxide group of those pyridyl groups .
  • R 3 represents hydrogen or a pivaloyloxy-substituted lower alkyl group, each of which is bonded to one nitrogen of the 1,2,4-triazolyl ring represented by the general formula (1).
  • both the 3- and 5-position substituents are pyridine, it is preferred that at least one of them is substituted with a cyano group or halogen, and when one of them is a phenyl ring
  • the phenyl ring may be substituted with a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a thiol, a substituted piperazino group, a substituted amino group, etc., but is substituted with at least either a cyano group or a nitro group. Is required.
  • the present invention was completed based on the fact that the compound of the present invention exhibited a high inhibitory activity that could not be achieved with the known compound in the prior art in an in vivo xanthine oxidase inhibition test.
  • the process for producing the compounds of the present invention is based on the reaction of the corresponding aromatic nitrile imino ether with an aromatic carboxylic acid hydrazide.
  • the imino ether of nitrile represented by R 2 CN is reacted with a hydrazide represented by the general formula (5): ⁇ ⁇ ⁇ 0 ⁇ ⁇ 2.
  • Imino ether (imino ether) produced by reaction with alcohol under basic conditions that may react sodium methoxide or sodium ethoxide, or by reaction with alcohol such as methanol or ethanol under acidic conditions Acid ester) can be used.
  • Salts produced under acidic conditions can be isolated, and iminoethers produced under basic conditions can be isolated either by free-form or by conversion to salts.
  • the solvent that can be used in the method for producing the compound of the present invention include aqueous solvents such as methanol and ethanol, and methanol is suitable. Although the reaction proceeds at room temperature, the reaction proceeds even at room temperature, but heating is preferable because of the speed and dehydration reaction. When methanol is used as a solvent, a temperature close to the boiling point (about 65 ° C) is preferable. In the production examples of the compound of the present invention, heating and reflux were employed. The reaction time depends on the balance with the temperature, but it can be adopted as long as side reactions and generation of decomposition products are suppressed.
  • the reaction when a bivaloyloxy-substituted lower alkyl group is introduced, the reaction may be carried out by a well-known dehydrohalogenation reaction, and may be carried out by using a well-known organic base or a dehydrohalogenating agent such as an alkali agent. It is preferable to carry out the reaction in the coexistence, and the reaction proceeds sufficiently even at room temperature.
  • the reaction may be performed in a solvent.
  • the medium include dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF).
  • dimethyl sulfoxide is abbreviated as DMS0.
  • a 7-week-old male Wistar rat (four rats per group) was administered with a test substance suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) aqueous solution at a dose of 0.3 mg Z5 ml / kg [Example Gavage was administered by gavage using a stomach probe so that the journal and medical chemistry of 17 and the control (197 compounds were ⁇ !!!!).
  • 6 hours after administration of the test substance Blood was collected, and the blood was left at room temperature for 1 hour, and centrifuged at 2000 X g for 10 minutes to collect serum.
  • the serum uric acid level was determined using a uric acid measurement kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Example 340.0% (1—average serum in the group given the negative MK ⁇ ⁇ / average serum in the MC group) it x 100 Serum uric acid reduction rate
  • Example 166.5% Example 262.3%
  • Example 340.0% Example 44 39%
  • Example 53 39 9%
  • Example 7 42.7% Example 8 32.5%
  • Example 9 35.7%
  • Example 10 4 1.6% M M 41.6%
  • Example 1 3 46.8% Example 1 4 43.0%
  • Example of Japanese Patent Publication No. 49-46622 3 Compound 1 1.1%
  • Example of Japanese Patent Publication No. 50-24243 2 Compound 26.1%
  • Compound 1 of Japanese Patent Publication No. 50-24315 1 Compound -0.4% Journal off ', Medicinal Chemis
  • a compound which is useful as a therapeutic agent for gout caused by hyperuricemia and hyperuricemia having a high xanthinoxidase inhibitory activity and a high uric acid production type by selecting a compound represented by the general formula (1), a compound which is useful as a therapeutic agent for gout caused by hyperuricemia and hyperuricemia having a high xanthinoxidase inhibitory activity and a high uric acid production type. , 2,4-Triazole compounds were provided.

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Description

明細書
新規 1， 2 , 4—トリァゾ一ル系化合物 技術分野
本発明は、 新規な 1、 2又は 4位に置換アルキル基を有してもよく、 3及び 5位に芳香環を有する 1 , 2， 4一トリァゾール系化合物、 その水和物又はそ れらの塩及びその製造方法、 並びにこれらを有効成分とする高尿酸血症及び痛 風治療薬に関する。 背景技術
我国における高尿酸血症の患者数は 1 2 5万人といわれているが、 無症候性 高尿酸血症患者は数百万人とも試算され国民病にもなりつつある。
現在の高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風に対しては、 痛風の発作が予感 される時期 （前兆期） 、 痛風発作時及び発作の沈静時を対象として生活環境の 改善及び各薬物治療が行われる。 すなわち、 予感期には日常の生活環境の調整 と共にコルヒチンによる予防が、 発作時には非ステロイ ド系又はステロイ ド系 の抗炎症剤による薬物治療を中心とした療法が行われ、 発作が沈静化ののちに 生活習慣改善の指導が行われ、 改善が充分でないと判断された場合には、 尿酸 排泄低下型か尿酸産生亢進型かの見極めの後にプロべネシド、 ベンズブロマ口 ンのような尿酸排泄作用、 スルフィンビラゾンのような尿酸の再吸収抑制作用 、 クェン酸塩を用いた酸性尿の改善作用、 キサンチンォキシダ一ゼ阻害剤であ るァロプリノールなどの尿酸の生成阻害作用を示す薬物による治療が行われて いる。 コルヒチンは発作の 2〜3時間前までに服用が完了すれば、 好中球など の化学走性や貪食作用の抑制によって、 発作の 9 0 %は予防できるともいわれ ているが、 種々の副作用を有する薬剤であって、 使用は最小限に限定されてい て、 発作の時期に合せて服用するこ は困難である。
したがって治療薬による処置が中心となるが、 尿酸産生亢進型に使用できる 薬剤はァロプリノールのみであり、 この代謝産物のォキシプリノールは蓄積性 を有していると共に結石の原因となり得る。 更に、 この薬剤は発疹、 腎機能低 2/12662
2 下、 肝炎等の副作用も報告されていて処方し易い薬剤ではなかった。
尿酸産生亢進型に使用できるキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有して、 高 尿酸血症及び高尿酸血症による痛風に有効である化合物としては、 ジヤーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （J. Medi c inal C h emi st ry) 、 1975, Vo l. 18,No. 9, pp895〜900、 特公昭 49一 46622号、 及び特公昭 50 - 24315号各公報にいくつかの 1 , 3, 5又は 3， 5置換の 1， 2， 4一トリァゾ一ル化合物が開示されている。 高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風は、 生活環境の変化等によって我国に おいても若年層にまで拡大する傾向にあり、 生活習慣改善の指導のみではこの 疾患を克服できない事態に至っている。 しかし、 これらの疾患に対する治療薬 は、 その有効性を向上させた化合物の開発が困難であり遅々として進んでいな いのが現状である。
本発明の目的は、 キサンチンォキシダーゼ阻害活性が高く尿酸産生亢進型の 高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風治療薬としても有用な、 新規 1， 2, 4 一トリアゾ一ル系化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明を概説すれば、 本発明の第 1の発明は、 下記一般式 （1)
化 2
Figure imgf000004_0001
( ! ) で表され、 1、 2又は 4位に置換アルキル基を有してもよい 3及び 5位に置 換された芳香環を有する 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル系化合物、 その水和物、 又 はそれらの塩に関する。
本発明の第 2の発明は、 上記一般式 （1) で表され、 R a が水素である化合 物を製造する方法に関する発明であって、 相当する芳香族二トリルのイミノエ —テルと、 芳香族カルボン酸ヒドラジドとを反応させることを特徴とする。 本発明の第 3の発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表され、 基 R 3 がビバロイルォ キシ置換低級アルキル基である化合物を製造する方法において、 該一般式 （ 1 ) で表される化合物中の基： R a が水素である化合物に、 ピバル酸のハロ低級ァ ルキルエステルを反応させることを特徴とする。
本発明の第 4の発明は、 前記一般式 （1 ) で表される化合物、 その水和物、 又はそれらの塩を有効成分とする医薬に関する。
本発明者らは現在 1成分しか上巿されていない尿酸産生亢進型の高尿酸血症 及び高尿酸血症による痛風にも有効であるキサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を 有する化合物創製のために、 その基本物質を 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル系化合 物に定めて研究を継続した。
その結果、 前記した各発明の完成に至った。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を具体的に説明する。
まず、 前記一般式 （1 ) 中の各基について説明する。
上記式中、 R 2 は、 非置換のピリジル基、 又は置換基としてシァノ基、 低級 アルキル基、 ハロゲン、 低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基を有す る置換ピリジル基を示す。 R 1 は、 置換基としてハロゲン、 シァノ基、 若しく はフヱニル基を有していてもよい、 非置換若しくは置換ピリジル基、 又はそれ らピリジル基の相当するピリジン N—ォキシド基、 あるいは、 置換基としてシ ァノ基若しくはニトロ基を有する置換フエニル基、 又は該シァノ基、 若しくは ニトロ基のほかに、 更に置換基として、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ 基、 N—低級アルキル置換ビペラジノ基、 低級アルキルチオ基、 フエ二ルチオ 基、 若しくは低級アルキルアミノ基を有する置換フエ二ル基を示す。 但し、 R
2が非置換のピリジル基、 又は低級アルキル置換ピリジル基である場合、 R 1は 非置換のピリジル基、 又は低級アルキル置換ピリジル基、 あるいは、 それらピ リジル基の相当するピリジン N—ォキシド基ではない。 R 3 は、 水素、 又はピ バロィルォキシ置換低級アルキル基を示し、 いずれも、 一般式 （ 1 ) で表され る 1， 2 , 4—トリァゾ一ル環の 1つの窒素に結合している。 本発明になる化合物は、 3及び 5位の置換基が両方共ピリジン璟である場合 には、 少なくとも一方がシァノ基又はハロゲンで置換されていることが好まし く、 一方がフヱニル環である場合には、 このフヱニル環が置換又は非置換の低 級アルコキシ基、 チォェ—テル、 置換ピペラジノ基、 置換アミノ基等で置換さ れていてもよいが、 少なくともシァノ基又はニトロ基のどちらかで置換されて いることを必須とする。
この組合せによって、 本発明化合物は生体内 （in vivo) におけるキサンチン ォキシダーゼ阻害試験において、 従前の公知化合物で達成し得なかった高い阻 害活性を示したことを基礎として、 本発明を完成した。
本発明が基本骨格とする 1 , 2, 4—トリァゾ一ル系化合物には以下のよう な異性体 （A) (B) (C) が存在するが、 本発明においてはこれらをすベて 1 , 2 , 4—トリァゾールと表記し、 一般式 （1) として表示した。 異性体 (A)
化 3
、N— N
異性体 (B)
化 4
«3
N—
R 異性体 （C) N-N
R R2
N
I
本発明の化合物の製造方法は、 相当する芳香族二トリルのィミノエーテルと 、 芳香族カルボン酸ヒドラジドの反応を基本とする。
すなわち、 相当する一般式 （2) ： R CNで表される二トリルのィミノエー テルと、 一般式 （3) ： R2CONHNH2で表されるヒドラジドとを、 又は相当 する一般式 （4) ： R2CNで表される二トリルのイミノエ一テルと、 一般式 （ 5) :Ι^〇0ΝΗΝΗ2で表されるヒドラジドとを反応させることを特徴とする ィミノエーテルとしては、 芳香族二トリルに例えばナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドを反応させてもよい塩基性条件下におけるアルコ一ルと の反応か、 酸性条件下にメタノール、 エタノールのようなアルコールと反応さ せることによって製造されるイミノエ一テル （ィミノ酸のエステル） が使用で きる。 酸性条件下で製造した塩は単離が可能で、 塩基性条件下に製造したイミ ノエーテル類はフリ一体でも又塩とすることによつても単離が可能である。 本発明の化合物の製造方法で使用できる溶媒としては、 メタノール、 ェ夕ノ ールのような水性溶媒が挙げられるが、 メタノールが適当である。 また反応温 度は、 室温でも反応は進行するが、 速度の点及び脱水反応が含まれるため加熱 が好ましく、 メタノールを溶媒とした時は、 沸点 （約 65°C) に近い温度が好 ましく、 本発明化合物の製造例では加熱還流を採用した。 反応時間は温度との 兼合いにもよるが、 副反応及び分解物の生成を抑える範囲であれば採用できる ο
また、 本発明において、 ビバロイルォキシ置換低級アルキル基を導入する場 合には、 反応は、 周知の脱ハロゲン化水素反応によればよく、 周知の有機塩基 、 アルカリ剤のような脱ハロゲン化水素剤の共存下に反応を行うことが好まし く、 室温においても十分に反応が進行する。 反応は溶媒中で行ってもよく、 溶 媒の例には、 ジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略記する） が挙げられる 実施例
本発明の化合物、 製造方法、 有効性の試験方法及びその結果を、 以下実施例 によって更に具体的に説明する。 但し、 当該実施例は本発明を限定するために 開示するものではない。
なお、 以下の例において、 ジメチルスルホキシドを DMS 0と略記する。 実施例 1
3—( 4—イソブトキシ一 3—ニトロフエ二ル）一 5—（ 2—メチル— 4 -ピリ ジル）— 1, 2， 4—トリアゾール
1) 4一イソブトキシ— 3—ニトロべンゾニトリルの製造
4一クロ口一 3—二トロべンゾニトリ レ 19. 5gを DMF20 Omlに溶 解し、 更に 2—メチル— 1—プロパノール 16. 0 g、 炭酸力リウム 30 g及 びヨウ化カリウム 7. l gを加えて、 80°Cで 24時間、 加熱かくはんする。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 硫酸マグネシウムをろ去後、 溶媒を減 圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン—酢酸ェチル（10 ： 1)で溶出して、 目的物を淡黄色結晶体として 5. 9g得た。
1 H-NMR(CDC 1 3)(5ppm： 1. 07(6H, d， J = 6. 76Hz), 2. 11〜 2. 25 ( 1 H5 m), 3. 94(2H, d, J = 6. 43Hz), 7 . 15 ( 1 H, d, J = 8. 91 Hz), 7. 81 ( 1 H, dd, J = 8. 91, 2. 15Hz), 8. 1 ( 1 H, d, J二 2. 15 Hz )
2) 1) で得た結晶体 1. 54 gをメタノール 50mlに溶解し、 ナトリウ ムメ トキシド 757mgを加えて、 アルゴン雰囲気下、 3時間室温でかくはん する。 その後、 2—メチルイソニコチン酸ヒドラジド 1. 06gを加え、 16 時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧下に留去、 残渣に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出、 硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムをろ去し、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 1時間室温でかくはんし 析出した固体をろ取し、 クロ口ホルムにて洗浄後、 真空ポンプで乾燥し無色粉 体の目的物 1. 50 gを得た。
1 H-NMR (DMSO— d e) (5ppm : l. 0 1 ( 6 H, d, J = 6. 60 E z ), 1. 9 9〜2. 15( l H, m), 2. 57( 3 H, s), 4. 03( 2 H ， d， J = 6. 43Hz), 7. 56( 1 H3 d, J = 8. 9 1Hz), 7. 80 ( 1 H, d, J = 5. 1 1Hz), 7. 88( 1H, s)， 8. 31( 1 H， dd， J = 8. 9 1， 1. 98Hz), 8. 54( 1 H, d, J= 1. 98Hz), 8. 60( 1 H, d， J = 5. 1 1Hz), 14. 86( 1 H, s) 実施例 2
3—( 3—シァノー 4—イソブトキシフエ二ル）一 5—( 4—ピリジル）一 1 , 2 , 4—トリアゾール
1) 4—イソブトキシ一 3—シァノベンゾニトリルの製造
4—ニトロペンゾニトリル 25. 2 gを DMSO 300mlに溶解し、 シァ ン化カリウム 20. 0 gを加えて、 100°Cで 1時間加熱かくはんした。 反応 液を室温に冷却後、 更に 1—プロモー 2—メチルプロパン 8 1. 6 g、 炭酸力 リウム 11. 76gを加え、 80°Cで 8時間加熱かくはんした。 反応液に水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 硫酸マグネシウムをろ去後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトに付し、 へキサン一酢酸ェチル（3 ： 1 )で溶出し 、 淡黄色粉末 2 1. 75 gを得た。
1 H-NMR(CDC D^ppm： 1. 09( 6H, d, J = 6. 76Hz), 2 . 13〜 2. 28( 1 H， m), 3. 9 1 ( 2 H, d, J = 6. 43Hz ), 7. 04( 1, d, J = 8. 74 Hz), 7. 77〜 7. 86 ( 2 H, m)
2)目的物の製造
1 ) で得た粉末 0. 50 gのメタノール溶液 10 mlにナトリウムメ トキシ ド 0. 08 g (触媒量）を加え、 室温で一晩かくはんした。 反応溶液にイソニコ チン酸ヒドラジドを加え一晩、 加熱還流した。 析出物をろ取し、 メタノールか ら再結晶し、 標題化合物である無色粉体 0. 14 gを得た。 1 H-NM (DMSO-d e) dppm : 1. 03( 6H, d， J = 6. 77 Hz), 2. 03〜 2. 15( 1 H, m), 4. 01(2H， d, J = 6. 43 H z)， 7. 45 ( 1 H, d, J = 8. 74Hz), 7. 99 ( 2 H, d d , J = 4 . 45, 1. 65 Hz), 8. 29〜 8. 34(2 H, m)， 8. 73( 2 H, d d, J = 4. 45, 1. 65 Hz) 以下実施例 1又は 2と同様に操作して以下の化合物を製造した。
実施例 3
3 - 〔3—シァノー 4— {(2—メ トキシ）エトキシメチル } 才キシフエニル 〕 一 5— (2—メチル一 4—ピリジル）ー 1， 2， 4—トリアゾール
淡褐色粉体
1 H-NMR (DMSO-d β) dppm : 2. 57(3H， s), 3. 22(3 H， s)， 3. 47〜3 · 5 1 ( 2 H, m)， 3. 80〜3. 83 ( 2 H, m), 5 . 52(2H, s)， 7. 53( 1 H, d， J = 9. 08Hz), 7. 79( 1H, d, J = 4. 95Hz)， 7. 88( 1 H, s), 8. 30〜8. 35 (2 H, m) , 8. 60(1 H， d， J = 4. 95Hz) 実施例 4
3— 〔4— (4—メチル一 1ーピペラジノ）一3—ニトロフエニル〕 一 5_(2 一メチル一4—ピリジル）一 1， 2， 4—トリアゾ一ル
黄色粉体
1 H-NMR (CD C 1 3) (5ppm： 2. 39(3 H, s)， 2. 62〜2. 6
6 ( 7 H, m), 3. 19〜3. 23(4H, m), 7. 20( 1 H, d, J = 8.
74Hz), 7. 81( 1H, d， J = 5. 1 1 H z ), 7. 91 ( 1 H, s), 8 . 15(1H， dd, J = 8. 74, 1. 98Hz), 8. 48( 1 H, d, J = 1. 98Hz), 8. 63( 1H， d, J = 5. 1 1Hz) 実施例 5 '
3— (4—ィソブチルァミノ一 3—ニトロフエニル）一 5 -( 2ーメチルー 4一 ピリジル）一 1 , 2 , 4—トリァゾール
橙色粉体
1 H-NMR (DMSO-d B) dppm： 0. 98(6H, d， J = 6. 59 Hz), 1. 94-2. 04( 1 H, m), 2. 56(1H, s), 3. 17〜3. 32(2H, m), 7. 28(1H, d, J = 9. 40Hz), 7. 77〜7. 8 7(2H, m)， 8. 17( 1 H, d d , J = 9. 40， 1. 98Hz)， 8. 4 3〜8. 58(2H, m)， 8. 81(1H, d, J=l. 98Hz) 実施例 6
5 _( 2—メチル一4—ピリジル） _ 3— (3—二トロ一 4一フエ二ルチオフエ 二ル）— 1, 2, 4—トリァゾール
黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) (J pm： 2. 56 ( 3 H5 s)， 7. 03(1 H, d, J = 8. 58Hz), 7. 57〜7. 87(7H, m)， 8. 20( 1 H , d, J = 8. 58Hz)5 8. 61 ( 1 H, d, J = 5. 12 H z )5 8. 88 ( 1 H, s)， 15. 04( 1 H, s ) 実施例 7
3—(4—ィソブチルチオ一 3—二トロフエ二ル）一 5— (2—メチル一4—ピ リジル）— 1， 2， 4—トリァゾール
黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) dppm： 1. 07( 6 H, d， J = 6. 60 Hz), 1. 91〜： L. 96( 1 H, m)， 2. 57( 3 H5 s), 3. 03( 2 H , d， J = 6. 76Hz), 7. 80〜7. 89(3H, m)， 8. 33(1H, dd, J = 8. 41， 1. 98Hz), 8. 61(1H, d, J= 5. 12Hz) ， 8. 84( 1 H, d, J= 1. 98Hz) 実施例 8
5 -( 2一メチル—4一ピリジル）一 3—（ 3—ニトロ一 4—フエ二ルチオメチ TJP02/12662
10 ルォキシフエニル）一 ] 2 , 4—トリァゾール
淡黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5ppm： 2. 57 ( 3 H, s)， 5. 95(2 H， s), 7. 27〜7. 5 1( 5H, m)， 7. 71〜7. 88(3H, m), 8 . 33( 1 H, dd, J = 8. 9 1 , 2. 1 5Hz)3 8. 53〜8. 6 1(2H ， m), 14. 92( 1 H, s) 実施例 9
5 -( 2ーメチルー 4一ピリジル）一 3— ( 4- メチルチオメチルォキシ - 3 - ニトロフエニル）一 1， 2， 4ートリアゾール
黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d β) δρρτα : 2 22(3H, s), 2. 57(3 H, s), 5. 58(2Η, s)， 7. 65〜7 89 ( 3 H, m), 8. 3 1 ( 1 Η, dd, J = 8. 4 1, 1. 65 Hz ), 8. 54〜8. 6 1 ( 2 H, m)， 1 4. 94( 1 H, s ) 実施例 10
3 -（4一ベンジルォキシメチルォキシー 3—二トロフェニル）— 5—（ 2—メ チルー 4—ピリジル）一 1, 2, 4—トリァゾール
淡黄色粉体
1 H-NMR ( C D C L) dppm： 2. 68(3H， s)， 4. 79 ( 2 H, s ) , 5. 48(2 H, s)， 7. 30〜7. 38(5H, m)， 7. 52( 1 H, d, J = 8. 90Hz)， 7. 79 ( 1 H, d, J = 5. 44Hz)5 7. 90 ( 1 H ， s )， 8. 24( 1 H， dd, J = 8. 9 0, 2. 14Hz), 8. 57( 1 H , d， J = 2. 14Hz), 8. 6 6( 1 H, d, J = 5. 44H z) 実施例 1 1
5—（2-メチルー 4—ピリジル）一 3— 〔3—ニトロ一 4— (2—テトラヒド ロビラニルメチル）ォキシフエ二ル〕 一 1， 2， 4—トリァゾ一ル 淡黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) dppm : 1. 35〜1. 81(6H, m), 2 • 57(3H, s)， 3. 43〜4. 26(4H, m)， 7. 58(1H, d, J = 8. 91Hz), 7. 80(1H, d, J = 4. 62Hz), 7. 88(1H, s) , 8. 30(1H, dd5 J = 8. 91， 1. 82)， 8. 53(1H, d, J = 1. 82Hz), 8. 60(1H, d, J = 4. 62Hz) 実施例 12
5-(2—シァノー 4—ピリジル）ー3—（4—ピリジル）一 1， 2, 4—トリ ァゾール
1 )イソニコチン酸メチル N—ォキシドの製造
イソニコチン酸 N—ォキシド 13. 9 gを塩化メチレン 209mlに加え、 更に 1一エトキシカルボニル一 2—エトキシ一 1， 2—ジヒドロキノリン 29 . 7 gを加えて、 アルゴン雰囲気下、 1時間室温かくはんした。 この反応液に 、 メタノール 32 · l gを加え、 17時間室温下にかくはんし、 溶媒を減圧留 去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 クロ口ホルム一ァセトン（ 3 ： 1)で溶出し、 白色結晶を 11. lg得た。
1 H-NMR(CDC L)(5ppm: 3. 95(3H, s), 7. 88(2H, d, J = 7. 25Hz), 8. 22(2H, J =l . 25 Hz )
2) 2—シァノイソニコチン酸メチルの製造
1)で得た結晶体 11. 1 gをァセトニトリル 17 Omlに溶解し、 トリェチ ルァミン 14. 6 g、 トリメチルシリル二トリル 21. 5 gを加えて、 ァルゴ ン雰囲気下に 16時間加熱還流し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトに付し、 クロ口ホルム一アセトン（95 ： 5)で溶出し、 淡黄色結晶 8. 44 gを得た。
1 H-NMR(CDC Ddppm : 4. 01(3H, s), 8. 08( 1 H, d, J = 5. 45Hz), 8. 24( 1H, s), 8. 90( 1H, d， J = 5. 45
■Hz)
3)2—シァノイソニコチン酸ヒドラジドの製造 2)で得た結晶体 8. 44 gをメタノール 85mlに加え、 更にヒドラジン 1 . 84 gを加えて、 アルゴン雰囲気下に 2時間室温下にかくはんした。 溶媒を 減圧留去後、 残渣にクロ口ホルムを加え、 室温下に 1時間かくはんした。 析出 した結晶をろ取し、 クロ口ホルムで洗浄後、 真空ポンプで乾燥して淡黄色結晶 4. 1 5 gを得た。
1 H-NMR(DMSO-d e)dppm : 4. 72(2H, s)， 8. 05( 1H ， d, J= 5. 12 Hz)5 8. 31 ( 1 H, s)， 8. 90( 1 H3 d, J = 5 . 12Hz), 10. 23( 1H, s)
4)目的物の製造
4—シァノビリジン 2. 67 gをメタノール 4 Omlに溶解し、 ナトリウム メ トキシド 0. 83 gを加えて、 1時間室温下にかくはんし、 その後、 3)で得 た結晶体 4. 1 5 gをカロえ、 37時間. 加熱還流した。 反応終了後、 析出した 固体をろ取し、 メタノールで洗浄後、 真空ポンプで乾燥して黄色粉末体の目的 物 3. 66 gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6) dppm： 8. 0 1 ( 2 H, dd， J = 4. 5 4， 1. 57Hz)5 8. 3 1( 1 H, dd， J = 5. 1 1, 1. 65Hz), 8 . 53 ( 1 H, dd, J = l . 65, 0. 50 Hz), 8. 80(2H3 dd, J =4. 54, 1. 57 Hz), 8. 93( 1 H, dd, J = 5. 1 1， 0. 50
Hz) 実施例 13
3—（4一イソブトキシー 3—ニトロフエ二ル）一 5— (4—ピリジル）一 1， 2， 4—トリァゾール
実施例 1と同様に操作して白色粉体を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 8) ^p m： 1. 0 1 ( 6 H3 d， J = 6. 60 Hz ), 2. 00〜 2. 12( l H， m)， 4. 04(2H, d, J = 6. 43H z), 7. 57( 1 H3 d， J = 9. 07H z)5 8. 00 ( 2 H5 d, J = 6. 10 H z), 8. 3 1 ( 1 H, dd, J = 6. 10, 1. 98Hz), 8. 55 ( 1 H, d， J= 1. 98 H z )3 8. 74( 2 H5 d, J = 6 0Hz 4 • 92( 1H， s) 実施例 14
3—(4—ィソプトキシー 3—二トロフエ二ル）一 5— ( 2—メチルー 4—ピリ ジル）一 N—ビバロイルォキシメチルー 1 , 2， 4—トリアゾ一ル
実施例 1で得た粉体 354mgを DMF 3 mlに溶解し、 ビバロイルォキシ メチルクロリ ド 1 8 lm 炭酸カリウム 276mgを加えて、 18時間. 室 温下でかくはんした。 反応液に酢酸ェチルを加えた後、 水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥して、 硫酸マグネシウムをろ去後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 クロ口ホルムーアセトン（9 5 ： 5 ) で溶出し、 白色粉体の目的物 358mgを得た。
1 H-NMR (CD C L) (5ppm： 1. 06〜： 1. l l(6H， m)， 1. 26 〜1. 27( 9 H3 m), 2. 11〜2. 29( 1 H, m)， 2. 64-2. 68( 3H, m)， 3. 91〜3· 98(2H， m)， 6. 13〜6. 19(2 H5 m), 7 · 12〜 7. 26 ( 2 H, m)， 7 · 49〜7· 59 ( 2 H， m)， 7. 82- 8. 05(3H， m)， 8. 27〜8. 37( 2 H, m)， 8. 60〜8. 72(3 H, m) 以下実施例 1、 2又は 12と同様に操作して以下の化合物を得た。
実施例 15
3—（ 4—ブトキシ— 3—ニトロフエ二ル）一 5—（ 4—ピリジル）― 1, 2, 4—トリアゾール
淡緑色結晶
1 H-NMR (DMSO-d 6) dppm： 1. 34( 3 H, t , J = 7. 29 Hz), 1. 70(2H, m), 1. 75(2H, m)， 7. 60( 1 H, d, J = 8. 91Hz), 8. 00(各 2H， d， J = 5. 94Hz), 8. 29( 1 H, dd, J = 8. 91， 2. 16 Hz), 8. 50(1H, d， J = 2. 16Hz) , 8. 74(各 2H, d, J = 5. 94Hz ) 実施例 1 6
5一（4一イソプロボキシ一 3—二トロフエ二ル）一 3—(4—ピリジル）一 , 2 , 4—トリァゾ一ル 一 NMR (DMSO-d6) 5ppm： 1. 34(3H， d, J = 5. 94H z)， 1. 36(3H, d, J = 5. 94Hz), 4. 94( l H, m), 7. 60 ( 1 H5 d, J = 8. 9 1 Hz ), 8. 00(各 2H, d, J = 5. 94Hz), 8. 29( 1H, dd, J = 8. 9 1, 2. 16Hz), 8. 50( 1 H, d, J =2. 16 Hz), 8. 74(各 2 H, d, J = 5. 94Hz) 実施例 17
5— (2—クロロー 4一ピリジル）一 3—（ 4一イソブトキシー 3—二トロフエ 二ル）— 1， 2, 4—トリアゾ一ル
褐色結晶
1 H-NMR (DMSO— d e) c^ppm： 0. 9 7( 3 H5 d， J = 6. 48 Hz), 1. 0 1(3H, d， J = 6. 48Hz), 2. 08( 1 H, m)3 4. 0 4(2 H, d， J = 6. 48Hz ), 7. 58( 1 H, d, J = 9. 18Hz)， 8. 0 1〜 8. 05(2 H, m), 8. 3 1( 1 H, dd, J = 9. 1 8, 2. 1 6 Hz )3 8. 56〜8. 58( 2 H5 m) 実施例 18 "
3— ( 2—ピリジル）一 5— ( 3—ニトロ一 4—イソプトキシフエニル）一 1 , 2 , 4—トリアゾ一ル
淡黄色粉体
1 H-NMR (DMS O— d e) (5 p p m： 1. 0 1 ( 6 H, d, J = 6. 76 Hz), 2. 08( 1 H, m)， 4. 02(2H3 d， J = 6. 43Hz), 7. 5 4(2H, m), 8. 03( 1 H， t , J = 7. 67Hz)3 8. 1 9( 1 H5 d, J = 7. 92 Hz)， 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 8. 9 1 H z ), 8. 50( 1 H , s), 8. 74( 1 H3 d, J = 4. 62 Hz), 14. 93( 1 H, b r s ) 実施例 19
3—（ 3—ピリジル）一 5— (3—二トロー 4—ィソブトキシフエ二ル）一 1 , 2， 4一トリァゾール
灰白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) dpprn： 1. 0 1( 6H, d, J = 6. 60 H z ), 2. 08( 1 H， m), 4. 03(2H， d, J = 6. 27 H z ), 7. 5 7(2 H, m)， 8. 32( 1 H, d d , J= 1. 98, 8. 9 1 Hz ), 8. 4 1( 1 H, d, J = 8. 08 H z ), 8. 54( 1 H, d, J = l. 9 8Hz)， 8. 68( 1 H， d， J = 3. 79Hz), 9. 25( 1H， d, J = 2. 1 5 H z) 実施例 20
3 -( 2ーメチルー 4―ピリジル）一 5— ( 3—シァノー 4一イソブトキシフエ 二ル）— 1 , 2， 4ートリアゾール
白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d β) dppm： 1. 04( 6 H， d , J = 6. 76 Hz ), 2. 1 1( 1 H, m), 2. 57(3H5 s), 4. 0 1(2 H, d, J = 6. 60H z), 7. 45( 1 H， d， J = 8. 58Hz)7. 79( 1 H, d, J = 5. 1 1 Hz), 7. 88( 1 H, s), 8. 30( 1 H， d, J = 8. 74 H z), 8. 33( 1 H, s)， 8. 59 ( 1 H5 d, J = 5. 1 1 H z ) 実施例 2 1
3— (2—メチルー 4—ピリジル）一 5— (3—ニトロ一 4—メ トキシフエニル )ー 1, 2, 4—トリアゾ一ル
黄白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d a) 5ppm： 2. 57(3 H3 s), 4. 02(3 H, s )， 7. 58( 1 H, d, J = 9. 07Hz )3 7. 80 ( 1 H， d, J = 5. 1 1 H z), 7. 88( 1 H， s), 8. 34( 1 H， dd, J = 2. 3 1 , 8. 9 1 Hz ), 8. 55( 1 H5 d, J = 2. 3 1Hz), 8. 60( 1 H, d , J = 5. 1 1Hz) 実施例 22
3 -( 2ーメチルー 4—ピリジル）一 5—( 3—シァノー 4—シクロプロピルメ トキシフエ二ル）— 1, 2, 4—トリァゾ一ル
淡褐色結晶
1 H-NMR (DMSO-d dppm： 0. 42 ( 2 H, m), 0. 65(2 H， m)， 1. 3 1 ( 1 H, m)， 2. 57( 3 H, s ), 4. 10(2H, d, J = 7. 09 Hz), 7. 44( 1 H3 d， J = 8. 60Hz)3 7. 79 ( 1 H, d， J = 5. 1 1H z), 7. 88( 1 H, s), 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 9. 07Hz), 8. 33( 1H, s), 8. 59( 1H, d, J = 5. 1 1 Hz) 実施例 23
3—（ 2—シァノー 4一ピリジル）一 5—（2—メチルー 4—ピリジル）一 1， 2 , 4—トリアゾ一ル
淡黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d β) (5ppm： 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 5. 6 1 Hz ), 7. 90( 1 H, s)， 8. 3 1 ( 1 H3 dd, J = 0. 99, 5. 1 1 Hz), 8. 54( 1 H, s )， 8. 66( 1 H5 d, H= 5. 1 1 Hz), 8. 9 2( 1H， d, H= 5. 1 1 Hz ) 実施例 24
3— (2—メチル一4—ピリジル）一5— 〔3—シァノ一4— (4—メ トキシべ ンジルォキシ）フエ二ル〕 一 1， 2， 4ートリアゾール
白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) dppm： 2. 57( 3 H, s ), 3. 78(3 H， s), 5. 29(2H, s), 7. 00(2H， d, J = 8. 74Hz), 7. 46(2 H, d, J = 8. 74H z), 7. 57( 1 H3 d， J = 8. 74Hz) , 7. 79( 1 H, d, J = 4. 78Hz), 7. 88( 1 H, s), 8. 33( 1 H, dd, J = 2. 1 5, 8. 74H z), 8. 34( 1 H， s), 8. 5 9( 1 H， d, 5. 1 1Hz) 実施例 25
3 -( 2一メチル一4—ピリジル）一 5— (3—シァノ一 4—ィソペンチルォキ シフエニル）一 1， 2, 4—トリアゾール
白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) 5 p p m： 0. 97( 6H, d, J = 6. 60 Hz), 1. 70(2H3 m)， 1. 84( 1 H, m), 2. 57(3H3 s), 4. 26 ( 2 H, t， J = 6. 52 Hz), 7. 48( 1 H, d， J = 8. 58 Hz), 7. 79( 1 H, d, J = 4. 78Hz), 7. 88( 1 H, s), 8. 32( 1 H ， dd， J = 2. 3 1， 8. 58Hz), 8. 33( 1 H， s)， 8. 5 9 ( 1 H , d, J = 4. 78Hz), 14. 80( 1 H, b r s ) 実施例 26
3—（ 2—メチル一4—ビリジル）一 5—（3—シァノ一 4ーメ トキシフエ二ル )— 1， 2, 4—トリアゾ一ル
褐色粉体
1 H-NMR (DMSO-d β) <5ppm : 2. 57( 3 H5 s ), 4. 0 1(3 H, s), 7. 47( 1 H, d, J = 5. 77 H z ), 7. 88( 1 H, s), 8. 35( 2 H, m), 8. 59 ( 1 H, d, J = 5. 28 H z ) 実施例 27
3— ( 2—クロ口一 4—ピリジル）一 5— ( 2—メチルー 4—ピリジル）一 1 , 2 , 4—トリアゾ一ル
淡褐色粉体
1 H-NMR (DMS O-d θ) dppm： 7. 80( 1 H， d, J= 5. 28 Hz), 7. 89( 1 H, s)， 8. 02( 1H, d, J = 5. 1 1 Hz), 8. 0 5( 1 H, s), 8. 59( 1 H, d, J = 5. 1 lHz), 8. 64( 1H, d， J = 5. 1 1 H z) 実施例 28
3 _( 2—メチル一 4一ピリジル）一 5— ( 3—シァノ一 4一プロパルギルォキ シフエニル）一 1， 2， 4一トリァゾ一ル
淡褐色結晶
1 H-NMR (DMSO-d 6) 5ppm : 2. 57 ( 3 H, s ), 3. 76( 1 H， s)， 5. 12(2H, d, J= l . 8 1Hz), 7. 5 2( 1H, d, J = 8. 41Hz), 7. 79( 1 H, d, J = 5. 6 1 ), 7. 88( 1H, s), 8 . 36( 1 H, d， J = 8. 25 Hz), 8. 37( 1 H, s), 8. 60( 1 H5 d, J = 5. 1 1 H z) 実施例 29
3— (2—メチル一4—ピリジル）一 5— 〔3—シァノー 4— { ( 〈2—クロ 口エトキシ〉 エトキシ） エトキシ } フエニル〕 — 1 , 2， 4—トリアゾール 白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5ppm : 2. 79(3H5 s ), 3. 59-3 . 72(8H5 m), 3. 85(2H， m)， 4. 40(2H, m)3 7. 53 ( 1 H ， d， J = 8. 91 Hz), 8. 3 1( 1 H, d, J = 5. 28Hz), 8. 38 ( 1 H， dd, J= l . 9 8, 8. 9 1 Hz)， 8. 43(2 H, br s ), 8. 83( 1 H， d, J = 6. 10Hz) 実施例 30
3— ( 2—ィソプチルチオ一 4一ピリジル）— 5—（ 3—ニトロ一 4—ィソブト キシフエニル）ー 1, 2 , 4—トリァゾ一ル
黄色粉体
1 H-NMR ( C D C L) dppm： 1. 06 ( 6 H3 d， J = 6. 60 H z), 1. 08( 6 H, d, J = 5. 6 1 Hz), 1. 99( 1H, m)， 2. 19( 1 H , m)， 3. 14( 2 H, d， J = 6. 76 Hz)5 3. 94 ( 2 H3 d, J = 6 . 43Hz ), 7. 17( 1 H, d, J = 8. 9 1 Hz), 7. 60( 1 H, d, J = 4. 45Hz), 7. 85 ( 1 H, s), 8. 22( 1 H, d d, J= 1. 9 8, 8. 74H z ), 8. 53 ( 1 H5 s)， 8. 54( 1 H3 d, J = 5. 1 1 Hz) 実施例 3 1
3—（ 2—メチルー 4—ピリジル）ー 5—（ 3—シァノー 4—メ トキシェトキシ フエ二ル）— 1， 2, 4_トリァゾ一ル
白色粉体
1 H-NMR ( C D C L) d m： 2. 6 5(3H， s)， 3. 5 1(3H， s) ， 3. 87(2H, t， J = 4. 70Hz)， 4. 33(2H, t， J = 4. 62 H z), 7. 1 6( 1H, d, J = 8. 58Hz), 7. 82( 1 H, br s), 7. 9 1 ( 1 H, s)， 8. 28( 1 H3 dd， J = 2. 15, 8. 58Hz)， 8. 3 1 ( 1 H, s)， 8. 56 ( 1 H, d, J二 5. 28 H z ) 実施例 32
3—（2—メチル—4一ピリジル）一5— 〔3—シァノ一4— {( 2—メ トキシ エトキシ）エトキシ } フエニル〕 一 1, 2, 4—トリァゾール
白色粉体
1 H-NMR ( C D C L) (Jppm： 2. 66(3H, s)， 3. 42(3H, s) , 3. 66(2H, m), 3. 84(2H, m)， 3. 96(2H, m), 4. 25( 2 H, m)， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 9 1 H z), 7. 78( 1 H, d， J = 5. 28 Hz), 7. 89( 1 H， s), 8. 19 ( 1 H, d d, J = 2. 3 1 ， 8. 74Hz), 8. 26( 1 H, d, J = 2. 14Hz ), 8. 63( 1 H, d, J = 5. 1 1 H z ) 実施例 33 3— (2—メチル一4—ピリジル）一5— 〔3—シァノー 4一 {( 〈2—メ トキ シエトキシ〉 エトキシ）エトキシ } フエニル〕 —1， 2, 4—トリァゾ一ル 白色粉体
1 H-NMR (DMSO-d 6) ^ppm: 2. 81(3H， s)， 3. 23(3 H, s), 3. 43( 2 H, m), 3. 51〜3. 57(4H, m), 3. 65(2 H， m)， 3. 84(2H, m), 4. 39(2H3 m), 7. 53(1H， d, J =8. 91 Hz), 8. 33(1H， d， J = 6. 02 H z )3 8. 39 ( 1 H, d, J = 8. 91 H z ), 8. 44( 2 H3 s)， 8. 84(1H, d， J = 6. 02Hz) 実施例 34
3— ( 2—メ トキシ一 4—ピリジル）ー 5— ( 3—ニトロ一 4—イソブトキシフ ェニル）— 1, 2, 4—トリァゾ一ル
I日曰
1 H-NMR (DMSO-d e) dppm： 1. 01 ( 6 H, d, J = 6 . 7 6 Hz), 2 · 08( 1 H, m)， 3. 92 ( 3 H, s), 4. 03(2H, d, J = 6. 43 H z ), 7. 40( 1 H, s )， 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. 74H z) ， 7. 61 ( 1 H, d, J = 5. 77Hz), 8. 30(1H, dd, J = 2. 1 5， 8. 75Hz), 8. 32 ( 1 H3 d， J = 5. 11Hz), 8. 53( 1 H , d， J=l. 98Hz)， 14. 88( 1 H, b r s) 実施例 35
3—（2—シァノ一4—ピリジル）一5— ( 1—ォキシ一4一ピリジル）一 1, 2 , 4—トリアゾ一ル
黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d e) dppm： 8. 01(2H5 dd, J= 1. 9 8， 5. 36Hz), 8. 29( 1 H, dd, J=l. 65, 5. 11Hz), 8 . 40(2H, dd, J = 1. 98， 5. 36 Hz), 8. 52( 1 H, d， J = 1. 65Hz)5 8. 92 ( 1H5 dd, J=l. 65, 5. 11 Hz) 実施例 36
3— (2—シァノ一4—ピリジル）一5— 〔3—シァノ一4— {(2—メ トキシ エトキシ）エトキシ } フエニル〕 一 1 , 2, 4—トリァゾ一ル
淡黄色粉体
1 H-NMR (CDC L) 5ppm： 3. 4 1 ( 3H, s)， 3. 60(2H, m) , 3. 79(2 Η5 m)， 3. 97(2Η5 m)， 4. 35(2Η5 m), 7. 18( 1 Η, d, J = 7. 24Hz ), 8. 24〜 8. 28(3H， m), 8. 45( 1 H, s )， 8. 81( 1H, d, J = 5. 28Hz) 実施例 37
3— (2—シァノ _4—ピリジル）一 5— (2—クロロー 4—ピリジル）一 1， 2， 4—トリアゾール
1 H-NMR (DMSO-d β) c^pprn： 8. 02( 1 H, d， J = 5.
Hz ), 8. 08( 1 H, s)， 8. 3 1 ( 1 H3 dd， J= l . 6 5， 5.
Hz), 8. 55( 1 H, s)， 8. 63( 1 H, d， J = 5. l l Hz)， 8 4( 1 H, d, J = 5. 1 1 Hz) 実施例 38
3— ( 2—シァノー 4—ピリジル）一 5—（ 2—フェニル一 4一ピリジル）一 1 ， 2， 4一トリァゾ一ル
淡黄色粉体
1 H-NMR (DMSO-d dppm： 7. 55(3 H, m)， 7. 98( 1 H， d, J = 4. 9 5 Hz)， 8. 17 ( 2 H, m), 8. 35( 1 H， d， J = 4. 9 5 H z), 8. 58( 2H, m)， 8. 88(2 H, d, J = 4. 95Hz) ， 8. 93( 1 H, d， J = 4. 95Hz) 実施例 39 5— ( 2_シァノ一4—ピリジル）一 3— （4—ピリジル）一 1 , 2， 4— トリアゾ一ル
1) イソニコチン酸 （Ν2— tert—ブトキシカルボニル） ヒドラジドー 1— ォキシドの製造 '
イソニコチン酸 N—才キシド 3 9. 0 gに塩化メチレン 5 8 5 mlを加え 、 更にトリェチルァミン 34. 0 gを加えて、 アルゴン雰囲気下、 -1 5°Cまで 冷却した。 この反応液に、 クロ口炭酸ェチル 3 3. 5 gの塩化メチレン 1 1 7 ml溶液を滴下し、 ー 5〜― 1 0°Cで 1時間かくはんした。 その後、 カルバジ ン酸 tert—プチルエステル 44. 4 gの塩化メチレン 1 1 7 ml溶液を滴下し 、 室温までゆつく り昇温させながらかくはんした。 1 5時間後、 析出した 結晶をろ取し、 塩化メチレンで洗浄後、 真空ポンプで乾燥して白色結晶 4 9. 7 gを得た。
1H-NMR(DMS0 - d6)(5 ppm: 1.42 ( 9H , s ) , 7.82 ( 2H , d , J=7.09Hz ) ， 8.33 ( 2H , d, J=7.09Hz ) , 9.02 ( 1H , s ) , 10.44 ( 1H , s )
2) 2—シァノイソニコチン酸ヒドラジド 1¾ p—トルエンスルホン酸 塩の製造
1 ) で得た結晶体 3 0. 4 gにジォキサン 2 2 8mlを加え、 更に、 トリ メチルシリルシア二ド 1 3. 1 g、 N， N—ジメチルカルバモイルクロリ ド 3 8. 8 gを加えて、 アルゴン雰囲気下、 6 0°Cで 5時間かくはんした。 溶媒を 減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1.5M炭酸ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ去 後、 溶媒を減圧留去し、 残査に酢酸ェチルを加え、 p —トルエンスルホン酸 1 水和物 6 8. 5 gを加えて、 室温で 2 2時間かくはんした。 析出した結晶をろ 取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 真空ポンプで乾燥し白色結晶 2 ) を 40. 3 g得 た。
1H一 NMR(DMSO - ά6)δ ppm: 2.28 ( 4.5H， s ) , 7.12 ( 3Η , dd , J=7.92 & 0·66Ηζ ) , 7.48 ( 3Η , dd , J=7.92 & 0.66Hz ) ， 8.10 ( 1Η , dd， J=5.11 & 1.81Hz ) ， 8.39 ( 1H , dd , J=1.81 & 0.33Hz ) ， 8.99 ( 1H , dd , J=5.U & 0.33Hz )
3) 5—（2—シァノー 4一ピリジ レ）一 3—（4一ピリジ レ）一 1， 2, 4 ートリアゾ一ルの製造
4一シァノピリジン 9. 98 gをメタノール 250 m 1に溶解し、 ナトリウ ムメトキシド 7. 77 gを加えて、 室温で 1時間かくはんした。 その後、 2)で 得た結晶 40. 3 gを加え、 24時間加熱還流を行った。 反応終了後、 析出し た結晶をろ取し、 メタノールで洗浄後、 真空ポンプで乾燥し黄色結晶を 16. 3 g得た。
IH— NMR(DMSO - d6)5 ppm: 8.01 ( 2H， dd， J=4.54 & 1.57Hz ) , 8.31 ( IH , dd , J=5.11 & 1.65Hz ) , 8.53 ( IH , dd , J=1.65 & 0.50Hz ) , 8.80 ( 2H , dd , J=4.54 & 1.57Hz ) , 8.93 ( IH , dd , J=5.11 & 0.50Hz )
4) 5—（2—シァノー 4一ピリジル）一 3—（4—ピリジル）一 1, 2, 4 一トリァゾールの製造
3) で得た結晶 3. 0 gにエタノール 45mlと 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 15 mlを加え、 80°Cで 1 9時間加熱かくはんした。 結晶をろ取し、 ェ 夕ノールと 1ーメチルー 2—ピロリドン （3 ： 1) の混合液、 エタノールで順 次洗浄後、 真空ポンプで乾燥し黄色結晶 2. 71 gを得た。
5) 5—（2—シァノー 4一ピリジル）一 3—（4一ピリジ レ）一 1， 2, 4 ートリアゾール p—トルエンスルホン酸塩の製造
4) で得た結晶 2. 48 gにエタノール 5mlと水 3 Omlを加え、 更に、 P—トルエンスルホン酸 1水和物 3. 8 gを加えて、 室温で 5時間攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 エタノールと水 （ 1 : 6) の混合液、 水、 エタノール で順次洗浄し、 真空ポンプで乾燥し白色結晶 3. 5 gを得た。
1H— NMR(DMSO - d6)<5 ppm" 2.28 ( 3H , s ) , 7.12 ( 2H , dd , J=7.75 & 0.50Hz ) , 7.48 ( 2Η , dd , J=7.75 & 0·50Ηζ ) ， 8.33 ( IH , dd， J=5.12 & 1.65Hz ) ， 8.45 ( 2H , d， J=6.11Hz ) , 8.57 ( IH , dd , J=1.65 & 0.66Hz ) ， 8.96〜 9.02 ( 3H , m )
6) 目的物の製造
5) で得た結晶 3. 36 gにエタノール 17mlと水 17mlを加え、 室 温で 30分かくはんした。 更に、 炭酸水素ナトリゥム溶液 （炭酸水素ナトリウ ム 0. 74 gの水 17 ml溶液） を加え、 室温で 2時間かくはんした。 結晶を ろ取し、 水、 エタノールで順次洗浄後、 真空ポンプで乾燥し淡黄色結晶の目的 物 1. 89 gを得た。 試験例
生体内における血清尿酸低下作用の測定法
7週齢の雄性ウィスター （Wi s t ar) 系ラット （1群 4匹） に， 0. 5 %メチルセルロース (MC) 水溶液に懸濁した被験物質を投与量が 0. 3mg Z5 ml/kg 〔実施例 17及び対照例のジャーナル ォブ メジシナル ケ ミストリー（ 197 の化合物 は丄！！！ ！！！ /！^ 〕 となるように胃 ゾンデを用いて強制経口投与した . 被験物質投与 6時間後に眼窩静脈より採血 し， 血液を室温で 1時間放置した後 2000 X gで 10分間遠心分離して血清 を採取した。 血清尿酸値は尿酸測定用キット （和光純薬， リ
法） にて測定し， 以下の式により血清尿酸低下率を算出した. 数 1 血清尿酸低下率 (％)
= (1—嫌 lMK与群の平均血清删 ί/MC投与群の平均血清纏 it) X 100 血清尿酸低下率 実施例 1 6 6 . 5 % 実施例 2 6 2 . 3 % 実施例 3 4 0 . 0 % 実施例 4 4 3 . 9 % 実施例 5 3 9 . 9 % 実施例 6 4 0 - 6 % 実施例 7 4 2 . 7 % 実施例 8 3 2 . 5 % 実施例 9 3 5 . 7 % 実施例 1 0 4 1 . 6 % M 丄 丄 4 1 . 6 % 実施例 1 2 5 1 . 1 % 実施例 1 3 4 6 . 8 % 実施例 1 4 4 3 . 0 % 実施例 1 5 4 1 . 2 % 実施例 1 6 3 6 · 1 %
表 2 血清尿酸低下率
実施例 1 7 4 0. 6 %
実施例 2 0 6 7. 5 %
実施例 2 1 5 2. 9 %
実施例 2 2 3 2. 6 %
実施例 2 3 4 1 . 1 %
実施例 2 4 3 8. 3 %
実施例 2 5 4 7. 2 %
実施例 2 6 3 7. 9 %
実施例 2 7 3 2. 9 %
実施例 2 8 3 5. 3 %
実施例 2 9 4 0. 7 %
実施例 3 1 3 6. 5 %
実施例 3 2 5 2. 0 %
実施例 3 3 4 4. 7 %
実施例 3 5 4 6. 8 %
実施例 3 7 3 3 · 6 %
活性対照例
特公昭 49— 46622号の例 3化合物 1 1. 1% 特公昭 50— 24315号の例 2化合物 26. 1% 特公昭 50— 24315号の例 1化合物 -0. 4% ジャーナル オフ'、 メジシナル ケミス
卜リー （Vol. 18 No. 9 1975)
の化合物 44 7. 7% 産業上の利用可能性
本発明により、 一般式 （ 1) で表される化合物を選択することによって、 キ サンチンォキシダ一ゼ阻害活性が高く尿酸産生亢進型の高尿酸血症及び高尿酸 血症による痛風治療薬として有用な 1, 2, 4—トリァゾール系化合物が提供 された。

Claims

請求の範囲 下記一般式 （ 1 )
化 1
Figure imgf000029_0001
〔上記式中、 R 2 は、 非置換のピリジル基、 又は置換基としてシァノ基、 低 級アルキル基、 ハロゲン、 低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基を有 する置換ピリジル基を示す。 R 1 は、 置換基としてハロゲン、 シァノ基、 若し くはフエ二ル基を有していてもよい、 非置換若しくは置換ピリジル基、 又はそ れらピリジル基の相当するピリジン N—才キシド基、 あるいは、 置換基として シァノ基若しくはニトロ基を有する置換フヱニル基、 又は該シァノ基、 若しく はニトロ基のほかに、 更に置換基として、 置換若しくは非置換の低級アルコキ シ基、 N—低級アルキル置換ピペラジノ基、 低級アルキルチオ基、 フエニルチ ォ基、 若しくは低級アルキルアミノ基を有する置換フエ二ル基を示す。 但し、 R 2が非置換のピリジル基、 又は低級アルキル置換ピリジル基である場合、 R 1 は非置換のピリジル基、 又は低級アルキル置換ピリジル基、 あるいは、 それら ピリジル基の相当するピリジン N—ォキシド基ではない。 R 3 は、 水素、 又は ピパロィルォキシ置換低級アルキル基を示し、 いずれも、 一般式 （ 1 ) で表さ れる 1， 2， 4 —トリァゾ一ル環の 1つの窒素に結合している〕 で表される、 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル系化合物、 その水和物、 又はそれらの塩。
2 前記基 R 1 が置換基としてシァノ基又はニトロ基と、 置換若しくは 非置換の低級アルコキシ基とを有する置換フエニル基である、 請求の範囲第 1 項に記載の化合物、 その水和物、 又はそれらの塩。
3 前記基 R 2 が置換基としてシァノ基又は低級アルキル基を有する置 換ピリジル基である、 請求の範囲第 1項に記載の化合物、 その水和物又はそれ らの塩。 4 請求の範囲第 1〜3項のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物 又はそれらの塩を有効成分とする医薬。
5 キサンチンォキシダーゼ阻害を目的とする請求の範囲第 4項に記載 の医薬。
6 痛風治療薬である請求の範囲第 4項に記載の医薬。
7 高尿酸血症治療剤である請求の範囲第 4項に記載の医薬。
8 請求の範囲第 1に記載の一般式 （1 ) で表され、 基 R が水素であ る化合物を製造する方法において、 相当する芳香族二トリルのィミノェ一テル と、 芳香族カルボン酸ヒドラジドとを反応させることを特徴とする請求の範囲 第 1項に記載の 1 , 2 , 4—トリァゾール系化合物の製造方法。
9 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （ 1 ) で表され、 基 R 3 がピバロ ィルォキシ置換低級アルキル基である化合物を製造する方法において、 該一般 式 （ 1 ) で表される化合物中の基 R が水素である化合物に、 ピバル酸のハロ 低級アルキルエステルを反応させることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載 の 1 , 2， 4—トリァゾ一ル系化合物の製造方法。
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