JPH07316055A - 置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 - Google Patents
置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤Info
- Publication number
- JPH07316055A JPH07316055A JP10856794A JP10856794A JPH07316055A JP H07316055 A JPH07316055 A JP H07316055A JP 10856794 A JP10856794 A JP 10856794A JP 10856794 A JP10856794 A JP 10856794A JP H07316055 A JPH07316055 A JP H07316055A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- aii
- methyl
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】下記一般式（Ｉ-1）（Ｉ-2）で例示されるアン
ジオテンシンII拮抗作用を有する新規ピリミジン誘導体
およびこれを有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤。下記式中、Ｒ1 及びＲ2 はH,低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、アセチル基、ハロゲン原
子又は置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ3 及びＲ
4 はH,低級アルキル基又はＲ3 とＲ4 が一緒になって形
成するN,S,O 若しくはアルキル化されたＮを含んでもよ
い５又は６員環を、ＸはO,NH又はS(O)p (p:0-2の整数)
を、Ｂはテトラゾリル基を、ｍ及びｎは１〜２の整数を
表す。 【化１】
ジオテンシンII拮抗作用を有する新規ピリミジン誘導体
およびこれを有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤。下記式中、Ｒ1 及びＲ2 はH,低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、アセチル基、ハロゲン原
子又は置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ3 及びＲ
4 はH,低級アルキル基又はＲ3 とＲ4 が一緒になって形
成するN,S,O 若しくはアルキル化されたＮを含んでもよ
い５又は６員環を、ＸはO,NH又はS(O)p (p:0-2の整数)
を、Ｂはテトラゾリル基を、ｍ及びｎは１〜２の整数を
表す。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンII拮
抗作用を有する新規ピリミジン誘導体およびその塩に関
する。更に本発明は、該ピリミジン誘導体を有効成分と
して含有するアンジオテンシンII拮抗剤に関する。この
アンジオテンシンII拮抗剤は、過剰なＡIIを原因とする
疾患、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症
などの循環器疾患の治療薬として有用である。
抗作用を有する新規ピリミジン誘導体およびその塩に関
する。更に本発明は、該ピリミジン誘導体を有効成分と
して含有するアンジオテンシンII拮抗剤に関する。この
アンジオテンシンII拮抗剤は、過剰なＡIIを原因とする
疾患、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症
などの循環器疾患の治療薬として有用である。
【０００２】
【従来技術】レニン−アンジオテンシン系は生体におけ
る主要な血圧上昇因子として知られている。この系のな
かで、特に強力な昇圧作用をもつ物質が、アンジオテン
シンII（ＡII）である。ＡIIは８アミノ酸からなるペプ
チドで、その生合成は次のように行われると考えられて
いる。まず、腎から分泌された活性型レニンが肝で産生
されたレニン基質（アンジオテンシノーゲン）に作用し
てアンジオテンシンＩ（AI）を産生する。このAIは、肺
で産生されたアンジオテンシン変換酵素（ACE）により
ＡIIに変換される。産生されたＡIIの昇圧活性は、ＡII
がＡII受容体に結合することに始まると考えられてい
る。
る主要な血圧上昇因子として知られている。この系のな
かで、特に強力な昇圧作用をもつ物質が、アンジオテン
シンII（ＡII）である。ＡIIは８アミノ酸からなるペプ
チドで、その生合成は次のように行われると考えられて
いる。まず、腎から分泌された活性型レニンが肝で産生
されたレニン基質（アンジオテンシノーゲン）に作用し
てアンジオテンシンＩ（AI）を産生する。このAIは、肺
で産生されたアンジオテンシン変換酵素（ACE）により
ＡIIに変換される。産生されたＡIIの昇圧活性は、ＡII
がＡII受容体に結合することに始まると考えられてい
る。
【０００３】上記のような生体内におけるＡIIの作用
は、ＡIIの産生またはＡIIの活性を抑える化合物によっ
て、過剰なＡIIを原因とする高血圧症、心臓病、脳卒
中、動脈硬化症等の循環器疾患を治療できることを示し
ている。
は、ＡIIの産生またはＡIIの活性を抑える化合物によっ
て、過剰なＡIIを原因とする高血圧症、心臓病、脳卒
中、動脈硬化症等の循環器疾患を治療できることを示し
ている。
【０００４】これまでに、ＡＣＥを阻害してＡIIの産生
を抑制することにより、これらの循環器疾患を治療する
多くの薬剤が、臨床的に使用されている。しかし、ＡＣ
Ｅ阻害剤には空咳の副作用があり、高齢者の多い循環器
病患者の体力を奪うという問題があった。
を抑制することにより、これらの循環器疾患を治療する
多くの薬剤が、臨床的に使用されている。しかし、ＡＣ
Ｅ阻害剤には空咳の副作用があり、高齢者の多い循環器
病患者の体力を奪うという問題があった。
【０００５】そこで近年ではＡIIの産生を抑制するので
はなく、ＡII−ＡII受容体結合を阻害することによりＡ
IIの活性を抑制する薬剤（ＡII拮抗剤）の開発が始まっ
た。まず、[Sar1 ,Ala8 ]AII（サララシン）等の多数の
ＡII類縁体にＡII拮抗作用があることが報告された。し
かし、これらペプチド性のＡII拮抗剤は、生体内で早期
に分解をうけるため作用時間が短く、また経口投与にお
いては肝臓で代謝されてしまうために効果を示さないと
いう欠点があった。そのため、最近では非ペプチド性の
ＡII拮抗剤の開発が主に行われている。例えば、上記の
ＡII拮抗作用を有するイミダゾール誘導体が、特開昭５
６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公
報、特開昭５８−１５７７６８号公報、特開昭６３−２
３８６８号公報、特開平１−２８７０７１号公報等に開
示されている。また、ＡII拮抗作用をもったピリミジン
誘導体がＥＰ−０４０７３４２号、特開平３−１３３９
６４号公報、特開平３−１９７４６６号公報、特開平４
−１２００７２号公報、特開平４−２３０３７０号公
報、特開平４−２６１１５６号公報、特開平４−３３０
０７３号公報、ＥＰ−０４４５８１１号に開示されてい
る。
はなく、ＡII−ＡII受容体結合を阻害することによりＡ
IIの活性を抑制する薬剤（ＡII拮抗剤）の開発が始まっ
た。まず、[Sar1 ,Ala8 ]AII（サララシン）等の多数の
ＡII類縁体にＡII拮抗作用があることが報告された。し
かし、これらペプチド性のＡII拮抗剤は、生体内で早期
に分解をうけるため作用時間が短く、また経口投与にお
いては肝臓で代謝されてしまうために効果を示さないと
いう欠点があった。そのため、最近では非ペプチド性の
ＡII拮抗剤の開発が主に行われている。例えば、上記の
ＡII拮抗作用を有するイミダゾール誘導体が、特開昭５
６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公
報、特開昭５８−１５７７６８号公報、特開昭６３−２
３８６８号公報、特開平１−２８７０７１号公報等に開
示されている。また、ＡII拮抗作用をもったピリミジン
誘導体がＥＰ−０４０７３４２号、特開平３−１３３９
６４号公報、特開平３−１９７４６６号公報、特開平４
−１２００７２号公報、特開平４−２３０３７０号公
報、特開平４−２６１１５６号公報、特開平４−３３０
０７３号公報、ＥＰ−０４４５８１１号に開示されてい
る。
【０００６】しかしながら、これらの非ペプチド性ＡII
拮抗剤はいずれも本発明化合物とは構造を異にし、５位
に置換フェニルアルキル基を有するピリミジン誘導体に
ついては全く記載されていない。
拮抗剤はいずれも本発明化合物とは構造を異にし、５位
に置換フェニルアルキル基を有するピリミジン誘導体に
ついては全く記載されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
鑑みてなされたもので、優れたＡII拮抗作用を有する新
規ピリミジン誘導体と、これを活性成分とする経口投与
可能で且つ安全性の高いＡII拮抗剤を提供することを目
的とするものである。
鑑みてなされたもので、優れたＡII拮抗作用を有する新
規ピリミジン誘導体と、これを活性成分とする経口投与
可能で且つ安全性の高いＡII拮抗剤を提供することを目
的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、５
位に置換フェニルアルキル基を有する一群の新規ピリミ
ジン誘導体が強いＡII拮抗作用を有することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、５
位に置換フェニルアルキル基を有する一群の新規ピリミ
ジン誘導体が強いＡII拮抗作用を有することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
【０００９】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるピ
リミジン誘導体およびその薬理学的に許容され得る塩、
並びに、それらを有効成分として含有するアンジオテン
シンII拮抗剤である。
リミジン誘導体およびその薬理学的に許容され得る塩、
並びに、それらを有効成分として含有するアンジオテン
シンII拮抗剤である。
【００１０】
【化４】 上記一般式（Ｉ）において、式中のＡは次式（A1）又は
（A2）で示される基を表し、Ｂはテトラゾリル基を、ｎ
は１〜２の整数を表す。
（A2）で示される基を表し、Ｂはテトラゾリル基を、ｎ
は１〜２の整数を表す。
【００１１】
【化５】
【００１２】
【化６】 但し、式（A1）（A2）において、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｘ及びｍ
は夫々次のものを表す。
は夫々次のものを表す。
【００１３】Ｒ1 およびＲ2 ：同一でも又は異なっても
よく、夫々が独立に、水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、アセチル基、ハロゲン原子または
置換されていてもよいフェニル基を示す。
よく、夫々が独立に、水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、アセチル基、ハロゲン原子または
置換されていてもよいフェニル基を示す。
【００１４】Ｒ3 およびＲ4 ：同一でも又は異なっても
よく、夫々が独立に、水素原子、低級アルキル基、また
はＲ3 とＲ4 が一緒になって形成するＮ、Ｓ、Ｏ若しく
はアルキル化されたＮを含んでもよい５又は６員環を示
す。
よく、夫々が独立に、水素原子、低級アルキル基、また
はＲ3 とＲ4 が一緒になって形成するＮ、Ｓ、Ｏ若しく
はアルキル化されたＮを含んでもよい５又は６員環を示
す。
【００１５】Ｘ：Ｏ、ＮＨまたはS(O)p （式中p は０〜
２の整数を示す）を示す。 ｍ：１〜２の整数を示す。 以下、本発明の詳細を作用とともに説明する。 ＜１＞本発明の化合物について まず、本発明の化合物について、詳細に説明する。
２の整数を示す）を示す。 ｍ：１〜２の整数を示す。 以下、本発明の詳細を作用とともに説明する。 ＜１＞本発明の化合物について まず、本発明の化合物について、詳細に説明する。
【００１６】置換基Ｒ1 〜Ｒ4 において、低級アルキル
基とは、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の直鎖また
は分岐状のアルキル基を意味する。その例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n −
ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル
基、n −ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、t −ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、１, ２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１, １−ジメチルブ
チル基、１, ２−ジメチルブチル基、１, ３−ジメチル
ブチル基、２, ２−ジメチルブチル基、２, ３−ジメチ
ルブチル基、３, ３−ジメチルブチル基、１−エチルブ
チル基、２−エチルブチル基、１, １, ２−トリメチル
プロピル基、１, ２, ２−トリメチルプロピル基、１−
エチル−２−メチルプロピル基が挙げられる。なかでも
特に好ましいのは、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、n −ブチル基である。
基とは、炭素数１〜６（好ましくは１〜４）の直鎖また
は分岐状のアルキル基を意味する。その例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n −
ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル
基、n −ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、t −ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、１, ２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１, １−ジメチルブ
チル基、１, ２−ジメチルブチル基、１, ３−ジメチル
ブチル基、２, ２−ジメチルブチル基、２, ３−ジメチ
ルブチル基、３, ３−ジメチルブチル基、１−エチルブ
チル基、２−エチルブチル基、１, １, ２−トリメチル
プロピル基、１, ２, ２−トリメチルプロピル基、１−
エチル−２−メチルプロピル基が挙げられる。なかでも
特に好ましいのは、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、n −ブチル基である。
【００１７】低級アルケニル基とは、炭素数２〜６（好
ましくは２〜４）の直鎖または分岐状のアルケニル基を
意味する。その例としては、ビニル基、アリル基、１−
プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２
−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロ
ペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル
アリル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２
−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル
基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブ
テニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−
１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メ
チル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、
３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニ
ル基、１,１−ジメチルアリル基、１, ２−ジメチル−
１−プロペニル基、１, ２−ジメチル−２−プロペニル
基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−
プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、
３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル
基が挙げられる。なかでも特に好ましいのは、ビニル
基、アリル基である。
ましくは２〜４）の直鎖または分岐状のアルケニル基を
意味する。その例としては、ビニル基、アリル基、１−
プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２
−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロ
ペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル
アリル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２
−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル
基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブ
テニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−
１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メ
チル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、
３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニ
ル基、１,１−ジメチルアリル基、１, ２−ジメチル−
１−プロペニル基、１, ２−ジメチル−２−プロペニル
基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−
プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、
３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル
基が挙げられる。なかでも特に好ましいのは、ビニル
基、アリル基である。
【００１８】低級アルキニル基とは、炭素数２〜６（好
ましくは２〜４）の直鎖または分岐状アルキニル基を意
味する。その例としてはエチニル基、１−プロピニル
基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル
基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、
１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、
１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニ
ル基、３−メチル−１−ブチニル基、１, １−ジメチル
−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニ
ル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキ
シニル基が挙げられる。なかでも特に好ましいのは、エ
チニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−
ブチニル基である。
ましくは２〜４）の直鎖または分岐状アルキニル基を意
味する。その例としてはエチニル基、１−プロピニル
基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル
基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、
１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、
１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニ
ル基、３−メチル−１−ブチニル基、１, １−ジメチル
−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニ
ル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキ
シニル基が挙げられる。なかでも特に好ましいのは、エ
チニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−
ブチニル基である。
【００１９】低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６（好
ましくは１〜４）の直鎖または分岐状アルコキシ基を意
味する。その例としては、メトキシ基、エトキシ基、n
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n −ブトキシ基、
イソブトキシ基、t −ブトキシ基、n −ペンチルオキシ
基、n −ヘキサノキシ基が挙げられる。なかでも特に好
ましいのは、メトキシ基、エトキシ基、n −プロポキシ
基、イソプロポキシ基、n −ブトキシ基である。
ましくは１〜４）の直鎖または分岐状アルコキシ基を意
味する。その例としては、メトキシ基、エトキシ基、n
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n −ブトキシ基、
イソブトキシ基、t −ブトキシ基、n −ペンチルオキシ
基、n −ヘキサノキシ基が挙げられる。なかでも特に好
ましいのは、メトキシ基、エトキシ基、n −プロポキシ
基、イソプロポキシ基、n −ブトキシ基である。
【００２０】低級アルキルチオ基とは、炭素数１〜６
（好ましくは１〜４）の直鎖または分岐状のアルキルチ
オ基を意味する。その例としては、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、n −プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
n −ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチルチ
オ基、t −ブチルチオ基、n −ペンチルチオ基、n −ヘ
キシルチオ基が挙げられる。なかでも特に好ましいの
は、メチルチオ基、エチルチオ基、n −プロピルチオ基
である。
（好ましくは１〜４）の直鎖または分岐状のアルキルチ
オ基を意味する。その例としては、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、n −プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
n −ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec −ブチルチ
オ基、t −ブチルチオ基、n −ペンチルチオ基、n −ヘ
キシルチオ基が挙げられる。なかでも特に好ましいの
は、メチルチオ基、エチルチオ基、n −プロピルチオ基
である。
【００２１】ハロゲン原子とは、周期率表第７族に属す
る典型元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が含まれる。置換していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基などが挙げられる。
る典型元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が含まれる。置換していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基などが挙げられる。
【００２２】低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数
２〜６（好ましくは２〜４）のアルコキシカルボニル基
を意味する。その例としては、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、n −プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、n −ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、sec −ブトキシカルボ
ニル基、t −ブトキシカルボニル基、n −ペンチルオキ
シカルボニル基が挙げられる。なかでも特に好ましいの
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であ
る。
２〜６（好ましくは２〜４）のアルコキシカルボニル基
を意味する。その例としては、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、n −プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、n −ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、sec −ブトキシカルボ
ニル基、t −ブトキシカルボニル基、n −ペンチルオキ
シカルボニル基が挙げられる。なかでも特に好ましいの
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であ
る。
【００２３】Ｎ、Ｓ、Ｏ若しくはアルキル化されたＮを
含んでもよい５又は６員環には、例えば、ピペラジン
環、N-メチルピペラジン環、ピペリジン環、ピロリジン
環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロール環、２
−イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、２−ピロリン環
２−ピラゾリン環、イミダゾール環、ピラゾール環が挙
げられる。なかでも、ピペラジン環、N-メチルピペラジ
ン環、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チ
オモルホリン環が好ましい。
含んでもよい５又は６員環には、例えば、ピペラジン
環、N-メチルピペラジン環、ピペリジン環、ピロリジン
環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロール環、２
−イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、２−ピロリン環
２−ピラゾリン環、イミダゾール環、ピラゾール環が挙
げられる。なかでも、ピペラジン環、N-メチルピペラジ
ン環、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チ
オモルホリン環が好ましい。
【００２４】本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容され
得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩等の有機アミン塩、リジン、
アルギニンなどの塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。
得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩等の有機アミン塩、リジン、
アルギニンなどの塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。
【００２５】本発明化合物（Ｉ）には、場合によって幾
何異性体、光学異性体、互変異性体の存在が可能であ
る。本発明の化合物（Ｉ）は、これら個々の異性体及び
これら異性体の任意の混合物をも包含する。 ＜２＞本発明化合物の製造方法 本発明化合物（Ｉ）は、例えば以下の３つの方法で製造
できる。
何異性体、光学異性体、互変異性体の存在が可能であ
る。本発明の化合物（Ｉ）は、これら個々の異性体及び
これら異性体の任意の混合物をも包含する。 ＜２＞本発明化合物の製造方法 本発明化合物（Ｉ）は、例えば以下の３つの方法で製造
できる。
【００２６】まず、第一の製造方法例を詳述する。本発
明化合物（Ｉ）の製造は、下記一般式（II）と（III ）
で表される化合物を、適切な塩基の存在下で反応させ、
下記一般式（IV-1）または（IV-2）で示される化合物を
得ることに始まる。
明化合物（Ｉ）の製造は、下記一般式（II）と（III ）
で表される化合物を、適切な塩基の存在下で反応させ、
下記一般式（IV-1）または（IV-2）で示される化合物を
得ることに始まる。
【００２７】
【化７】
【００２８】
【化８】 但し、式（II）（III ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｍ
及びｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ5 、Ｙは次のものを
表す。
及びｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ5 、Ｙは次のものを
表す。
【００２９】Ｒ5 ：置換されいてもよい低級アルキル基
を示す。 Ｙ ：ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基また
はアリールスルホニルオキシ基を示す。
を示す。 Ｙ ：ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基また
はアリールスルホニルオキシ基を示す。
【００３０】
【化９】
【００３１】
【化１０】 但し、式（IV-1）（IV-2）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
5 、Ｘ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示す。
5 、Ｘ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示す。
【００３２】上記反応で用いる適切な塩基としては、例
えば、アルカリ金属塩、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ンが挙げられる。アルカリ金属塩の例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt
−ブトキシドが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の例と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。有機アミンの
例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、N,N −ジメチルアミノピリジンが挙
げられる。反応に用いられる溶媒は、反応に関与しない
ものであれば特に限定されない。その例としては、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N −
メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトン、アルコールなどの有機溶媒、あるいはこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は
−20〜200 ℃、好ましくは０〜100 ℃の範囲である。反
応は通常１〜48時間で完結する。
えば、アルカリ金属塩、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ンが挙げられる。アルカリ金属塩の例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt
−ブトキシドが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の例と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。有機アミンの
例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、N,N −ジメチルアミノピリジンが挙
げられる。反応に用いられる溶媒は、反応に関与しない
ものであれば特に限定されない。その例としては、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N −
メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトン、アルコールなどの有機溶媒、あるいはこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は
−20〜200 ℃、好ましくは０〜100 ℃の範囲である。反
応は通常１〜48時間で完結する。
【００３３】次に、上記一般式（IV-1）または（IV-2）
で表わされる化合物を、塩酸酸性で脱トリチル化した
後、アルカリ性加水分解して、下記一般式（Va-1）また
は（Va-2）で示される化合物を調製する。
で表わされる化合物を、塩酸酸性で脱トリチル化した
後、アルカリ性加水分解して、下記一般式（Va-1）また
は（Va-2）で示される化合物を調製する。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【化１２】 但し、式（Va-1）（Va-2）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、
ｍ及びｎは前記と同じ意味を示す。続いて、上記一般式
（Va）の化合物を、適切なハロゲン化剤により、ハロゲ
ン化して、下記一般式（Vb-1）または（Vb-2）で示され
る化合物を調製する。
ｍ及びｎは前記と同じ意味を示す。続いて、上記一般式
（Va）の化合物を、適切なハロゲン化剤により、ハロゲ
ン化して、下記一般式（Vb-1）または（Vb-2）で示され
る化合物を調製する。
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】 但し、式（Vb-1）（Vb-2）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、
ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Hal は前述したハロ
ゲン原子を表す。） このハロゲン化反応は、前記一般式（Va）で示される化
合物１モルに対してハロゲン化剤を１〜３モル程度使用
して行う。適切なハロゲン化剤には、例えば、塩化チオ
ニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化
リンが挙げられる。反応条件は用いるハロゲン化剤によ
って異なるが、通常、室温〜100 ℃程度で、１〜48時間
程度で行なうのが好ましい。最後に、上記一般式（Vb-
1）または（Vb-2）の化合物と下記一般式（VI）で表さ
れるアミノ基を持った化合物とを反応し、本発明化合物
（Ｉ）を製造する。
ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Hal は前述したハロ
ゲン原子を表す。） このハロゲン化反応は、前記一般式（Va）で示される化
合物１モルに対してハロゲン化剤を１〜３モル程度使用
して行う。適切なハロゲン化剤には、例えば、塩化チオ
ニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化
リンが挙げられる。反応条件は用いるハロゲン化剤によ
って異なるが、通常、室温〜100 ℃程度で、１〜48時間
程度で行なうのが好ましい。最後に、上記一般式（Vb-
1）または（Vb-2）の化合物と下記一般式（VI）で表さ
れるアミノ基を持った化合物とを反応し、本発明化合物
（Ｉ）を製造する。
【００３８】
【化１５】 但し、式（VI）において、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同じ
意味を表す。
意味を表す。
【００３９】この反応は、上記化合物（Vb）1 モルに対
して上記化合物（VI）１〜20モルを使用し、適切な溶媒
中で反応する。適切な溶媒としては、例えばジクロルメ
タンやクロロホルム等のハロゲン溶媒、ピリジン等の塩
基性溶媒、水が挙げられる。反応は、室温〜100 ℃程度
で１〜10時間程度行う。
して上記化合物（VI）１〜20モルを使用し、適切な溶媒
中で反応する。適切な溶媒としては、例えばジクロルメ
タンやクロロホルム等のハロゲン溶媒、ピリジン等の塩
基性溶媒、水が挙げられる。反応は、室温〜100 ℃程度
で１〜10時間程度行う。
【００４０】また、前述の通り、本発明化合物（Ｉ）
は、上記化合物（Va-1）または（Va-2）と上記化合物
（VI）とを適切な触媒の存在下で縮合反応させることで
も製造できる。適切な触媒には、例えばＴｉＣｌ4 、Ｓ
ｎＣｌ4 、ＤＣＣ、ＷＳＣが挙げられる。反応溶媒に
は、反応に関与しない溶媒を用いる。例えば、ジクロル
メタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ピリジン等
の塩基性溶媒、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒
が好ましい。反応は、−20〜150 ℃好ましくは0 〜50℃
の温度で行うのが簡便でよい。
は、上記化合物（Va-1）または（Va-2）と上記化合物
（VI）とを適切な触媒の存在下で縮合反応させることで
も製造できる。適切な触媒には、例えばＴｉＣｌ4 、Ｓ
ｎＣｌ4 、ＤＣＣ、ＷＳＣが挙げられる。反応溶媒に
は、反応に関与しない溶媒を用いる。例えば、ジクロル
メタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ピリジン等
の塩基性溶媒、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒
が好ましい。反応は、−20〜150 ℃好ましくは0 〜50℃
の温度で行うのが簡便でよい。
【００４１】次に、製造方法の第二の例を以下に示す。
この方法は、まず上記一般式（Ｉ）において、Ｂがニト
リル基である化合物をテトラゾリル基に変換して本発明
化合物（Ｉ）を得る方法である。ニトリル基は、適切な
アジド誘導体と反応させることによってテトラゾリル基
に変換される。この適切なアジド誘導体の例としては、
アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチル
スズ、アジ化トリブチルスズが挙げられる。本反応で
は、溶媒は使用してもしなくてもよい。溶媒を使用する
場合には、反応に関与しない溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンが使用できる。本反応は、0 〜200 ℃
の温度で、30分〜１週間行うのが簡便でよい。さらに、
上記一般式（IV-1）、（IV-2）、（Va-1）、（Va-2）の
化合物も、そのテトラゾリル基又は保護されたテトラゾ
リル基がニトリル基である夫々の対応する化合物から、
前述と同様に変換して製造することができる。
この方法は、まず上記一般式（Ｉ）において、Ｂがニト
リル基である化合物をテトラゾリル基に変換して本発明
化合物（Ｉ）を得る方法である。ニトリル基は、適切な
アジド誘導体と反応させることによってテトラゾリル基
に変換される。この適切なアジド誘導体の例としては、
アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチル
スズ、アジ化トリブチルスズが挙げられる。本反応で
は、溶媒は使用してもしなくてもよい。溶媒を使用する
場合には、反応に関与しない溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンが使用できる。本反応は、0 〜200 ℃
の温度で、30分〜１週間行うのが簡便でよい。さらに、
上記一般式（IV-1）、（IV-2）、（Va-1）、（Va-2）の
化合物も、そのテトラゾリル基又は保護されたテトラゾ
リル基がニトリル基である夫々の対応する化合物から、
前述と同様に変換して製造することができる。
【００４２】次に、製造方法の第三の例を以下に示す。
この製造方法は、Ｘ＝Ｏである本発明化合物を製造する
方法であり、目的の本発明化合物（Ｉ）におけるＡが、
基（A1）である場合と、基（A2）である場合とでは反応
経路が異なる。
この製造方法は、Ｘ＝Ｏである本発明化合物を製造する
方法であり、目的の本発明化合物（Ｉ）におけるＡが、
基（A1）である場合と、基（A2）である場合とでは反応
経路が異なる。
【００４３】Ａが基（A1）である場合、下記一般式（Ｉ
-1）で示される本発明化合物は、下記一般式（VII ）と
（VIII）で示される化合物とを反応させてピリジン環を
形成させた後、前述の方法でＲ6 をテトラゾリル基に変
換して得られる。
-1）で示される本発明化合物は、下記一般式（VII ）と
（VIII）で示される化合物とを反応させてピリジン環を
形成させた後、前述の方法でＲ6 をテトラゾリル基に変
換して得られる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】
【化１７】
【００４６】
【化１８】 但し、式（Ｉ-1）（VII ）（VIII）において、Ｒ1 〜Ｒ
5 、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ6 はニトリル
基又は保護されていてもよいテトラゾリル基を示す。
5 、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ6 はニトリル
基又は保護されていてもよいテトラゾリル基を示す。
【００４７】一方、Ａが基（A2）である場合は、まず下
記一般式（IX）と（X ）で示される化合物を反応させ
る。この反応条件は、前述した第一の例における化合物
（II）と化合物（III ）から化合物（IV）を得る条件と
同様である。その後、得られた化合物のＲ6 を、前述の
方法でテトラゾリル基に変換して、下記一般式（Ｉ-2）
で示されるを本発明化合物を製造する。
記一般式（IX）と（X ）で示される化合物を反応させ
る。この反応条件は、前述した第一の例における化合物
（II）と化合物（III ）から化合物（IV）を得る条件と
同様である。その後、得られた化合物のＲ6 を、前述の
方法でテトラゾリル基に変換して、下記一般式（Ｉ-2）
で示されるを本発明化合物を製造する。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
【化２０】
【００５０】
【化２１】 但し、式（IX）（X ）（Ｉ-2）において、Ｂ、Ｒ1 〜Ｒ
4 、Ｒ6 、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Ｗはハロ
ゲン原子を示す。
4 、Ｒ6 、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Ｗはハロ
ゲン原子を示す。
【００５１】原料化合物は公知または公知の方法に準じ
て合成することができる。例えば、上記一般式（II）で
表わされるピリミジン誘導体は、特開平３−１３３９６
４号公報に記載の方法に準じて、アミジン誘導体とβ−
ケトエステル誘導体から製造することができる。また、
前記の一般式（III ）および一般式（X ）で表わされる
ビフェニル誘導体は、ＷＯ−８９／０６２３３号、特開
平１−１１７８７６号公報に記載の方法に準じ、Ｏ−ア
ニス酸を原料として製造することができる。
て合成することができる。例えば、上記一般式（II）で
表わされるピリミジン誘導体は、特開平３−１３３９６
４号公報に記載の方法に準じて、アミジン誘導体とβ−
ケトエステル誘導体から製造することができる。また、
前記の一般式（III ）および一般式（X ）で表わされる
ビフェニル誘導体は、ＷＯ−８９／０６２３３号、特開
平１−１１７８７６号公報に記載の方法に準じ、Ｏ−ア
ニス酸を原料として製造することができる。
【００５２】上記製造法で合成される一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物は、通常の精製方法、例えば再結
晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィー等
で精製することができる。 ＜３＞薬理試験および毒性 次に、本発明の化合物の薬理作用について説明する。
される本発明化合物は、通常の精製方法、例えば再結
晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィー等
で精製することができる。 ＜３＞薬理試験および毒性 次に、本発明の化合物の薬理作用について説明する。
【００５３】本発明化合物の薬理作用は、ＡII受容体結
合試験（ＡII拮抗作用）とラットを用いたＡII誘発血圧
上昇の抑制試験（血圧降下作用）により、下記のように
確認できる。
合試験（ＡII拮抗作用）とラットを用いたＡII誘発血圧
上昇の抑制試験（血圧降下作用）により、下記のように
確認できる。
【００５４】本発明化合物のＡII拮抗作用は、次に示す
ＡII受容体結合試験はによって確認できる。まず、ラッ
ト肝より調製したＡII受容体標品に、放射性リガンド
（［ 3H]-AII）を結合させる。この放射性リガンドのＡ
II受容体に対する特異的結合は、本発明化合物を添加し
て置換することにより阻害される。この置換が平衡状態
に達するに充分な時間、ＡII受容体標品を、放射性リガ
ンド、本発明化合物または対照化合物またはバッファー
（化合物非存在対照）と一緒にインキュベートする。そ
の後、フィルターにより非結合リガンドを分離して除
き、フィルター上に残留した放射線量（化合物存在時：
Ｙ、化合物非存在時：Ｔとする）を測定する。被験化合
物は数段階に希釈して用い、各々の濃度における結合放
射線量を求める。一方、化合物非存下に、上記と同濃度
の［ 3H]-AIIと共に大過剰（約103 倍）の非放射性リガ
ンド（ＡII）を受容体標品に添加して、同様に反応し、
非特異的結合の放射線量（NS）を求める。Ｙ−NS、Ｔ−
NSを、特異的結合の放射線量とする。
ＡII受容体結合試験はによって確認できる。まず、ラッ
ト肝より調製したＡII受容体標品に、放射性リガンド
（［ 3H]-AII）を結合させる。この放射性リガンドのＡ
II受容体に対する特異的結合は、本発明化合物を添加し
て置換することにより阻害される。この置換が平衡状態
に達するに充分な時間、ＡII受容体標品を、放射性リガ
ンド、本発明化合物または対照化合物またはバッファー
（化合物非存在対照）と一緒にインキュベートする。そ
の後、フィルターにより非結合リガンドを分離して除
き、フィルター上に残留した放射線量（化合物存在時：
Ｙ、化合物非存在時：Ｔとする）を測定する。被験化合
物は数段階に希釈して用い、各々の濃度における結合放
射線量を求める。一方、化合物非存下に、上記と同濃度
の［ 3H]-AIIと共に大過剰（約103 倍）の非放射性リガ
ンド（ＡII）を受容体標品に添加して、同様に反応し、
非特異的結合の放射線量（NS）を求める。Ｙ−NS、Ｔ−
NSを、特異的結合の放射線量とする。
【００５５】これらの値を用いて、次式で各化合物濃度
おけるＡII受容体結合阻害％を求める。 （ＡII受容体結合阻害％）＝｛１−（Ｙ−NS）／（Ｔ−
NS）｝×１００ 化合物濃度の対数と阻害％とのグラフはシグモイド型の
曲線となる。最も変曲点に近い測定点における化合物濃
度（Ｄ）および結合放射線量（前記Ｙ）と、化合物非存
在対照における結合放射線量（前記Ｔ）および非特異的
結合の放射線量（Ｓ：前記Ｔ−ＮＳ）とを用いると、R.
F.Bruns,et.al.,Molecular Pharmacology,29, p331-34
6,1986 記載の下記関係式にて50％結合阻害濃度ＩＣ50
値（Ｋ）を求めることができる。ＩＣ50値が小さいほ
ど、化合物のＡII受容体に対する拮抗作用が高く、効果
が大きいと評価される。
おけるＡII受容体結合阻害％を求める。 （ＡII受容体結合阻害％）＝｛１−（Ｙ−NS）／（Ｔ−
NS）｝×１００ 化合物濃度の対数と阻害％とのグラフはシグモイド型の
曲線となる。最も変曲点に近い測定点における化合物濃
度（Ｄ）および結合放射線量（前記Ｙ）と、化合物非存
在対照における結合放射線量（前記Ｔ）および非特異的
結合の放射線量（Ｓ：前記Ｔ−ＮＳ）とを用いると、R.
F.Bruns,et.al.,Molecular Pharmacology,29, p331-34
6,1986 記載の下記関係式にて50％結合阻害濃度ＩＣ50
値（Ｋ）を求めることができる。ＩＣ50値が小さいほ
ど、化合物のＡII受容体に対する拮抗作用が高く、効果
が大きいと評価される。
【００５６】関係式 Ｙ＝Ｔ−Ｓ×Ｄ／（Ｄ＋Ｋ） 本発明化合物のＩＣ50値を、実施例１３で測定した。表
１に示す通り、すべての実施例化合物において、対照化
合物として用いたＥＰ−０４０７３４２号記載の化合物
および５位にベンジル基をもつ他のピリミジン誘導体に
比べ、ＡII受容体に対して同等以上の高い拮抗阻害作用
を示した。なかでも、実施例１、２、３、７、９、１
０、１１、１２に示す実施例化合物は、対照物質の２〜
10倍の拮抗阻害作用を示し、特に効果が大きかった。
１に示す通り、すべての実施例化合物において、対照化
合物として用いたＥＰ−０４０７３４２号記載の化合物
および５位にベンジル基をもつ他のピリミジン誘導体に
比べ、ＡII受容体に対して同等以上の高い拮抗阻害作用
を示した。なかでも、実施例１、２、３、７、９、１
０、１１、１２に示す実施例化合物は、対照物質の２〜
10倍の拮抗阻害作用を示し、特に効果が大きかった。
【００５７】本発明化合物の血圧降下作用は、ラットを
用いてＡIIで誘発した血圧上昇の抑制作用として、次の
ように確認できる。まず、８〜９週齢の雄性ラットを一
晩絶食させ、血圧への食餌による影響を除いておく。絶
食したラットをウレタンで麻酔し、頚動脈および頚静脈
にカテーテルを挿入する。麻酔したラットに、塩化ヘキ
サメトニウムを皮下投与して神経節を遮断し、アセチル
コリンによる血圧上昇を抑制する。更に20〜30分後に、
ＡＣＥ阻害剤を投与して生体内でのＡII産生を抑制し、
後に投与されるＡII以外の血圧上昇因子を排除する。
用いてＡIIで誘発した血圧上昇の抑制作用として、次の
ように確認できる。まず、８〜９週齢の雄性ラットを一
晩絶食させ、血圧への食餌による影響を除いておく。絶
食したラットをウレタンで麻酔し、頚動脈および頚静脈
にカテーテルを挿入する。麻酔したラットに、塩化ヘキ
サメトニウムを皮下投与して神経節を遮断し、アセチル
コリンによる血圧上昇を抑制する。更に20〜30分後に、
ＡＣＥ阻害剤を投与して生体内でのＡII産生を抑制し、
後に投与されるＡII以外の血圧上昇因子を排除する。
【００５８】次に、血圧抑制作用を以下のように評価す
る。血圧は、頚動脈カテーテルから圧トランスデューサ
を介してポリグラフでモニタリングすることで測定でき
る。測定値は、モニタリングと同時にレコーダに記録す
る。まず、ＡII投与前の血圧を測定しておく。次に、頚
静脈カテーテルから一定量のＡII（例えば 0.3μg/kg）
を投与し、一過性の血圧上昇を誘発する。この誘発を15
〜30分毎に数回繰り返して、昇圧反応の大きさを安定さ
せ、ＡII誘発時の血圧とする。その後、頚静脈カテーテ
ルを通して本発明化合物又は対照化合物を静脈内投与す
る。化合物投与後、 180分までＡIIの一定量投与を繰り
返し行い、血圧を測定する。
る。血圧は、頚動脈カテーテルから圧トランスデューサ
を介してポリグラフでモニタリングすることで測定でき
る。測定値は、モニタリングと同時にレコーダに記録す
る。まず、ＡII投与前の血圧を測定しておく。次に、頚
静脈カテーテルから一定量のＡII（例えば 0.3μg/kg）
を投与し、一過性の血圧上昇を誘発する。この誘発を15
〜30分毎に数回繰り返して、昇圧反応の大きさを安定さ
せ、ＡII誘発時の血圧とする。その後、頚静脈カテーテ
ルを通して本発明化合物又は対照化合物を静脈内投与す
る。化合物投与後、 180分までＡIIの一定量投与を繰り
返し行い、血圧を測定する。
【００５９】ＡII投与前の血圧と化合物投与前のＡII誘
発時血圧との差を基準として、化合物による昇圧抑制作
用をパーセンテージで求める。１化合物に付、数匹のラ
ットで測定を行い、平均値を求める。
発時血圧との差を基準として、化合物による昇圧抑制作
用をパーセンテージで求める。１化合物に付、数匹のラ
ットで測定を行い、平均値を求める。
【００６０】実施例１４において、実施例１〜３で調製
した実施例化合物のＡII誘発血圧上昇に対する抑制作用
を測定した。表２で示した通り、これらの実施例化合物
は、投与後、２分後〜 180分後の間どの時間帯において
も、対照化合物よりも優れた昇圧抑制作用を示した。
した実施例化合物のＡII誘発血圧上昇に対する抑制作用
を測定した。表２で示した通り、これらの実施例化合物
は、投与後、２分後〜 180分後の間どの時間帯において
も、対照化合物よりも優れた昇圧抑制作用を示した。
【００６１】本発明化合物の毒性は、４〜５週齢のＩＣ
Ｒ系雄性マウスに500mg/kg腹腔内投与することで評価で
きる。実施例１５に示す通り、実施例２、３、４、６で
製造した実施例化合物では、すべての投与群において死
亡例は認められなかった。 ＜４＞用法（製剤を含む）、用量 本発明のＡII拮抗剤は、本発明化合物（Ｉ）または薬理
学的に許容され得るそれらの塩を有効成分として含有す
る。その投与経路は、特に限定されず、経口投与または
非経口投与（例えば、筋注、静注、皮下注、直腸投与、
経皮投与）することができる。また、投与形態（剤型）
については、製薬上許容される補助剤を配合して、注射
剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、
直腸投与剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容
される補助剤としては、例えば希釈剤、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定剤、着色剤が挙げら
れ、これらを常法により適宜組み合わせて使用すること
ができる。
Ｒ系雄性マウスに500mg/kg腹腔内投与することで評価で
きる。実施例１５に示す通り、実施例２、３、４、６で
製造した実施例化合物では、すべての投与群において死
亡例は認められなかった。 ＜４＞用法（製剤を含む）、用量 本発明のＡII拮抗剤は、本発明化合物（Ｉ）または薬理
学的に許容され得るそれらの塩を有効成分として含有す
る。その投与経路は、特に限定されず、経口投与または
非経口投与（例えば、筋注、静注、皮下注、直腸投与、
経皮投与）することができる。また、投与形態（剤型）
については、製薬上許容される補助剤を配合して、注射
剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、
直腸投与剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容
される補助剤としては、例えば希釈剤、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定剤、着色剤が挙げら
れ、これらを常法により適宜組み合わせて使用すること
ができる。
【００６２】希釈剤の例としては、無菌水、無菌生理的
食塩水が挙げられる。賦形剤の例としては、乳糖、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、結晶セル
ロースが挙げられる。結合剤の例としては、セルロース
誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテルが挙げられる。崩壊剤の例とし
ては、カルボキシメチルセルロースカルシウムが挙げら
れる。滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。保存
剤の例としてはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどが挙げられる。溶解補助剤の
例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソ
ルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレート、マグロゴールが挙げられ
る。矯味矯臭剤の例としては、ココア末、ハッカ油、桂
皮末が挙げられる。安定化剤の例としては亜硫酸ナトリ
ウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルが挙げられる。
実施例１６に、実施例化合物１〜４を用いた本発明化合
物の製剤例を示した。
食塩水が挙げられる。賦形剤の例としては、乳糖、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、結晶セル
ロースが挙げられる。結合剤の例としては、セルロース
誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテルが挙げられる。崩壊剤の例とし
ては、カルボキシメチルセルロースカルシウムが挙げら
れる。滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。保存
剤の例としてはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどが挙げられる。溶解補助剤の
例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソ
ルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレート、マグロゴールが挙げられ
る。矯味矯臭剤の例としては、ココア末、ハッカ油、桂
皮末が挙げられる。安定化剤の例としては亜硫酸ナトリ
ウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルが挙げられる。
実施例１６に、実施例化合物１〜４を用いた本発明化合
物の製剤例を示した。
【００６３】本発明のＡII拮抗剤の投与量は、年齢、体
重、性別、症状、投与方法、投与期間等により異なる
が、本発明化合物の量に換算して、通常１日当たり 0.1
mg〜200 mg／kgであり、これを１日１〜５回に分けて投
与すればよい。
重、性別、症状、投与方法、投与期間等により異なる
が、本発明化合物の量に換算して、通常１日当たり 0.1
mg〜200 mg／kgであり、これを１日１〜５回に分けて投
与すればよい。
【００６４】以上に述べた通り、本発明化合物（Ｉ）
は、安全で且つ優れたＡII拮抗作用と血圧降下作用を有
する。従って、本発明化合物（Ｉ）を有効成分として含
有する本発明の医薬は、過剰なＡIIを原因とする疾患、
例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症等の循
環器疾患の治療に使用できる。
は、安全で且つ優れたＡII拮抗作用と血圧降下作用を有
する。従って、本発明化合物（Ｉ）を有効成分として含
有する本発明の医薬は、過剰なＡIIを原因とする疾患、
例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症等の循
環器疾患の治療に使用できる。
【００６５】
【実施例】以下、本発明化合物の製造に用いる原料化合
物および中間体の合成に関する参考例と、本発明化合物
の製造およびその薬理試験に関する実施例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。
物および中間体の合成に関する参考例と、本発明化合物
の製造およびその薬理試験に関する実施例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。
【００６６】参考例１：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１である
５−（３−メトキシカルボニルベンジル）−６−メチル
−２−プロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを調製し
た。
2 ＝メチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１である
５−（３−メトキシカルボニルベンジル）−６−メチル
−２−プロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを調製し
た。
【００６７】まず、ナトリウムメトキシド2.70g を無水
メタノール60mlに溶解し、n-プロピルアミジン塩酸塩6.
13g を加え、室温で10分間撹拌した。その後、2-（3-メ
トキシカルボニルベンジル）-3- オキソブタン酸エチル
6.13g 及び無水メタノール60mlを加え、50℃で終夜撹拌
した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、１Ｎ塩酸で弱酸
性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチ
ル抽出層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結
晶をn-ヘキサンで洗浄し、標記化合物 4.83gを得た。
メタノール60mlに溶解し、n-プロピルアミジン塩酸塩6.
13g を加え、室温で10分間撹拌した。その後、2-（3-メ
トキシカルボニルベンジル）-3- オキソブタン酸エチル
6.13g 及び無水メタノール60mlを加え、50℃で終夜撹拌
した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、１Ｎ塩酸で弱酸
性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチ
ル抽出層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結
晶をn-ヘキサンで洗浄し、標記化合物 4.83gを得た。
【００６８】収率：65％ 融点：161 〜162 ℃ 参考例２：原料化合物（II）の合成 前記化合物（II）の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１である６
−エチル−５−（３−メトキシカルボニルベンジル）−
２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
＝エチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１である６
−エチル−５−（３−メトキシカルボニルベンジル）−
２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを調製した。
【００６９】参考例１の方法に準拠して、標記化合物を
調製した。 収率：77％ 融点：138 〜140 ℃ 参考例３：中間体(Va-2)の合成 前記化合物(Va-2)の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３
−カルボキシベンジル）−６−メチル−２−プロピル−
４−[ ２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル] メトキシピリミジンを、以下のように
中間体化合物(IV-2)を経て調製した。
調製した。 収率：77％ 融点：138 〜140 ℃ 参考例３：中間体(Va-2)の合成 前記化合物(Va-2)の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３
−カルボキシベンジル）−６−メチル−２−プロピル−
４−[ ２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル] メトキシピリミジンを、以下のように
中間体化合物(IV-2)を経て調製した。
【００７０】(a) 中間体化合物(IV-2)の調製 前記一般式(IV-2)において、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ2 ＝
メチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１で
ある、5-（3-メトキシカルボニルベンジル） -6-メチル
-2-プロピル -4-[2'-（トリフェニルメチルテトラゾー
ル -5-イル）ビフェニル -4-イル］メトキシピリミジン
を調製した。
メチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１で
ある、5-（3-メトキシカルボニルベンジル） -6-メチル
-2-プロピル -4-[2'-（トリフェニルメチルテトラゾー
ル -5-イル）ビフェニル -4-イル］メトキシピリミジン
を調製した。
【００７１】ナトリウムメトキシド0.65g を乾燥ＤＭＦ
（N,N −ジメチルホルムアミド）40mlに懸濁し、室温で
20分間撹拌した。ここに5-（3-メトキシカルボニルベン
ジル） -6-メチル -2-プロピルピリミジン-4（3H)-オン
3.60g および乾燥ＤＭＦ40mlを加え、さらに１時間撹拌
した。次いで、この反応液に、4'- ブロモメチル -2-
（トリフェニルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニ
ル7.35g を乾燥ＤＭＦ40mlに溶解して滴下し、室温で60
時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、水40mlを
加え、酢酸エチル 150mlで２回抽出した。酢酸エチル抽
出層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を得
た。この残渣をn-ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製し、アモルファスとして標記化合物3.20g を得た。
（N,N −ジメチルホルムアミド）40mlに懸濁し、室温で
20分間撹拌した。ここに5-（3-メトキシカルボニルベン
ジル） -6-メチル -2-プロピルピリミジン-4（3H)-オン
3.60g および乾燥ＤＭＦ40mlを加え、さらに１時間撹拌
した。次いで、この反応液に、4'- ブロモメチル -2-
（トリフェニルメチルテトラゾール -5-イル）ビフェニ
ル7.35g を乾燥ＤＭＦ40mlに溶解して滴下し、室温で60
時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、水40mlを
加え、酢酸エチル 150mlで２回抽出した。酢酸エチル抽
出層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を得
た。この残渣をn-ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製し、アモルファスとして標記化合物3.20g を得た。
【００７２】収率：34％1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.00(3H,t,J=7.2Hz),1.77-1.88(2
H,m),2.41(3H,s),2.81(2H,t,J=7.8Hz),3.85(3H,s),3.96
(2H,s),5.34(2H,s),6.87-7.07(8H,m),7.17(2H,d,J=8.3H
z),7.20-7.49(12H,m),7.43-7.51(2H,m),7.92-7.97(3H,
m) MS(FAB)m/z ：777(M+1) (b) 標記中間体(Va-2)の合成 前記(a) で得られた中間体化合物(IV-2)1.10g をメタノ
ール50mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて４時間
撹拌した。次いで、2N-NaOH 4.0ml を加え、７時間加熱
還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮乾固し、得ら
れた残渣に水30mlを加えて不溶物を濾除した。得られた
水溶液を１N 塩酸でpHを４に調製し、析出した結晶を濾
取し、白色粉末の標記化合物0.67g を得た。
H,m),2.41(3H,s),2.81(2H,t,J=7.8Hz),3.85(3H,s),3.96
(2H,s),5.34(2H,s),6.87-7.07(8H,m),7.17(2H,d,J=8.3H
z),7.20-7.49(12H,m),7.43-7.51(2H,m),7.92-7.97(3H,
m) MS(FAB)m/z ：777(M+1) (b) 標記中間体(Va-2)の合成 前記(a) で得られた中間体化合物(IV-2)1.10g をメタノ
ール50mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて４時間
撹拌した。次いで、2N-NaOH 4.0ml を加え、７時間加熱
還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮乾固し、得ら
れた残渣に水30mlを加えて不溶物を濾除した。得られた
水溶液を１N 塩酸でpHを４に調製し、析出した結晶を濾
取し、白色粉末の標記化合物0.67g を得た。
【００７３】収率：91％ 融点：119 〜121 ℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.79
(2H,m),2.39(3H,s),2.71(2H,t,J=7.4Hz),4.02(2H,s),5.
44(2H,s),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.3
4-7.37(2H,m),7.50-7.78(6H,m) IR(KBr)cm-1：1605,1575,1425,1345 MS(FAB)m/z ：521(M+1) 参考例４：中間体(Va-1)の合成 前記化合物(Va-1)の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３
−カルボキシベンジル）−６−メチル−２−プロピル−
３−[ ２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル] メチルピリミジン−４−オンを、以下
のように中間体化合物(IV-1)を経て調製した。
(2H,m),2.39(3H,s),2.71(2H,t,J=7.4Hz),4.02(2H,s),5.
44(2H,s),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.3
4-7.37(2H,m),7.50-7.78(6H,m) IR(KBr)cm-1：1605,1575,1425,1345 MS(FAB)m/z ：521(M+1) 参考例４：中間体(Va-1)の合成 前記化合物(Va-1)の１例として、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ
2 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３
−カルボキシベンジル）−６−メチル−２−プロピル−
３−[ ２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル] メチルピリミジン−４−オンを、以下
のように中間体化合物(IV-1)を経て調製した。
【００７４】(a) 中間体(IV-1)の調製 前記一般式(IV-1)において、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ2 ＝
メチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１で
ある、5-（3-メトキシカルボニルベンジル） -6-メチル
-2-プロピル -3-[2'-（トリフェニルメチルテトラゾー
ル -5-イル）ビフェニル -4-イル］メチルピリミジン -
4-オンを調製した。
メチル基、Ｒ5 ＝メチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１で
ある、5-（3-メトキシカルボニルベンジル） -6-メチル
-2-プロピル -3-[2'-（トリフェニルメチルテトラゾー
ル -5-イル）ビフェニル -4-イル］メチルピリミジン -
4-オンを調製した。
【００７５】参考例３(a) のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにおいて、n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
で溶出させた。この溶出部より標記中間体化合物3.20g
を得た。
グラフィーにおいて、n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
で溶出させた。この溶出部より標記中間体化合物3.20g
を得た。
【００７６】収率：34％1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.61-1.66(2
H,m),2.32(3H,s),2.53(2H,t,J=7.8Hz),3.86(3H,s),3.99
(2H,s),5.21(2H,s),6.89-6.95(6H,m),7.08-7.30(15H,
m),7.35-7.51(3H,m),7.85-7.94(3H,m) MS(FAB)m/z ：777(M+1) (b) 標記中間体(Va-1)の合成 前記(a) で得られた中間体化合物3.25g を参考例３(b)
の方法に従って白色粉末の標記化合物 2.04gを得た。
H,m),2.32(3H,s),2.53(2H,t,J=7.8Hz),3.86(3H,s),3.99
(2H,s),5.21(2H,s),6.89-6.95(6H,m),7.08-7.30(15H,
m),7.35-7.51(3H,m),7.85-7.94(3H,m) MS(FAB)m/z ：777(M+1) (b) 標記中間体(Va-1)の合成 前記(a) で得られた中間体化合物3.25g を参考例３(b)
の方法に従って白色粉末の標記化合物 2.04gを得た。
【００７７】収率：94％ 融点：128 〜130 ℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.56-1.64
(2H,m),2.23(3H,s),2.59(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,s),5.
31(2H,s),7.09(4H,s),7.35-7.80 (8H,m) IR(KBr)cm-1：2970,1705,1650,1535 MS(FAB)m/z ：521(M+1) 参考例５：中間体(Va-2)の合成 前記化合物(Va-2)の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３−
カルボキシベンジル）−６−エチル−２−メチル−３−
［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メトキシピリミジンを調製した。
(2H,m),2.23(3H,s),2.59(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,s),5.
31(2H,s),7.09(4H,s),7.35-7.80 (8H,m) IR(KBr)cm-1：2970,1705,1650,1535 MS(FAB)m/z ：521(M+1) 参考例５：中間体(Va-2)の合成 前記化合物(Va-2)の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３−
カルボキシベンジル）−６−エチル−２−メチル−３−
［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メトキシピリミジンを調製した。
【００７８】参考例３の方法に準拠して、標記化合物を
調製した 収率：15％ 融点：125 〜128 ℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.09(3H,t,J=7.3Hz),2.49(3H,
s),2.67(2H,q,J=7.3Hz),4.02(2H,s),5.40(2H,s),7.06(2
H,d,J=8.3Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.32-7.35(2H,m),7.
50-7.76(6H,m) IR(KBr)cm-1：1605,1570,1425,1345 MS(FAB)m/z ：507(M+1) 実施例１：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝水素、Ｒ4 ＝水素、ｍ＝１、ｎ
＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−カルバモイ
ルベンジル）−６−メチル−２−プロピル−３−［２´
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル] メチルピリミジン−４−オンを調製した。
調製した 収率：15％ 融点：125 〜128 ℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.09(3H,t,J=7.3Hz),2.49(3H,
s),2.67(2H,q,J=7.3Hz),4.02(2H,s),5.40(2H,s),7.06(2
H,d,J=8.3Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.32-7.35(2H,m),7.
50-7.76(6H,m) IR(KBr)cm-1：1605,1570,1425,1345 MS(FAB)m/z ：507(M+1) 実施例１：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝水素、Ｒ4 ＝水素、ｍ＝１、ｎ
＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−カルバモイ
ルベンジル）−６−メチル−２−プロピル−３−［２´
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル] メチルピリミジン−４−オンを調製した。
【００７９】(a) 中間体（Vb-1）の合成 中間体（Vb-1）の１つである、Ｒ1 ＝プロピル基、Ｒ2
＝メチル基、Hal ＝Cl、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である
５−（３−クロルホルミルベンジル）−６−メチル−２
−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル] メチルピリミジン−４−
オンを調製した。
＝メチル基、Hal ＝Cl、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である
５−（３−クロルホルミルベンジル）−６−メチル−２
−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル] メチルピリミジン−４−
オンを調製した。
【００８０】参考例４で得られた中間体5.0gに塩化チオ
ニル20ml、N,N-ジメチルホルムアミド0.1ml を加え、60
〜70℃で4 時間撹拌した。その後、減圧下で乾固させる
ことにより、標題の化合物5.19g を得た（収率100
％）。
ニル20ml、N,N-ジメチルホルムアミド0.1ml を加え、60
〜70℃で4 時間撹拌した。その後、減圧下で乾固させる
ことにより、標題の化合物5.19g を得た（収率100
％）。
【００８１】(b) 標記化合物（Ｉ-1）の合成 アンモニア水10mlに前記(a) で得られた化合物0.5gを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え不溶物を
濾去した後、ろ液をエーテルで抽出した。水層を塩酸で
弱酸性にして析出した結晶を濾取し、標題化合物0.39g
を得た。
え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え不溶物を
濾去した後、ろ液をエーテルで抽出した。水層を塩酸で
弱酸性にして析出した結晶を濾取し、標題化合物0.39g
を得た。
【００８２】収率：82％ 融点：157 〜158 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.70-1.76(2
H,m),2.34(3H,s),2.65(2H,t,J=7.7Hz),3.92(2H,s),5.27
(2H,s),6.07(2H,s),7.00-7.78(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1445,1400 MS(FAB)m/z ：520(M+1) 実施例２：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4 ＝メチル基、ｍ
＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−６−メ
チル−２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジ
ン−４−オンを調製した。
H,m),2.34(3H,s),2.65(2H,t,J=7.7Hz),3.92(2H,s),5.27
(2H,s),6.07(2H,s),7.00-7.78(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1445,1400 MS(FAB)m/z ：520(M+1) 実施例２：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4 ＝メチル基、ｍ
＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−６−メ
チル−２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジ
ン−４−オンを調製した。
【００８３】40％ジメチルアミン水溶液10mlに実施例１
(a) で得られた化合物0.5gを加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液に水を加え不溶物を濾去後、ろ液をエーテル
で抽出した。水層を塩酸で弱酸性にし、析出した結晶を
濾取し、標題化合物0.40g を得た。
(a) で得られた化合物0.5gを加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液に水を加え不溶物を濾去後、ろ液をエーテル
で抽出した。水層を塩酸で弱酸性にし、析出した結晶を
濾取し、標題化合物0.40g を得た。
【００８４】収率：80％ 融点：160 〜161 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.66-1.77(2
H,m),2.33(3H,s),2.65(2H,t,J=7.7Hz),2.92(3H,s),2.96
(3H,s),3.87(2H,s),5.21(2H,s),7.00-7.80(12H,m) IR(KBr)cm-1：1655,1605,1580,1540 1445,1400 MS(FAB)m/z ：548(M+1) 実施例３：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ３及びＲ４ ＝ピペラジン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−（１−ピペラジノ）カルボニルベンジル）−２
−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
オンを調製した。
H,m),2.33(3H,s),2.65(2H,t,J=7.7Hz),2.92(3H,s),2.96
(3H,s),3.87(2H,s),5.21(2H,s),7.00-7.80(12H,m) IR(KBr)cm-1：1655,1605,1580,1540 1445,1400 MS(FAB)m/z ：548(M+1) 実施例３：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ３及びＲ４ ＝ピペラジン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−（１−ピペラジノ）カルボニルベンジル）−２
−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
オンを調製した。
【００８５】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルエタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を
得た。この残渣をクロロホルム：メタノール（４：１）
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物0.24g を得た。
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルエタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を
得た。この残渣をクロロホルム：メタノール（４：１）
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物0.24g を得た。
【００８６】収率：71％ 融点：124 〜125 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.64-1.70(2
H,m),2.44(3H,s),2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.78(4H,m),3.16
(4H,m),3.92(2H,s),5.34(2H,s),7.00-7.80(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1440,1290 実施例４：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝アミノエチル基、Ｒ4 ＝水素、
ｍ＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−
アミノエチルアミノカルボニルベンジル）−６−メチル
−２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−
４−オンの調製 参考例４で得られた化合物0.3gをジクロルメタン30mlに
溶解し、エチレンジアミン0.5g、1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（WSC ）0.15
g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に水を加えた
後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジクロルエタン
層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を得
た。この残渣を、クロロホルム：メタノール（４：１）
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物0.20g を得た。
H,m),2.44(3H,s),2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.78(4H,m),3.16
(4H,m),3.92(2H,s),5.34(2H,s),7.00-7.80(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1440,1290 実施例４：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝アミノエチル基、Ｒ4 ＝水素、
ｍ＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−
アミノエチルアミノカルボニルベンジル）−６−メチル
−２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−
４−オンの調製 参考例４で得られた化合物0.3gをジクロルメタン30mlに
溶解し、エチレンジアミン0.5g、1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（WSC ）0.15
g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に水を加えた
後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジクロルエタン
層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を得
た。この残渣を、クロロホルム：メタノール（４：１）
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物0.20g を得た。
【００８７】収率：60％ 融点：135 〜137 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.54-1.60(2
H,m),2.23(3H,s),2.44(2H,t,J=7.7Hz),2.58(2H,m),3.26
(2H,m),3.79(2H,s),5.16(2H,s),6.90-7.90(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1605,1585,1540,1440 実施例５：本発明化合物（Ｉ-2）の合成 本発明化合物（Ｉ-2）の例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ
2 ＝エチル基、Ｒ3 及びＲ4 ＝ピペラジン環、ｍ＝１、
ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−エチル−２−メ
チル−５−（３−（1-ピペラジノ）カルボニルベンジ
ル）−４−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メトキシピリミジンを調製し
た。
H,m),2.23(3H,s),2.44(2H,t,J=7.7Hz),2.58(2H,m),3.26
(2H,m),3.79(2H,s),5.16(2H,s),6.90-7.90(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1605,1585,1540,1440 実施例５：本発明化合物（Ｉ-2）の合成 本発明化合物（Ｉ-2）の例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ
2 ＝エチル基、Ｒ3 及びＲ4 ＝ピペラジン環、ｍ＝１、
ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−エチル−２−メ
チル−５−（３−（1-ピペラジノ）カルボニルベンジ
ル）−４−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メトキシピリミジンを調製し
た。
【００８８】参考例５で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルエタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去して残渣
を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール（４：
１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標記化合物0.23g を得た。
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルエタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去して残渣
を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール（４：
１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標記化合物0.23g を得た。
【００８９】収率：68％ 融点：118 〜120 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.89(3H,s),
3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.30-3.80(8H,m),4.02(2H,s),5.48
(2H,s),7.07-7.75(12H,m) IR(KBr)cm-1：1630,1610,1580,1470,1440,1425 実施例６：本発明化合物（Ｉ-2）の合成 本発明化合物（Ｉ-2）の例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ
2 ＝エチル基、Ｒ3 ＝アミノエチル基、Ｒ4 ＝水素、ｍ
＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−ア
ミノエチルアミノカルボニルベンジル）−６−エチル−
２−メチル−４−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリミジンを調
製した。
3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.30-3.80(8H,m),4.02(2H,s),5.48
(2H,s),7.07-7.75(12H,m) IR(KBr)cm-1：1630,1610,1580,1470,1440,1425 実施例６：本発明化合物（Ｉ-2）の合成 本発明化合物（Ｉ-2）の例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ
2 ＝エチル基、Ｒ3 ＝アミノエチル基、Ｒ4 ＝水素、ｍ
＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−ア
ミノエチルアミノカルボニルベンジル）−６−エチル−
２−メチル−４−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリミジンを調
製した。
【００９０】参考例５で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解し、エチレンジアミン0.5g、1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC ）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルエタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール
（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標記化合物0.20g を得た。
メタン30mlに溶解し、エチレンジアミン0.5g、1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC ）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルエタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール
（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標記化合物0.20g を得た。
【００９１】収率：58％ 融点：144 〜146 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：1.13(3H,t,J=7.4Hz),2.44(3H,s),
2.61(2H,q,J=7.4Hz),2.64(2H,m),3.24(2H,m),3.87(2H,
s),5.17(2H,s),6.85-7.76(12H,m) IR(KBr)cm-1：1640,1605,1580,1420,1345 実施例７：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝ピペリジン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−（１−ピペリジノ）カルボニルベンジル）−２
−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
オンを調製した。
2.61(2H,q,J=7.4Hz),2.64(2H,m),3.24(2H,m),3.87(2H,
s),5.17(2H,s),6.85-7.76(12H,m) IR(KBr)cm-1：1640,1605,1580,1420,1345 実施例７：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝ピペリジン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−（１−ピペリジノ）カルボニルベンジル）−２
−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
オンを調製した。
【００９２】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解した。これにピペリジン0.074g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
33g を得た。
メタン30mlに溶解した。これにピペリジン0.074g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
33g を得た。
【００９３】収率：98％ 融点：114 〜115 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.48-1.66(6
H,m),1.66-1.72(2H,m),2.31(3H,s),2.60(2H,t,J=7.7H
z),3.28(2H,m),3.54(2H,m),3.87(2H,s),5.17(2H,s),6.8
4-7.78(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1540,1445,1285 実施例８：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝ベンジル基、Ｒ4 ＝水素、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−ベン
ジルアミノカルボニルベンジル）−６−メチル−２−プ
ロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピリジン−４−オン
を調製した。
H,m),1.66-1.72(2H,m),2.31(3H,s),2.60(2H,t,J=7.7H
z),3.28(2H,m),3.54(2H,m),3.87(2H,s),5.17(2H,s),6.8
4-7.78(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1540,1445,1285 実施例８：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝ベンジル基、Ｒ4 ＝水素、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−ベン
ジルアミノカルボニルベンジル）−６−メチル−２−プ
ロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピリジン−４−オン
を調製した。
【００９４】参考例４で得られた化合物0.2gをジクロル
メタン30mlに溶解した。これにベンジルアミン0.065g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.08g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.19g を得た。
メタン30mlに溶解した。これにベンジルアミン0.065g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.08g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.19g を得た。
【００９５】収率：82％ 融点：124 〜125 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.71(2
H,m),2.26(3H,s),2.58(2H,t,J=7.4Hz),3.87(2H,s),4.37
(2H,s),5.16(2H,s),6.94-7.81(17H,m) IR(KBr)cm-1：1645,1605,1585,1540,1455 実施例９：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝Ｎ−メチルピペラジン
環、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メ
チル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルベンジル）−２−プロピル−３−［２´−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルピリミジン−４−オンを調製した。
H,m),2.26(3H,s),2.58(2H,t,J=7.4Hz),3.87(2H,s),4.37
(2H,s),5.16(2H,s),6.94-7.81(17H,m) IR(KBr)cm-1：1645,1605,1585,1540,1455 実施例９：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝Ｎ−メチルピペラジン
環、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メ
チル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルベンジル）−２−プロピル−３−［２´−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルピリミジン−４−オンを調製した。
【００９６】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これに1-メチルピペラジン0.08
6g、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌
した。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸
を加えた。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩
水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、
クロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化
合物0.25g を得た。
メタン40mlに溶解した。これに1-メチルピペラジン0.08
6g、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌
した。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸
を加えた。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩
水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、
クロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化
合物0.25g を得た。
【００９７】収率：72％ 融点：115 〜116 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.65-1.76(2
H,m),2.40(3H,s),2.47(3H,s),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.84
(4H,m),3.23(4H,m),3.86(2H,s),5.23 (2H,s),6.69-7.83
(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1460,1440 MS(FAB)m/z ：603(M+1) 実施例１０：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝チオモルホリン環、ｍ
＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−
２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］−５−（３−（チオモ
ルホリン−４−イル）カルボニルベンジル）メチルピリ
ミジン−４−オンを調製した。
H,m),2.40(3H,s),2.47(3H,s),2.54(2H,t,J=7.4Hz),2.84
(4H,m),3.23(4H,m),3.86(2H,s),5.23 (2H,s),6.69-7.83
(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1460,1440 MS(FAB)m/z ：603(M+1) 実施例１０：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝チオモルホリン環、ｍ
＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−
２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］−５−（３−（チオモ
ルホリン−４−イル）カルボニルベンジル）メチルピリ
ミジン−４−オンを調製した。
【００９８】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これにチオモルホリン0.089g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.31g を得た。
メタン40mlに溶解した。これにチオモルホリン0.089g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.31g を得た。
【００９９】収率：88％ 融点：117 〜118 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.75(2
H,m),2.32(3H,s),2.55(4H,m),2.62(2H,t,J=7.4Hz),3.62
(4H,m),3.87(2H,s),5.20(2H,s),6.91-7.82(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1460,1440 MS(FAB)m/z ：６０６（Ｍ＋１） 実施例１１：本発明化合物（Ｉ−１）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝ピロリジン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−２
−プロピル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）カル
ボニルベンジル）−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
−４−オンを調製した。
H,m),2.32(3H,s),2.55(4H,m),2.62(2H,t,J=7.4Hz),3.62
(4H,m),3.87(2H,s),5.20(2H,s),6.91-7.82(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1460,1440 MS(FAB)m/z ：６０６（Ｍ＋１） 実施例１１：本発明化合物（Ｉ−１）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝ピロリジン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−２
−プロピル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）カル
ボニルベンジル）−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
−４−オンを調製した。
【０１００】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これにピロリジン0.061g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
メタン40mlに溶解した。これにピロリジン0.061g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
【０１０１】収率：76％ 融点：89〜90℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.68-1.77(2
H,m),1.83(4H,m),2.33(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.41
(4H,m),3.89(2H,s),5.21(2H,s),6.93-7.81(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1450 MS(FAB)m/z ：574(M+1) 実施例１２：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝モルホリン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−（モルホリノカルボニルベンジル）−２−プロ
ピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−オンを
調製した。
H,m),1.83(4H,m),2.33(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.41
(4H,m),3.89(2H,s),5.21(2H,s),6.93-7.81(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1450 MS(FAB)m/z ：574(M+1) 実施例１２：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝モルホリン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−（モルホリノカルボニルベンジル）−２−プロ
ピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−オンを
調製した。
【０１０２】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これにモルホリン0.075g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
メタン40mlに溶解した。これにモルホリン0.075g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルエタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
【０１０３】収率：74％ 融点：91〜92℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.70-1.78(2
H,m),2.34(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.39(4H,m),3.62
(4H,m),3.88(2H,s),5.22(2H,s),6.94-7.86(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1440 MS(FAB)m/z ：590(M+1) 実施例１３：アンジオテンシンII（ＡII）受容体結合試
験 実施例１〜１２で調製した実施例化合物および対照化合
物について、アンジオテンシンII（ＡII）受容体結合試
験を行った。その結果を以下に示す。 (a) ＡII受容体標品の調製 ５週齢のWistar系雄性ラット（日本チャールスリバー）
より肝臓を摘出した。これに９倍容の下記ホモジナイズ
用バッファーを加えてホモジナイズし、10％ホモジネー
トを作製した。ホモジネートを3000×Ｇで15分間遠心分
離し、上清を集めた。集めた上清を50000 ×Ｇで30分間
遠心分離し、沈渣を得た。得られた沈渣に20mlのホモジ
ナイズ用バッファーを加え再懸濁してＡII受容体標品と
した。使用時まで−80℃で凍結保存した。
H,m),2.34(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.39(4H,m),3.62
(4H,m),3.88(2H,s),5.22(2H,s),6.94-7.86(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1440 MS(FAB)m/z ：590(M+1) 実施例１３：アンジオテンシンII（ＡII）受容体結合試
験 実施例１〜１２で調製した実施例化合物および対照化合
物について、アンジオテンシンII（ＡII）受容体結合試
験を行った。その結果を以下に示す。 (a) ＡII受容体標品の調製 ５週齢のWistar系雄性ラット（日本チャールスリバー）
より肝臓を摘出した。これに９倍容の下記ホモジナイズ
用バッファーを加えてホモジナイズし、10％ホモジネー
トを作製した。ホモジネートを3000×Ｇで15分間遠心分
離し、上清を集めた。集めた上清を50000 ×Ｇで30分間
遠心分離し、沈渣を得た。得られた沈渣に20mlのホモジ
ナイズ用バッファーを加え再懸濁してＡII受容体標品と
した。使用時まで−80℃で凍結保存した。
【０１０４】ホモジナイズ用バッファー 10mM HEPES * ( pH7.4 ) 0.2% ウシ血清アルブミン 10μM ペプスタチンA 10μM ベスタチン 10μM ロイペプチン 10μM カプトプリル 100μM ふっ化フェニルメタンスルホニル ＊HEPES ：N-（2-ヒドロキシエチル) ピペラジン-N'-2-
エタンスルホン酸 (b) ＡII受容体結合試験 試験管に、最終濃度0.5nM の［ 3H]−ＡIIおよび数段階
に希釈した被験化合物（実施例化合物または対照化合
物）を分注した。化合物非存在対照には、化合物溶液の
代わりに同量のアッセイバッファーを分注した。また、
非特異的結合の測定には更に最終濃度10-5M の非標識Ａ
IIを加えた。あらかじめ、上記(a) で得られた受容体標
品を解凍し、総蛋白質含量が250 μg/mlとなるように下
記のアッセイ用バッファーで希釈しておき、これを各試
験管に加えて結合反応を開始させた（１試験管当たりの
反応量は約１ml）。25℃で1 時間インキュベートした
後、反応混合液をガラス繊維フィルター(Whatman GF/B
filter) を介して吸引濾過して未反応の［ 3H]−ＡIIを
除去して反応を停止させた。フィルターを洗浄用バッフ
ァー(10mM HEPES,pH7.4)ですすいだ後、液シンチレーシ
ョンカウンター(Beckman) を用いて、フィルターに吸着
した放射線量（受容体結合部分）を測定した。前述の計
算方法でＩＣ50値を算出した。結果は表１に示した。
エタンスルホン酸 (b) ＡII受容体結合試験 試験管に、最終濃度0.5nM の［ 3H]−ＡIIおよび数段階
に希釈した被験化合物（実施例化合物または対照化合
物）を分注した。化合物非存在対照には、化合物溶液の
代わりに同量のアッセイバッファーを分注した。また、
非特異的結合の測定には更に最終濃度10-5M の非標識Ａ
IIを加えた。あらかじめ、上記(a) で得られた受容体標
品を解凍し、総蛋白質含量が250 μg/mlとなるように下
記のアッセイ用バッファーで希釈しておき、これを各試
験管に加えて結合反応を開始させた（１試験管当たりの
反応量は約１ml）。25℃で1 時間インキュベートした
後、反応混合液をガラス繊維フィルター(Whatman GF/B
filter) を介して吸引濾過して未反応の［ 3H]−ＡIIを
除去して反応を停止させた。フィルターを洗浄用バッフ
ァー(10mM HEPES,pH7.4)ですすいだ後、液シンチレーシ
ョンカウンター(Beckman) を用いて、フィルターに吸着
した放射線量（受容体結合部分）を測定した。前述の計
算方法でＩＣ50値を算出した。結果は表１に示した。
【０１０５】アッセイ用バッファー 10mM HEPES ( pH7.4 ) 0.2% ウシ血清アルブミン １０ｍＭ ＭｇＣｌ２
【０１０６】
【表１】
【０１０７】実施例１４：ＡＩＩ誘発血圧上昇の抑制試
験 実施例１〜３で調製した実施例化合物および対照化合物
（実施例１３対照化合物Ｂと同じ）の、ＡII誘発血圧上
昇の抑制試験の結果を示す。
験 実施例１〜３で調製した実施例化合物および対照化合物
（実施例１３対照化合物Ｂと同じ）の、ＡII誘発血圧上
昇の抑制試験の結果を示す。
【０１０８】体重 260〜350gの８〜９週齢のWister系雄
性ラット（日本チャールスリバー）を一晩絶食させた。
絶食したラットをウレタンで麻酔し、ヘパリン溶液で満
たしたカテーテルを、頚動脈および頚静脈に挿入した。
このラットに、10mg／kgの塩化ヘキサメトニウムを皮下
投与し、更に20〜30分後に30mg／kgのカプトプリル（Ａ
ＣＥ阻害剤、シグマ社製、商品名）を投与した。
性ラット（日本チャールスリバー）を一晩絶食させた。
絶食したラットをウレタンで麻酔し、ヘパリン溶液で満
たしたカテーテルを、頚動脈および頚静脈に挿入した。
このラットに、10mg／kgの塩化ヘキサメトニウムを皮下
投与し、更に20〜30分後に30mg／kgのカプトプリル（Ａ
ＣＥ阻害剤、シグマ社製、商品名）を投与した。
【０１０９】頚動脈カテーテルから圧トランスデューサ
を介して、血圧をポリグラフでモニタリングし、同時に
レコーダで記録した。頚静脈カテーテルから 0.3μg ／
kgのＡIIを投与し、一過性の血圧上昇を誘発した。この
誘発を15〜30分毎に数回繰り返して、昇圧反応の大きさ
を安定させた。その後、頚静脈カテーテルから本発明の
化合物又は対照化合物を１mg／kgとなるよう静脈内投与
した。化合物投与後、180分までＡIIの一定量投与を繰
り返し行い、血圧を測定した。前述のように、化合物に
よる昇圧抑制作用をパーセンテージで求めた。１化合物
に付、４〜６例実験を測定を行い、平均値を求めた。結
果は表２に示した。
を介して、血圧をポリグラフでモニタリングし、同時に
レコーダで記録した。頚静脈カテーテルから 0.3μg ／
kgのＡIIを投与し、一過性の血圧上昇を誘発した。この
誘発を15〜30分毎に数回繰り返して、昇圧反応の大きさ
を安定させた。その後、頚静脈カテーテルから本発明の
化合物又は対照化合物を１mg／kgとなるよう静脈内投与
した。化合物投与後、180分までＡIIの一定量投与を繰
り返し行い、血圧を測定した。前述のように、化合物に
よる昇圧抑制作用をパーセンテージで求めた。１化合物
に付、４〜６例実験を測定を行い、平均値を求めた。結
果は表２に示した。
【０１１０】
【表２】
【０１１１】実施例１５：毒性試験 実施例２，３、４、６で製造した実施例化合物の毒性試
験を行った。４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウスに、実施
例化合物を500mg/kg腹腔内投与した。マウスは１化合物
につき10匹使用し、２週間観察を行った。その結果、す
べての投与群において死亡例は認められなかった。
験を行った。４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウスに、実施
例化合物を500mg/kg腹腔内投与した。マウスは１化合物
につき10匹使用し、２週間観察を行った。その結果、す
べての投与群において死亡例は認められなかった。
【０１１２】実施例１６：製剤例 以下に、上記実施例１〜４で製造した実施例化合物を用
いて、これを有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤の例を示す。
いて、これを有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤の例を示す。
【０１１３】製剤例１ 実施例１の化合物 ２０g 乳糖 １００gトウモロコシデンプン 36g 微結晶セルロース ３０g カルボキシメチルセルロースカルシウム １０g ステアリン酸マグネシウム ４g 上記組成の成分を均一に混合し、本発明化合物として１
錠当たり２００mgを含有する錠剤とした。
錠当たり２００mgを含有する錠剤とした。
【０１１４】製剤例２ 実施例２の化合物 ２０g 乳糖 ３１５g トウモロコシデンプン １２５g 微結晶セルロース ２５g 上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化し、顆粒剤とし
た。
た。
【０１１５】製剤例３ 実施例３の化合物 ２０g 乳糖 １００g 微結晶セルロース ７０g ステアリン酸マグネシウム １０g 上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化した。これを本
発明化合物として１カプセル当たり２００mgを含有する
ようにゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤とした。
発明化合物として１カプセル当たり２００mgを含有する
ようにゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤とした。
【０１１６】製剤例４ 実施例４の化合物のナトリウム塩 ５g ブドウ糖 ５０gベンジルアルコール 10g 上記組成の成分を全量1000mlになるよう注射用蒸留水に
溶解した。これを１mlづつアンプルに封入し、本化合物
の塩として１アンプル当たり５mgを含有する注射剤とし
た。
溶解した。これを１mlづつアンプルに封入し、本化合物
の塩として１アンプル当たり５mgを含有する注射剤とし
た。
【０１１７】
【発明の効果】上述のごとく、本発明化合物（Ｉ）は、
優れたアンジオテンシンII（ＡII）拮抗作用及び血圧降
下作用を有し、安全性も高い。従って、本発明化合物を
有効成分として含有する本発明のＡII拮抗剤は、ＡIIを
原因とする疾病、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、
動脈硬化症などの循環器病の治療薬として有用である。
優れたアンジオテンシンII（ＡII）拮抗作用及び血圧降
下作用を有し、安全性も高い。従って、本発明化合物を
有効成分として含有する本発明のＡII拮抗剤は、ＡIIを
原因とする疾病、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、
動脈硬化症などの循環器病の治療薬として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年２月２０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】ハロゲン原子とは、周期律表第７族に属す
る典型元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が含まれる。置換していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基などが挙げられる。
る典型元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が含まれる。置換していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えば炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルキル基、炭素数１〜６（好ましくは１〜
４）の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基などが挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】Ａが基（A1）である場合、下記一般式（Ｉ
-1）で示される本発明化合物は、下記一般式（VII ）と
（VIII）で示される化合物とを反応させてピリミジン環
を形成させた後、前述の方法でＲ6 をテトラゾリル基に
変換して得られる。
-1）で示される本発明化合物は、下記一般式（VII ）と
（VIII）で示される化合物とを反応させてピリミジン環
を形成させた後、前述の方法でＲ6 をテトラゾリル基に
変換して得られる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】一方、Ａが基（A2）である場合は、まず下
記一般式（IX）と（X ）で示される化合物を反応させ
る。この反応条件は、前述した第一の例における化合物
（II）と化合物（III ）から化合物（IV）を得る条件と
同様である。その後、得られた化合物のＲ6 を、前述の
方法でテトラゾリル基に変換して、下記一般式（Ｉ-2）
で示される本発明化合物を製造する。
記一般式（IX）と（X ）で示される化合物を反応させ
る。この反応条件は、前述した第一の例における化合物
（II）と化合物（III ）から化合物（IV）を得る条件と
同様である。その後、得られた化合物のＲ6 を、前述の
方法でテトラゾリル基に変換して、下記一般式（Ｉ-2）
で示される本発明化合物を製造する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】本発明化合物のＡII拮抗作用は、次に示す
ＡII受容体結合試験によって確認できる。まず、ラット
肝より調製したＡII受容体標品に、放射性リガンド（［
3H]-AII）を結合させる。この放射性リガンドのＡII受
容体に対する特異的結合は、本発明化合物を添加して置
換することにより阻害される。この置換が平衡状態に達
するに充分な時間、ＡII受容体標品を、放射性リガン
ド、本発明化合物または対照化合物またはバッファー
（化合物非存在対照）と一緒にインキュベートする。そ
の後、フィルターにより非結合リガンドを分離して除
き、フィルター上に残留した放射線量（化合物存在時：
Ｙ、化合物非存在時：Ｔとする）を測定する。被験化合
物は数段階に希釈して用い、各々の濃度における結合放
射線量を求める。一方、化合物非存下に、上記と同濃度
の［ 3H]-AIIと共に大過剰（約103 倍）の非放射性リガ
ンド（ＡII）を受容体標品に添加して、同様に反応し、
非特異的結合の放射線量（NS）を求める。Ｙ−NS、Ｔ−
NSを、特異的結合の放射線量とする。
ＡII受容体結合試験によって確認できる。まず、ラット
肝より調製したＡII受容体標品に、放射性リガンド（［
3H]-AII）を結合させる。この放射性リガンドのＡII受
容体に対する特異的結合は、本発明化合物を添加して置
換することにより阻害される。この置換が平衡状態に達
するに充分な時間、ＡII受容体標品を、放射性リガン
ド、本発明化合物または対照化合物またはバッファー
（化合物非存在対照）と一緒にインキュベートする。そ
の後、フィルターにより非結合リガンドを分離して除
き、フィルター上に残留した放射線量（化合物存在時：
Ｙ、化合物非存在時：Ｔとする）を測定する。被験化合
物は数段階に希釈して用い、各々の濃度における結合放
射線量を求める。一方、化合物非存下に、上記と同濃度
の［ 3H]-AIIと共に大過剰（約103 倍）の非放射性リガ
ンド（ＡII）を受容体標品に添加して、同様に反応し、
非特異的結合の放射線量（NS）を求める。Ｙ−NS、Ｔ−
NSを、特異的結合の放射線量とする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７７】収率：94％ 融点：128 〜130 ℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.56-1.64
(2H,m),2.23(3H,s),2.59(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,s),5.
31(2H,s),7.09(4H,s),7.35-7.80 (8H,m) IR(KBr)cm-1：2970,1705,1650,1535 MS(FAB)m/z ：521(M+1) 参考例５：中間体(Va-2)の合成 前記化合物(Va-2)の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３−
カルボキシベンジル）−６−エチル−２−メチル−４−
［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メトキシピリミジンを調製した。
(2H,m),2.23(3H,s),2.59(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,s),5.
31(2H,s),7.09(4H,s),7.35-7.80 (8H,m) IR(KBr)cm-1：2970,1705,1650,1535 MS(FAB)m/z ：521(M+1) 参考例５：中間体(Va-2)の合成 前記化合物(Va-2)の１例として、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2
＝エチル基、Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１、ｎ＝１である５−（３−
カルボキシベンジル）−６−エチル−２−メチル−４−
［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メトキシピリミジンを調製した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８５】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を
得た。この残渣をクロロホルム：メタノール（４：１）
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物0.24g を得た。
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を
得た。この残渣をクロロホルム：メタノール（４：１）
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物0.24g を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８６】収率：71％ 融点：124 〜125 ℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.64-1.70(2
H,m),2.44(3H,s),2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.78(4H,m),3.16
(4H,m),3.92(2H,s),5.34(2H,s),7.00-7.80(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1440,1290 実施例４：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝アミノエチル基、Ｒ4 ＝水素、
ｍ＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−
アミノエチルアミノカルボニルベンジル）−６−メチル
−２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−
４−オンを調製した。参考例４で得られた化合物0.3gを
ジクロルメタン30mlに溶解し、エチレンジアミン0.5g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（WSC ）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。
反応液に水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し、残渣を得た。この残渣を、クロロホルム：メタ
ノール（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、標記化合物0.20g を得た。
H,m),2.44(3H,s),2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.78(4H,m),3.16
(4H,m),3.92(2H,s),5.34(2H,s),7.00-7.80(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1540,1440,1290 実施例４：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3＝アミノエチル基、Ｒ4 ＝水素、
ｍ＝１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である５−（３−
アミノエチルアミノカルボニルベンジル）−６−メチル
−２−プロピル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−
４−オンを調製した。参考例４で得られた化合物0.3gを
ジクロルメタン30mlに溶解し、エチレンジアミン0.5g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（WSC ）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。
反応液に水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し、残渣を得た。この残渣を、クロロホルム：メタ
ノール（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、標記化合物0.20g を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８８】参考例５で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去して残渣
を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール（４：
１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標記化合物0.23g を得た。
メタン30mlに溶解し、無水ピペラジン0.7g、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去して残渣
を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール（４：
１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標記化合物0.23g を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９０】参考例５で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解し、エチレンジアミン0.5g、1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC ）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール
（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標記化合物0.20g を得た。
メタン30mlに溶解し、エチレンジアミン0.5g、1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
（WSC ）0.15g を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に
水を加えた後、pH6 〜7 になるまで塩酸を加えた。ジク
ロルメタン層を分液し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
残渣を得た。この残渣を、クロロホルム：メタノール
（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標記化合物0.20g を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９２】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン30mlに溶解した。これにピペリジン0.074g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
33g を得た。
メタン30mlに溶解した。これにピペリジン0.074g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
33g を得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９４】参考例４で得られた化合物0.2gをジクロル
メタン30mlに溶解した。これにベンジルアミン0.065g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.08g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.19g を得た。
メタン30mlに溶解した。これにベンジルアミン0.065g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.08g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.19g を得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９６】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これに1-メチルピペラジン0.08
6g、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌
した。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸
を加えた。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩
水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、
クロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化
合物0.25g を得た。
メタン40mlに溶解した。これに1-メチルピペラジン0.08
6g、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌
した。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸
を加えた。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩
水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、
クロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化
合物0.25g を得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９８】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これにチオモルホリン0.089g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.31g を得た。
メタン40mlに溶解した。これにチオモルホリン0.089g、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を
加えた。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水
で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、ク
ロロホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合
物0.31g を得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１００】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これにピロリジン0.061g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
メタン40mlに溶解した。これにピロリジン0.061g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０１】収率：76％ 融点：89〜90℃1 H-NMR(CDCl3 ) δ：0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.68-1.77(2
H,m),1.83(4H,m),2.33(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.41
(4H,m),3.89(2H,s),5.21(2H,s),6.93-7.81(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1450 MS(FAB)m/z ：574(M+1) 実施例１２：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝モルホリン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−モルホリノカルボニル）ベンジル−２−プロピ
ル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−オンを調
製した。
H,m),1.83(4H,m),2.33(3H,s),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.41
(4H,m),3.89(2H,s),5.21(2H,s),6.93-7.81(12H,m) IR(KBr)cm-1：1650,1600,1580,1540,1450 MS(FAB)m/z ：574(M+1) 実施例１２：本発明化合物（Ｉ-1）の合成 本発明化合物（Ｉ-1）の例として、Ｒ1 ＝プロピル基、
Ｒ2 ＝メチル基、Ｒ3及びＲ4 ＝モルホリン環、ｍ＝
１、ｎ＝１、Ｂ＝テトラゾリル基である６−メチル−５
−（３−モルホリノカルボニル）ベンジル−２−プロピ
ル−３−［２´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−オンを調
製した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０２】参考例４で得られた化合物0.3gをジクロル
メタン40mlに溶解した。これにモルホリン0.075g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
メタン40mlに溶解した。これにモルホリン0.075g、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ）0.17g を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液に水を加えた後、pH６〜７になるまで塩酸を加え
た。ジクロルメタン層を分液し、これを飽和食塩水で洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を、クロロ
ホルム−メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.
25g を得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０９】頚動脈カテーテルから圧トランスデューサ
を介して、血圧をポリグラフでモニタリングし、同時に
レコーダで記録した。頚静脈カテーテルから 0.3μg ／
kgのＡIIを投与し、一過性の血圧上昇を誘発した。この
誘発を15〜30分毎に数回繰り返して、昇圧反応の大きさ
を安定させた。その後、頚静脈カテーテルから本発明の
化合物又は対照化合物を１mg／kgとなるよう静脈内投与
した。化合物投与後、180分までＡIIの一定量投与を繰
り返し行い、血圧を測定した。前述のように、化合物に
よる昇圧抑制作用をパーセンテージで求めた。１化合物
に付、４〜６例測定を行い、平均値を求めた。結果は表
２に示した。
を介して、血圧をポリグラフでモニタリングし、同時に
レコーダで記録した。頚静脈カテーテルから 0.3μg ／
kgのＡIIを投与し、一過性の血圧上昇を誘発した。この
誘発を15〜30分毎に数回繰り返して、昇圧反応の大きさ
を安定させた。その後、頚静脈カテーテルから本発明の
化合物又は対照化合物を１mg／kgとなるよう静脈内投与
した。化合物投与後、180分までＡIIの一定量投与を繰
り返し行い、血圧を測定した。前述のように、化合物に
よる昇圧抑制作用をパーセンテージで求めた。１化合物
に付、４〜６例測定を行い、平均値を求めた。結果は表
２に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 403/10 239:24 257:04） (Ｃ０７Ｄ 403/12 239:24 257:04） (72)発明者 水田 正 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 佐藤 宏亮 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 西郷 朋子 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン
誘導体およびその薬理学的に許容され得る塩。 【化１】 上記一般式（Ｉ）において、式中のＡは次式（A1）又は
（A2）で示される基を表し、Ｂはテトラゾリル基を、ｎ
は１〜２の整数を表す。 【化２】 【化３】 但し、式（A1）（A2）において、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｘ及びｍ
は夫々次のものを表す。 Ｒ1 およびＲ2 ：同一でも又は異なってもよく、夫々が
独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、アセチル基、ハロゲン原子または置換されて
いてもよいフェニル基を示す。 Ｒ3 およびＲ4 ：同一でも又は異なってもよく、夫々が
独立に、水素原子、低級アルキル基、またはＲ3 とＲ4
が一緒になって形成するＮ、Ｓ、Ｏ若しくはアルキル化
されたＮを含んでもよい５又は６員環を示す。 Ｘ：Ｏ、ＮＨまたはS(O)p （式中p は０〜２の整数を示
す）を示す。 ｍ：１〜２の整数を示す。 - 【請求項２】請求項１の一般式（Ｉ）で示されるピリミ
ジン誘導体および薬理学的に許容され得るそれらの塩を
有効成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10856794A JPH07316055A (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | 置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10856794A JPH07316055A (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | 置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316055A true JPH07316055A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=14488105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10856794A Pending JPH07316055A (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | 置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07316055A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012534A1 (fr) * | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Regulateurs des recepteurs actives par le proliferateur des peroxisomes |
-
1994
- 1994-05-23 JP JP10856794A patent/JPH07316055A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012534A1 (fr) * | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Regulateurs des recepteurs actives par le proliferateur des peroxisomes |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI99012C (fi) | Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| JP3939246B2 (ja) | インドロキナゾリノン類 | |
| EP2919779A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| WO2016196646A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| EP4100005A1 (en) | Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof | |
| JP2000063363A (ja) | 新規なトリアゾール誘導体 | |
| JPWO2005030773A1 (ja) | 新規ピラゾロピリミジン誘導体 | |
| ES2253640T3 (es) | Derivados de tetrahidropirano. | |
| JP2002053577A (ja) | 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品 | |
| JP3295277B2 (ja) | 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体 | |
| WO2020210831A1 (en) | Inhibitors of cd40-cd154 binding | |
| JPH07316055A (ja) | 置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| WO1997010214A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant | |
| TW201245180A (en) | Novel phenylpyridine derivatives and medicament comprising the derivatives | |
| JP3169413B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| JPH07157485A (ja) | 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| JPH0841053A (ja) | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 | |
| JP3032844B2 (ja) | ピリミジンジオン誘導体 | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JPH07179456A (ja) | アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| WO1995016677A1 (fr) | Nouveau derive de pyrimidine et composition medicinale | |
| JPH05331164A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体 | |
| EP1828162A1 (en) | Tetrazolyl-methylene amino acid derivatives | |
| AU759274B2 (en) | 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use |