明 細 書 メラニン凝集ホルモン拮抗剤 技術分野
本発明は、 肥満症の予防 ·治療剤などとして有用なメラニン凝集ホルモン 拮抗剤に関する。 背景技術
摂食行動はヒトを含め、 多くの生物にとって、 欠くことの出来ない行為で ある。 そのため、 摂食行動に異常をきたすと正常な生命活動に狂いが生じ、 疾患につながる場合が多い。 近年、 食事環境の変化に伴い、 肥満が社会的な 問題になりつつある。 肥満はさらに糖尿病、 高血圧、 動脈硬化症などの生活 習慣病の重大なリスりつァクタ一であるだけでなく、 体重増加が膝などの関 節に過度の負担を与えることにより、 関節炎や疼痛をもたらすことも広く知 られている。 また、 ダイエットブームなどにより、 減量を望む潜在人口も多 い。 一方、 遺伝的あるいはストレスなどの神経症などが原因で起きる過食症 などの摂食障害も多数報告されている。
そのため、 肥満の予防 ' ·治療剤あるいは摂食抑制剤の開発研究が古くから 活発に進められており、 中枢性食欲抑制薬としてはマジンドール (mazindol) が市販されている。
一方、 レブチンに代表される食欲調節因子が最近数多く見いだされつつあ り、 これらの食欲調節因子の働きを制御する新たな抗肥満薬あるいは食欲抑 制薬の開発が進められている。 なかでもメラニン凝集ホルモン (以下、 MCH と略記することもある) は、 視床下部由来のホルモンで、 食欲宂進作用を有 することが知られている。さらに、 MCHノックアウトマウスは日常行動が正常 であるにもかかわらず、 正常マウスと比べて、 摂食量が有意に減少し、 かつ 体重も軽いことが報告されている [ネイチヤー (Nature) 、 396卷、 670頁、 1998年] 。 これらのことから、 MCH拮抗薬ができれば優れた食欲抑制薬ある
いは抗肥満薬になると期待されているが、未だ MCH拮抗作用を有する化合物、 特に非べプチド型化合物は知られていない。 ' 一方、 ァミン誘導体として、 以下の化合物が知られている。
1 ) には、 アミロイド蛋白産生 ·分泌阻害作用を有する式
[式中、 Arは置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置換基を有し ていてもよい縮合芳香族基を示し、
Xは結合手などを示し、
Yは酸素原子または硫黄原子を介していてもよく、 かつ置換基を有していて もよい 2価の C 6脂肪族炭化水素基を示し、
R 1および R 2はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アル キルを示し、 あるいは R 1と R 2は隣接する窒素原子と共に置換基を有してい てもよい含窒素複素環を形成し、
A環は式 一 X— A r (式中、 各記号は前記と同意義を示す) で表される基の 外に置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示し、
B環は、 式 — Y— N I^ R 2 (式中、 各記号は前記と同意義を示す) で表され る基の外に置換基をさらに有していてもよい 4ないし 8員環を示す。ただし、 A環と B環とで形成される縮合環がインドール環のとき、 — X— A r (式中、 各記号は前記と同意義を示す) で表される基は該インドール環の 4一、 6— または 7—位に置換する。 ] で表される化合物またはその塩が記載されてい る。
2 ) W095Z32967には、 5HT1Dアンタゴニスト活性を有し、 食欲不振などの 改善が期待される、 式 ——NR
7R
8
[式中、 Aは、 Rが水素または C
6アルキルである C O N R ;
Qは酸素、 窒素または硫黄から選択される 1ないし 3個のへテロ原子を含む 所望により置換されていてもよい 5ないし 7員の複素環;
R 1は水素、 ハロゲンなど;
R 2および R 3は独立して水素、 ハロゲンなど;
R 4および R 5は独立して水素または C ^6アルキル;
R 6はハロゲン、 ヒドロキシなど;
R 7および R 8は独立して水素、 6アルキルなど;
mは 0ないし 4 ; '
nは 0、 1または 2である] で示される化合物またはその塩が記載されてい る。
3 ) W098/15274には、抗酸化活性を有し、 アルツハイマー病などの改善が 期待される、 式
[式中、 Arはフエニルなどを; Xは一〇一または— S—を; Yは C R 5 R5'— (R5'は Hを、 11 5は—1^などを; Zは一 CH 2—または一 N—を; Rは Hまたは 一 (C1 -C6) アルキルを; R 1および R 2は独立して— (CI— C6) アルキルな どを; R 3は Hなどを; R 4は水素などを; mは 0ないし 2の整数を; Qは 0ま たは 1'を; nは 0ないし 4の整数を; pは 1ないし 6の整数を; tは 1ない し 4の整数を示す] で表される化合物が記載されている。
4 ) EP533266には、 5HT1Dアン夕ゴニスト活性を有し、 食欲不振などの改 善が期待される、 式
C0NH
[式中、 R
1はハロゲンなどを; R
2は八ロゲンなどから選ばれる 1または 2個 の置換基で置換されていてもよいフエニルを; R
3は
を; R 4および R 5は独立して水素、 八ロゲンなどを;. R-11は水素または Cト
6アルキルを示す] で表される化合物が記載されて る。
5) DE2502588には、 小腸肥大症などの改善が期待される、 式
[式中、 R'は、 水素, Me, Etなどの低級アルキルを; NR¾3は、 冊 2,NHMeなど の一級ァミン、 NEt2, NBu2などの二級ァミン、 yrrolidinyl, piperidinyl,' morpholinylなどの環状アミンを; および R5は、 水素, Meなどの低級アル キル、 OMeなどの低級アルコキシ、 ハロゲンを; R6は、 水素, Me,Etなどの低 級アルキルを; R7は、 H, Me, Etなどの低級アルキル、 COR8 (R8はアルコキシ、 ァリールォキシ、 NR9R【° 、 (NR9Rieは、 NH2, MMeなどの置換されててもよい 一級ァミン、 NEt2, NBu2などの二級ァミン、 pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinylなどの環状ァミン))を; Aは、 - CH2- , - (; (¾-などのアルキル鎖 を表す]で表される化合物が記載されている。
6) ジャーナル ォブ ケミカルソサイエティー(J. Che . Soc), 4678 (1962)、 あるいはジャーナル ォブ ヘテロサイクリックケミストリー(L Heterocycl. C em) , 24、 345 (1987)には、 葉酸拮抗作用を有する、 式
[式中、 R1は水素、 Me、 Etなどのアルキルを、 R2は、 水素、 八ロゲン、 カルボ ン酸エステルを表す]で表される化合物が記載されている。
肥満症の予防 ·治療剤などとして有用であり、 経口吸収性に優れ、 かつ安 全なメラニン凝集ホルモン拮抗剤の開発が切望されている。 発明の開示
本発明者らは MCH拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を行なつた結 果、 式
(式中の記号は前記と同意義を示す)で表される化合物に、式: Ar 1— X— (式 中の記号は前記と同意義を示す)で表される基を導入した誘導体が優れた MCH 拮抗作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
1 ) 式
.R'
Ar — X— Ar— Y— N ( I)
R2 .
[式中、 Ar 1は置換基を有していてもよい環状基を;
Xおよび Yは同一または異なって主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一を; Arは置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を;
R 1および R 2は同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示すか、 と 2とは隣接する窒素原子ともに置換基を有し ていてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 R 2は隣接する窒素原子および Yとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 R 2は隣接する窒素原子、 Yおよび Arとともに置換基を有していてもよい含窒 素縮合環を形成していてもよい] で表される化合物またはその塩を含有して なるメラ二ン凝集ホルモン拮抗剤 .;
2 ) R 1および R 2が同一または異なって水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示すか、 R 1と R 2とが隣接する窒素原子ともに置換基を 有していてもよい含窒素複素環を形成する力 R 2が隣接する窒素原子および Yとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する前記 1 ) 記載 の剤;
3 ) .メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である前記 1 ) 記 載の剤;
4 ) 肥満症の予防 ·治療剤である前記 1 ) 記載の剤;
5 ) 式
ノ '···
Ar1— X1 Ar— Y— N
! :, ヽし
[式中、 Ar 1は置換基を有していてもよい環状基を;
X 1は C0NR 8、 NR 8 C0 (R 8は水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C 6 アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル一力ルポニル、ハロゲ ン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニルを示す)、 0C0または C00を; Yは主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サーを;
Arは置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を;
R 1および R 2は同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示すか、 R 1と R 2とは隣接する窒素原子ともに置換基を有し ていてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 R 2は隣接する窒素原子および Yとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 R 2は隣接する窒素原子、 Yおよび Arとともに置換基を有していてもよい含窒 素縮合環を形成していてもよい。 ただし、 X1が CONR (Rは水素原子または C i_6アルキルを示す) であるとき、 Arはハロゲン、 ヒドロキシ、 — 6アル キルまたは C ^6アルコキシをそれぞれ 1または 2個有していてもよいイン ドールまたはベンズォキサゾ一ルでなく ; X1が C0NHであるとき、 Arはァ ルキル、 アルコキシおよび八ロゲンから選ばれる置換基を有していてもよい 4—メチル—2—キノロンでないか、 または 2—ベンゾィルアミノーキナゾ リンでなく ; X1が C00であるとき、 Ar 1は置換基を有していてもよい芳香族 基でない。 ] で表される化合物またはその塩;
6) X1が C0NR8または NR8C0 (R8は水素原子、 ハロゲン化されていてもよ い C ^6アルキル、ハロゲン化されていてもよい Cト6アルキル一カルボニル、 ハロゲン化されていてもよい C ^6アルキルスルホニルを示す) であり、 R1 および R 2が同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示すか、 R 1と R 2とが隣接する窒素原子ともに置換基を有して いてもよい含窒素複素環を形成するか、 R 2が隣接する窒素原子および Yとと もに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する前記 5) 記載の化合 物;
7) Ar 1で示される環状基が芳香族基である前記 5) 記載の化合物;
8) 芳香族基が、 炭素数 6ないし 14の単環式または縮合多環式芳香族炭ィ匕 水素および 5ないし 10員芳香族複素環から選ばれる 2または 3個で形成され る芳香環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基である前記 7) 記載の化 合物;
9) Ar 1が、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルおよ びハロゲン化されていてもよい C ^6アルコキシから選ばれる置換基をそれ ぞれ 1ないし 3個有していてもよいフエニル、 ビフエ二リルまたはフヱニル 一ピリジルである前記 5 ) 記載の化合物;
10) Ar 1が、 置換基を有していてもよい C 6_14ァリ一ルで置換されていて もよぃピペリジニルである前記 5) 記載の化合物;
1 1) X 1が C0NHまたは C00である前記 5 ) 記載の化合物;
12) Arで示される縮合多環式芳香環が炭素数 9ないし 14の縮合多環式芳 香族炭化水素である前記 5) 記載の化合物;
13) Arで示される縮合多環式芳香環が 10員縮合多環式芳香族複素環であ る前記 4) 記載の化合物;
1 ) Arで示される縮合多環式芳香環がキノリンまたはナフ夕レンである前 記 5) 記載の化合物;
1 5) X1'が C0NR8または NR8C0 (R 8は水素原子、 ハロゲン化されていても' よい C アルキル、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル、一力ルポ二 ル、ハロゲン化されていてもよい C卜6アルキルスルホニルを示す)であり、 Arがキノリンまたはナフタレンである前記 5) 記載の化合物;
16) Yで示される主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一が、 — 0—、 — S—、 — CO—、 一SO—、 — S02—、 一 NR8— (R 8は水素原子、 ハロゲン化されてい てもよい Cト 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル一カル ボニル、ハロゲン化されていてもよい C ^6アルキルスルホニルを示す)およ び八ロゲン化されていてもよい 2価の 非環式炭化水素基から選ばれる 1 ないし 3個からなる 2価基である前記 4) 記載の化合物;
17) Yが C ^3アルキレンである前記 5) 記載の化合物;
18) R1と R2とが隣接する窒素原子ともに置換基を有していてもよい含窒 素複素環を形成する前記 4) 記載の化合物;
19) 含窒素複素環がモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 1,3—チアゾリジン、 1H—イミダゾール、 4, 5—ジヒドロ— 1H—イミダゾール、 2, 3—ジヒドロインドール、 】,2, 3, 4—テトラヒドロキノリンまたは 1,2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリンである前記 18) 記載の化合物;
20) 前記 5) 記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物; 21) 前記 5) 記載の化合物のプロドラッグ;
22)4'-クロ口- N- [6- [(N, N -ジメチルァミノ)メチル ]-2-ナフチル] [1,1' -
ビフエニル] -4-力ルポキサミド;
4' -クロロ- N- [6- (1-ピロリジニルメチル ) -2-ナフチル] [1, Γ -ビフエニル]一 4-カルボキサミド;
4' -フルォ D-N- [2- (卜ピロリジニルメチル) -' 6 -キノリニル] [1 , Γ -ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド;
4' -フルォ口- N- [2- (1-ピぺリジニルメチル) -6-キノリニル] [1 , -ビフエ二 ル] - 4-力ルポキサミド; ·
4' -ク口口- N- [2- [ (2-メチル- 4, 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル- 1-ィル)メチ ル] - 6-キノリニル] [1,1' -ビフエ二ル]- 4 -力ルポキサミド;
4' -り口 Π-Ν- [2- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル ] -6-キノ リニル] [1, 1' -ビフエニル] -4 -力ルポキサミド;
4- (4-クロ口フエニル) -Ν- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル] -1-ピ ペリジン力ルポキサミド;
Ν - [2- (卜ピロリジニルメチル) -6-キノリニル] [1, Γ -ビフエニル ] -4-カルボ キサミド;
6- (4-メチルフェニル) -Ν- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル]ニコチ ンアミド;
4 - (4-メトキシフエニル) [6- (卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] -卜ピ ペリジンカルポキサミド;
6- (4-メトキシフエニル) -Ν - [6- (卜ピロリジニルメチル)- 2-ナフチル]ニコチ ンアミド;
6 - (4 -メチルフエニル) -Ν- [6- (1-ピ口リジニルメチル) -2-ナフチル〕ニコチン アミドまたはこれらの塩である前記 5 ) 記載の化合物;
2 3 ) 式: Ar】一 Η (XI I) '
[式中、 Ar1は前記 5 ) 記載と同意義を示す]で表される化合物またはその塩と, 式
■X— Ar— Y—
[式中、 Lは脱離基を、 その他の記号は請求項 5 ) 記載と同意義を示す]で表 される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 式 (Γ) で表 される化合物またはその塩の製造方法;
2 4 ) 摂食抑制剤である前記 1 ) 記載の剤;
2 5 ) 前記 1 ) 記載のメラニン凝集ホルモン拮抗剤と、 糖尿病治療剤、 高血 圧治療剤および動脈硬化症治療剤から選ばれる少なくとも 1種以上とを組み 合わせてなる医薬;
2 6 ) 式 (I) で表される化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモンに起因する疾 患の予防または治療方法; 4
2 7 ) 式(I) で表される化合物またほその塩の有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法; 2 8 ) メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤を製造するため の、 式 (I) で表される化合物またはその塩の使用;
2 9 ) 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、 式 (I) で表される化合物ま たはその塩の使用;
などに関する。 Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 芳香族基、 非芳香族環状炭化水素基、 非芳香族複素環基などが挙 げられる。
ここで、 「芳香族基」 としては、 例えば、 単環式芳香族基、 縮合芳香族基、 環集合芳香族基などが挙げられる。
該単環式芳香族基としては、 単環式芳香環から任意の 1個の水素原子を除 いてできる 1価基が挙げられる。 該 「単環式芳香環」 としては、 例えばベン
ゼン環、 5または 6員芳香族複素環が挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜3個) を含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 チォフエ ン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチア ゾール、 オキサゾール、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジ ン、ピリダジン、 1, 2, 4一ォキサジァゾール、 1, 3, 4一ォキサジァゾール、 1 ,'2, 4 —チアジアゾ一ル、 1, 3, 4ーチアジアゾール、 フラザンなどが挙げられる。
「単環式芳香族基」 の具体例としては、 フエニル、 2—または 3—チェニル、 2— , 3—または 4一ピリジル、 2—または 3—フリル、 2—, 4一または 5—チアゾ リル、 2— , 4—または 5—才キサゾリル、 1—3—または' 4一ピラゾリル、 2—ピ ラジニル、 2—、 4—または 5—ピリミジニル、 1一, 2—または 3—ピロリル、 1 — , 2—または 4—イミダゾリル、 3—または 4—ピリダジニル、 3—イソ,チアゾ リル、 3—イソォキサゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル、 1,2,4— ォキサジァゾール— 3—ィルなどが挙げられる。
「縮合芳香族基」 としては、 縮合多環式 (好ましくは 2ないし 4環式、 さら に好ましくは 2または 3環式)芳香環から任意の 1個の水素原子を除いてでき る 1価基を示す。 該 「縮合多環式芳香環」 としては、 縮合多環式芳香族炭化 水素、 縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。
該 「縮合多環式芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 炭素数 9ないし 14の 縮合多環式 (2または 3環式)芳香族炭化水素 (例、 ナフタレン、 インデン、 フ ルオレン、 アントラセンなど)などが挙げられる。 ' .
該 「縮合多環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1 〜4個)を含む 9ないし 14員、 好ましくは 9または 10員の縮合多環式芳香族 複素環などが挙げられる。 「縮合多環式芳香族複素環」 は、 さらに好ましく' は 10員縮合多環式芳香族複素環である。
「縮合多環式芳香族複素環」 の具体例としては、 ベンゾフラン、 ベンズィ ミダゾ一ル、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンズイソチアゾー
ル、 ナフ卜 [2, 3— b]チォフェン、 イソキノリン、 キノリン、 インドール、 キ ノキサリン、 フエナントリジン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フタラ ジン、 ナフチリジン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 —力ルポ リン、 ァクリジン、 フエナジン、 フタルイミド、 チォキサンテンなどが挙げ られる。
「縮合芳香族基」の具体例としては、 1一ナフチル; 2—ナフチル; 2—, 3—, 4 —,5—または 8—キノリル; 1— , 3— , 4— , 5—, 6— , 7—または 8—イソキノリ ル; 1— , 2— , 3 -, 4-, 5 -, 6—または 7—ィンドリル; 1— , 2—, 4—または 5— イソインドリル; 1一, 5—または 6—フタラジニル; 2— , 3—または 5—キノキ サリニル; 2— , 3—, 4一, 5—または 6—ベンゾフラニル; 2—,4—,5—または 6 —ベンゾチアゾリル; 1—, 2—, 4—,5—または 6—べンズイミダゾリルなどが 挙げられる。
「環集合芳香族基」は、 2個以上 (好ましくは 2または 3個)の芳香環が単結 合で直結していて、 環を直結している結合の数が環系の数より 1個少ない芳 香環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基を意味する。
該芳香環集合体としては、 例えば、 炭素数 6ないし 1 4の単環式または縮 合多環式芳香族炭化水素 (例、 ベンゼン、 ナフタレンなど) および 5ないし 10員 (好まじくは 5または 6員)芳香族複素環から選ばれる 2または 3個 (好ま しくは 2個)で形成される芳香環集合体などが挙げられる。
芳香環集合体の好ましい例としては、 例えばベンゼン、 ナフタレン、 ピリ ジン、 ピリミジン、 チォフェン、 フラン、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォ キサゾール、 イソォキサゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル、 1, 3, 4—ォキサ ジァゾ一ル、 1 , 2, 4ーチアジアゾール、 1, 3, 4—チアジアゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 インドール、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾ一ル、 ベン ゾチアゾ一ルおよびべンゾフランから選ばれる 2または 3個の芳香環からな る芳香環集合体が挙げられる。
「環集合芳香族基」 の具体例としては、 2— , 3—または 4—ビフエ二リル; 3 一(1—ナフチル)一1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル; 3—(2—ナフチル)一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル; 3— (2—ベンゾフラ二ル)一 1 , 2, 4—ォキ
サジァゾールー 5—ィル; 3—フエ二ルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィ ル; 3—(2—べンズォキサゾリル)一 1 , 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル; 3— (3—インドリル)一 1, 2, 4一ォキサジァゾール— 5—ィル; 3—(2—インドリル) '一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル: 4—フエ二ルチアゾ一ルー 2—ィル; 4 —(2—ベンゾフラニル)チアゾール—2—ィル; 4一フエニル— 1, 3—ォキサゾ —ル— 5—ィル; 5—フエニル—イソチアゾール—4—ィル; 5—フエ二ルォキ サゾールー 2—ィル; 4一(2—チェニル)フエニル; 4ー(3—チェニル)フエ二 ル; 3—(3—ピリジル)フエニル; 4一(3—ピリジル)フエニル; 6—フエニル一 3—ピリジル; 5—フエニル— 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル; 4— (2—ナ フチル)フエニル; 4一(2—ベンゾフラニル)フエニル; 4, 4,一テルフエニル; 5—フエニル一 2—ピリジル; 2—フエ二ルー 5—ピリミジニル; 4 - (4— ピリジレ)フエニル; 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾ一ルー 5—ィル; 2 , 4—ジ フエニル— 1, 3—ォキサゾ一ル—5—ィル; 3—フエ二ルーイソォキサゾ一ル —5—ィル; 5—フエ二ルー 2—フリル; 4— (2—フリル)フエニルなどが挙げ られる。
前記した 「芳香族基」 のなかでも、 「炭素数 6ないし 1 4の単環式または 縮合多環式芳香族炭化水素および 5ないし 10員芳香族複素環から選ばれる 2 または 3個で形成される芳香環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基 (好ましくは 2—, 3—または 4ービフエ二リル; 6—フエ二ルー 3—ピリジル、 5—フエ二ルー 2—ピリジルなど) 」 が好ましい。
「非芳香族環状炭化水素基」 としては、 例えば c 3_8シクロアルキル、 c 3 — 8シクロアルケニルなどが挙げられる。
ここで、 C 3_8シクロアルキルの具体例としては、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチ ルなどが挙げられる。
C 3— 8シクロアルケニルの具体例としては、 シクロプロべニル、 シクロブテ ニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォ クテニルなどが挙げられる。
前記した 「非芳香族環状炭化水素基」 のなかでも、 C 3 _ 8シクロアルキルが 好ましく、 とりわけシクロへキシルが好ましい。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 単環式非芳香族複素環基、 縮合 多環式非芳香族複素環基などが挙げられる。
該 「単環式非芳香族複素環基」 としては、 単環式非芳香族複素環から任意 の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が挙げられる。 該 「単環式非芳香族 複素環」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜3個)を含む 5ないし 8員の 単環式非芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 テトラヒドロチオフ ェン、 テトラヒドロフラン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 テトラヒドロチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチ ァゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ピ ペリジン、 テトラヒドロピリジン、 ジヒドロピリジン、 ピぺラジン、 モルホ リン、 チオモルホリン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサメチレンィミン、 1 , 3—ジォキサン、 1 , 4一ジォキサンなどが挙 げられる。
「縮合多環式非芳香族複素環基」 としては、 縮合多環式 (好ましくは 2ない し 4環式、 さらに好ましくは 2または 3環式)非芳香族複素環から任意の 1個 の水素原子を除いてできる 1価基を示す。 該 「縮合多環式非芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1〜4個)を含む 9ないし 14員、好ま しくは 9または 10員の縮合多環式非芳香族複素環などが挙げられる。具体的 には、 ジヒドロべンゾフラン、 ジヒドロべンズイミダゾ一ル、 ジヒドロベン ズォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンズイソチアゾ一 リレ、 ジヒドロナフト [2,3— b]チォフェン、 テトラヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 インドリン、 イソインドリン、 テトラヒドロキノキサリ ン、 テトラ.ヒドロフエナントリジン、 へキサヒドロフエノチアジン、 へキサ ヒドロフエノキサジン、 テトラヒドロフタラジン、 テトラヒドロナフチリジ
バゾール、 テトラヒドロー i3—カルボリン、 テトラヒドロアクリジン、 テト ラヒドロフエナジン、 テトラヒドロチォキサンテンなどが挙げられる。
前記した 「非芳香族複素環基」 のなかでも、 「5ないし 8員の単環式非芳香 族複素環基 (好ましくはピペリジニル (ピペリジノ) ;ピペラジニル; ピロ リジニル; 1 , 3—ジォキサニルなど) 」 が好ましい。
Ar 1で示される 「環状基」 は、 好ましくは単環式芳香族基 (好ましくはフ ェニル) 、 環集合芳香族基 (好ましくはビフエ二リル、 フエニルピリジル) 、 5ないし 8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはピペリジニル(ピベリジ ノ) 、 1 , 3—ジォキサン) などである。
Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、 例えばォキソ、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど)、 C卜3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシな ど)、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル、 ヒドロ キシ— C卜 6アルキル、 C 6— 1 4ァリールォキシ— C 6アルキル (例、 フエノキ シメチレなど)、 6ァルキル—( 6—1 4ァリ一ル—(:2— 6ァルケニル(例、 メ チルフエニルェテニルなど)、 ハロゲン化されていてもよい C 3_ 6シクロアル キル、ハロゲン化されていてもよい Cト6アルコキシ、ハロゲン化されていて もよい C ^ 6アルキルチオ、 置換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ一ルォキシ、 置換基を有 していてもよい C 7 _ 1 9ァラルキルォキシ、 置換基を有していてもよい C 4ァリ一ルー力ルバモイル、 ァミノ、 ァミノ— Cト 6アルキル (例、 アミノメチ ル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチルなど)、 モノ一 6アル キルアミノ(例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピ ルァミノ、 プチルァミノなど)、 ジー C ^6アルキルアミノ(例、 ジメチルアミ ノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァ ミノなど)、 モノ— Cト6アルキルアミノー Cト 6アルキル (例、 メチルァミノ メチル、 ェチルアミノメチル、 プロピルアミノメチル、 イソプロピルアミノ ェチル、 ブチルアミノエチルなど)、 ジ— _6アルキルアミノー アルキ
ル (例、 ジメチルアミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ジプロピルアミノメ チル、 ジイソプロピルアミノエチル、 ジブチルアミノエチルなど)、 置換基を 有していてもよい 5ないし.7員飽和環状ァミノ、置換基を有していてもよい 5 ないし 7員非芳香族複素環基、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシルォキシなどが 挙げられる。
Ar 1で未される 「環状基」 は、 上記置換基を、 環状基の置換可能な位置に 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。 また、置換基数が 2 個以上である場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、 Ar 1で示される 「環状基」 が非芳香族環状炭化水素基あるいは非芳 香族複素環基である場合、 該 「環状基」 は、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール、置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基などを 置換基として有していてもよい。
ここで、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール」 および 「置換基を 有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 としては、 後述の 「置換基 を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における 「置換基」 とし て例示するものが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上である場合、 各置換基は同一であっても異なって いてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C ^6アルキル」 としては、 例えば、 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など)を有していてもよい アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシルなど)が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プ 口ピル、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4, 4, 4一卜 リフルォロブチル、 イソ,ブチル、 sec—ブチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6, 6, 6 一トリフルォ口へキシルなど力 S挙げられる。
前記 「ヒドロキシー C ^ 6アルキル」 において、 6アルキルとしては、 前記「ハロゲン化されていてもよい C アルキル」 における — 6アルキル が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル」 としては、例え ば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩 素、臭素、 ヨウ素など)を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル (例、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど)などが挙げ られる。 具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4, 4—ジクロロシクロへキシリレ、 2, 2, 3, 3—テトラフルォロ シクロペンチル、 4—クロロシクロへキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい C ト6アルコキシ」 としては、例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)を有していてもよい C 6アルコキシ(例、 メトキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシなど)などが挙げられる。 具体 例としては、 例えば、 メトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキ シ、 エトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4, 4, 4一トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 s ec—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい(^ - 6アルキルチオ」 としては、例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)を有していてもよい C ^ 6アルキルチオ (例、メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 s ec—ブチルチ' ォ、 t er t—プチルチオなど)などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチ ルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プ 口ピルチオ、 ィソプロピルチオ、 プチルチオ、 4, 4, 4 -トリフルォロブチルチ ォ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 7 _ 1 9 7ラルキル」.における 「C 7 _ 1 9ァ ラルキル」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 . トリフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエ
ニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 5—フエニルペンチ ルなどが挙げられる。 なかでもべンジルなどが好ましい。
前記 「置換基を有していてもよい C 7 _ 1 9ァラルキル」 における 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 C ト3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど)、 二 トロ、 シァノ、ハロゲン化されていてもよい C アルキル、ハロゲン化され ていてもよい C 3_ 6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい C 6アル コキシ、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 モノ一 C卜6アルキルアミノ(例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 イソプロピルアミノ、 プチルァミノなど)、 ジー c 6アルキルァ ミノ(例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァ ミノ、 ェチルメチルァミノなど)、 ァミノ— Cェ アルキル (例、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチルなど)、 モノー _6アルキル アミノー C ^ 6アルキル (例、 メチルアミノメチル、 ェチルアミノメチル、 プ 口ピルアミノメチル、 イソプロピルアミノエチル、 ブチルアミノエチルなど)、 ジ— C ^6アルキルアミノー Cト6アルキル (例、 ジメチルアミノメチル、 ジェ チルアミノメチル、 ジプロピルアミノメチル、 ジイソプロピルアミノエチル、 ジブチルアミノエチルなど)、 ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 チォカ ルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい Cト6アルキル一力ルポニル、 —6アルコキシ一カルボニル (例、 メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 ter t—ブトキシカルポニルなど)、 モノー (^— 6アル キル—力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカソレパモイルなど)、 ジ— Cト6アルキル—カルパモイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど)、 ハロゲン化されていてもよい Cト 6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい C ト6アルキル一力ルポキサミド、 C 6アルコキシ—カルボキサミド(例、メト キシカルボキサミド、 エトキシカルポキサミド、 プロポキシカルボキサミド、 ブトキシカルボキサミドなど)、 C ^ 6アルキルスルホニルァミノ(例、 メチル スルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど)、 (^ _ βアルキル一力ルポ
ニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど)、 (^ _ 6アルコキシ— カルボニルォキシ (例、 メトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルポ二ルォキ シ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど)、 モノー
C ^ 6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチ ルカルバモイルォキシなど)、ジー Cェ- 6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルパモイルォキシなど)などが挙げ られる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個であ る。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていても よい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい c 6アルキル」 、 「ハロゲン化さ れていてもよい C 3_6シクロアルキル」 、 「ハロゲン化されていてもよい C!
— 6アルコキシ」 、 「ハ曰ゲン化されていてもよい Cェ- 6アルキルチオ」 とし ては、 それぞれ前記 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキル一カルボニル」としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、臭素、 ヨウ素など)を有していてもよい C i— eアルキル一力ルポニル (例、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなど)な どが挙げられる。 具体例としては、 例えば、 ァセチル、 モノクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 トリクロロアセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなどが挙げられる。
前記「八ロゲン化されていてもよい C アルキルスルホニル」としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、臭素、 ヨウ素など)を有していてもよ C i— 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピル スルホニル、 ブチルスルホニル、 sec—プチルスルホニル、 t er t—ブチルスル ホニルなど)などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチルスルホニル、 ジフルォロメチルスルホニル、 トリフルォロメチルスルホニル、 ェチルスル ホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチルスルホニル、
4, 4, 4一トリフルォロブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスル ホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよい C卜6アルキル一力ルポキサミド」とし ては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)を有していてもよい(^— 6アルキル一カル ポキサミド(例、 ァセトアミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなど)などが 挙げられる。 具体例としては、 例えばァセトアミド、 トリフルォロアセトァ ミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなどが挙げられる。
前記 r置換基を有していてもよい c 6_14ァリールォキシ」 における 「( 6_ 14ァリールォキシ」 としては、 例えば、 フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 7— 19ァラルキルォキシ」 における 「C 7-19ァラルキルォキシ」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォ キシ、 ジフエニルメチルォキシ、 トリフエニルメチルォキシ、 1一ナフチルメ チルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシ、 2, 2—ジフエニルェチルォキシ、 3— フエニルプロピルォキシ、 4—フエニルプチルォキシ、 5—フエ二ルペンチル ォキシなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6_14ァリ一ル—力ルバモイル」 におけ る 「C 6_14ァリール一力ルバモイル」 としては、 例えば、 フエ二ルカルバモ ィル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイルなどが挙げられ る。
該 「置換基を有していてもよいじ6_14ァリールォキシ」 、 「置換基を有し ていてもよい C 7— 19ァラルキルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい C 6- 14ァリール—力ルバモイル」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を 有していてもよい c 7_19ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したも のが用いられる。置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3 個である。 また、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異 なっていてもよい。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における
「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 モルホリノ、 チオモルホ リノ、 ピぺラジン.一 1一ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1ーィルなどが挙げ られる。該「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 は、 ベンゼン環と縮合していても よい。
該「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」における「置 換基」 としては、 例えば、 ォキソ、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキ ル、ハロゲン化されていてもよい Cュ—6アルキル一力ルポニル、ハロゲン化さ れていてもよい Cェ-6アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい C 6_!
4ァリール、 置換基を有していてもよい c 7_19ァラルキル、 置換基を有して いてもよい C 6— 14ァリ一ル—力ルポニル、 置換基を有していてもよい 5ない し 10員芳香族複素環基、 6アルコキシ— — 6アルキル (例、 メトキシメ チル、 エトキシメチル) 、 Cェ-6アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカル ポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 tert—ブトキシカル ポニル) などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましく は 1ないし 3個である。 また、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一 であっても異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル」 、 「置換基を有し ていてもよい C 7_197ラルキル」 としては、 それぞれ前記 「置換基を有して いてもよい環状基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C アルキル—カルボエル」、 「ハロゲン 化されていてもよい C ^6アルキルスルホニル」 としては、 前記「置換基を有 していてもよい Cト 19ァラルキル」 における 「置換基 j として例示したもの が用いられる。
「置換基を有していてもよい C 6_14ァリール」における「c6— 14ァリール」 としては、 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 2—アンスリルなどが挙げられる。 なかでも、 フエニルなどが好ましい。 該 「置換基を有していてもよい C 6— 14ァリール」 における 「置換基」 とし ては、 前記 「置換基を有していてもよい C 7_19ァラルキル」 における 「置換 基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、
T JPO!/03614
22 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同 一であっても異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよい C 6 4ァリール—力ルポニル」 における 「C 6 _ 1 4ァリール一力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 ί—ナフトイ ル、 2—ナフトイ'ルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール一カルボニル Jにおける「置 換基」 としては、 ttf記 「置換基を有していてもよい C 7 ^ 9ァラルキル」 にお ける 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 における 「5 ないし 10員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4 個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の (単環式または 2環式)芳香族複素環基 が挙げられる。 具体的には、 例えば、 2—または 3—チェニル; 2—,3—または 4—ピリジル; 2—または 3—フリル; 2—, 4一または 5—チアゾリル; 2—,4一 または 5—才キサゾリル; 1一, 3—または 4一ピラゾリル; 2—ピラジニル; 1 — , 4—または 5—ピリミジェル; 1一, 2—または 3—ピロリル; 1— , 2—または 4—イミダゾリル; 3—または 4—ピリダジニル; 3—イソチアゾリル; 3—イソ ォキサゾリル; 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル; 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 3—ィル; 2—, 3—, 4—,5—または 8—キノリル; 1一, 3—, 4— , 5—, 6—, 7 一または 8—イソキノリル; 1—,2—, 3— , 4—,5—, 6—または 7—インドリ ル; 1— , 2— , 4—または 5—イソインドリル; 1—, 5—まは 6—フタラジニル; 2—, 3—または 5—キノキサリニル; 2—, 3—, 4—,5—または 6—ベンゾフラ二 ル; 2—, 4—,5—または 6—べンゾチアゾリル; 1一, 2—, 4一, 5—または 6—ベ ンズィミダゾリルなどが挙げられる。 '
該「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基 Jにおける「置 換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど)、 C卜3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシな
ど)、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル、 C 6一 1 4 ァリ一ルォキシ— C 6アルキル (例、 フエノキシメチルなど)、 ー6アルキ ルー C 6— 1 4ァリ一ルー C 2— 6アルケニル (例、メチルフエニルェテニルなど)、 ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル、八ロゲン化されていても よい Cト6アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルチオ、 置 換基を有していてもよい c 7— 1 9ァラルキル、 ヒドロキシ、 置換基を有してい てもよい C 6— 1 4ァリールォキシ、置換基を有していてもよい C 7— i 9ァラルキ ルォキシ、 ァミノ、 アミノー C 6アルキル (例、 アミノメチル、 アミノエチ ル、 ァミノプロピル、 アミノブチルなど)、 モノー (^— 6アルキルアミノ(例、 メチルァミノ、'ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチ ルァミノなど)、 ジー アルキルァミノ(例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど)、 モノ - C ^ 6アルキルアミノー C 6アルキル (例、 メチルアミノメチル、 ェチルァ ミノメチル、 プロピルアミノメチル、 イソプロピルアミノエチル、 プチルァ ミノェチルなど)、 ジー C i _ 6アルキルアミノー C — 6アルキル (例、 ジメチル アミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ジプロピルアミノメチル、 ジイソプ 口ピルァミノェチル、 ジブチルァミノェチルなど)、 5ないし 7員飽和環状ァ ミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシルォキシなどが挙げられる。 置換基の数 は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル」 、 「ハロゲン化さ れていてもよい C 3— 6シクロアルキル」 、 「ハロゲン化されていてもよい C i
— 6アルコキシ」 、 「ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルチオ」 、 「置 換基を有していてもよい C 7— 1 9ァラルキル」 、 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリールォキシ」 、 「置換基を有していてもよい C 7 _ 1 9ァラルキルォ キシ」 としては、 それぞれ前記 「置換基を有していてもよい環状基」 におけ る 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、前記「置換基を有していてもよ い環状基」 における 「置換基」 である 「置換基を有していてもよい 5ないし 7
員飽和環状アミノ」 に関し、 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 として例示した ものが用いられる。 前記 「ァシル」 としては、 例えば、 式:一 CO— R3、 一 CO— 0R3、 -C0-NR 3R4、 —CS— NR3R4、 -SO 2-R 33 、 — SO— R3a、 — PO (— OR 3)— OR 4 また は一 P02— R3a 〔式中、 R 3は(i)水素原子、 (ii)置換基を有していてもよい 炭化水素基、 または(iii) 置換基を有していてもよい複素環基; R3aは(i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または(ii) 置換基を有していてもよ い複素環基; R 4は水素原子または C ^6アルキルを示し; R 3と R 4とは隣接 する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していて もよい〕 で表されるァシルなどが挙げられる。
R3または R3aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 におけ る 「炭化水素基」 としては、 例えば、 鎖状または環状炭化水素基 (例、 アルキ ル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルなど) などが挙げられる。 このうち、 以下のような炭素数 1ないし 19個の鎖状また は環状炭化水素基などが好ましい。
a) Cト6アルキル (例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなど) ; b) C 2_6アルケニル (例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—ブテニル など) ;
c) C 2— 6アルキニル (例えば、 ェチニル、 プロパルギル、 2—プチニルなど) ; d) C 3— 6シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロぺ ンチル、 シクロへキシルなど)、 該 C 3_ 6シクロアルキルは、 1個のベンゼン 環と縮合していてもよい;
e)C 6— 14ァリール (例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—イン デニ
ル、 2—アンスリルなど)、 好ましくはフエエル;
i)C 7_19ァラルキル (例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 ト リフエニルメチル、 1一ナフテルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエ二
ルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル など)、 好ましくはベンジル。
「炭化水素基」 は、 好ましくは C 6アルキル、 ( 6_ 1 4ァリール、 C 7 _ 1 9 ァラルキルなどである。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 Cト3アルキ レンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど)、 ニトロ、 シ ァノ、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルコキシ、ハロゲン化されていて もよい C 6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー C ^ 6アルキルアミ ノ(例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルアミノ、 プチルァミノなど)、 ジー C ^6アルキルアミノ(例、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど)、 ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン化され ていてもよい Cト6アルキル一力ルポニル、 Cェ- 6アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 'プロポキシ力ルポニル、 ter t— ブトキシカルポニルなど)、 置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族 複素環基、 置換基を有していてもよい C 6— i 4ァリ一ルー力ルポニル、 置換基 を有していてもよい C 6_ 1 4ァリールォキシ一力ルポニル、 置換基を有してい てもよい C 7— 1 9ァラルキルォキシ—力ルポニル、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポニル、モノ—C 6アルキル一力ルパモイル (例、メ チルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど)、 ジ— C ^ 6アルキル一力ルバ モイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカ ルバモイルなど)、 置換基を有していてもよい C 6 _ i 4ァリ一ルー力ルバモイ ル、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルバモイル、 ハロゲン 化されていてもよい C アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ一ルスルホニル、 ホルミルァミノ、 C ^ 6アルキル一力ルポニルォ キシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど)、 置換基を有していてもよ い C 6— 1 4ァリ一ルー力ルポニルォキシ、 C 6アルコキシ—カルボ二ルォキ シ(例、 メ卜キシカルポニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシ
力ルポニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど)、 モノー 6アルキル 一力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイル ォキシなど)、 ジー C ^ 6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチルカルバ モイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど)、 置換基を有していてもよ い C 6—1 4ァリール 力ルバモイルォキシ、 ニコチノィルォキシなどが挙げら れる。 置換基の数は、 例えば ίないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一であつても異なっていてもよい。 ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシ」 、 「ハロゲン化 されていてもよい C ^6アルキルチオ」 、 「置換基を有していてもよい C 4ァリール—力ルバモイル」 としては、 それぞれ前記「置換基を有していても よい環状基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル—力ルポニル」、 「ハロゲン 化されていてもよい Cエ アルキルスルホニル」 としては、それぞれ前記「置 換基を有していてもよい C 7 ^ 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示 したものが用いられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 、 「置換 基を有していてもよい C 6 ^ 4ァリール—カルボニル」 としては、 それぞれ前 記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における 「置 換基」 として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい C 6—1 4ァリールォキシ—カルボニル」 におけ る 「C 6_ 1 4ァリールォキシ—力ルポニル」 としては、 例えばフエニルォキシ 力ルポニル、 1一ナフチルォキシカルポニル、 ' 2—ナフチルォキシカルボニル などが挙げられる。
' 「置換基を有していてもよい C 7—1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル」 にお ける 「C 7— 1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンジル ォキシ力ルポニル、 フエネチルォキシ力ルポニル、 ジフエニルメチルォキシ 力ルポニル、 トリフエニルメチルォキシカルポニル、 1—ナフチルメチルォキ シカルボニル、 2—ナフチルメチルォキシカルポニル、 2, 2—ジフエ二ルェチ ルォキシカルポニル、 3—フエニルプロピルォキシカルボニル、 4一フエニル
ブチルォキシ力ルポニル、 5—フエ二ルペンチルォキシカルポニルなどが挙げ られる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポニル」 におけ る 「5ないし 6員複素環力ルポニル」 としては、 例えば、 ニコチノィル、 イソ ニコチノィル、 2—テノィル、 3—デノィル、 2—フロイル、 3—フロイル、 モ ルホリノ力ルポニル、 ピペリジノカルボニル、 ピロリジン— 1ーィルカルポ二 ルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルバモイル」 にお ける 「5ないし 6員複素環力ルバモイル」 としては、 例えば、 モルホリノ.カル パモニル、 ピペリジノカルパモイル、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジ ルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3— チェ二ルカルバモイルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいじ6_ 1 4ァリールスルホニル」 における「C 6 _ 1 4ァリールスルホニル」 としては、 例えば、 フエニルスルホニル、 1ーナ フチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール—カルポニルォキシ J に おける 「c 6_ 1 4ァリール—カルボニルォキシ」 としては、 例えば、 ベンゾィ ルォキシ、 1一ナフトイルォキシ、 2—ナフトイルォキシなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール—力ルバモイルォキシ J における 「C 6 _ 1 4ァリールー力ルバモイルォキシ としては、 例えば、 フエ. 二ルカルパモイルォキシ、 ナフチルカルパモイルォキシなどが挙げられる。 前記した「置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリ一ルォキシ一力ルポ二ル」、 「置換基を有していてもよい C 9ァラルキルォキシ一カルボニル」 、 「置 換基を有していてもよい 5ないし 6員複素環力ルポニル」 、 「置換基を有し ていてもよい 5ないし 6員複素環力ルバモイル」 、 「置換基を有していても よい C 6— 1 4ァリールスルホニル」 、 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ —ル—力ルポニルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール一 力ルバモイルォキシ」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有して いてもよい C 7 ^ 9ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが挙
げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個で ある。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていて もよい。
R 3または R 3 aで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸 素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員 (単環、 2環または 3環式)複素環、 好ましくは(i) 芳香族複素環、 (i i) 5 ないし 10員非芳香族複素環または(i i i) 7ないし 10員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが挙げられる。
ここで、 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1ないし 4個)を含む 5ないし 14員、 好ましくは 5ないし 10員の芳香族複素環などが 挙げられる。 具体的には、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾー ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ル、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ル、 . 1, 2, 4—チアジアゾール、 1, 3, 4ーチアジアゾ ール、 フラザン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアプール、ベンズイソチアゾール、ナフト [2, 3 一 b]チォフェン、 フエノキサチイン、 インドール、 イソインド一ル、 1H—ィ ンダゾール、 プリン、 4H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジ ン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 ]3—力ルポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジンフエノチアジ ン、フエノキサジン、フ夕ルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環 (好 ましくは単環)が 1ないし複数個 (好ましくは 1または 2個)の芳香環 (例、 ベ ンゼン環等)と縮合して形成された環などが挙げられる。
「5ないし 10員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 2—または 3—ピロリ ン、 ピロリジン、 2—または 3—イミダゾリン、 2—才キサゾリン、 ォキサゾリ ジン、 2—または 3—ピラゾリン、 ピラゾリジン、 2—チアゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサメチレンィミン、 モルホリン、 チオモルホリンなどが挙
げられる。
「7ないし 10員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7—ァザビ シクロ [2. 2. 1]ヘプ夕ンなどが挙げられる。 該 「複素環基」 は、 好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原 子を含む 5ないし 10員の (単環式または 2環式)複素環基である。具体的には、 例えば、 2—または 3—チェニル; 2—, 3—または 4一ピリジル; 2—または 3 一フリル; 2—, 4一または 5—チアゾリル;.2— , 4—または 5—ォキサゾリル; 1—3—または 4—ピラゾリル; 2—ピラジニル; 2—、 4—または 5—ピリミジ ニル; 1一, 2—または 3—ピロリル; 1— , 2—または 4一イミダゾリル; 3—ま たは 4ーピリダジニル; 3—イソチアゾリル; 3—イソォキサ^/リル; 1 , 2, 4— ォキサジァゾール— 5—ィル; 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル; 2—, 3- , 4 — , 5—または 8—キノリル; 1一, 3—,4一, 5—, 6—,7—または 8—イソキノリ ル; 1一, 2—, 3—, 4」, 5—, 6—または 7—インドリル; 1一, 2—, 4一または 5— ィソィンドリル; 1—, 5—または 6—フタラジニル; 2—, 3—または 5—キノキ サリニル; 2—, 3— , 4—, 5—または 6—ベンゾフラニル; 2—, 3—, 4—,5—また は 6—べンゾチェニル; 2—, 4- , 5—または 6—ベンゾチアゾリル; 1一, 2—, 4 一, 5—または 6—べンズイミダゾリルなどの芳香族複素環基;例えば、 1一, 2 —または 3—ピロリジニル; 1—, 2— 4—または 5—イミダゾリジニル; 2—ま たは 4一イミダゾリニル; 1一, 3—または 4—ピラゾリジニル;ピぺリジノ; 2 一, 3—または 4ーピペリジル; 1一または 2—ピペラジニル;モルホリノなど の非芳香族複素環基などが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「置換基」 としては、 前記「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」における「置 換基 J として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5 個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一であっても異なっていてもよい。 "
R 4で示される 「(^ _6アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル'、 イソプロピル、 ブチル、'イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 - ペンチル、 へキシルなどが挙げられる。 R 3と R 4とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員含 窒素複素環などが挙げられる。 該 「含窒素複素環」 は、 好ましくは、 ピペリ ジン、 'モ^ Iレホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピロリジンなどである。 該 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として は、 前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 におけ る 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1な いし 5偭、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場合、 各 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
該 「ァシル」 は、 好ましくは、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハ ロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチルなど)、 C 丄 アルコキシ—カルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポ二 . ル、 プロポキシ力ルポニル、 ter t—ブトキシカルポニルなど)、 置換基を有し ていてもよい C 6— 1 4ァリール—カルボニル (例、 ベンゾィル、 1一ナフトイ ル、 2—ナフトイルなど) 、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリールォキ シ一力ルポニル (例、 フエニルォキシカルポニル、 1一ナフチルォキシカルポ ニル、 2—ナフチルォキシカルボニルなど) 、 置換基を有していてもよい C 7 ― 1 9ァラルキルォキシ一力ルポニル(例、 ベンジルォキシカルポニル、 フエネ チルォキシカルボニルなど) 、 置換基を有していてもよい 5ないし 6員複素 • 環カルボニル (例、 ニコチノィルなど) 、 モノー Cェ—6アルキル一力ルバモイ ル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど)、 ジ— C 6アルキル 一力ルバモイル (例、 ジメチルカ.ルバモイル、 ジェチルカル―バモイル、 ェチル メチルカ レバモイルなど)、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール一力
ルバモイル (例、 フエ二ルカルパモイル、 4ーメトキシフエ二ルカルバモイ ル、 3, 4ージメトキシフエ二ルカルバモイルなど) 、 置換基を有していても よい芳香族複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジニルカルバモイル、 2—キ ノリニルカリレパモイルなど)、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルス ルホニル (例、 メチルスルホニルなど) 、 置換基を有していてもよい C6_14 ァリールスルホニル (例、 フエニルスル.ホニルなど) などである。
ここで、 「ハロゲンィ 1されていてもよい C i_6アルキル一力ルポ二ル」、 「ハ ロゲン化されていてもよい C ^6アルキルスルホニル」 としては、それぞれ前 記 「置換基を有していてもよい C 7— 19ァラルキル」 における 「置換基」 とし て例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい c 6一 14ァリール一力ルポニル」 としては、 前 記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における 「置 換基」 として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい C 6_14ァリールォキシ一力ルポニル」 、 「置 換基を有していてもよい C7_19ァラルキルォキシ一カルボニル」 、 「置換基 を有していてもよい 5ないし 6員複素環カルボニル」 、 「置換基を有してい てもよい芳香族複素環カルパモィル」 、 「置換基を有していてもよい C 6_14 ァリールスルホニル」 としては、 それぞれ前記 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい C6_14ァリール一力ルバモイル」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として例示し たものが用いられる。 前記 「ァシルァミノ」 としては、 例えば、 前記 「ァシル」 で 1ないし 2個 置換されたァミノが挙げられ、好ましくは、式:— NR5— C0R6、 -NR5-C00R 6 a 、 — NR5— S02R6a、 —NR 5— CONR 6aR 6b、 — PO (— OR 5) - OR 6 または -P02-R6 〔式中、 R5は水素原子または _6アルキル; R6は前記 R3と 同意義; R 6 aは前記 R 3aと同意義; R 6 bは R 4と同意義を示す〕で表されるァ シルァミノなどが挙げられる。
R5で示される 「(^— 6アルキル」 としては、 前記 R4で示される 「(^^ァ ルキル」 と同様のものが挙げられる。
該 「ァシルァミノ」 は、 好ましくは、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されて いてもよい C卜6アルキル一力ルポキサミド (例、 メチルカルポキサミド、 ト リフルォロメチルカルポキサミドなど) 、 置換基を有していてもよい C 6— 14 ァリール一力ルポキサミド (例、 フエ二ルカルポキサミド、 2—メトキシフ ェニルカルポキサミド、 4ーメトキシフエ二ルカルポキサミドなど) 、 N— (置換基を有していてもよい C 6_14ァリール—力ルポニル) 一 N— ( 6ァ ルキルアミノ (例、 N— 4—メトキシベンゾィルー N—メチルァミノなど) 、 置換基を有していてもよい C 7—19ァラルキル一力ルポキサミド (例、 ベンジ ルカルポキサミドなど) 、 置換基を有していてもよい芳香族複素環一力ルポ キサミド (例、 ベンゾチォフェン一 2 rルカルポキサミドなど) 、 ハロゲ ン化されていても'よい c ^6アルコキシ一力ルポキサミド(例、 メトキシカル ポキサミド、 エトキシカルボキサミド、 プロポキシカルボキサミド、 ブトキ シカルボキサミドなど)、 置換基を有していてもよい C6_14ァリールァミノ カルボニルァミノ (例、 フエニルァミノ力ルポ:ルァミノなど) 、 ハロゲン 化されていてもよい C i— eアルキルスルホニルアミノ (例、 メチルスルホニル ァミノ、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノな ど)、 置換基を有していてもよい C6-147リールスルホニルァミノ (例、 4 ーメトキシフエニルスルホニルァミノなど) などである。
ここで、 「置換基を有していてもよい C 6_14ァリール一力ルポキサミド」 、 「N— (置換基を有していてもよい C 6— 14ァリールーガルポニル) 一 N— C ^ 6アルキルァミノ」 、 「置換基を有しでいてもよい C7— 19ァラルキル—力 ルポキサミド」 、 「置換基を有していてもよい芳香族複素環一力ルポキサミ ド_(、 「置換基を有していてもよい C6_14ァリールァミノカルボニルァミノ」 および 「置換基を有していてもよい C 6_14ァリールスルホニルァミノ」 にお ける 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい C 9ァラルキ ル」 における 「置換基」 として例示したものが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上
の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 前記 「ァシルォキシ」 'としては、 例えば、 前記 「ァシル」 1個で置換された ォキシが挙げられ、 好ましくは、 式:一 0— C0R 7、 -0-C00R 7, -0-C0NHR 7、 -P0(0H) -0R 7 または— P02— R 7 〔式中、 R 7は前記 R 3と同意義を示 す〕 で表されるァシルォキシなどが挙げられる。 - 該 「ァシルォキシ」 は、 好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい C ^6 アルキル一力ルポニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノィルォキシなど)、 置換基を有していてもよい C 6— 147リール一力ルポニルォキシ (例、 ベンゾ ィルォキシ、 4—メトキシベンゾィルォキシなど)、 ハロゲン化されていても よい C i— eアルコキシ一力ルポニルォキシ(例、 メトキシカルポニルォキシ、 トリフルォロメトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロ ポキシ力ルポニルォキシ、 ヷトキシカルポニルォキシなど)、 モノー (^_6ァ ルキル一力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバ モイルォキシなど)、 ジー C i_6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチル カルパモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなど)、置換基を有してい てもよい C 6_14ァリール—力ルバモイルォキシ (例、 フエ二ルカルバモイル ォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど)、 ニコチノィルォキシなどである。 なお、 「置換基を有していてもよい C 6_14ァリ一ルー力ルポニルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい C 6— 14ァリール一力ルバモイルォキシ」 におけ る 「置換基」 としては、 前記「置換基を有していてもよい C 7— 19ァラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが挙げられる。 置換基の数は、 例え ば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上の場 合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 である 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基」 として は、 例えば 4, 5—ジヒドロー 1, 3—ォキサゾール—2—ィル、 4, 5—ジヒドロー 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル、 4, 5—ジヒドロー 1 H— 2—イミダゾリルなどが挙
げられる。 該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7 員飽和環状ァミノ」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 である 「ァシル」 、 「ァシルォキシ」 、 「ァシルァミノ」 としては、 ぞれぞ れ前記「置換基を有していてもよい 5ないし 10員芳香族複素環基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 Ar .1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 は、 好ましくは、 ハロゲン原子 (好ましくはフッ素、 塩素、 臭素など) ;ニ トロ; Cエ アルキレンジォキシ (好ましくはメチレンジォキシなど) ;ハロ ゲン化されていてもよい C アルキル(好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 トリフルォロメチルなど) ;ヒドロキシ—C ^ 6アルキル (好ましくは、 ヒドロキシメチルなど) ;ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル (好ましくは、 シクロへキシルなど) ;ハロゲン化されていてもよい C n アルコキシ (好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど) ;ハロゲン化されてい てもよい Cェ アルキルチオ(好ましくは、 メチルチオなど) ;ヒドロキシ; 置換基を有していてもよい c 7 _ i 9ァラルキルォキシ (好ましくはベンジルォ キシ、 4—メトキシベンジルォキシ、 3—メトキシベンジルォキシ、 4—フ ルォロベンジルォキシ、 4ーメチルチオベンジルォキシ、 4一ェチルベンジ ルォキシなど) ;置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリールォキシ (好まし' くはフエニルォキシなど) ;ァミノ;モノー C ^ 6アルキルアミノ (好ましく は、 メチルァミノなど) ;ジ—C i _ 6アルキルアミノ (好ましくは、 ジメチル ァミノなど) ;置換基を有していてもよく、. ベンゼン環と縮合していてもよ い 5ないし 7員飽和環状アミノ (好ましくは 1 , 3 -ジォキソ _1, 3-ジヒドロ- 2 H-イソインドール- 2 -ィル、 メチルピペリジノ、 ォキソピペリジノなど) ; 置換基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基 (好ましくは 4, 5 ージヒドロ一 1 , 3—才キサゾ一ル一2—ィルなど) ;ホルミル;カルボキシ; 置換基を有していてもよい C β_ アリール一力ルポニル (好ましくはべンゾ
ィルなど) ;置換基を有していてもよい C 6— 1 47リール—力ルバモイル (好 ましくはフエ二ルカルバモイル、 4ーメトキシフエ^ル力ルバモイル、 3, 4ージメトキシフエ二ルカルパモイルなど) ;置換基を有していてもよい芳 香族複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジニルカルバモイル、 2—キノリニ ルカルバモイルなど) ; C ^ 6アルコキシ一力ルポニル (好ましくは、 メトキ シカルボニル、 エトキシカルポニルなど);ハロゲン化されていてもよい C! —6アルキル一力ルポキサミド (好ましくはメチルカルポキサミド、 トリフル ォロメチルカルポキサミドなど) ;置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリー ル—カルポキサミド (好ましくはフエ二ルカルポキサミド、 2—メトキシフ ェニルカルポキサミド、 4ーメトキシフエ二ルカルポキサミドなど) ;置換 基を有していてもよい C 7—1 9ァラルキル—カルボキサミド (好ましくはベン ジルカルポキサミドなど) ;置換基を有していてもよい芳香族複素環一カル ボキサミド(好ましくはベンゾチォフェン一 2—ィルカルボキサミドなど) ; N— (置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール—カルボニル) - N -C 6アルキルァミノ(好ましくは N— 4—メトキシベンゾィルー N—メチルアミ ノなど) ;置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリールァミノカルボニルアミ ノ (好ましくはフエニルァミノ力ルポニルァミノなど) ;置換基を有してい てもよい C 6_ 1 4ァリールスルホニルァミノ (好ましくは 4ーメトキシフエ二 ルスルホニルァミノなど〉 ;置換基を有していてもよい C 6- 1 4ァリ一ル—力 ルポニルォキシ (好ましくは 4ーメ卜キシベンゾィルォキシなど) ;ォキソ などである。
Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 が非芳香族環状炭化水素基または非芳香族複素環基である場合、 置換基を有 していてもよい C 6—1 4ァリール (好ましくはフエニル、 フルオロフェニル、 クロ口フエニル、 メチルフエニル、 メトキシフエ二ル) なども好適な置換基 として用いられる。
Ar 1は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など) ; ニトロ; Cト3アルキレンジォキシ (好ましくはメチレンジォキシなど) ;ハ
ロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル(好ましくは、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 トリフルォロメチルなど) ;ヒドロキシ— C 6アルキル (好ましく は、 ヒドロキシメチルなど) ;ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアル キル (好ましくは、 シクロへキシルなど) ;ハロゲン化されていてもよい C — 6アルコキシ (好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど) ;ハロゲン化されて いてもよい C ^ 6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど);ヒドロキシ; 置換基を有していてもよい C 7 _ i 9ァラルキルォキシ (好ましくはベンジルォ キシ、 4—メトキシベンジルォキシ、 3—メトキシベンジルォキシ、 4ーフ ルォロベンジルォキシ、 4—メチルチオベンジルォキシ、 4一ェチルベンジ ルォキシなど) ;置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリールォキシ (好まし くはフエニルォキシなど) ;ァミノ;モノー C i _ 6アルキルアミノ (好ましく は、 メチルァミノなど) ;ジ— C 6アルキルアミノ (好ましくは、 ジメチル ァミノなど) ;置換基を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよ い 5ないし 7員飽和環状ァミノ (好まレくは 1 , 3-ジォキソ- 1 , 3 -ジヒドロ- 2 H-イソインド一ル- 2 -ィル、 メチルピペリジノ、 ォキソピペリジノなど) ; 置換基を有していてもよい 5ないし 7員非芳香族複素環基 (好ましくは 4 5 ージヒドロー 1 , 3—ォキサゾール—2—ィルなど) ;ホルミル;カルポキシ; 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ ルーカルポニル (好ましくはべンゾ ィルなど) ;置換基を有していてもよい C 1 4ァリール—力ルバモイル (好 ましくはフエ二ルカルバモイル、 4—メトキシフエ二ルカルパモイル、 3 , 4ージメトキシフエ二ルカルバモイルなど) ;置換基を有していてもよい芳 香族複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジニルカルバモイル、 2—キノリニ ルカルバモイルなど) ; C アルコキシ—カルポニル (好ましくは、 メトキ シカルポニル、 ェトキシカルポニルなど) ;ハロゲン化されていてもよい C 1 _ 6アルキル—カルポキサミド (好ましくはメチルカルポキサミド、 トリフリレ ォロメチルカルポキサミドなど) ;置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリ一 ルーカルポキサミド (好ましくはフエ二ルカルポキサミド、 2—メトキシフ ェニルカルポキサミド、 4—メトキシフエ二ルカルポキサミドなど) ;置換 基を有していてもよい C 7— 1 9 7ラルキル一力ルポキサミド (好ましくはベン
ジルカルポキサミドなど) ;置換基を有していてもよい芳香族複素環—カル ボキサミド(好ましくはベンゾチォフェン一 2—ィルカルポキサミドなど) ; N - (置換基を有していてもよい ( 6_ 1 4ァリール一力ルポニル) - N -C 6アルキルァミノ(好ましくは N— 4—メトキシベンゾィルー N—メチルァミ ノなど) ;置換基を有していてもよい( 6 _ 1 4ァリールァミノカルボニルアミ ノ (好ましくはフエニルァミノ力,ルポニルァミノなど) ;置換基を有してい てもよい C 6_ 1 4ァリールスルホニルァミノ (好ましくは 4ーメトキシフエ二 ルスルホニルァミノなど) ;置換基を有していてもよい C 6_ 1 4ァリール一力 ルポニルォキシ (好ましくは 4ーメトキシベンゾィルォキシなど) ;ォキソ などから選ばれる置換基をそれぞれ 1ないし 3個(好ましくは 1または 2個) 有していてもよいフエ二ル、' ビフエ二リル (好ましくは 4ービフエ二リル) 、 フエ二ルーピリジル (好ましくは 6—フエ二ルー 3—ピリジル、 5—フエニル 一 2—ピリジル) 、 フエ二ルーフリル (好ましくは 5—フエニル— 2—フリ ル) 、 フエニル—イソォキサゾール (好ましくは 3—フエ二ルーイソォキサ ゾール—5—ィル) 、 ジフエ二ルーォキサゾ一ル (好ましくは 2 , 4—ジフ ェニルー 1 3—才キサゾ一ルー 5—ィル) ピリジル—フエニル (好ましく は 4— ( 4一ピリジル) フエニル) 、 フエ二ルーピリミジニル (好ましくは 2—フエ二ルー 5—ピリミジニル) 、 ベンゾフラ二ルーフェニル (好ましく は 4一 .(2—ベンゾフラニル) フエニル) 、 フリル一フエニル (好ましくは 4一 (2—フリル) フエニル) である。
また、 Ar 1の好適な例としては、.ォキソ、 置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール (好ましくはフエニル、 フルオロフェニル、 クロ口フエニル、 メ チルフエニル、 メトキシフエ二ル) から選ばれる置換基をそれぞれ 1または 2個有していてもよいピペリジニル (ピペリジノ) 、 ピペラジニル、 ピロリ ジニル、 1 3—ジォキサニルなども挙げられる。
Ar 1は、 さらに好ましくは、
( 1 ) ハロゲン原子 (好ましくはフッ素、 塩素、 臭素など) 、 ハロゲン化さ れていてもよい C 6アルキル (好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ト
(好ましくは、 メトキシ、 エトキシなど) から選ばれる置換基をそれぞれ 1 ないし 3個有していてもよいフエニル、 ビフエ二リル (好ましくは 4—ビフ ェニリル) またはフエ二ルーピリジル (好ましくは 6—フエニル— 3—ピリジ ル、 5—フエ二ルー 2 —ピリジル) ;または
( 2 ) 置換基 [好ましくはハロゲン原子 (好ましくはフッ素、 塩素など) 、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル(好ましくは、 メチルなど)およ び八ロゲン化されていてもよい C ^ 6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど) 力ら選ばれる 1ないし 3個の置換基]を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール (好 ましくはフエニル、 フルオロフェニル、 クロ口フエニル、 メチルフエニル、 メトキシフエ二ル) から選ばれる置換基をそれぞれ 1または 2個有していて もよぃピペリジニル (ピペリジノ) である。
Xおよび Yで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サー」 とは、 主 鎖の原子が 1ないし 6個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原 子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 例えば 1, 2 —シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3—シクロペンチレンの原子数を 3個として数える。
「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 としては、 例えば—0—、 —S—、 —CO—、 一 SO—、 — S0 2—、 — NR 8— (R 8は水素原子、 ハロゲン化されてい てもよい C ^ 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル一カル ポニル、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニルを示す)、ハ ロゲン化さ.れていてもよい 2価の C — 6非環式炭化水素基、 および 2価の C 5 —8単環式非芳香族炭化水素基から選ばれる 1ないし 3個からなる 2価基など が挙げられる。 ·
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい _ 6アルキル」としては、前記「置 換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として例示したものが 用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル一力ルポニル」、 「ハロゲン
化されていてもよい C i— eアルキルスルホニル」 としては、それぞれ前記「置 換基を有していてもよい C 7 19ァラルキル」 における 「置換基」 として例示 したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい 2価の C ^6非環式炭ィヒ水素基」としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)をそれぞれ有していてもよい
(1) Cト 6アルキレン (例えば、 — CH 2—、 —(CH2)2—、 —(CH 2)3—、 一(CH 2) 4—、 —(CH2)5—、 —(CH 2)6—、 —CH(CH 3)—、 — C(CH 3)2—、 -CH(CF 3) ―、 —(CH(CH 3))2—、 一(CF 2)2—、 - (CH 2) 2 C(CH3)2—、 - (CH 2) 3 C(CH 3)2—など); '
(2) C 2_6アルケニレン(例えば、 —CH=CH―、 —CH2—CH=CH—、 — CH2—CF =CH -、 — C(CH3)2— CH=CH_、 — CH2— CH=CH— CH2—、 — CH2—CH2—CH =CH—、 -CH=CH-CH=CH-, 一 CH=CH—CH 2— CH 2— CH 2—など) ;
(3) C 2— 6アルキニレン (例えば、 一 C C一、 — CH 2— C≡C—、 — CH 2— C三 C— CH 2— CH 2—など) などが挙げられる。
該「2価の Cs_8単環式非芳香族炭化水素基」 としては、 例えば C5_8シク ロアルカン、 C 5— 8シクロアルケンから任意の 2個の水素原子を除いてできる ' 2価基が挙げられる。 具体例としては、 例えば 1 , 2—シクロペンチレン; 1, 3—シクロペンチレン; 1, 2—シクロへキシレン; 1, 3—シクロへ キシレン; 1, 4—シクロへキシレン; 1, 2—シクロへプチレン; 1, 3 —シクロへプチレン; 1, 4—シクロへプチレン; 3—シクロへキセン一 1, 4—ィレン; 3—シクロへキセン— 1, 2—ィレン; 2, 5—シクロへキサ ジェン一 1, 4—ィレンなどが挙げられる。なかでも C 5— 8シクロアルキレン が好ましい。
Xおよび Yで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサ一」 は、 好ま しくは一 0—、 一 S—、 一 CO—、 一SO—、 — S02—、 — NR8— (R 8は前記と同 意義)、およびハロゲン化されていてもよい 2価の Cェ _ 6非環式炭化水素基か ら選ばれる 1ないし 3個からなる 2価基である。
該 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サー」 の好適な例としては、
(1)Cト 6アルキレン(例えば、 一 CH2—、 —(CH2)2—、 —(CH2)3—、 —(CH2) 4一、 —(CH2)5—、 一(CH2)6—、 —CHCH3—、 一 C(CH3)2—、 -(CH(CH3)) 2—、 —(CF2)2—、 —(CH2)2C(CH3)2—、 —(CH2)3C(CH3)2—など) ; (2)C2— 6アルケニレン(例えば、 一 CH=CH—、 一 CH2— CH=CH—、 — C(CH3)2 一 CH二 CH—、 一 CH2— CH=CH— CH2—、 一 CH 2— CH 2— CH=CH—、 — CH=CH— CH=CH—、 — CH-Cil— CH2— CH2— CH2 -など) ;
(3)C 2— 6アルキニレン (例えば、 一 C≡C一、 一 CH2— C≡C一、 -CH2-C≡C- CH2— CH2—など) ;
(4) — (CH2)wl0(CH2)w2—、 —(CH2)wlS(CH2)w2—、
一 (CH 2) wl CO (CH 2) w2—、 一 (CH 2) wl SO (CH 2) w2 -、
-(CH2)wlS02(CH2)w2—、 -(CH2)wlNR8(CH2)w2-;
(5) — (CH2)w3C0NR8(CH2)w4—、 —(CH 2) w3 NR 8 CO (CH 2) w4 -、
― (CH 2)w3 SO 2NR 8 (CH 2)w4―、 一 (CH 2)w3 R 8 SO 2 (CH 2)w4—、 — (CH2)w3C00(CH2)w4 -、 -(CH2)W30C0(CH2)W4-;
(6) -(CH2)w5NR8CONR8b(CH2)w6-;
(R 8は前記と同意義を; R 8 bは R 8と同意義を; および w2は 0ないし 5の 整数を、 かつ wl+w2が 0ないし 5を; w3および w4は 0ないし 4の整数を、 ' かつ w3+w4が 0ないし 4を; w5および w6は 0ないし 3の整数を、 かつ w5 + w6が 0ないし 3を示す) などが挙げられる。
Xで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サ一」 は、 さらに好まし くは一(CH 2)wl0(CH2)w2—、 — C0NR8—、 -NR 8C0- (記号は前記と同意 義を示す) 、 —0C0—、 一 C00—などである。 なかでも、 — C0NH―、 — NHC0—、 - C00―などが好ましく、 とりわけ— C0NH—または一 C00―が好ましい。
Yで示される 「主鎖の原子数 1ないし 6のスぺ一サー」 は、 さらに好まし くは Cト 3アルキレン (例えば、 —CH2—、 一(CH2)2—、 一(CH 2) 3—など)、 一 (CH 2)w3 CONHCCH 2)w4—、 — (CH 2)w3 C00(CH 2)w4― (記号は前記と同意 義を示す) などである。 とりわけ、 Cェ アルキレン(例えば、 一 CH2—、 ― (CH 2) 2—、 一 (CH 2) 3―など)などが好ましい。
Arで示される「置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環」における「縮 合多環式芳香環」 としては、 前記 Ar 1で示される 「置換基を有していてもよ い環状基」 における 「環状基」 の具体例として例示したものが用いられる。
「縮合多環式芳香環」 は、 好ましくは炭素数 9ないし 14の縮合多環式 (2 または 3環式)芳香族炭化水素または 10員縮合多環式芳香族複素環である。
「縮合多環式芳香環」 は、 さらに好ましくはナフタレン、 イソキノリン、 キノリン、 キノキサリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キナゾリン、 シンノ リン、 インドー などであり、 なかでもナフタレン、 キノリンなどが好まし い。
Arで示される「置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環」における「置 換基」 としては、 前記 Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 において例示した 「置換基」 が用いられる。
置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置 換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Arは、 特に好ましくはキノリンまたはナフタレンである。
R 1および R 2で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 として は、 前記 R 3として例示したものが用いられる。
'該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは 「置換基を有 していてもよい C ^ 6アルキル J またはフエニルである。
ここで、 「置換基を有していてもよい C アルキル J における 「(^_6ァ ルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec—プチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシルなどが 挙げられる。 なかでもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどが好ま しい。
また、 「置換基を有していてもよい C 6アルキル」 における 「置換基」 と しては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 C :
_ 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど)、 二 トロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C 3_6シクロアルキル、ハロゲン 化されていてもよい C 6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい C ェ ァ ルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー C ^ 6アルキルアミノ(例、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルアミノ、 ブチルアミ ノなど)、 ジ— —6アルキルアミノ(例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど)、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 チォカルパモイル、 ハロゲン化されていてもよ い C卜 6アルキル一力ルポニル、 C ^6アルコキシ—カルポニル (例、メトキシ 力ルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 tert—ブトキシ カルボニルなど)、 モノー C ェ アルキル一力ルパモイル (例、 メチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイルなど)、 ジー C i _ 6アルキル一力ルバモイル (例、 ジ メチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルパモイルな ど)、 ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキルスルホニル、 ホルミルアミ ノ、 ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキル—カルポキサミド、 — 6ァ ルコキシ一力ルポキサミド(例、 メトキシカルボキサミド、 エトキシカルボキ サミド、 プロポキシカルポキサミド、 ブトキシカルポキサミドなど)、 C ! _6 アルキルスルホニルァミノ(例、 メチルスルホニルァミノ、 エヂルスルホニル ァミノなど)、 C ^ 6アルキル—カルポニルォキシ (例、 ァセトキシ、 プロパノ ィルォキシなど)、 C i— eアルコキシ—カルポニルォキシ(例、 メトキシカルポ ニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブ トキシカルポ二ルォキシなど)、 モノ— C i— eアルキル一力ルバモイルォキシ
(例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど)、 ジー —6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチ ルカルバモイルォキシなど)、置換基を有していてもよい芳香族基などが挙げ られる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個であ る。 置換基数が 2個以上の塌合、 各置換基は同一であっても異なっていても よい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C 3— fiシクロアルキル」 、 「ハロゲ
ン化されていてもよい C アルコキシ」 、 「ハロゲン化されていてもよい C
^ 6アルキルチオ」 としては、 前記「置換基を有していてもよい環状基」 にお ける 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル一力ルポエル」、 「ハロゲン ィ匕されていてもよい C ^ 6アルキルスルホ二ル」、 「ハロゲン化されていても よい (^— 6アルキル一力ルポキサミド」 としては、 前記「置換基を有していて もよい C 7_ 1 97ラルキル」 における 「置換基」 として例示したものが用いら れる。
「置換基を有していてもよい芳香族基」 における 「置換基」 および 「芳香 族基」 としては、 前記 Ar 1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 において例示した 「置換基」 および 「芳香族基」 が用いられる。 置換基の数 は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R 1および R 2で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 さ らに好ましくは C アルキルであり、 なかでもメチル、 ェチル、イソプロピ ルなどが好ましい。
R 1と R 2とが隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を有していてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子をさらに含んでいてもよく、 さらに ベンゼン環と縮合していてもよい 3ないし 10員 (好ましくは 3ないし 8員) 含窒素複素環が挙げられる。 具体例としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチ ジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプタメチレンィミン、 へキサヒドロピリミジン、
1, 4一ジァゼパン、 チアゾリジン、 イミダゾリジン、 ヘプタヒドロインドール、 デカヒドロキノリン、 デカヒドロイソキノリン、 およびこれらの不飽和環状 ァミン(例、 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン、 1H—イミダゾ一ル、 4, 5—ジヒ ドロー 1H—イミダゾ一ル、 2, 3—ジヒドロインド一ル、 1, 2,3,4—テトラヒド
口キノリン、 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンなど)などが挙げられる。 なか: もモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 1, 3—チアゾリ ジン、 1H—イミダゾール、 4, 5—ジヒドロ— 1H—イミダゾール、 2, 3—ジヒド 口インドール、 1, 2, 3,4ーテトラヒドロキノリン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイ ゾキノリンなどが好ましく、 とりわけモルホリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジンなどが好ましい。
該 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として は、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例え ば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3 ίίである。 置換基数が 2個以上の場 合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
該置換基は、好ましくはハロゲン化されていてもよい C _ 6アルキル(好ま しくはメチル) 、 5ないし 10員芳香族複素環基 (好ましくはピリジル) 、 置 換基 (好ましくは — 6アルキル) を有していてもよい C 6— 1 4ァリール (好 ましくはフエニル、 メチルフエニル) 、 C 7— 1 9ァラルキル (好ましくはベン ジル) 、 置換基 (好ましくはハロゲン原子) を有していてもよい C 6— 1 4ァリ 一ルーカルポニル (好ましくはフルォロベンゾィル、 クロ口べンゾィル) 、 C 卜 6アルコキシ— Cェ アルキル(好ましくはメトキシメチル)、 C 6アルコ キシ—カルポニル (好ましくは t er t—ブトキシカルポニル) などである。 !^ぉょび!^は、 隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含 窒素複素環を形成することが好ましい。
とりわけ、 R 1と R 2とが隣接する窒素原子と共にピペリジノ、 ピロリジン —1ーィルなどを形成する場合が好ましい。
R 2が隣接する窒素原子および Yとともに形成する 「置換基を有していても よい含窒素複素環」 としては、 前記 R 1と R 2とが隣接する窒素原子と共に形 成する 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 と同様のものが挙げられ る。
R 2が隣接する窒素原子、 Yおよび Arとともに形成する 「置換基を有して いてもよい含窒素縮合複素環」 における 「含窒素縮合複素環」 としては、 例
えば少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1〜4個) を含む 1 1ないし 20員、 好ましくは 11または 18員の縮合多環式 (好ましく は 3または 4環式) 複素環などが挙げられる。 具体的には、 テトラヒドロべ ンゾ [g]イソキノリン、 テトラヒドロべンゾ [b] [l , 6]ナフチリジン、 テトラヒ ドロべンゾ [b] [1 , 7]ナフチリジン、 テトラヒドロピリド [4, 3- g]キノリン、 テ トラヒドロピリド [3, 4- g]キノリン、 テトラヒドロピリド [3,4-g]イソキノリ ン、 テトラヒドロピリド [3, 4- g]キノキサリン、 テトラヒドロピリド [3, 4 - b] キノキサリン、 テトラヒドロピリド [4, 3-b] [l,5]ナフチリジン、 テトラヒド 口ピリド [3, 4- b] [1 , 5]ナフチリジン、テトラヒドロピリド [3, 4- g]キナゾリン、 テトラヒドロピリド [3, 4-g]フタラジン、 テトラヒドロナフト [2, 3-d]ァゼピ ン、 テトラヒドロアゼピノ [4, 5-g]イソキノリン、 テトラヒドロア -ゼピノ ' [4, 5-b]キノリン、 テトラヒドロアゼピノ [4,5 - b]キノキサリン、 テトラヒド ロアゼピノ [4, 5-g]キノキサリン、テトラヒドロアゼピノ [4, 5-b] [1 , 5]ナフチ リジン、 テトラヒドロアゼピノ [4, 5- g]フタラジン、 へキサヒドロナフト
[2, 3-d]ァゾシン、 へキサヒドロアゾシノ [4, 5-b]キノリン、 テトラヒドロ- /3 -カルボリン、 テトラヒドロピリド [4, - b]インドール、 テトラヒドロピロ口 [3, 2 - g]イソキノリン、 テトラヒドロピロ口 [2,3 - g]イソキノリン、 テトラヒ ドロピリド [3, 4- b]ァクリジン、 テトラヒドロピリド [3, 4- b]フエナジンなど が挙げられる。 なかでも、 テトラヒドロべンゾ [ b ] [1 , 6]ナフチリジンなど が好ましい。
また、 該 「置換基を有していてもよい含窒素縮合複素環」 における 「置換 基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミ ノ」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置換基数が 2個以上 の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
該置換基は、好ましくはハロゲン化されていてもよい C i— eアルキル(好ま しくはメチル) である。
式 (I) で表される化合物のうち、 Xが X1 [X1は C0NR8、 NR8C0 (R8は 水素原子、ハロゲン化されていてもよい Cト 6アルキル、ハロゲン化されてい てもよい C 6アルキル一カルボニル、ハロゲン化きれていてもよい C 6ァ ルキルスルホニルを示す) 、 0C0または C00を示す] である化合物 (ただし、 X1が CONR (Rは水素原子または C i— 6アルキルを示す) であるとき、 Arはハ ロゲン、 ヒドロキシ、 C 6アルキルまたは C 6アルコキシをそれぞれ 1ま たは 2個有していてもよいインドールまたはべンズォキサゾールでなく; X1 が C0NHであるとき、 Arはアルキル、アルコキシおよび八ロゲンから選ばれる ■ 置換基を有していてもよい 4—メチルー 2—キノロンでないか、 または 2— ベンゾィルアミノーキナゾリンでなく、 X1が C00であるとき Ar 1は置換基を 有していてもよい芳香族基でない。 ) である化合物、 すなわち式 (Γ) で表 される化合物は、 新規化合物である。
式 (Γ) で表される化合物の中でも、 X1が C0NR8または NR8C0 (R8は水 素原子、ハロゲン化されていてもよい C ^6アルキル、ハロゲン化されていて もよい C i_6アルキル一力ルポニル、ハロゲン化されていてもよい C 6アル キルスルホニルを示す) であり、 Arがキノリンまたはナフタレンである化合 物などが好ましい。 式 (Γ) で表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられ る。
4'一クロ口— N— [6- [(N, N-ジメチルァミノ)メチル ]-2-ナフチル] [1, Γ -ビ フエニル] -4-力ルポキサミド;
4 '-クロ口- N- [6- (1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフチル] [Ι,Γ-ビフエ二 ル]- 4 -カルボキサミド;
4'-クロ口- Ν-[6-α-ピペリジニルメチル )-2-ナフチル] [1,1'-ビフエ二 リレ] -4-力ルポキサミド;
Ν- (4-ブロモフエ二ル)- 6- [(ジメチルァミノ)メチル ]-2-ナフトアミド;
Ν- (4'-クロ口 [1 , Γービフエニル] - 4 -ィル) -6- [ (Ν, Ν-ジメチルァミノ)メチ ル]- 2-ナフ卜アミド;
4' -クロ口- N - [2 - [ (N, N-ジメチルァミノ)メチル] -6 -キノリニル] [1 , 1 ' -ビ フエ二ル] - 4 -カルボキサミド;
4' -フルォロ -N- [2- α -ピロリジニルメチル) - 6 -キノリニル] [U ' ビフエ 二ル] - 4-力ルポキサミド;
4' -クロ口- 卜ピロリジニルメチル) - 6-キノリニル] [1,1' -ビフエ二 ル] - 4-力ルポキサミド;
4' -フルオロ- Ν- [2- (卜ピペリジニルメチル )-6-キノリニル] [1,Γ -ビフエ 二ル]- 4 -カルボキサミド;
4' -クロ口- Ν- [2- (1 -ピペリジニルメチル) -6 -キノリニル] [1 , Γ -ビフエ二 ル] - 4-力ルポキサミド;
6- (4-フルォ口フエニル) -Ν- [6-(1-ピロリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチ ンアミド;
6 - (4-クロ口フエニル) - Ν- [6- (1-ピロリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチン アミド;
6- (4-メチルフエニル) - Ν- [6- (卜ピ口リジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチン アミド;
6- (4-フルオロフェ二ノレ) -Ν- [6- [(ジメチルァミノ)メチル] -2-ナフチル]二コ チンアミド;
6 - (4-クロ口フエニル) - Ν- [6- [ (ジメチルァミノ)メチル] -2-ナフチル]ニコチ ンアミド;
6- (4-メチルフエニル) -Ν- [6- [ (ジメチルァミノ)メチル] -2-ナフチル]ニコチ ンアミド;
4 - (4-フルオロフェニル) - Ν- [6 -(卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] -トピ ペリジンカルポキサミド;
4- (4-メトキシフエ二ル) - Ν- [6- (1-ピロリジニルメチル) - 2-ナフチル] -1-ピ ペリジンカルボキサミド;
4 - (4 -メチルフエニル)― Ν- [6- (1 -ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] -卜ピぺ リジンカルボキサミド;
4 - (4-メチルフエニル)― Ν- [6 - [(ジメチルァミノ)メチル] -2 -ナフチル] -1 -ピ
ペリジンカルポキサミド;
6 - (4-フルォ口フェニル) -N- [2- (1-ピ口リジニルメチル) -6 -キノリニル]ニコ チンアミド ; '
6 - (4-ク口口フエニル) -N- [2- (卜ピロリジニルメチル ) -6 -キノリニル]ニコチ ンアミド;
6 - (4-フルォ口フエニル) -N- [2- [ (ジメチルァミノ)メチル] -6-キノリニル]二 コチンアミド;
6- (4-クロ口フエニル) - N- [2- [ (ジメチルァミノ)メチル] -6-キノリニル]二コ チンアミド;
4- (4-フルォ口フエニル) -N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル] - 1 - ピぺリジン力ルポキサミド;
4- (4 -クロロフェニル) -N- [2- α -ピロリジ ルメチル) -6-キノリ二ル]- 1-ピ ペリジンカルボキサミド;
4- (4-フルォ口フエニル) -N- [2- [ (ジメチルアミノ)メチル] -6-キノリニル] - 1-ピぺリジンカルポキサミド;
4- (4-ク口口フエニル) -N- [2- [ (ジメチルアミノ )メチゾレ] -6 -キノリニル] -1- ピぺリジン力ルポキサミド;
6- (4-フルオロフェニル) -N- [7- α -ピロリジニルメチル) -3-キノリニル〕二コ チンアミド;
6- (4-クロロフェニル) -Ν- [7- [ (ジメチルァミノ)メチル] -3-キノリニル]二コ チンアミド;
4- (4-フルオロフェ二ノレ) -Ν- [7 -(卜ピロリジニルメチル) -3-キノリニル] -1 - ピぺリジン力ルポキサミド;
4- (4-クロ口フエニル) -Ν- [7- [ (ジメチルァミノ)メチル ] -3-キノリニル] - 1 - ピぺリジンカルボキサミド;
4 ' -クロ口- Ν- [7- [ (ジメチルァミノ)メチル] -3-キノリニル] [1 , -ビフエ二 ル] - 4 -力ルポキサミド;
4' -フルオロ- Ν- [7- (1-ピロリジニルメチル) - 3 -キノリエル] [U ' -ビフエ二 ル] - 4-力ルポキサミド;
5 - (4-クロ口フエニル) -N- O [(ジメチルァミノ)メチル] -2-ナフチル] -2 -ピ リジン力ルポキサミド;
5- (4-フルオロフェニル) - N- [6- α -ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] -2 -ピ リジンカルポキサミド;
4'-フルォロ- Ν- [6- [[4- (4-メトキシフエニル) -卜ピペリジニル]メチル ]-2 - ナフチル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド; ,
4' -クロロ- Ν- [6- [[4- (4 -メトキシフエニル) -卜ピペリジニル]メチル ]-2 -ナ フチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド;
4' -メトキシ- Ν- [6- [[4- (4 -メトキシフエニル) -卜ピベリジニル]メチル ]-2 - ナフチル] [Ι,Γ-ビフエエル]- 4-カルボキサミド;
Ν- [6- [ [4- (4-メトキシフエニル) -1 -ピペリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4' - メチル [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド;
4' -フルォロ [6- [ [4- (4-フルォ口フエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -2- ナフチル] [1,1 ビフヱ二ル]- 4 -カルボキサミド; '
4 ' -クロ口- Ν- [6- [ [4- (4-フルオロフェニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2 -ナ フチル ][1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド;
Ν- [6- [ [4- (4-フルォ riフエニル) -トピペリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4' - メトキシ [Ι, -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド;
Ν - [6- [ [4- (4-フルォ口フエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4' - メチル [Ι,Γ-ビフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド;
4 ' -フルォロ - Ν- [6- [ [4- (4 -メチルフェニル) - 1 -ピペリジニル]メチル] -2-ナ フチル] [1,1' -ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド;
4' -クロ口- Ν- [6- [ [4- (4-メチルフエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -2-ナフ チル] [Ι,Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド;
Ν- [6- [ [4- (4-メチルフエニル) - 1-ピぺリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4' -メ トキシ [Ι,Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド;
4' -メチル- Ν- [6- [ [4- (4-メチルフェニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2-ナフ チル] [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボキサミド;
Ν- [6- [ [4- (4-ヒドロキシフエニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2-ナフチル] -
4' -メトキシ [1,Γ -ピフエ二ル] - 4 -カルボキサミド;
Ν- [6- [ [4- (4-ァミノフエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4' -メ トキシ [1, 1, -ビフエニル] - 4-カルボキサミド;
4' -メトキシ- Ν- [6- [ [4 - (4 -二ト口フエニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2 -ナ クチル] . [Ι, Γ -ビフエ二ル] - 4-カルボキサミド;
Ν- [6- [ [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] - 2-ナフチル] -4' -メ トキシ [1,1 ' -ビフエニル] -4-カルポキサミド;
6- (4-フルオロフェニル) - Ν- [6- [[4- (4-メトキシフエ二ル) - 1-ピベリジニル] メチル ] -2-ナフチル]ニコチンアミド;
6- (4-クロ口フエ二ル) - Ν- [6- [[4- (4-メトキシフエ二ル) -卜ピベリジニル]メ チル] -2-ナフチレ]ニコチンアミ'ド;
6- (4-メトキシフエ二ル)- Ν- [6- [[4- (4-メトキシフエニル) -卜ピペリジニル] メチル ] -2-ナフチル]ニコチンアミド;
- [6- [ [4- (4 -メトキシフエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -2-ナフチル] - 6- (4-メチルフエニル)ニコチンアミド .;
6- (4-フルォ口フェニル) -Ν- [6- [ [4- (4 -メチルフエニル) -卜ピぺリジニル]メ チル] -2-ナフチル]ニコチンアミド;
6 - (4-クロ口フエニル) -Ν- [6- [ [4- (4-メチルフエニル) -卜ピペリジニル]メチ ル]- 2-ナフチル]ニコチンアミド;
6- (4-メトキシフエ二ル) - Ν- [6- [ [4- (4-メチルフエ二ル)-卜ピベリジニル]メ チル] -2-ナフチル]ニコチンアミド;
6 - (4-メチルフェニル) - Ν- [6- [ [4- (4-メチルフェニル) -1 -ピペリジニル]メチ ル]- 2-ナフチル]ニコチンアミド;
6 - (4-フルオロフェニル) -Ν- [6- [ [4- (4-フルオロフェニル) -卜ピぺリジニル] メチル ]-2-ナフチル]ニコチンアミド;
6 - (4一クロ口フエニル)一 Ν - [6— [ [4- (4-フルオロフェニル)—卜ピペリジニル]メ チル] -2-ナフチル]ニコチンアミド;
Ν - [6- [ [4- (4-フルオロフェニル) -卜ピベリジ二ル]メチル ] -2-ナフチル] -6 - (4-メトキシフエ二ル)ニコチンアミド;
N- [6- [ [4- (4-フルォ口フエニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2-ナフチル〕 -6- (4 -メチルフエニル)ニコチンアミド;
4- ( フルオロフェニル) - N- [6- [ [4- (4-メトキシフエ二ル) - 1-ピベリジニル] メチル ] -2-ナフチル] -ピペリジン力ルポキサミド;
4- (4-クロ口フエ二ル) - N- [6- [[4- (4-メトキシフエ二ル) -卜ピペリジニル]メ チル ]-2_ナフチル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド;
4一 (4—メトキシフエニル)—N— [6— [ [4_ (4-メトキシフエ二ル) - 1-ピベリジニル] メチル ] -2-ナフチル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド;
N - [6- [ [4- (4 -メトキシフエニル) - 1 -ピベリジニル]メチル] -2 -ナフチル] -4- .(4-メチルフエ二ル) - 1-ピぺリジンカルポキサミド;
4- (4-フルォロフエニル) -N- [6- [ [4- (4-メチルフエニル) -卜ピぺリジニル]メ チル] -2-ナフチル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド;
4- (4-クロロフェニル) -N- [6- [ [4- (4-メチルフェニル) - 1-ピぺリジニル]メチ ル] - 2-ナフチル] -卜ピペリジン力ルポキサミド;
4- (4-メトキシフエ二ル) - N- [6- [[4- (4-メチルフエ二ル) - 1-ピベリジニル]メ チル] -2-ナフチル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド;
4 -(4-メチルフエ二ル) - N- [6- [ [4- (4-メチルフエニル) -卜ピベリジ二ル]メチ ル] - 2-ナフチル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド; '
4 - (4-フルオロフェニル) -N- [6- [ [4- (4-フルオロフェニル) -卜ピぺリジニル] メチル ] -2-ナフチル] -卜ピペリジン力ルポキサミド;
4- (4-クロ口フエニル) -N- [6- [ [4- (4-フルォ口フエニル) -卜ピペリジニル]メ チル] -2-ナフチル] -卜ピペリジン力ルポキサミド;
N - [6- [ [4- (4-フルォ口フェニル) -1-ピペリジニル]メチル] -2-ナフチル] - 4- (4 -メトキシフエ二ル) - 1-ピぺリジンカルボキサミド;
N- [6 - [ [4- (4-フルオロフェニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2 -ナフチル] - 4 - (4 -メチルフエ二ル) -卜ピペリジン力ルポキサミド;
N- [6- [ [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4- (4- フルオロフェニル ) -1-ピぺリジンカルボキサミド;
4 - (4-クロ口フエニル) -N- [6- [ [4 - (4-クロ口フエエル) -1-ピぺリジニル]メチ
ル] - 2-ナフチル] -1-ピぺリジンカルボキサミド;
N- [6-[ [4- (4-クロ口フエニル) -卜ピペリジニル]メチル] -2-ナフチル] -4- (4- メトキシフエニル) -1-ピぺリジン力ルポキサミド;
N- [6- [ [4- (4 -クロロフェニル) - 1 -ピペリジニル]メチル] +ナフチル] -4- (4- メチルフエ二ル) - 1-ピぺリジンカルボキサミド。 化合物 (I ) または ( ) の塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 アン モニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または 酸性ァミノ酸との塩などが挙げられる。 ' 、. 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩 などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、 マグネシウム塩、 ノ リウム塩などの アルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N,N—ジベンジルエチレン ジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫 酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢 酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リン ゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸など との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合 物 (I ) または ( Γ) は、 酸性官能基を有する場合、 アルカリ金属塩 (例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など)、 アルカリ土類金属塩 (例えば、 カルシウム 塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩など)などの無機塩、 アンモニゥム塩などを
形成していてもよい。 また、 化合物 (I ) または (Γ) は、 塩基性官能基を 有する場合、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 臭化水素酸塩などの無機塩;また は酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p 一トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩などの有機塩を形成してい てもよい。
化合物 (I ) および ( ) (以下、 本発明化合物と略記することがある) は、 無水物、 水和物のいずれであってもよい。 水和物の場合、 0. 5ないし 3 個の水分子を有していてもよい
さらに、 本発明化合物は、 同位元素 (例、 3 H、 1 4 C、 3 5 Sなど) で標識' されていてもよい。 本発明化合物が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含 有する場合には、 これらも本発明化合物として含有されるとともに、 自体公 知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例 えば、 本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割さ れた光学異性体も本発明化合物に包含される。
該光学異性体は、 自体公知の方法により製造することができる。 具体的に は、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体の混合物を 常法に従つて光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 以下に詳述する分別再結 晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
ί)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 (+)—マンデル酸、 (一)—マンデル 酸、 (+)—酒石酸、 (―)—酒石酸、 (+)—1—フエネチルァミン、 (― )ー1ーフ エネチルァミン、 シンコニン、 (一)—シンコニジン、 ブルシンなど)と塩を形 成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経て フリ一の光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて
分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 EMNTI0— 0VM (トーソー 社製)あるいは、 ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異 性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 (例えば、 リン酸緩衝液)、 有機溶 媒 (例えば、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど)を単独あるいは混合した溶液として 展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えば、 ガスクロマ トグラフィ一の場合、 CP— Chi ras i l— DeX CB (ジーエルサイエンス社製)など のキラルカラムを使用して分離 fる。
3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマー の混合物とし、 これを通常の分離手段 (例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフ ィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理によ り光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、 本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは 1 , 2級アミノを有する場合、 該化 合物と光学活性な有機酸 (例えば、 MTPA 〔 α—メトキシ一 α—(トリフルォロ メチル)フエニル酢酸〕 、 (一)—メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付す ことにより、 それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーを得る ことができる。 一方、 本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、 該化合物 と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 そ れぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。 分離され たジァステレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すこと により、 元の化合物の光学異性体に変換される。 化合物 (Γ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸 等による反応により化合物(Γ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 (Γ) に変化する化合物、 胃酸等により 加水分解などを起こして化合物(Γ) に変化する化合物をいう。化合物(Γ) のプロドラッグとしては、 化合物 (Γ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 [例、 化合物 (Γ) のァミノ基がエイコサノィル化、
ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 (5—メチル—2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル) メトキシカルポニル化、 テ卜ラヒドロフラニ ル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t—ブチル 化された化合物など] ;化合物 (Γ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 り ん酸化、 ほう酸化された化合物 (例、 化合物 (Γ) の水酸基がァセチル化、 パルミ卜ィル化、 プロ八フィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル 化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など) ; 化合物 (Γ) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 [例、 化合物 (Γ) の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイ ルォキシメチルエステル化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリ ルエステル化、 (5—メチル—2—ォキソ— 1, 3—ジォキソレン —4一イリレ) メチルエステル化、 シクロへキシルォキシ力ルポニルェチルェ ステル化、 メチルアミド化された化合物など] などが挙げられる。 これらの 化合物は自体公知の方法によって化合物 (Γ) から製造することができる。 また、 化合物 (Γ) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理 的条件で化合物 (Γ) に変化するものであってもよい。 本発明化合物は、 以下に詳述する [製造法 1] ないし [製造法 7] 、 ある いはこれに準ずる方法によって製造することができる。
なお、 原料化合物として用いられる化合物 (Π) ないし (XIII) 、 化合物 (IV) 、 化合物 (Ilia) 、 化合物 (Illb) 、 化合物 (IIIc) 、 化合物 (Illd) 、 化合物 (II If) 、 化合物 (Illh) 、 化合物 (HIi) は、 それぞれ塩として用 いてもよい。 このような塩としては、 前記した化合物 (I) または (1') の 塩として例示したものが用いられる。
下記の [製造法 1] ないし [製造法 7] において、 アルキル化反応、 加水 分解反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 アミド化反応、 エステル化反応、 エーテル化反応、 酸化反応、 還元反応などを行う場合、 これらの反応は、 自
体公知の方法にしたがって行われる。 このような方法としては、 例えばォー ガニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ (ORGAN I C FUNCT I ONAL GROUP P RE P ARAT I〇NS) 第 2版、 アカデミックプレス社 (ACADEMI C PRESS, INC. ) 1989年刊;コンプリヘンシブ'オーガニック · トランスフォーメ一ショ ン (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989 年刊等に記載の方法などが挙げられる。
[製造法 1 ]
式 (I) にぉぃて がー((¾2:^3 0^83((112;^4—でぁる化合物 (I a) は、 例えば下記アミド化反応によって製造される。
(アミド化反応)
Ar'— (CH,)w3— C0
(II)
[式中、 R 8aは水素原子またはハロゲン化されていてもよい C 6アルキル を;その他の記号は前記と同意義を示す]
該「ハロゲン化されていてもよい Cト6アルキル」 としては、 前記「置換基 を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として例示したものが用い られる。
該 「アミド化反応」'には、 下記の 「脱水縮合剤を用いる方法」 と 「カルボ キシの反応性誘導体を用いる方法」 が含まれる。
Ϊ) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物(111)、 〗ないし 5当量の化合物(Π)、 および 1ないし 2当量の脱水 縮合剤を、 不活性溶媒中で反応させる。 必要に応じ、 1ないし 1.5当量の 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (Η0ΒΤ)およぴほたは)触媒量ないし 5当量の
塩基の共存下に反応を行ってもよい。
該「脱水縮合剤 J としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、 1ーェチルー 3—(3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド 塩酸塩 (WSC) などが挙げられる。 なかでも WSCが好ましい。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒 (好ましくはァセトニト リル)、 アミド系溶媒 (好ましくは DMF;)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 (好まし くはジクロロメタン)、 エーテル系溶媒 (好ましくは THF)などが挙げられる。 これらは; 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」 としては、 例えば
1 ) 例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 (例、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど) 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 (例、 リチウムアミド、 ナ トリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシ レアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキ廿メチルジシ ラジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど) 、 アルカリ金属またはアル カリ土類金属の低級アルコキシド (例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなど) などの強塩基; .
2 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 (例、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど) 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 (例、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸セシウムなど) 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭 酸水素塩 (例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど) などの無機塩 基;および
3 ) 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U ( 1, 8—ジァザビシクロ
〔5 . 4. 0〕 ゥンデス一 7—ェン) 、 D B N ( 1 , 5—ジァザビシクロ 〔4. 3 . 0〕 ノン一 5—ェン) などのアミン類;例えばピリジン、 ィミダゾ一ル、 2 , 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられ る。
上記した塩基のなかでも、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン などが好ましい。
反応温度は、 通常室温 (0ないし 30 C、 以下同様) である。 反応時間は、 例えば 10ないし 24時間である。
i i)カルボキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物(I I)の反応性誘導体と 1ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 3当量) の化合物(I I I)とを、 不活性溶媒中で反応させる。 必要に応じ、 1ないし 10 当量、 好ましくは 1ないし 3当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。 化合物(I I)の 「反応性誘導体」 としては、 例えば酸ハライド(例、 酸クロリ ド、 酸プロミドなど)、 混合酸無水物 (例、 C ^ 6アルキル—カルボン酸、 c 6 _
1 0ァリール一力ルボン酸または C ^6アルキル炭酸との酸無水物など)、活性 エステル(例、 置換基を有していてもよいフエノール、 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾールまたは N—ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど)などが 挙げられる。
該「置換基を有していてもよいフエノール」 における 「置換基」 としては、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 ニトロ、 ノ、 ロゲン化されていてもよい C アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C
_6アルコキシが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個である。 該「ハロゲン化されていてもよい C アルキル」 、 Iハロゲン化されてい てもよい(^ __6アルコキシ」 としては、前記「置換基を有していてもよい環状 基」 における 「置換基」 として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 例えばフエ ノール、 ペンタクロロフエノール、 ペン夕フルオロフェノール、 p—二トロフ ェノールなどが挙げられる。 反応性誘導体は、 好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」 としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系 溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スル ホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割'合で 混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 T H F、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルムなど力 S好ましい。
「塩基 J としては、 前記と同様のもの力用いられる。 該塩基は、 好ましく は、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルアミ ン、 ピリジンなどである。
反応温度は、 通常一 20°Cないし 50°C、 好ましくは室温である。 反応時間は、 通常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 1ないし 18時間である。
前記化合物(Π)は、 自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I I I)は、 式
[式中、 Wはァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表さ れる化合物を脱保護反応に付し、 Wを除去することにより製造することができ る。 ' '
Wで示されるァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 6アルキ ルーカルボニル(例、 ァセチル、 プロピオニルなど)、 C i— 6アルコキシ一カル ポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 ter t—ブトキシカル ポニルなど)、 ベンゾィル、 C 。ァラルキル一力ルポニル (例、 ベンジルカ ルポニルなど)、 C 7 _ 1 4ァラルキルォキシ—カルポニル (例、 ベンジルォキシ 力ルポニル、 9—フルォレニルメトキシカルポニルなど)、 トリチル、 フタ口 ィル、 N,N—ジメチルアミノメチレン、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリ ェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 ter t—プチルジメチルシリル、 ter t —プチルジェチルシリルなど)、 C 2— 6アルケニル (例、 1—ァリルなど)などが 用いられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 (^ _ 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ など)またはニトロなどで置換されていてもよい。
脱保護反応は、 例えば化合物(I l ia)を、 鉱酸 (例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸、 ヨウ素酸、 過ヨウ素酸等)等の酸またはアルカリ金属水酸化物 (例えば水
酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム)等の塩基の水溶液中、 好 ましくは 20°Cないし 140°Cに保持することにより行う。 該酸または塩基の使 用量は化合物(I l ia)に対して通常 1ないし 100当量、 好ましくは 1ないし 40 当量である。 酸または塩基の強さとしては通常、 0. 1規定ないし 18規定、 好 ましくは 1規定ないし 12規定である。 反応時間は通常 0. 5時間ないし 時 間、 好ましくは 1時間ないし 24時間である。
また、 が t-ブトキシカルボニル基等の場合、脱保護反応は、化合物(I l ia) を有機酸 (例えばトリフルォロ酢酸、 ぎ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等)に溶解し、 通常- 20°Cない し 200°C、好ましくは 0 °Cないし 100°Cに保持することにより行うこともでき る。 該有機酸の使用量は化合物(I l ia)に対して 1ないし 100当量、 好ましく は 1ないし 40当量である。
脱保護反応は、 パラジウム、 パラジウム一炭素、 ラネ一ニッケル、 ラネ一 コノ レト、 酸化白金等を触媒として、 例えばエタノール等のアルコール系溶 媒ゃ酢酸等の溶媒中で、 常圧あるいは必要に応じて加圧下に、 化合物(I l ia) を接触還元反応に付すことにより行うこともできる。 化合物(I I la)は、 式
W— N— (CH,)W4— Ar— Y— L
[式中、 Lは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物 と、 式
(N l i)
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを反応させることに よって製造することができる。
Lで示さ.れる 「脱離基」 としては、 例えば八ロゲン原子 (例、 塩素く 臭素、 ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキルスルホニルォキシ (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ タンスルホニルォキシなど) 、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 Q 7リールス ルホニルォキシ、 ヒドロキシなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい C 6 ^ 0ァリ一ルスルホニルォキシ」 におけ る 「置換基」 としては、 例えば八ロゲン原子(例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 ハロゲン化されていてもよい(^— 6アルキルまたは (^— 6アルコキシなどが挙 げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。 「置換基を有してい てもよい C 6 ^。ァリ一ルスルホニルォキシ」 の具体例としては、 ベンゼンス ルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 1—ナフ夕レンスルホニ ルォキシ、 2一ナフタレンスルホニルォキシなどが挙げられる。
該 「脱離基」 は、 好ましくは、 ハロゲン原子 (例、 .塩素、 臭素、 ヨウ素な ど) 、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 p 一トルエンスルホニルォキシなどである。
本反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。
該 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ヶトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種 以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド (DM F ) 、 アセトン、 エタノール、 ピリジンな どが好ましい。 '
化合物(ΙΙ )の使用量は、化合物(I l lb)に対し、 1当量ないし 100当量であ る。 また、 化合物(Ι Π ί)を反応溶媒量用いてもよい。
反応温度は約一 2 0 °Cないし 2 0 0 、好ましくは室温ないし 100 である。 反応時間は、 例えば約 0. 5時間ないし 1日である。
本反応は、 塩基の存在下に行ってもよい。 該塩基は、 好ましくは、 水素化 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 ピリ
ジンなどである。塩基の量は化合物(I I lb)に対し、 0. 1ないし 100当量、好ま しくは ίないし 10当量である。 化合物(I l lb)は例えば式
R8a
W— — (CH2)w4— A r— Y-0H
( M l )
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物から製造することがで さる。
化合物(Il lb)において、 Lが八ロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルス ルホニルォキシまたは置換基を有していてもよい C 6 Qァリールスルホニル ォキシである化合物は、 化合物(I I Ih)を公知のァシル化反応に付すことによ つて製造することができる。 本反応は、 例えば化合物(I l lh)と 1ないし 5当 量の対応するスルホニルハライドとを、 塩基の存在下に不活性溶媒中で反応 させることにより行われる。
塩基は、 好ましくは、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどである。 塩基の使用量は、 好ま しくは 1ないし 10当量である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素 系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、.アミド系溶媒、' ケトン系溶媒、 ス ルホキシド系溶媒などが挙げられる .
反応温度は- 20°Cないし 200°C、好ましくは 0°Cないし 100°Cである。反応時 間は 0. 1時間ないし 48時間、 好ましくは Iないし 24時間である。
化合物(I l lb)において、 Lがハロゲン原子である化合物は、 化合物(I l lh) を公知の八ロゲン化反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、 例えば八ロゲン化剤を用いて行われる。 該ハロゲン化剤として は、 例えばチォニルクロリド、 チォニルブロミド、 三塩化リン、 五塩ィヒリン、 ォキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物;塩化水素酸、 臭化水素酸などの
ハ口ゲン化水素酸などが挙げられる。
また、.化合物(Illb)において、 Lがハロゲン原子である化合物は、 後述の 化合物(ΙΙΠ)を 例えばジャーナル ォブ メデイシナルケミストリー、 ^、 2761 (1992)などに記載の反応あるいはこれに準ずる反応に付すことによって 製造することもできる。 本反応では、 臭素、 Ν—プロモスクシンイミドなど のハロゲン化剤、およびべンゾィルパ一ォキシド、 2, 2,-ァゾビス(イソプチ口 二トリル)などの添加剤が用いられる。 化合物(I I Ih)は、 後述のエステル化合物(I I Id)を公知の還元法により還元 することによって製造することができる。還元法としては、例えば還元剤(例、 水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素試薬、 水素化アルミニウムリチ ゥムなどの水素化アルミニウム試薬など) を用いる方法などが挙げられる。 また、 化合物(Illh)は、 Arが 2-メチルキノリン類である化合物から、 文献 公知の方法 (例えば、 ジャーナル ォブ メデイシナルケミストリー
3212 (1991)、'ジャーナル ォブ メデイシナルケミストリー、 、 2761
(1992)など)により、 Ν—ォキサイドを転移させることによって製造すること もできる。
前記化合物( 111 i )は、 自体公知の方法により製造することができる。 化合物(II la)は、 式
R8a
W—— N― (CH2)W4 一 Ar一 Rga— CO― R9 (l l lc)
[式中、 R9aは結合手またはハロゲン化されていてもよい 2価の Cト5非環式炭 化水素基を、 Rgbは水素原子またはハロゲン化されていてもよい C ^5アルキ ル基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物と、 前述の化 合物(Illi)とを反応させることによって製造することもできる。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい 2価の (^_5非環式炭化水素基」 と
しては、 前記 Xおよび Yに関して例示した 「ハロゲン化されていてもよい 2 価の C 非環式炭化水素基」のうち、炭素数 1ないし 5のものが挙げられる。 また、 「ハロゲン化されていてもよい C アルキル基」としては、前記「置 換基を有していてもよい環状基」 における置換基として例示した 「ハロゲン 化されていてもよい C ^ 6アルキル基」のうち、炭素数 1ないし 5のものが挙 げられる。
本反応は、 化合物(I l ie)と通常 1ないし 20当量、好ましくは 1ないし 5当 量の化合物(Π Π)とを、 不活性溶媒中、 還元剤と反応させることにより行う ことができる。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 ェ一テル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 有機酸系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合し て用いてもよい。 なかでも、 メタノール、 エタノール、 酢酸などが好ましい。 還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。 還元 剤の使用量は、 通常 1ないし 20当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。 反応温度は、 通常一 20°Cないし 150°C、好ましくは 20ないし 100°Cである。 反応時間は、 通常 5分間ないし 40時間、好ましくは 1ないし 24時間である。 また、 本反応は、 酸の存在下に行うこともできる。 用いられる酸としては、 例えば酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸;塩酸、 硫酸などの無機酸など が挙げられる。 酸の使用量は、 無機酸の場合 0. 01当量ないし 0. 1当量、 有機 酸の場合 0. 01当量ないし 100当量あるいは溶媒量である。 化合物(I I Ic)は、 前記化合物(Π Ih)を公知の酸化反応に付すことにより製 造することができる。 酸化反応は、 例えば酸ィ匕剤を用いて行われる。 該酸化 剤としては、 例えば二酸化マンガン、 クロム酸、 四酢酸鉛、 酸化銀、 酸化銅、 ハロゲン酸、 ジメチルスルホキシドを用いた酸化(Swern酸化)、有機過酸、酸 素、 電極酸化などが用いられる。
また、 化合物(I I Ic)は後述のエステル化合物(I l ld)から、 Grignarrd試薬、
ジアルキル銅リチウムなどの有機金属試薬を用いる公知の方法により製造す ることもできる。 化合物(I I l a)は、 式 I
——— (CH,)w4— Ar—— 一 COO— R9b
中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物と化合物(Π Π)とを、 公知の縮合反応 (例えば、 前記の脱水縮合剤を用いる方法、 力ルポキシの反応 性誘導体を用いる方法)に付し、生成したアミド化合物を公知の還元反応に付 すことによって製造することもできる。 還元反応は、 通常、 還元剤を用いて 行われる。 該還元剤としては、 例えばジポラン、 水素化ホウ素ナトリウムな どの水素化ホウ素試薬、 水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミ二 ゥム試薬などが用いられる。 また、 化合物(I l ia)は、 式
' 8 a
R
W—— N— (CH9)w4 一 Ar—— CH 3
(l l l f)
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を、公知の方法 (例えば ヘテロサイクルス、 1、 195 Q984)などに記載の方法)によりェナミン化合物 とし、 生成したェナミン化合物を公知の還元反応に付すことによつて製造す ることもできる。
ここで、ェナミン化合物は、例えば Ν, Ν—ジメチルホルムアミドジアルキル ァセタールなどを用いて製造される。
還元反応は、 通常還元剤を用いて行われる。 該還元剤としては、 水素化ホ ゥ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホ
ゥ素ナトリウム、 あるいは接蝕水素添加などが用いられる。
本製造法は、 化合物(Ilia)において、 例えば Yがー CO—とアルキレンと からなる 2価基である場合の一 CO—の隣接位などの活性メチレン基につい ても適用できる。 ■ ' 前記化合物(Hid) は、 自体公知の方法により製造することができる。例え ば、 6-ァミノ- 2-ナフ夕レン力ルポン酸メチルエステルや 5-ァミノ -2-ナフ夕 レンカルボン酸メチルエステルは、 W098/43953などに記載の方法により製造 することができる。 .
これらァミノナフタレンカルボン酸類は、 対応するナフタレンジカルボン 酸ジエステル類を、 例えば JP 06107599などに記載の方法によりモノエステ ル類に加水分解し、 生成したカルボン酸類を、 例えばジャーナル ォブ ォ ーガニックケミストリー、 60 、 4412 (1995)、 ケミカル ファーマーシュ一 ティカル ブレタン、 35、 2698 (1987)などに記載の反応に付すことにより製 造することもできる。 - 前記化合物(Illf)は、 自体公知の方法により製造することができる。 例え ば、 6 -ァミノ- 2-メチルキノリンは、 ポリマ一ブレタン、 、 175 (1999)、 ジャーナル ォブ オーガニックケミストリー、 ! ^、 Π53 (1963)、 ジャー ナル ォブ ケミカルソサエティ一 (:、 829 (1970)などに記載の方法もし くはこれに準ずる方法により製造することができる。
上記 「力ルポキシの反応性誘導体を用いる方法」 は、 式: Ar 1— (CH2)w3 -SO 20H (式中の記号は前記と同意義を示す) で表されるスルホン酸、 ま たは式: Ar 1—(CH2)w3— S00H (式中の基号は前記と同意義を示す) で表 されるスルフィン酸から、 それぞれ対応するスルホンアミド誘導体またはス ルフィンアミド誘導体を製造する場合にも適用できる。
[製造法 2 ]
式 (I) において Xがー(CH2)w3C00(CH2)w4—である化合物(I b) は、 例えば下記エステル化反応によって製造される。 '
(エステル化反応)
A r1— (CH„)w3— COOH +
、.
Ar— (C
[式中の記号は前記と同意義を示す]
化合物(I I)の反応性誘導体と 1'ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 3当量) の化合物(IV)とを、 不活性溶媒中で反応させる。 本反応は、 通常、 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 3当量の塩基の共存下に行われる。
化合物(Π)の 「反応性誘導体」 としては、 前記と同様のものが用いられる。 なかでも、 酸ハライドが好ましい。
「不活性溶媒」 としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系 溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スル ホキシド系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合 して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロロホ ルムなどが好ましい。
「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられる。 該塩基は、 好ましく ' は、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルアミ ン、 ピリジンなどである。
反応温度は、 通常— 20°Cないし 50°C、 好ましくは室温である。 反応時間は、 通常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 1ないし 18時間である。
化合物(IV)は、 自体公知の方法、 例えば TO9838156に記載の方法あるいは これに準ずる方法により製造することができる。
[製造法 3 ]
式 (I) において Xが—(CH2)wl0(CH2)w2—である化合物 (I c) は、 例 えば下記エーテル化反応によって製造される。
(エーテル化反応)
At: — (CH2)w1— L + HO— (CH2)w2— Ar— Y—
(V) (IV) : \
Ar1— (CH2)w1一 0一 (CH2)w2— Ar— Y—
(lc)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
化合物 (IV) と約 1ないし 5当鬓 (好ましくは 1ないし 2当量) の化合物 (V)とを、 塩基の共存下、 不活性溶媒中で反応させる。
「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられる。 該塩基は、 好ましく は、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 ピリジンなどである。
塩基の使用量は、 通常化合物 (V) に対して約 1ないし 5当量である。 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 ェ一テル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種 以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド (DMF) 、 アセトン、 エタノール、 ピ',リジンな どが好ましい。
反応温度は約— 20°Cないし 100°C、 好ましくは室温ないし 80 であ る。 反応時間は、 例えば約 0. 5時間ないし 1日である。 上記製造法において、 脱離基がヒドロキシである場合は、 通常、 光延反応 を用いることができる。
該光延反応では、 化合物 (V)と 0.5ないし 5当量 (好ましくは 1ないし】.5
当量)の化合物(IF)とを、 0.5ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1.5当量)の ァセチルジカルボン酸ェチルの共存下に、 不活性溶媒中で反応させる。 ' 不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシ ド系溶媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用 いてもよい。 なかでも、 ァセトニ卜リル、 ジクロロ タン、 クロ口ホルムな どが好ましい。
反応温度は、 通常一 20°Cないし 50°C、 好ましくは室温である。 反応時間は、 通常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 1ないし 18時間である。
化合物( V)は、 自体公知の方法により製造することができる。
化合物(IV)は、 自体公知の方法、 例えば W09838156に記載の方法あるいは これに準ずる方法により製造することができる。
[製造法 4]
式 (I) において Xがー(CH2)w3NR8aC0(CH2)w4—である化合物 (I d) は、 例えば下記アミド化反応によって製造される。 '
(アミド化反応)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本製造法は、 前記した製造法 1に準じて行われる。
化合物 (VI)は、 自体公知の方法により製造することができる。
化合物 (VII)は、 自体公知の方法、 例えば W09838156に記載の方法あるいは
-れに準ずる方法により製造することができる <
[製造法 5 ]
式(I)において Xがー(CH2)w5NHCONR8a(CH2)w6—である化合物(I e) は、 例えば下記ウレァ化反応によって製造される。
(ゥレア化反応)
Ar'— (IX)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
化合物(IX)と 1ないし 5当量 (好ましくは 1ないし 1.5当量)化合物 (VIII) とを、 塩基の共存下、 不活性溶媒中で反応させる。
「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられる。 該塩基は、 好ましく は、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジンなど である。
「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水などが挙げられる。 これらは、 二種 以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも、 ァセトニトリル、 D MF、 アセトン、 エタノール、 ピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常約— 20 °Cないし 100 °C、好ましくは室温ないし 80 °C である。 反応時間は、 例えば約 0.5時間ないし 1日である。
化合物 (VI I I)および化合物(IX)は、 自体公知の方法により製造することが できる。
[製造法 6.]
式 (I ) において Ar 1が置換基を有していてもよい環集合芳香族基 (Ar 2 — Ar 3) である化合物 (I ί ) は、 例えば下記ァリールカップリング反応に よって製造することもできる。
(ァリ一ルカップリング反応)
Ar (X I)
[式中、 Ar 2および Ar 3は、 それぞれ置換基を有していてもよい単環式芳香 族基または縮合芳香族基を; L 1はヒドロキシあるいは — 6アルキルを; L 2 はハロゲン(好ましくは塩素、 臭素)あるいはトリフルォロメ夕ンスルホニル ォキシを;その他の記号は前記と同意義を示す]
Ar 2および Ar 3で示される 「置換基を有していてもよい単環式芳香族基ま たはί合芳香族基」 において、 「置換基」 、 「単環式芳香族基」 、 「縮合芳 香族基」 としては、 前記 Ar 1として例示したものが用いられる。 とりわけ、 Ar 2および Ar 3が、 ともに置換基を有していてもよいフエニルであり、 Ar 2 -Ar 3が置換基を有していてもよいビフエ二リルである場合が好ましい。 ァリールカップリング反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ァク夕 ケミカ スカンジナビア (Acta. Chemica Scandinavi a) , 2 2 1—2 3 0頁、 1 9 9 3年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 化合物(X)と '1ないし 3当量 (好ましくは 1ないし 1. 5当量)の化合物 (XI)
. とを、 塩基および遷移金属触媒の存在下、 不活性溶媒中で反応させる。 該'「塩基」 としては、 前記と同様のものが用いられる。 該塩基は、 好まし くは、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなどである。
「塩基」 の使用量は、 例えば化合物 (XI) に対して、 約 1ないし 1 0当量 である。 ' ,
「遷移金属触媒」 としては、 例えば、 パラジウム触媒、 ニッケル触媒など が挙げられる。 該 「パラジウム触媒」 としては、 例えば、 テトラキス (トリ フエニルホスフィン) パラジウム (0 ) 、 酢酸パラジウム、 ビス (トリフエ ニルホスフィン) パラジウム ( I I ) クロリド、 パラジウム一炭素などが挙 げられる。 該 「ニッケル触媒」 としては、 例えば、 テトラキス (トリフエ二 • ルホスフィン) ニッケル (0 ) などが挙げられる。
該 「遷移金属触媒」 の使用量は、 化合物 (XI) に対して、 約 0 . 0 1ない し 1当量、 好ましくは約 0 . 0 1ないし 0 . 5当量である。
反応温度は、 室温ないし 1 5 0 °C、 好ましくは約 8 0 °Cないし 1 5 0 °Cで ある。 反応時間は、 例えば約 1ないし 4 8時間である。
該 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒、 芳香族系溶 媒などが挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 なかでも、 氷、 エタノール、 トルエンなどの単独またはこれら二種以 上の混合溶媒が好ましい。
化合物(X)およびィ匕合物 (XI)は、 自体公知の方法により製造することがで さる。 化合物 (I ) のうち、 化合物 (Γ) は、 以下の [製造法 7 ] によっても製 造することができる。
[製造法 7 ]
化合物 (Γ) は、 例えば式: Ar' - H (XI I)
[式中、 Ar
1は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩と、 式
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩とを反応 させることによつても製造することができる。
本製造法は、 前記した製造法 1に準じて行われる。
化合物 (XI I) および化合物 (XI I I) は、 自体公知の方法により製造するこ とができる。 前記 「アルコール系溶媒」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパノール、 t er t—ブタノールなどが用いられる。
前記 「エーテル系溶媒」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン(THF)、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタンなどが用いられ る。
前記 「ハロゲン化炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素などが用いられる。
前記 「芳香族系溶媒」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジンなどが、用いられる。
前記 「炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロ へキサンなどが用いられる。
前記「アミド系溶媒」 としては、例えば、 N,N—ジメチルホルムアミド(DMF)、 N,N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどが用いられる。
前記 「ケトン系溶媒」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン などが用いられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMS0) などが用いられる。
前記 「二トリル系溶媒」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二 トリルなどが用いられる。
かくして得られた本発明化合物において、 分子内の官能基は、 自体公知の 化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。 該化学反応の例としては、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 加水分解 反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 ァリ一ルカップリング反応、 脱保護 反応などが挙げられる。
前記の各反応において'、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒドロキシ、 力ルポニルを有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一 般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、 前記 Wとして例示したァミノ基の保護基が用い られる。
カルボキシの保護基としては、 例えば、 (^ _ 6アルキル (例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—ブチルなど)、 C 7— ァラルキ ル (例、 ベンジルなど)、 フエニル、 トリチル、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t er t—プチルジメチルシリル、 ter t—プチルジェチルシリルなど)、 C 2— 6アルケニル (例、 1ーァリルなど)な どが用いられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシなど)または二トロなどで置換されていてもよい。
ヒドロキシの保護基としては、 例えば、 C ^ 6アルキル (例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—ブチルなど)、 フエニル、 トリ チル、 C 7 _ 1 0ァラルキル (例、 ベンジルなど)、 ホルミル、 (^ _6アルキル一力 ルポニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど)、 ベンゾィル、 C 7— i。ァラルキ ルーカルポニル (例、 ベンジルカルポニルなど)、 2—テ卜ラヒドロピラニル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリ ル、 ジメチルフエニルシリル、 tef t—プチルジメチルシリル、 t er t—ブチル ジェチルシリルなど)、 C 2 _ 6アルケニル (例、 1—ァリルなど)などが用いられ る。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、
ヨウ素など)、 C 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど)、 Cト 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど)またはニトロなどで 置換されていてもよい。
力ルポニルの保護基としては、 例えば、 環状ァセタール (例、 1 , 3—ジォキ サンなど)、 非環状ァセ夕一ル (例、 ジ— — 6アルキルァセタールなど)など が用いられる。
上記した保護基の除去方法は、 ¾体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protec t ive Groups in Organi c Synthes i s)、 John Wi ley and Sons 刊(1980)に記載の方法などに準じて行う ことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド(例えば、 トリメチ ルシリルョージド、 卜リメチルシリルプロミドなど)などを使用する方法、還 元法などが用いられる。 本発明化合物は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。 また、 本発明化合物の原料化合物またはその塩は、 前記と同様の公知の手段などに よって単離精製することができるが、 単離することなくそのまま反応混合物 として次の工程の原料として供されてもよい。 本発明化合物は、優れた MCH受容体拮抗作用を有するため、 CHに起因する 疾患の予防'治療剤として有用である。 また、 本発明化合 #1は、 毒性も低く、 経口吸収性および脳内移行性に優れている。
したがって、 本発明化合物を含有するメラニン凝集ホルモン拮抗剤(以下、 MCH拮抗剤と略記することがある) は、 哺乳動物 (例えば、 ラット、 マウス、 モルモット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ゥマ、 ブ夕、 ゥシ、 サル、 ヒトなど)に対し、 MCHに起因する疾患の予防 ·治療剤などとして安全に投与される。
ここで、 MCHに起因する疾患としては、例えば肥満症 [例、悪性肥満細胞症
(malignant mastocytosis)、 外因性肥満 (exogenous obesity), 過インシュ リン性肥満症(hyperinsulinar obesity), 過血漿性肥満 (hyperplasmic obesity), 下垂体性肥満 (hypophyseal adiposity), 減血漿性肥満症
(hypoplasmic obesity), 甲状腺機能低下肥満症 (hypo thyroid obesity), 視 床下部性肥満 (hypothalamic obesity), 症候性肥満症(sy即 tomatic obesity), 小児肥満 (infantile obesity), 上半身肥満 (upper body obesity), 食事性 肥満症 (alimentary obesity), 性機能低下性肥満 (hypogonadal obesity), 全身性肥満細胞; (systemic mastocytosis), 単純性肥満(simple obesity) 中心性肥満 (central obesity)など] 、 摂食亢進症 (hypenhagia)、 情動障害、 性機能障害などが挙げられる。
本発明化合物は、 糖尿病、 糖尿病合併症 (例、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神 経症、 糖尿病性腎症など)、 動脈硬化症、 膝関節炎などの生活習慣病の予防' 治療薬としても有用である。 '
さらに、 本発明化合物は、 摂食抑制薬としても有用である。
本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物は、 食事療法 (例、糖尿病の食事療法 など)、 運動療法と併用することもできる。 . 本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物ほ、それぞれ化合物( I )または( I ') を、 そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、 自体公知の手段 に従つて製剤化することによって製造される。
ここで、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種 有機あるいは無機担体物質、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤;液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などが挙げられる。 また、 製剤化の際に、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤などの添加物を用いる こともできる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コー ンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 ■ 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カル
シゥム、 タ レク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキ ストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ポリビニルピロリドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセル ロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カル ポキシメチルスターチナトリゥム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (L - H P C) などが挙げられる。
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレンダリ コール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメ タン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸 ナ卜リゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性 剤;例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルポキシメチ ルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性 高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩ィ匕ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの 緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコ一ルなどが挙げられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル ,類、 クロロブタノ ール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビ
ン酸などが挙げ.られる。 '
抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる ( 本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物の剤型としては、 例えば、 錠剤 (糖衣 錠、 フィルムコ一ティング錠を含む)、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤(ソフト力 プセルを含む)、 液剤などの経口剤;注射剤 (例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤など) 、 外用剤' (例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など) 、 坐剤 (例、 直腸坐剤、 膣坐剤など) 、 徐放剤' (例、 徐放性マ イク口カプセルなど) 、 ペレット、 点滴剤などの非経口剤などとして、 経口 的または非経口的 (例、 局所、 直腸、 静脈投与等)に安全に投与することがで きる。
本発明の MCH拮抗剤中の化合物 (I ) の含有量、 および本発明の医薬組成 物中の化合物 (Γ) の含有量は、 例えば、 それぞれ MCH拮抗剤または医薬組 成物全体の約 0. 1ないし 100重量%である。 本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物の投与量は、 投与対象、投与ルート、 疾患などにより適宜選択される
例えば、 本発明の MCH拮抗剤または医薬組成物を、肥満症の成人患者 (体重 約 60kg)に経口投与する場合の 1日当たりの投与量は、それぞれ有効成分であ る化合物 (I ) または (Γ) として、 約 0. 1ないし約 500fflg、 好ましくは約 1 ないし約 100mg、 さらに好ましくは約 5ないし約 lOOmgであり、 この量を 1 曰 1ないし数回に分けて投与することができる。
本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物は、 例えば 「肥満症の治療効果の増 強」 、 「MCH拮抗剤の使用量の低減」 などを目的として、 本発明の MCH拮抗剤 および医薬組成物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤を用いることができる。 このような併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、 「糖尿病合併症 治療薬」 、 「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「高脂血症治 療薬 (動脈硬化症治療薬) 」 、 「関節炎治療薬」 、 「抗不安薬」'、 「抗うつ 薬」 などが挙げられる。 これらの併用用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組
合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えばインスリン抵抗性改善薬、 インス リン分泌促進薬、 ビグアナイド剤、 インスリン、 一ダルコシダーゼ阻害薬、 3ァドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬としては、例えばピオグリタゾンまたはその塩 (好 ましくは塩酸塩) 、 トロダリ夕ゾン、 ロシグリタゾンまたはその塩 (好まし くはマレイン酸塩) 、 J TT- 501、 GI— 262570、 MCC— 55 5、 YM-440, DRF-2593, BM— 13— 1258、 KRP-2 97、 R— 119702などが挙げられる。
ィンスリン分泌促進薬としては、例えばスルフォニル尿素剤が挙げられる。 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、 例えばトルプ夕ミド、 クロルプロ パミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミドおよびそのアン モニゥム塩、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリドなどが挙げら れる。 - 上記以外にも、 インスリン分泌促進剤としては、 例えばレパグリニド、 ナ テグリニド、 ミチグリニド (KAD— 1229) 、 J TT— 608などが挙 げられる。
ビグアナイド剤としては、 例えばメトホルミン、 ブホルミン、 フェンホル ミンなどが挙げられる。
インスリンとしては、 例えばゥシ, ブ夕の塍臓から抽出された動物インス リン;ブ夕の脬臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成 ヒトインスリン;大腸菌, イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトイン スリンなどが、挙げられる。 インスリンとしては、 0. 45から0. 9 (wZ w) %の亜鉛を含むインスリン亜鉛;塩化亜鉛, 硫酸プロ夕ミンおよびイン スリンから製造されるプロ夕ミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、 インスリンは、 そのフラグメントあるいは誘導体(例、 INS- 1など)であって もよい。
なお、 インスリンには、 超速効型、 速効型、 二相型、 中間型、 持続型など 種々のものが含まれるが、 これらは患者の病態により適宜選択できる。
ひ一ダルコシダーゼ阻害薬としては、 例えばァカルポ一ス、 ポグリポ一ス、 ミグリトール、 エミダリテートなどが挙げられる。
/3 3アドレナリン受容体作動薬としては、 例えば A J— 9 6 7 7、 B M S — 1 9 6 0 8 5、 S B— 2 2 6 5 5 2、 A Z 4 0 1 0などが挙げられる。 上記以外にも、 「糖尿病治療薬」 としては、 例えばェルゴセット、 プラム リン夕イド、 レブチン、 BAY - 27- 9955などが挙げられる。
上記 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えばアルドース還元酵素阻害薬、 グリケーション阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬などが挙げられる。 アルドース還元酵素阻害剤としては、 例えばトルレスタツト;ェパルレス タツト;イミレスタツト;ゼナレスタツト; S NK— 8 6 0 ;ゾボルレス夕 ット; A R I— 5 0 9 ; A S— 3 2 0 1などが挙げられる。
グリケ一ション阻害薬としては、 例えばピマゲジンなどが挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬としては、例えば NGF、 LY- 333531などが挙げ られる。
上記以外にも、 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えばアルプロスタジ ル、 塩酸チアプリド、 シロス夕ゾール、 塩酸メキシレチン、 ィコサベント酸 ェチル、 メマンチン (memant ine) 、 ピマゲドリン (pimaged l ine; ALT- 711) などが挙げられる。 '
上記「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 としては、 例えばリパーゼ阻害薬、 食欲 抑制薬などが挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、 例えばオルリスタツトなどが挙げられる。
食欲抑制薬としては、 例えばマジンドール、 デクスフェンフラミン、 フル ォキセチン、 シブトラミン、 パイァミンなどが挙げられる。
上記以外にも、 「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 としては、例えばリブスタチ ンなどが挙げられる。
上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えばアンジォテンシン変換酵素阻害薬、 カルシウム拮抗薬、 カリウムチャンネル開口薬、 アンジォテンシン I I拮抗薬 などが挙げられる。
'変換酵素阻害薬としては、 例えばカプトプリル、 ェナラ
プリル、 ァラセプリル、 (塩酸) デラプリル、 リジノプリル、 イミダブリル、 べナゼプリル、 シラザプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル、 (塩酸) マニジピンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、 例えば二フエジピン、 アムロジピン、 エホ二 ジピン、 二カルジピンなどが挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、 例えばレブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP-121などが挙げられる。
アンジォテンシン I I拮抗薬としては、 例えば口サルタン、 カンデサルタン シレキ チル、 パルサルタン、 ィルベサルタン、 CS - 866、 E4177などが挙げら れる。
上記 「高脂血症治療薬 (動脈硬化症治療薬) 」 としては、 例えば HMG— C o A還元酵素阻害薬、 フィブラート系化合物などが挙げられる。
HMG— C o A還元酵素阻害薬としては、 例えばプラバス夕チン、 シンパ スタチン、 口パスタチン、 ァトルパスタチン、 フルバス夕チン、 リパンチル、 セリバス夕チン、 イタバス夕チン、 Z D— 4 5 2 2またはそれらの塩 (例、 ナトリウム塩など) などが挙げられる。
フイブラート系化合物としては、 例えばべザフイブラート、 クリノフイブ ラート、 クロフイブラート、 シンフイブラートなどが挙げられる。
上記 「関節炎治療薬」 としては、 例えばイブプロフェンなどが挙げられる。 上記 「抗不安薬」 としては、 例えばクロルジァゼポキシド、 ジァゼパム、 ォキサゾラム、 メダゼパム、 クロキサゾラム、 プロマゼパム、 ロラゼパム、 アルプラゾラム、 フルジァゼバムなどが挙げられる。
上記 「抗うつ薬」 としては、 例えば、 フルォキセチン、 フルポキサミン、 イミブラミン、 パロキセチン、 サ一トラリンなどが挙げられる。 前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、 MCH拮抗剤または医薬組成物 と併用用薬剤とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をお いて投与してもよい。 併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量 に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選
択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、 MCH拮抗剤または医 薬組成物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。 このような投与形態 としては、 例えば、 1 ) MCH拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤とを同時に 製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) MCH拮抗剤または医薬組成物と併 用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時 投与、 3 ) MCH拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤とを別々に製剤'化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) MCH拮抗剤 または医薬組成物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での同時投与、 5 ) MCH拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお いての投与(例えば、 MCH拮抗剤または医薬組成物;併用用薬剤の順序での投 与、 あるいば逆の順序での投与) などが挙げられる。
MCH拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ル —ト、 疾患等により適宜選択することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 さらに以下の参考例、 実施例、 製剤例、 実験例によって詳しく 説明されるが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は 0ないし 3 0 °Cを示し、 有機層の乾 燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。 「%」 は 特記しない限り重量パ一セントを意味する。
赤外吸収スペクトルは、 フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、 拡散反射 法で測定した。
FABMS (pos) は、 高速原子衝撃質量分析法 (Fas t Atom Bombardment Mass Spec trometry) における (+) 法で測定した質量スペクトルである。
本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
s : シングレット ( s i n g ' l e t )
d ダブレツト (d o u b 1 e t ) ,
t トリプレツト (t r i p l e t)
Q クァリレテッ卜 、QLU r t e t)
m マルチプレツト (mu 1 t i 1 e t)
b r ブロード (b r o ad)
J 力ップリング定数 (c oup l i n c on s t an t)
Hz ヘルツ (He r t z)
CDC 1 : 重クロ口ホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン .
DMF N, N—ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
WS CD : 11ーーェェチチルルーー 33—— ((33——ジメチルァミノプロピル) カル ポジイミド
WS C : 一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル) 力ルポ ジィミド 塩酸塩
1 H— NM R :プロトン核磁気共鳴
(通常フリー体を. CD C 13中で測定した。 )
I R : 赤外吸収スぺクトル
Me : メチル
E t : ェチル
HOB t : 1—ヒドロキシー 1H—べンゾトリアゾ一ル
I PE:ジイソプロピルエーテル
DMAP : 4-ジメチルァミノピリジン 本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPAC— IUB Co mm i s i on on B i o chemi c a l Nome n c 1 a t u r eによる略号あるいは当該分野における慣用略号に 基づくものであり、 その例を下記する。 またアミノ酸に関し光学異性体があ
り得る場合は、 特に明示しなければ L体を示すものとする <
DNA デォキシリポ核酸
cDNA 相補的デォキシリポ核酸
A アデニン
T チミン
G グァニン
C シ卜シン
RNA リポ核酸
mRNA メッセンジャーリポ核酸
d ATP デォキシアデノシン三リン酸 dTTP デォキシチミジン三リン酸
dGTP デォキシグァノシン三リン酸 d CTP デォキシシチジン三リン酸
ATP アデノシン三リン酸 '
EDTA エチレンジァミン四酢酸
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
E I A
G 1 y
A 1 a ァラニン
V a 1 パリン
Le u ロイシン
I 1 e
S e r セリン
Th r スレオニン
C y s
Me t メチォニン
. G 1 u グル夕ミン酸
As ァスパラギン酸
L y s リジン
A r g アルギニン
H i s ヒスチジン
Ph e フエ二ルァラニン
Ty r チロシン
Tr p トリブトファン
P r o プロリン
A s n ァスパラギン
G 1 n グルタミン
pG 1 ピログルタミン酸
Me メチル基
E t ェチル基
Bu ブチル基
P h フエニル基
TC チアゾリジン— 4 (R) 一力ルポキサミド基 また、 本明細書中で繁用される置換基、 保護基および試薬を下記の記号で表 記する。
To s : ; p—トルエンスルホニル
CHO :ホルミル ,
B z 1
C 12B z 1 2, 6—ジクロロべンジル
Bom ベンジルォキシメチル
Z ベンジルォキシカルポ二 Jレ
C 1— Z 2—クロ口べンジルォキシカルボニル
B r— Z 2—ブロモベンジルォキシカルポニル
B o c t一ブトキシカルボニル
DNP ジニトロフエノール
T r t トリチル
B um t—ブトキシメチル
Fmo c N- 9 _フルォレニルメトキシカルポニル
HOB t 1ーヒドロキシべンズトリアゾール
HOひ B t 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ—
1, 2, 3—べンゾトリアジン '
HONB 1ーヒドロキシー 5—ノルポルネン— 2, 3—ジカル ポジイミド
DCC 本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号: 1〕
ラット SLC- 1をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号: 2〕
ラット SLC- 1をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 MAを示す。 〔配列番号: 3〕
ラット SLC- 1の全アミノ酸配列を示す。
〔配列番号: 4〕
5' 側に Sal I認識配列が付加され、 また 3' 側に Spe I認識配列が付加され たラット SLC-1 cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号: 5〕
ラット SLC- 1発現 CH0細胞の各クローンにおける SLC- lmRNAの発現量を測定 するために使用したリポプローブ (riboprobe) を示す。
〔配列番号: 6〕
ヒト SLC -〗をコードする cDNAを取得するために使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号: 7〕
ヒト SLC- 1をコードする cDNAを 2本鎖にするために使用したプライマ一を示 す。
〔配列番号: 8〕
ヒト SLC- 1をコードする cDNA全塩基配列を示す。
〔配列番号: 9〕
ヒト SLC- 1の全アミノ酸配列を示す。
〔配列番号: 10〕
ヒト SLC-ί (S)をコードする cDMのスクリ一二ングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号: 11〕
ヒト SLC-1 (S)をコードする cDNAのスクリ一二ングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号: 12〕
ヒト SLC- 1 (L)をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号: 13〕
ヒト SLC-1 (L)をコ一ドする cDNAのスクリーエングに使用した合成 DNAを示す。 〔配歹 0番号: 14〕
5, 側に Sal I認識配列が付加され、 また 3' 側に Spe I認識配列が付加され たヒト SLC - 1 (S) cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号: 15〕
5' 側に Sal I認識配列が付加され、 また 3' 側に Spe I認識配列が付加され たヒト SLC - 1(L) cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号: 16〕 ,
ヒト SLC- 1(S) 発現 CH0細胞およびヒト SLC- 1(L) 発現 CH0細胞の各クローン における SLC- lmRNAの発現量を測定するために使用したリポプローブ
iboprobe) を示す。
参考例 1一 6で得られた配列番号: 9で表される塩基配列をコードする DNA を含むプラスミドによる形質転換体 Escherichia coli DH10B/phSLClL8は、 平成 11年 2月 1日から通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所 (N I BH) に寄託番号 FERM BP- 6632として、 平成 11年 1月 21 日から財団法人 '発酵研究所 (I FO) に寄託番号 I FO 16254とし て寄託されている。 実施例
参考例 1
ί er卜ブチル 6- [ (N, N-ジメチルァミノ)メチル] -2-ナフチルカーバメート
1) 2, 6-ナフタレンジ力ルポン酸ジメチルエステル (26. Og, 106職 ol) を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド(500 ml)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶 液 (106 ml) を 100°Cで 30分かけて滴下した。 3時間撹拌後、 溶媒を減 圧下に留去し、 残留物に水を加え不溶物をろ去した。 ろ液に濃塩酸 (9 ml) を加え、 析出した粗生成物をろ取し、 水洗後、 熱メタノールから再結晶して 6 - (メトキシカルポ二ル)- 2-ナフタレンカルボン酸(14.6g) を白色粉末とし て得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ 3.94 (3Η, s), 8.06 (2H, in), 8.24 (2H, m), 8.69 (2H, s).
2) 前記 1 )で得た 6- (メトキシカルポニル) -2-ナフタレンカルボン酸 (5.00 g, 21.7匪01) とトリエチルァミン (3.93 ml, 28.2 腿01) を tert」 ブチルアルコール (65 ml)に溶解し、アジ化ジフエニルホスホリル (5.62ml, 26.1删 ol) を加え、 室温で 30分、 100°Cで 6時間撹拌した。 反応液に酢 酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた粗カーバメート体をテトラヒドロブ ラン(50 ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム(728 mg,19.2 IMOI)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応'液に酢酸ェチル、 10%クェン酸水 溶液を加え抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下濃縮し、残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒; トルエン:酢酸ェチル =10 : 1) にて精製し、 溶出物を n-へキサンから結 晶化し、 tert-ブチル 6 -(ヒドロキシメチル ナフチルカーバメート (2.26 g) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d 6) δ 1.51 (9Η, s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, m), 7.70-7.78 (3H, m), 8.07 (1H, s), 9.52 (1H, s).
元素分析値 C16H19N03として
計算値: C, 70.31; H, 7.01; N, 5.12.
実験値: C, 70.36; H, 6.89; N, 5.14.
3) 前記 2)で得た tert-ブチル 6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチルカー バメート (1.00 g, 3.66腿 ol)をジクロロメタン(18 ml)に溶解し、 二酸化マ ンガン(1.59 g, 18.3 mmol) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 不溶物をろ去 後、 ろ液を減圧下に濃縮し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化して、 tert - ブチル 6-ホルミル- 2-ナフチルカ一パメ一ト (889 mg) を白色粉末として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9Η, s), 6.76 (1H, br), 7.44 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.10 (1H, s).
4) 前記 3)で得た tert-ブチル 6-ホルミル- 2-ナフチルカーバメート (300 ig, 1.11 mmol) とジメチルァミン塩酸塩 (270 mg, 3.32匪01) をメタ ノール(2 ml)とテトラヒドロフラン(2 ml)の混合溶液に溶解し、 シァノトリ ヒドロほう酸ナトリウム (210 mg, 3.32 mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残 査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル:メタノ ール =10 : 1) にて精製し、 表題化合物 (242 mg) を無色油状物として得 た。
Ή-MR (CDC13) δ: 1.55 (9H, s), 2.27 (6H, s), 3.54 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 3.1, 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71 (2H, d - like, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, s).
参考例 2
tert-ブチル 6- (1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフチルカーバメート
参考例 1の 2)で得た tert-プチル 6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチルカー バメ一ト(500 mg, 1.83画 ol)とトリエチルァミン(0.254 ml, 1.83 mmol)を テトラヒドロフラン(9 ml)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルク口リド(0.142
ml, 1.83 mmol)を加え、 室温で 30分撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧 下濃縮し、 メシレート体を得た。 得られたメシレ一ト体をァセトニトリル (9 ml)に溶解し、 炭酸カリウム(758 mg, 5.49顧 ol)、 ピロリジン(0.153 ml, 1.83 腿 ol)を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) に て精製し、 tert-ブチル 6- α-ピロリジニルメチル)- 2-ナフチルカーバメ一 卜(388 mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC13) (5: 1.55 (9H, s), 1.80 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.30 (1H, i), 7.45 (1H, m), 7.69 (3H, m), 7.96 (1H, s). 参考例 3
tert-ブチル 6- (卜ピペリジニルメチル )-2-ナフチルカ一パメート
参考例 1の 3)で得た tert-プチル 6-ホルミル- 2-ナフチルカ一パメート (500 mg, 1.83龍 ol)とピペリジン(0.181 ml, 1.83 mmol)を用いて、 参考例 1の 4)と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 (305 mg)を無色油状物と して得た。
'H-NMR(CDC13) d 1.46 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.58 (4H, m), 2.42 (4H, m), 3.59 (2H, s), 6.60 (1H, s) 7.31 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.71 (2H, m), 7.95 (1H, s).
参考例 4
N- (4-ブロモフエ二ル)- 6- (ヒドロキシメチリレ) -2-ナフトアミド
1) 参考例 1の 1)で得た 6- (メトキシカルポ二ル)- 2-ナフ夕レン力ルポ ン酸(1.00 g, 4.34 mmol)、 4-ブロモア二リン (747 mg, 4.34 mmol) 、 ジメ チルァミノピリジン (531 mg, 4.34謹 ol) を N, N-ジメチルホルムアミド(10
ml)に溶解し、氷冷下卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)-カルポジイミ ド塩酸塩 (833 mg, 4.34丽01) を加え、 室温で 1時間、 50°Cで 2時間撹拌し た。 反応液に 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定水酸 化ナトリウム溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に濃縮した。 残查をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢 酸ェチル) により精製し、 溶出物を酢酸ェチルから結晶化し、 メチル 6-[(4 - プロモア二リノ)力ルポ二ル]- 2-ナフトェ一ト (954 mg) を白色粉末として得 た。 '
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.95 (3H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.64 (1H, s).
2) 前記 1)で得たメチル 6- [(4 -プロ.モア二リノ)力ルポ二ル]- 2-ナフト ェ一ト (900 mg, 2.34 mmol)をテトラヒドロフラン GO ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム(Π8 mg, 4.68匪 ol)を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。残留物にクロ口ホルムを加え結晶化し、 表題化合物 (349 mg)を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ': 4.71 (2Η, d, J = 5.6 Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.56 (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (3H, m), 8.54 (1H, s), 10.53 (1H, s).
参考例 5
N- [2- (ヒドロキシメチル) -6 -キノリニル]ァセトアミド
1) 6-ァミノ- 2-メチルキノリン (1.02 g, 6.45 mmol) をピリジン(30 nil)に溶解し、 無水酢酸 (0.913 ml, 9.67 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去した後、 ジイソプロピルエーテルを加え結晶化し、 N - (2-メチル -6-キノリニル)ァセトアミド (1.20g) を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDClj) δ: 2.22 (3H, s), 2.71 (3H, s), 7.25 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.95 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, s).
2) 前記 1)で得た N - (2-メチル -6 -キノリニル)ァセトアミド (1.20 g,
5.99腿01) をクロ口ホルム (30 ml)に溶解し、 m -クロ口過安息香酸 (2.48g, 7.19画01) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残査に酢 酸ェチルを加え、 析出した粉末をろ取し、 N- (2-メチル -1-ォキシド- 6-キノリ ニル)ァセトアミド (1.06 g) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) : 2.12 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.76 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.36 (1H, s).
3) 前記 2)で得た N- (2-メチル -卜ォキシド- 6-キノリニル)ァセトアミド
(4.64 g, 21.5'匪。 1)を無水酢酸'(110 ml) に溶解し、 80°Cで 4時間撹拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製して油状物を得た。 得られた油状 物をメタノール (110ml) に溶解し、氷冷下、 1規定水酸化ナトリウム (21.5 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残 査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル:メタノ— ル =5 : 1) により精製し、 溶出物を酢酸ェチルーイソプロピルエーテル (1 : 3) から結晶化し、 表題化合物 (2.65 g) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (CD30D) δ: 2.23 (3Η, s), 4.89 (2H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7
Hz), 8.33 (1H, s).
参考例 6
N - [2- (クロロメチル) -6 -キノリニル]ァセトアミド 塩酸塩
参考例 5で得られた N- [2-(ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミ ド (1.00 g, 4.62匪 ol)に塩ィ匕チォニル (23 ml) を氷冷下で加え、 2時間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残査を酢酸ェチルで洗浄して表題
化合物 (900 mg) を粉末として得た。
'H-NMR (CD30D) δ : 2.23 (3Η, s), 5.12 (2H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 8.17 (2H, s - like), 8.74 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例 7
2 -(クロロメチル) - 6-キノリニルァミン 2塩酸塩
参考例 6で得られた N- [2- (クロロメチル) -6-キノリニル]ァセトアミド 塩酸塩(900 mg, 3.32腿 )に 5規定塩酸 (17 ml) を加え、 100。Cで 2時間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残査をテトラヒドロフランで洗浄 して表題化合物 (849 mg) を粉末として得た。
Ή-NM (CD30D) δ : 5.07 (2Η, s), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.78 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例 8
4' -クロロ- N-[2- (ク口ロメチル) -6-キノリニル] [1, Γ -ビフエニル] -4-力. ルポキサミド
参考例 7で得られた 2- (クロロメチル) -6-キノリニルァミン 2塩酸塩と 4' -クロ口 [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸を用いて、実施例 1の WSCを用い たアミド化反応と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を粉末として得 た。 '
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 4.95 (2Η, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, m), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (1H, s), 10.67 (1H, s) .
参考例 9
2- U -ピロリジニルメチル) -6-キノリニルァミン
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミド(5.53 g, 20.5匪 ol)に濃塩酸 (100 ml) を加え、 U0°Cで 1時間攪拌 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残查に酢酸ェチルを加え、 炭酸力 リウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去し、 酢酸ェチル—へキサンから表題化合物 (4.56 g) を粉末とし て得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ : 1.83 (4Η, m), 2.62 (4H, m), 3.90 (2H, s), 3.92 (2H, br), 6.92 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz). 融点: 102- 104°C
参考例 10 '
N - [2 - [(ジイソプロピルァミノ)メチル ]-6 -キノリニル]ァセトアミド
参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミドを 用いて、 実施例 6の 1)と同様の操作を行うことにより、表題化合物を粉末と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.05 (12H, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (3H, s), 2.95-3.16 (2H, m), 3.93 (2H, s), 7.40-7.64 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1H, br).
融点: 147- 148 °C (結晶化溶媒:ジェチルエーテル-へキサン)
参考例 11
N - [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1 -ピぺリジニル)メチル] -6-キノリニル]ァセ 卜アミド
参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミドを 用いて、実施例 6の 1)と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を粉末と して得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ : 1.02 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.25-1.76 (6H, i), 2.24 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 7.73 (1H, br), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.4 Hz)., 8,04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析値 C19H25N30 · 0.5 0として '
計算値: C, 71.22; H, 8.18; N, 13.11.
実験値: C, 71.01; H, 7.81; N, 12.90.
融点: 120-122 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -へキサン)
参考例 12
2 -(ジェチルァミノメチル )-6 -キノリンアミン
参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミドを 用いて、実施例 6の 1 )および参考例 9と同様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 : 1.06 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, s), 3.91 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz). 融点: 93-94 °C (結晶化溶媒:ジェチルエーテル-へキサン)
参考例 13
N-[2-[(2,2,6, 6-テトラメチル- 1 -ピぺリジニル)メチル] - 6-キノリニル] 7 セ卜アミド
参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミドを 用いて、 実施例 6の 1)と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を粉末と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.03 (12H, m), 1.50-1.73 (6H, m), 2.24 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.40-7.57 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1H, d, J=2.4Hz).
参考例 14
2 -(4-クロ口フエニル) -5-力ルポキシ- 1 , 3-ジォキサン
1) P-クロ口べンズアルデヒド (3. , 22.7膽 ol) 、 ビス (ヒドロキシ メチル) マロン酸ジェチル (5.0g, 22.7imol) および p-トルエンスルホン酸 1水和物(0.44g, 2.3匪 ol)のトルエン(70ml)溶液を、 Dean- Stark脱水装置を つけた 200mlナスフラスコ中で 2時間加熱還流した。 反応溶液を冷却後、 酢 酸ェチルを 100m 1添加し、 ^水酸化ナトリウム (50ml) 、 水 (50ml) 、 飽 和食塩水 (50ml) で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;へキサン —酢酸ェチル = 4 / 1 ) に供し無 結晶として 2- (4-ク口口フエ二ル)- 5, 5'- ジカルポエトキシ- 1,3-ジォキサン (5.9g、 76%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.3K3H, t, J=7.2Hz), 4.13(2H, dd like), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 4.85(2H, dd'like), 5.46(1H, s), 7.32(2H, d, J=10.2Hz), 7.38(2H, d, J=10.2Hz).
融点: 54-55 °C
2) 前記 1)で得た 2- (4-クロ口フエ二ル)- 5, 5'-ジカルポエトキシ- 1,3- ジォキサン (5.8g, 16.9匪 ol) を 90%エタノール 60mlに溶解し、 これに水
酸化カリウム (3.8g, 67.7mmol) を加えて 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒 を留去後、 得られた固体をジェチルエーテル (30( こ懸濁し、 氷冷下 2Ν塩 酸で ρΗ 2に調整した。 有機層を分離して飽和食塩水 (50ral)で洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色固体として 2- (4-クロロフ ェニル )-5, 5,-ジカルポキシ- 1,3-ジォキサン (4.3g、 82%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 3.99(2H, d, J=12.2Hz), 4.50(2H, dd, J=4.6Hz, 12.2Hz), 5.42(1H, s), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.42 (2H, d, J=9.0Hz).
融点: 164-165 °C
■ 3) 前記 2)で得た 2_(4_クロ口フエ二ル)- 5,5'-ジカルボキシ- 1, 3-ジォ キサン (4.3g、 15腿 ol) とトリエチルァミン (20inl) の混合物を 150°Cで 4 時間加熱した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さをジェチルエーテル (200ml) に 溶解し、 2N塩酸で pH2に調節した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をへキサン-酢酸ェ チル溶液で洗浄し、 淡黄色粉末として題記化合物 (3.09g、 85%)を得た。 FAB(pos): 243 [MH] +
融点: 183-184 °C
参考例 15
6 -(1-ピぺリジニルメチル)ナフタレン- 2-ァミン
参考例 3で得た ter卜プチル 6- (1-ピペリジニルメチル )-2-ナフチルカ一 パメート (710rag, 2.09賺。1) をトリフルォロ酢酸 (10ml)に溶解し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに酢酸ェチル (50inl)を加え、 炭 酸カリウム水溶液 (50ml)、 飽和食塩水 (50ml)で洗浄後、 減圧下濃縮し、 表題 化合物 (420mg, 1.75mmol)を淡橙色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ά :1.38 (2Η, m), 1.48 (4H, m), 2.32 (4H, br s), 3.44 (2H, s), 5.30 (2H, br s), 6.79 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J=8.5 and 2.0Hz), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.43(1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz).
参考例 1 6
tert-ブチル 6- [(シス- 2, 6-ジメチル -1-ピペリジニル)メチル ]-2-ナフチ ルカーパメート
参考例 1の 2)で得た tert-ブチル 6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチルカ一 ノ メートを用いて、 参考例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を 淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ :1.08 (3Η, s), 1.10 (3H, s), 1.34 (3H, m), 1.55 (12H, m), 2.53 (2H, m), 3.92 (2H, s), 6.58 (1H, brs), 7.30 (1H, dd, J=2.2 and 8.8Hz) , 7.45 (1H, dd, J=1.5 and 8.5Hz), 7.71 (3H, i), 7.94 (1H, brs). 参考例 1 7
6 - [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル]ナフタレン- 2-ァミン
参考例 1 6で得た tert-プチル 6- [(シス- 2,6-ジメチル- 1-ピベリジニル) メチル ]-2-ナフチルカーバメートを用いて、 参考例 1 5と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ :1.11 (3Η, s), 1.13 (3H, s), 1.32 (3H, m), 1.56 (3H, m), 2.52 (2H, m), 3.78(1H, brs), 3.91 (2H, s), 6.92(1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz), 6.96(1H, m), 7.38(1H, dd, J=1.5 and 8.3Hz), 7.51 (1H, d, J=8.3Hz), 7.63(1H, d, J=8.5Hz), 7.68(1H, brs).
参考例 1 8
6 -(1 -ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-ァミン
参考例 2で得た tert-ブチル 6- (卜ピロリジニルメチル)- 2-ナフチルカー バメートを用いて、 参考例 1 5と同様の操作を行うことにより、 表題化合物
を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.81 (4Η, ), 2.56 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 (2H, br), 6.93 (2H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz),' 7.61-7.64 (2H, m). 参考例 19
6- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1-ピぺリジニル)メチル] -2-ナフタレンアミン
参考例 1の 2)で得た tert-ブチル 6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチルカー パメートを用いて、 参考例 2および参考例 15と同様の操作を順次行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.02 (12H, s), 1.57 (6H, in), 3.78 (2H, br), 3.89 (2H, s), 6.89-6.98 (2H, m), 7.41-7.54 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (m, s).
参考例 20
N- [6- C (ジィソプロピルァミノ)メチル] -2-ナフチル] -2-ヒド口キシ- 2 -メ チルプロパンアミド
1) 6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフトール (500mg, 2.87腿01) のジメチ ルァセトアミド (4ml) 溶液に水酸化ナトリウム (344mg, 8.61匪01) を加え、 1時間攪拌した。 2-ブロモ -2-メチルプロパンアミ ド (1.43g, 8.61匪 ol) とョ ゥ化カリウム (476mg, 2.87酬01) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定水酸化ナトリウムと飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 ィ ソプロピルエーテルにより無色粉末として、 2-[[6- (ヒドロキシメチル) -2 -ナ フチル]ォキシ ]-2-メチルプロパンアミド(506mg) を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ 1.61 (6H, s), 1.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.57 (1H, br), 6.68 (1H, br), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.72- 7.78 (3H, m).
2) 前記 1) で得られた 2- [[6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチル]ォキ シ] -2-メチルプロパンアミド (200mg,0.771龍 ol) のジメチルホルムアミド (2.3ml) と 1, 3 -ジメチル -3, 4, 5, 6-テトラヒドロ- 2 (1H) -ピリミジノン' (0.23ml) 溶液に水素化ナトリウム (68rag, 1.70mmol) を加え、 100でで 1時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残査をアルミナカラム クロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製して、 イソプロピ ルェ一テル:へキサン =1: 1により無色粉末として、 2-ヒドロキシ -N- [6- (ヒ ドロキシメチル) -2-ナフチル] -2-メチルプロパンアミド (50mg) を得た。
3) 前記 2 )で得られた 2-ヒドロキシ- N- [6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフ チル] -2-メチルプロパンアミド (lOOmg, 0.386腿 ol) と四臭化炭素 (192mg, 0.578mmol)のジクロロメタン(2.3ml)溶液にトリフエニルホスフィン U 21mg, 0.463匪 ol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液をアルミナカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒;ジクロロメタン) により精製して、 得られた油状 物にジイソプロピルアミン (3ml) を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。 1規定塩 酸に溶かし、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 水層に炭酸カリウムを加え塩基性 にした。 これを酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄.、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残査をアルミナカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒;酢酸エヂル) により精製して、 へキサンにより粉 末として、 表題化合物 (58mg) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.05 (12H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 (6H, s), 2.24 (1H, s), 3.05 (2H, m), 3.76 (2H, s), 7.50 (2H, m), 7.73 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.79 (1H, s) .
参考例 21
】 - [ (6-メトキシ- 2-ナフチル)メチル]ピ口リジン
6 -メトキシ- 2-ナフトアルデヒド (3.00g, 16.1腿 ol)とピロリジン(2.69ml, 32.2匪01) のテトラヒドロフラン (32ml) と酢酸 (16ml) 溶液にトリァセト キシヒドロホウ酸ナトリ.ゥム (6.83g, 32.2腿01) を 0 で加え、 室温で 7時 間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた油状物に 1規定塩酸を加え、 ジ ェチルエーテルで洗浄した。 水層に 8規定水酸化ナトリウムを加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下濃縮して、 表題化合物 (3.89g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.80 (4Η, ι), 2.54 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.13 (2H m), 7.45 (1H, m), 7.68-7.73 (3H, m).
参考例 22
6 -(1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフトール臭化水素酸塩
参考例 21で得られた 1-[(6-メトキシ- 2-ナフチル)メチル]ピロリジン (3.63g, 15.0匪 ol) の 48%臭化水素酸 (75ml) 溶液を 100°Cで 6時間攪拌し た。 反応液を水で希釈し、 生じた結晶を集め、 水、 テトラヒドロフランとジ イソプロピルエーテルで洗净して、表題化合物 (2.45g) を無色粉末として得 た。
Ή-N R (CDC13 free base) δ 1.80 (4Η, m), 2.71 (4H, m), 3.77 (2H, s), 5. 0 (1H br) , 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz) 7.31 (2H, s - like) , 8.43 (1H, d J = 8.8 Hz) , 8.56 (1H s).
参考例 23
2 -メチル -1 2, 3, 4-テトラヒドロベンゾ [b] [1 , 6]ナフチリジン -8-ァミン
1) 2-ァミノ- 5-ニトロべンズアルデヒド- (1.00g 6.02匪01) と卜メチ ル- 4-ピベリジノン (0.89ml, 7.22醒01) のエタノール (108ml) 溶液に 4規
定水酸化ナトリウム (9.0ml) を室温で加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 得られた油状物に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残査をアル ミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製して、 ジイソプロピルエーテルにより粉末として、 2-メチル -8-ニトロ- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒドロべンゾ [b] [1,6]ナフチリジン (430mg) を得た。 ' Ή-NMR (CDC13) δ 2.55 (3Η, s), 2.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (2H, s), 7.96 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2) 前記 1) で得た 2-メチル -8-ニトロ- 1,2,3, 4-テトラヒドロべンゾ [W [1, 6]ナフチリジン (413mg, 1.70mmol) と 10%パラジウム-炭素のメタノ一 ル (9.5ml) 懸濁液を水素雰囲気下で 2時間攪拌した。 触媒をろ過した後、 ろ 液を減圧下濃縮し、 ジイソプロピルエーテルにより粉末として、 表題化合物 (315mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ: 2.51 (3Η, s), 2.86 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s), 3.88 (2H, br), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz). 参考例 24
[5- [(4-ブロモベンジル)ォキシ] -1H -ィンドール - 2-ィル]メタノール
1) ェチル 5-ヒドロキシ- 1H-インドール- 2-カルポキシレート (508mg, 2.48mmol) 、 1 -ブロモ -4- (ブロモメチル)ベンゼン (681rag, 2.72mmol) と炭 酸カリウム (684mg, 4.95匪00 のァセトニトリル (12ml) 溶液を 80°Cで 3 時間撹挣した。 溶媒を減圧下留去して得られた油状物に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸チトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製して、 イソプロピルエーテルにより粉末化して、 ェチル 5- [(4 -ブ
ロモベンジル)ォキシ]- 1H-インドール- 2 -カルボキシレ一ト (565mg) を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.08 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = .8.4 Hz), 11.77 (1H, s).
2) 前記 1)で得ちれたェチル 5- [(4-ブロモベンジル)ォキシ]- 1H-イン ドール- 2-カルポキシレート(300mg, 0.802腿 ol)のテトラヒドロフラン(4ml) 溶液に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム (60.8mg, 1.60讓 ol) を加え、 1 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残查をアル ミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製して、 イソプロピルエーテルとへキサンにより粉末化して、表題化合物 (219mg) を 得た。
Ή一 NMR (DMS0-d6) δ: 4.55 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.19 (1H, ■ t, J = 8.4 Hz), 6.16 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.03 (ΪΗ, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.84 (1H, s). 実施例 1
4' -ク口口- N- [6- [ (N, N -ジメチルアミノ )メチル] - 2 -ナフチル] [1 , Γ -ビ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 1で得た tert-ブチル 6- [(Ν,Ν-ジメチルァミノ)メチル ]_2-ナフチ ルカーバメート (237 mg, 0.789醒 ol) をトリフルォロ酢酸 (4 nil) に溶解 し、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下に濃縮した。 残査に酢酸ェチル、 炭 酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残查、 4'-
クロロビフエ二ルカルボン酸 (184 mg, 0.789 mmol) とジメチルァミノピリ ジン (96.4 mg, 0.789 mmol) を N, N-ジメチルホルムアミド(4 ml)に溶解し、 氷冷下に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド塩酸塩 (151 mg, 0.789丽 ol) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ル、 炭酸カリウム水溶液を加え抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残査をアルミナカラムクロマト グラフィ一 (展開溶媒;酢酸ェチル) にて精製し、 溶出物を酢酸ェチルとジ イソプロピルエーテル (1 5) の混合溶液から結晶化し、 表題化合物 (207 mg) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ: 2.19 (6Η, s), 3.53 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 8. Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (7H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, s), 10.49 (1H, s).
FAB(pos) : 415.2 [M+H] +
融点: 230- 231°C
実施例 2
4' -クロ口- N - [6 -(1 -ピロリジニルメチル) -2 -ナフチル] [1, 1 '-ビフエ二 ル]- 4-カルボキサミド
参考例 2で得た tert-ブチル 6- (1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフチルカ一 バメート(387 mg, 1.19 mmol)、 4,-クロロビフエ二ルカルボン酸 (112 mg, 0.482膽 ol)を用いて、 実施例 1と同様の操作を行うことにより表題化合物 (212 mg)を白色粉末として得た。 '
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.71 (4Η, m), 2.47 (4H, ), 3.71 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.89 (8H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, s), 10.48 (1H, s).
FAB(pos): 441.1 [M+H] +
融点: 214- 217°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル—ジィソプロピルェ一テル)
実施例 3
4' -クロ口- N- [6- (卜ピペリジニルメチル )-2-ナフチル] [1,1'-ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 3で得た tert-ブチル 6- (1-ピペリジニルメチル )-2-ナフチルカー パメ一ト(100 mg, 0.42 mmol)と 4,-クロロビフエ二ルカルポン酸 (116 mg, 0.49醒 ol)を用いて、実施例 1と同様の操作を行うことにより表題化合物(103 mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.41-1.51 (6Η, m , 2.37 (4H, m), 3.56 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, s), 7.80 (7H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, s), 10.48 (1H, s).
融点: 220- 222°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 4
N - (4-ブロモフエ二ル)- 6- [(ジメチルァミノ)メチル ]-2-ナフトアミド
参考例 4で得た N- (4-ブロモフエニル) -6- (ヒドロキシメチル) -2-ナフト アミド(349 mg, 0.980囊 ol)、 トリェチルァミン(0.164 ml, 1.18顏 ol)を N, N- ジメチルホルムアミド(5 ml)に溶解し、 氷冷下塩化メタンスルホニル(0.091 ml , 18 mmo 1 )を加え、 30分間撹拌した。反応液にジメチルアミン塩酸塩 (160 ig, 96腳 ol)と炭酸カリウム(406 mg, 2.94删 ol)を加え、 60°Cで 16時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルと水を加え、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残留物に ジイソプロピルエーテルを加え結晶化し、 表題化合物(135 mg)を白色粉末と して得た。 .
Ή-N R (DMS0- d6) δ: 2.19 (6Η, s), 3.57 (2H, s), 7.57 (3H, m), 7.81 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 (3H ,m), 8.54 (1H, s), 10.52 (1H, s), 実施例 5
N- (4,-クロ口 [1 , 1,-ビフエ二ル] - 4-ィル) - 6- [ (N, N-ジメチルァミノ)メチ ル]- 2-ナフトアミド
実施例 4で得た N- (4-ブロモフエニル) -6- [(ジメチルァミノ)メチル] -2 -ナ フトアミド(128 mg, 0.334 mmol), 4-クロ口フエ二ルポロン酸 (62.7 mg, 401 顧 ol)、 2規定炭酸ナトリウム(0.668 ml, 1.34 mmol)をジメトキシェタン (3 ml)とテトラヒドロフラン (0.3 ml)の混合溶液に溶解し、 窒素雰囲気下、 テト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム(11.6 mg, 0.01 Biol)を加え、 90°C で 4時間撹拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残查をアルミナ カラムクロマトグラフィー (展開溶媒.;酢酸ェチル) により精製し、 溶出物 を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテル (1 : 3) の混合溶液から結晶化し、 表題化合物 (42 mg) を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 2.21 (6Η, s), 3.59 (2H, s), .7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (4H ,m), 7.89 (1H, s), 7.95 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.05 (3H, m), 8.58 (1H, s), 10.53 (1H, s).
融点: 240- 242°C
実施例 6
4' -クロ口- N- [2 - [ (N, N-ジメチルァミノ)メチル] - 6 -キノリエル] [】,〗 'ービ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
1) 参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミ
ド (92.3 mg, 0.427 mmol) 'とトリエチルァミン (0.0712 ml, 0.512匪 ol) を N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化メタンスルホ二 ル (0.0396 ml, 0.512匪 ol) を加え、 30分間撹拌した。 反応液にジメチル ァミン塩酸塩 (69.6 nig, 0.854腿 ol) と炭酸カリウム (177 mg, 1.28 mmol) を加え、 60 で 16時間撹拌した。 反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残査をアルミナカラムクロマトダラ フィ一 (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製し、 N - [2 - [(Ν,'Ν-ジメチルァミノ) メチル ]-6-キノリニル]ァセトアミド (71.9 mg) を油状物として得た。
'H-NMR (CDCI3) δ: 2.25 (3Η, s), 2.34 (6H, s), 3.76 (2H, s), 7.45-7.58 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, s).
2) 前記 1 )で得た N- [2- [ (N, N-ジメチルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミド (1.9mg, 0,296麵 ol) を濃塩酸 (1.5ml) に溶解し、 110°C で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残査に炭酸カリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残查、 4'-ク ΰロビフエニルカル ボン酸 (68.8 mg, 0.296麵 ol) とジメチルァミノピリジン (36.1 fflg, 0.296 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド(1.5 ml)に溶解し、 氷冷下、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)-カルポジイミド塩酸塩 (56.6mg, 0.296腿 ol) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に炭酸カリウム水溶液を加え'、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製し、 酢酸ェチル—ジイソプロピル ェ一テル (1 : 5) から結晶化し、 表題化合物 (60.6mg) を白色粉末として 得た。
Ή-N R (DMS0-d6) δ: 2.23 (6Η, s), 3.67 (2H, s), 7.58 (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.60 (1H, s).
FAB(pos) : 416.1 [M+H] +
融点: 219- 221°C .
実施例 7
4'-フルォロ- N- [2- (卜ピロリジニルメチル) - 6 -キノリニル] [1, Γ-ビフエ 二ル]- 4-力ルポキサミド
1 ) 参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミ ドとピロリジンを用いて、 実施例 6の 1 )と同様の操作を行うことにより、
N - [2- (1 -ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセトアミドを白色粉末とし て得た。
■H-NMR (CDC13) (5 :1.85 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.99 (2H, s), 7.58 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s) .
2) 前記 1)で得た N - [2- (1 -ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミドと 4'-フルォロビフエ二ルカルボン酸を用いて、 実施例 6の 2)と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ :1.76 (4H, m), 2.61 (4H, m), 3.94 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (4H, m), 7.99-8.14 (4H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.61 (1H, s).
FAB(pos): 426.1 [隠] +
融点: 190- 193°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 8
4' -り口ロ- N- [2 -(1一ピロリジニルメチル )-6-キノリニル] [1, -ビフエ二- ル]- 4-力ルポキサミド
実施例 7の 1)で得た N- [2- (1-ピロリジニルメチル )-6-キノリニル]ァセト アミドと 4'-クロロビフエ二ルカルボン酸を用いて、 実施例 6の 2)と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6: 1.77 (4H, m), 2.65 (4H, m) , 3.98 (2H, s), 7.59 (3H, i), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (4H, m), 7.99-8.14 (4H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.61 (1H, s).
FAB(pos): 442.1 [M+H] +
融点: 200- 202°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテル) 実施例 9
4' -フルオロ- N- [2 -(卜ピペリジニルメチル )-6-キノリニル] [1, Γ-ビフエ 二ル]- 4-力ルポキサミド
1 ) 参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミ ドとピペリジンを用いて、 実施例 6の 1 )と同様の操作を行うことにより、 N- [2- (1-ピぺリジニルメチル) - 6 -キノリニル]ァセトアミドを白色粉末とし て得た。
Ή-N R (CDC13) δ: 1.47 (2Η, m), 1.64 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.55 (4H, m), 3.83 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
2) 前記 1 )で得た N- [2- (卜ピペリジニルメチル )-6-キノリニル]ァセト アミドと 4'-フルォロビフエ二ルカルボン酸を用いて、 実施例 6の 2) と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.44 (2H, m), 1.56 (4H, m),.2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81-8.14 (8H, m), 8.30 (1H, d, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.61 (1H, s).
FAB(pos): 440.2 [M+H] +
融点: 202- 204°C (結晶化溶媒:酢酸エヂルージイソプロピルェ一テル) 実施例 10
4' -クロ口- N- [2- (1 -ピペリジニルメチル )-6-キノリニル] [Ι,Γ-ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド
実施例 9の 1)で得た Ν- [2- (卜ピペリジニルメチル )-6-キノリニル]ァセト アミドと 4,-クロロビフエ二ルカルボン酸を用いて、 実施例 6の 2) と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物を白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.47 (2Η, m), 1.61 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.33 (2H, s), 7.61 (3H, m), 7.81-7.90 (4H, m), 7.98-8.15 (4H, m) , 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (1H, s), 10.65 (1H, s).
FAB(pos) : 456.1 [M+H] +
融点: 211- 213°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 11
4' -ク口ロ- N - [2- (4 -モルホリニルメチル〉 - 6 -キノリニル] [1 , Γ -ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド
1 ) 参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) - 6-キノリエル]ァセトアミ ドとピぺリジンを用いて、 実施例 6の 1 )と同様の操作を行うことにより、 N - [2- (4-モルホリニルメチル) -6-キノリニル〕ァセトアミドを粉末として得
た。
Ή-NMR (CDCI3) δ : 2.25 (3H, s), 2.55 (4H, t, 1 = 4.5 Hz), 3.75 (4H, i, J = 4.5 Hz), 3.81 (2H, s), 7.42 (1H, br), 7.51 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz),' 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
2) 前記 1 )で得た N- [2- (4-モルホリニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、'表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ : 2.45 (4Η, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 C2H, s), 7.59 (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0), 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz) , 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.60 (1H, s).
元素分析値 C27H24CIN302として '
計算値: C, 70.81; H, 5.28; N, 9.18.
実験値: C, 70.66; H, 5.31; N, 8.90.
融点: 236- 238°C . (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルェ一テル) 実施例 12 '
N- [2- (4-モルホリニルメチル)- 6-キノリニル] [1, ί'-ビフエ二ル]- 4-カル ポキサミド
実施例 11の 1 )で得た Ν- [2- (4-モルホリニルメチル) -6-キノリニル]ァセ 卜アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ : 2.47 (4Η, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 (2H, s), 7.44 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78
(2H, d, J = 7.5), 7,88· (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.59 (1H, s) .
、 元素分析値 C27 5N302 · 0.5H20として
計算値: C, 74.98; H, 6.06; N, 9.72.
実験値:(, 75.08; H, 6.07; N, 9.80.
融点: 214-215°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 13
4' -フルォ口- N - [2- (4-モルホリニルメチル) -6 -キノリニル] [1, Γ -ビフエ 二ル]- 4-力ルポキサミド
実施例 1 1の 1 )で得た Ν- [2- (4-モルホリ二ルメチル)- 6-キノリニル]ァセ トアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) 6 : 2.45 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (lH, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.59 (1H, s).
元素分析値 C27H24FN302として
計算値: C, 73.45; H, 5.48; N, 9.52.
実験値: C, 73.37; H, 5.36; N, 9.52.
融点: 211- 212°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 14
6 - (4-メチルフエニル) -N- [2- (4-モルホリニルメチル) -6-キノリニル]ニコ チンアミド
実施例 11の 1 )で得た N- [2- (4-モルホリニルメチル) -6-キノリニル]ァセ トアミドを用いて、 実施例 6の 2—) と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ : 2.39 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.75 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8:4 Hz), 8.01 (2H, i), 8.12 (3H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.72 (1H, s).
元素分析値 C27H26N402 · 0.5 0として
計算値: C, 73.95; H, 5.98; N, 12.78.
実験値: C, 73.92; H,5.92; N, 13.01.
融点: 214- 216°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 15
N- [2- [(ジメチルァミノ)メチル] -6 -キノリエル] [1 , -ビフエニル] -4 -力 ルポキサミド
実施例 6の 1 )で得た N- [2- [ (N, Ντジメチルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドとビフエ二ルカルボン酸を用いて、 実施例 6の 2) と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.23 (6Η, s), 3.66 (2H, s), 7.52 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.59 (1H, s).
元素分析値. C25H23N30として
計算値: 'C, 78.71; H, 6.08; N, 11.02.
実験値: C, 78.44; H, 6.07; N, 11.01.
融点: 191- 194°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 16
[(ジメチルァミノ)メチル ]-6-キノリニル] - 4' -フルォロ [1, Γ-ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
実施例 6の 1 )で得た N- [2- [ (N, N-ジメチルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドと 4,-フルォロビフエ二ルカルボン酸を用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.23 (6Η, s), 3.67 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.58 (1H, s).
元素分析値 C25H22FN30として
計算値:(:, 75.17; H, 5.55; N, 10.52.
実験値: C, 74.89; H, 5.60; N, 10.52.
融点: 205- 208で (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 17
N- [2- [ (ジメチルァミノ)メチル] -6-キノリニル] -6- (4-メチルフェニル)二 コチンアミド
実施例 6の 1 )で得た N - [2- [ (N, N- 卜 6 -キノリニル]
ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0— ) δ : 2.23 (6Η, s), 2.39 (3H, s), 3.67 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, m), 8.12 (3H, ,m), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.72 (1H, s) .
元素分析値 C25H24N40として
計算値: C, 75.73; H, 6.10; N, 14.13.
実験値: C, 75.44; H, 6.19; N, 14.12.
融点: 220- 222°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルェ一テル) 実施例 18
4' -クロロ- N- [2- [(2, 5-ジメチル-卜ピロリジニル)メチル ]-6-キノリ二 ル] [1, 1'-ビフエ二ル] -4-カルボキサミド
1 ) 参考例 5で得た N- [2- (ヒドロキシメチル) -6-キノリニル]ァセトアミ ドとピペリジンを用いて、 実施例 6の 1)と同様の操作を行うことにより、 N- [2- [ (2, 5-ジメチル-トピ口リジニル)メチル] -6 -キノリニル]ァセトアミド を粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 0.99 (6Η, d, 6.0 Hz), 1.86 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.98 (2H, s), 7.53 (1H, dd, J = 2. , 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.80 (1H, br), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s).
2) 前記 1 ) で得た N_[2-[(2, 5 -ジメチル- 1-ピロリジニル)メチル] - 6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、' 表題化合物を無色粉末として得た。
FAB(pos) : 470.2 [M+H] +
614
116 実施例 t 9 -
N - [2- [(2, 5-ジメチル-卜ピロリジニル)メチル ]-6-キノリニル] -4'-フルォ 口 [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
実施例 18の 1 )で得た Ν- [2- [ (2, 5-ジメチル- 1 -ピ口リジニル)メチル] -6- キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
FAB(pos) : 454.2[M+H] +
実施例 20
N - [2- [ (2 , 5-ジメチル-卜ピロリジニル)メチル] -6 -キノリニル] [1 , 1 ' -ビフ ェニル ]-4-力ルポキサミド
実施例 18の 1 )で得た N-[2-[(2, 5 -ジメチル- 1-ピロリジニル)メチル] - 6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
FAB(pos) : 436.2[M+H] +
実施例 21 '
4 - (4-メチル- 1-ピぺリジニル) -N- [2 - (1-ピロリジニルメチル)—6 -キノリ二
実施例 7の 1 )で得た N - [2- (卜ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル]ァセト' アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0.98 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.80- (4H, m), 2.62 (4H, m), 2.86 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.94 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d,' J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, br), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
FAB(pos) : 429.3[M+H] +
融点: 200- 202°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 22
4- (2-ォキソ- 1 -ピぺリジニル) -N- [2- (卜ピロリジニルメチル) -6-キノリ二 ル]ベンズアミド
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.84 (4Η, ηι), 1.98 (4H, m), 2.62 (6H, m), 3.70 (2H, m), 3.94 (2H, s), 7.38 (2H, d, J - 8. Hz) , 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, br), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
FAB(pos) : 429.2 [M+H] +
融点: 210-212°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 23 .
4' -クロ P-N-[2-[[(2R, 6S)-2, 6 -ジメチル -1-ピペリジニル]メチル ]-6 -キ
ノリニル] [1, Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロロ- N- [2 -(クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド (100 mg, 0.246腿 ol)、 (2R,6S)- 2,6-ジメチルピペリジン(0.331 ml, 2.46匪 ol)と炭酸カリウム(67.9 mg, 0.491 腿 ol)のジメチルホルムアミド(1.5 ml) 溶液を、 80°Cで 3時間攪拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 水を加えた。 生じた沈殿物を集め、 水、 ェタノ —ルとイソプロピルエーテルで順次洗浄して表題化合物 (65mg) を粉末とし て得た。
!H-NMR (D S0-d6) δ : 1.01 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.29 (2H, m), 1.61 (4H, ni), 2.52 (2H, i), 3.96 (2H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 10.61 (1H, s).
FAB(pos) : 484[M+H] +
実施例 24
4' -クロロ- N - [2- [ (4-メチル- 1 -ピペラジニル)メチル] -6-キノリニ ル] [1, -ビフヱ二ル]- 4 -力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口 -N- [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] ビフエニル] -4 -カルボキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.16 (3Η, s), 2.35-2.50 (8H, m), 3.73 (2H, s), 7.58
(3H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (1H, s), 10.61 (1H, s).
FAB(pos): 471.2闘 +
融点: 215°C (分解) (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルェ一テ ル) ' 実施例 25 .
4' -ク口ロ- N- [2- [(2-メチル- 4, 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル-卜ィル)メチ ル] -6-キノリニル] [1 , 1 ' -ピフエエル] -4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -ク口口- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (D S0-d6) δ : 1.97 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.52 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.56 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.63 (1H, s) . FAB(pos) : 455画 +
実施例 26
4' -クロロ- N-0(l,3_チアゾリジン- 3 -ィルメチル) -6 -キノリニル] [1, Γ- ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
0 丫 Ύヽ s
参考例 8で得られた 4' -クロロ- N- [2 -(クロロメチル) - 6-キノリ二 ル] [Ι,Γ-ピフエ二ル] -4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ : 2.94 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.78 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8. Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, m) ,. 8.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 460画 +
実施例 27
·4' -ク口ロ- Ν- [2- [(2, 2, 6, 6-テトラメチル-卜ピペリジニル)メチル ]-6-キ ノリニル] [1, 1' -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4'-クロロ- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリニ ル] [ί,Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.02 (12H, s), 1.56 (6H, m), 4.01 (2H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (6H, i), 7.99 (1H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 10.59 (1H, s).
FAB (pos): 51 [M+H] +
実施例 28
4' -ク口口- N- [2- [.[4- (2-ピリジニル) -卜ピペラジニル]メチル ]-6-キノリ ニル] [Ι,Γ-ビフエ二ル] - 4 -カルボキサミド
参考例 8で得られた 4' -り口口- N- [2- (クロロメチル) -6 -キノリ二 ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
•H-NMR (DMS0- d6) δ : 2.36 (4Η, m), 3.31 (4H, m), 3.60 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.48 (4H, m), 7.60-7.71 (4H, i), 7.75-7.95 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 10.42 (1H, s).
FAB(pos): 53泰 H]+ .
実施例 29
4' -クロ口- N- [2- [ [4- (2-メチルフエニル) -1-ピぺリジニル]メチル] -6-キ ノリニル] [1,1'-ビフエエル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -ク口ロ- N - [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [Ι,Γ-ビフエエル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) d : 1.71 (4H, m), 2.23 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.80 (2H, s), 7.08-7.24 (4H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.55 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 546 [M+H] +
実施例 30
4' -クロ口- N- [2- [ [4- (3 -メチルフエニル) -トビべリジニル]メチル] -6-キ
ノリニル] [1, -ビフエニル] - 4 -力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロロ- Ν- [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル〕 [Ι,Γ-ピフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.71 (4Η, m), 2.20 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.57 (2H, s), 7.06 (4H, i), 7.59 (3H, m), 7.82 (4H, m), 8.02 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, m), 8.54 (1H, s), 10.61 (1H, s). FAB(pos) : 546[M+H] +
実施例 31
4' -クロ口- N- [2- [ [4- (4-メチルフェニル) -卜ピぺリジニル]メチル] -6-キ ノリニル] [Ι, -ビフエニル] -4-カルボキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- Ν - [2- (クロロメチル) - 6-キノリ二 ; W [Ι, -ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ : 1.71 (4Η, m), 2.20 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.12 (4H, m), 7.61 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.03 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos): 546 [M+H] +
実施例 32
4' -ク口口- N- [2- [(2-フエ二ソレ- 4, 5-ジヒドロ普ィミダゾ一ル- 1-ィル)メ チル] -6 -キノリエル] [1,1'-ビフエエル] - 4 -カルボキサミド
参考例 8で得られた 4' -ク口ロ- N - [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。 '
Ή-NMR (DMSO— d6) δ : 3.46 (2Η, in), 3.82 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.48 (3H, m), 7.61 (4H, s), 7.79-8.16 (9H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.65 (1H, s).
FAB(pos) : 517[M+H] +
実施例 33
4' -クロ口- N- [2_(3,4-ジヒドロ- 1(2H)-キノリニルメチル)- 6 -キノリニ ル] [1,1にビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4'-クロロ- N- [2- (クロロメチル) -6 -キノリニ ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として獰た。
Ή-N R (DMS0-d6) δ : 2.00 (2Η, m), 2.79 (2H, m), 3.55 (2H, i), 4.70 (2H, s), 6.47 (2H, m), 6.82 - 6.94. (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 504[M+H] +
実施例 34
4' -クロロ- N - [2- (3, 4 -ジヒドロ- 2(1H)-イソキノリニルメチル)- 6-キノリ ニル] [Ι, -ビフエ二ル]- 4 -力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- Ν- [2 -(クロロメチル) -6 -キノリニ ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
•H-NMR (DMS0-d6) δ : 2.77-2.83 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.03-7.11 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, s), 10.62 (1H, s). -
'FAB(pos) : 504[M+H] +
実施例 35
4' -ク口口 N- [2-(2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンドール- 1-ィルメ 'チル)-6-キノリ ニル] [1, 1' -ビフエニル] -4-カルポキサミド
参考例 8で得られた 4'-クロロ- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリニ ル] [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.96 (2Η, m), 3.43 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.61 (2H, m), 6.95-7.09 (2H, m), 7.57 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (lH,'d, J
= 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.63 (1H, s). .
FAB(pos) : 490闘 +
実施例 36 , .
4' -ク口ロ- Ν- [2- (1Η-ィミダゾ一ル- 1 -ィルメチル) -6 -キノリエル] [1,1' ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド
参考例 8で得られた.4' -クロ口- N- [2- (クロロメチル) - 6 -キノリ二 ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
■H-NMR (DMS0 - d6) δ : 5.49 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.58 (3H, ), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.65 (1H, s). ,
FAB(pos) : 439 [讓] +
実施例 37
4 '-クロ口- N- [2- [ (4-フェニル-卜ピペラジニル)メチル] -6-キノリ二 ル] [1,Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド '
参考例 8で得られた 4' -り口口- Ν - [2- (クロロメチル) -6 -キノリ二 ル] [1,1' -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0— d6) δ : 2.62 (4Η, m), 3.17 (4H, ra), 3.82 (2H, s), 6.78 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.01 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J - 8.6 Hz) 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 533随] +
実施例 38
4-(4-フルオロフェニル)- N- [2-0 -ピロリジニルメチル)- 6-キノリニル] - 卜ピペリジンカルボキサミド
参考例 9で得た 2_(1-ピロリジニルメチル )-6-キノリニルアミン (500 mg, 2.2腿 ol)とピリジン (0.356 ml, 4.4腿 ol)のテトラヒドロフラン溶液 (11 ml)に、 氷冷下、 4-ニトロフエニルクロ口ホルメート (488 mg, 2.42誦01)を 加えた。 30分間撹拌後、 反応液を濃縮し、 残留物にジメチルスルホキシド (11 ml)を加えた。室温下、撹拌しながら 4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン 塩酸塩 (569 mg, 2.64讓 ol)、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.66 ml)を加 え、 2時間撹拌した。 酢酸ェチル、 水を加え抽出し、 有機層を水洗後、 濃縮し、 残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) によ り精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから表題化合物 (612 Eg) を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.57 (2Η, m), 1.64 (4H, m), 1.82 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.34 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.31 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, s— like), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.83 (1H, s).
FAB(pos) : 433.2 [M+H] +
融点: 206- 207°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 39 .
4 -フエ二ル- N- [2- (卜ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル] -卜ピペリジン カルボキサミド
参考例 9で得た 2- α -ピロリジニルメチル )-6-キノリニルアミンを用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.59-1.85 (8Η, m), 2.50 (4H, m), 2.73 (1H, m), 2.89 (2H, i), 3.81 (2H, s), 4.33 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, s— like), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.83 (1H, s).
FAB(pos) : 415.3[M+H] +
融点: 187- 189°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 40
4 - (4-クロ口フエ.ニル) -N- [2- (卜ピロリジニルメチル) - 6-キノリニル] -1- ピぺリジン力ルポキサミド
参考例 9で得た 2- (】 -ピロリジニルメチル) -6-キノリニルァミンを用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得 た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ 1.58 (2Η, m), 1.72 (4H, ni), 1.80 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.33 (2H, m), 7.34 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, s - like), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.85 (1H, s).
FAB(pos): 449.2 [M+H] +
融点: 205°C (分解) (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテ ル)
実施例 41
4- (4 -メチルフェニル) [2- (卜ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル] - 1- ピぺリジン力ルポキサミド
参考例 9で得た 2- (1-ピロリジニルメチル)- 6-キノリニルァミンを用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得 た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.55 (2Η, m), 1.72 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.27 (3H-, s), 2.50 (4H, m), 2.72 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.32 (2H, m), 7.13 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8. Hz) , 7.82 (2H, s - like), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.84 (1H, s).
FAB(pos): 429.3[M+H]+ ,
融点: 214- 216°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテル) 実施例 42
6- (4-メトキシフエ二ル)- N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]二 コチンアミド
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (卜ピロリジニルメチル )-6 -キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.73 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 3.85 (5H, s-like), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, s), 9.20 (1H, s), 10.71 (1H, s).
FAB(pos) : 439.2 [M+H] +
融点: 210°C (分解) (結晶化溶媒:酢酸ェチルージイソプロピルエーテ ル)
実施例 43
N - [2 -(1 -ピロリジニルメチル) -6-キノリニル] [1 , Γ -ビフエ二ル] -4 -力ル ポキサミド
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 : 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.50 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.60 (1H, s).
FAB(pos) : 408.2[M+H] +
融点: 181- 183°C (結晶化溶媒:酢酸ェチ^/一ジィソプロピルエーテル) 実施例 44
6- (4 -クロ口フエニル) -N- [2- (1 -ピ口リジニルメチル) -6-キノリニル]ニコ チンアミド
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.73 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.61 (3H,
m), 8.01 (2H, in), 8.28 (4H, m), 8.48 (2H, m), 9.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.76 (1H, s).
FAB(pos) : 443.2[M+H] +
融点: 225- 227°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 45
6 - (4-フルオロフェニル) -N- [2- (1 -ピロリジニルメチル) - 6-キノリニル]二 コチンアミド
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (1-ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.73 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 3.86 (2H, s), 7.39 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, m), 8.19 (IE, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (3H, m), 8.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.75 (1H, s) .
FAB(pos) : 427.2 [M+H] +
融点: 210 (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 46
6 - (4-メチルフェニル) - N - [2 -(卜ピロリジニルメチル) -6-キノリニル]二コ チンアミド
実施例 7の 1 )で得た N-[2- (1-ピロリジニルメチル )-6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.73 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.86 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, m), 8.13 (3H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.73(1H, s). FAB(pos) : 423.2[M+H] +
Bi*: 207-209°C (結晶化溶媒:酢酸エヂルージイソプロピルエーテル) 実施例 47
4'-クロ口- N - [2- [[4- (4-フルォ口べンゾィル)-卜ピペリジニル]メチル] - 6 -キノリニル] [1,1'-ビフエニル] -4-カルボキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 : 1.76 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3:79 (2H, s), 7.37 (2H, m), 7.62 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03—8.14 (6H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 578[M+H]+ ' 実施例 48
4' -グロ口 - N- [2- [ [4- (4-クロ口ベンゾィル) -卜ピぺリジニル]メチル] - 6- キノリニル] [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [1, -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作
を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.77 (4Η, m), 2.28 (2H, m), 2.90 (2H, in), 3.45 (1H, m), 3.79 (2H, s), 7.62 (5H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (4H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 594[M+H]+ ' 実施例 49
4 '-クロロ- N - [2 - [(メチルァ二リノ)メチル ]-6-キノリニル] [1,1'-ビフエ 二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4'-クロロ- N- [2 -(クロロメチル) -6-キノリニ ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3.17 (3Η, s), 4.80 (2H, s), 6.62 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (IE, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos) : 478[M+H] +
実施例 50
4' -クロロ- N - [2- [ [3- (4-フルォ口ベンゾィル)-卜ピぺリジニル]メチル] - 6—キノリニル] [Ι,Γ-ビフエエル] -4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -り口口- N- [2- (クロロメチル) - 6 -キノリ二 ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.39 (1H, s), 1.73 (3H, m), 2.23 (2H, m), 2.91 (2H, ni), 3.63 (1H, m), 3.78 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.58 (3H, m), 7.86 (4H, m), 8.01 (4H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, s), 10.61 (1H, s).
FAB(pos) : 578 [M+H] +
実施例 51
4' -クロ口- N- [2- [(4-フエニル-卜ピペリジニル)メチル ]-6-キノリ二 ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- N - [2- (クロロメチル) -6 -キノリ二 ル] [Ι,Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ : 1.74 (4Η, m 2.20 (2H, m) , 2.52 (1Η, m), 2.97 (2H, ), 3.79 (2H, s 7.27 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J ='1.8 Hz), 10.62 (1H, s).
FAB(pos) : 532画 +
実施例 52
1一(
4一クロ口フエニル)一 N- 2- (卜ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル] -4- ピぺリジンカルボキサミド
実施例 7の 1 )で得た N- [2- (1-ピロリジニルメ ル) -6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) (5 : 1.73 (4H, i), 1.89 (4H, m), 2.50 (5H, m), 2.75 (2H, HI), 3.76 (2H, m), 3.83 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.26 (1H, s).
FAB(pos) : 449[M+H] +
融点: 204- 206°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルージィソプロピルエーテル) 実施例 53
N - [2- [(2-ベンジル- 4, 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾール-卜ィル)メチル ]-6 -キ ノリニル]- 4'-クロ口 [1,1'-ビフエ二ル] -4 -カルボキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリ二 ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) 6 : 3.22 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.51 (2H, s), 7.17-7..33 (6H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, s), 10.62 (1H, s) .
FAB(pos) : 531[M+H]4
実施例 54
N- [2- (1-ピペリジニルメチル )-6 -キノリニル] [1, 1' -ビフエニル] -4-カル ポキサミド
1 ) 参考例 5で得た N- [2- (ヒド口キシメチル) -6 -キノリニル]ァセトアミ ドとピぺリジンを用いて、 実施例 6の 1 )と同様の操作を行うことにより、 N- [2- (I-ピぺリジニルメチル) -6 -キノリ二ゾレ]ァセトアミドを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.70 (6Η, m), 2.24 (3H, s), 2.38-2.53 (4H, m) , 3.76 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8, Hz) , 7.67 (1H, br), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz).
元素分析値 C17H21N30 · 0.25¾0として ,
計算値: C, 70.93; Η, 7.53; Ν, 14.60.
実験値: C, 71.06; H, 7.37; N, 14.62.
融点: 182- 184°C (結晶化溶媒:酢酸ェチルー n-へキサン)
2) 前記 1 )で得た N - [2- U-ピぺリジニルメチル) -6-キノリニル]ァセト アミド (4.5g, 16應 )と濃塩酸 (70 ml) を 110°Cで 1時間撹拌した。 溶媒 を減圧下に留去し、 残查に水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸エヂルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に濃縮した。 得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶 媒;酢酸ェチル) により精製し、 6-ァミノ- 2- (卜ピベリジニルメチル)キノリ. ン (3.4g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.37-1.68 (6Η, m), 2.39-2.55 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.91 (2H, br), 6.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz).
3) 前記 2)で得た 6 -ァミノ- 2- (卜ピベリジニルメチル)キノリン (250 mg, 1 醒 ol)、 ビフエ二ルカルポン酸 (220 mg, 1·ί 腿 ol) とジメチルァミノ ピリジン (150 mg, 1.2 ranol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド(8 ml)に溶解し、 氷冷下、 WSC (230 mg, 1.2 mmol) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反 応液に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ'トリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた 残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により 精製し、 酢酸から結晶化し、表題化合物 (335 mg) を融点 186- 188°Cの無色針 状晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.76 (6H, m), 2.43-2.56 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.38-7.56 (3H, m), 7.59-7.81 (6H, m), 7.96-8.18 (5H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析値 C28H27N30 · 0.5H20として
計算値: C, 78.11; H, 6.56; N, 9.76.
実験値: C, 78.48; H, 6.31; N, 10.00.
実施例 55 . '
4'-メチル -N- [2- (1-ピペリジニルメチル )-6-キノリ ル] [1,1'-ビフエ二 ル]- 4-カルポキサミド ,
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ -2- (卜ピぺリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.70 (6Η, m), 2.39-2.56 (7H, m), 3.79 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7:56 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.63-7.78 (4H, m), 7.95-8.07 (5H, m), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
元素分析値 CMH29N30 · 0.25H20として
計算値: C, 79.15; H, 6.76; N,9.55.
実験値: C, 79.38; H, 6.88; N, 9.73.
融点: 198- 200°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 56
4' -メトキシ- N - [2- (卜ピベリジニルメチル) 6 -キノリニル] [1, Γ-ビフエ 二ル]- 4-カルボキサミド
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ -2- (1 -ピぺリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.85 (6Η, m), 2.41-2.56 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.66 (6H, m), 7.93-8.20 (5H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析値 C29H29N302 · 0.25H20として
計算値: C, 76.38; H, 6.52; N, 9.21.
実験値: C, 76.21; H, 6.38; N, 9.32.
融点: 192- 194°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 57 '
6_ (4-クロ口フエニル) -N- [2- (1-ピペリジニルメチル) -6-キノリニル]二コ チンアミド
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ- 2 -(卜ピペリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
Ή-NMR' (CDClj) δ : 1.38-1.80 (6H, m), 2.38-2.58 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.48 (2H,. d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.75 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96-8.18 (4H, Έ), 8.24 (1H, br), 8.31 (IE, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.4 Hz).
元素分析値 C27H25C1N40 · 0.5HZ0として
計算値: C, 69.59; H, 5.62; N, 12.02.
実験値: C, 69.33; H, 5.52; N, 12.08.
融点: 215- 218°C (分解) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 58
6- (4-メチルフエニル) -N- [2- (卜ピペリジニルメチル )-6-キソリニル]ニコ
実施例 54の 2)で得た 6-ァミノ- 2- (卜ピベリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.80 (6Η, m) , 2.40-2.56 (7H, ϊη), 3.79 (2Η, s), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93-8.19 (5H, m), 8.29 (1H, dd, J = 2,2, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点: 206-207°C (分解) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
FAB(pos) : 437随] +
実施例 59
6 - (4-フルォ口フエニル) -N- [2- (1-ピぺリジニルメチル) -6-キノリニル]二 コチンアミド
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ- 2 -(1 -ピペリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。 . Ή-NMR (CDClj) δ : 1.38-1.74 (6Η, m), 2.42-2.56 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.20 (2H, dd, J = 8.4 and 8.8 Hz), 7.63-7.76 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02-8.18 (5H, m), 8.31 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.19 (1H,. d, J = 1.8 Hz).
元素分析値 C27H25FW40 · 0.25H20として
計算値: C, 72.87; H, 5.78; N, 12.59.
実験値: C, 72.91; H, 5.45; N, 12.75.
融点: 209- 210°C (分解) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 60
6 -(4-メトキシフエニル) - N - [2- (1 -ピぺリジニルメチル) - 6 -キノリニル]二 コチンアミド.
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ -2- (卜ピぺリジニルメチル)キノリンを用 いで、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.71 (6Η, m) , 2.43-2.56 (4H, m), 3.80 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.00-8.18 (5H, m) , 8.28 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz).
元素分析値 C28H2SN402 · 0.25¾0として
計算値: C, 73.58; H, 6.28; , 12.26.
実験値: C, 73.56; H, 6.16; N, 12.24. " 融点: 210- 21 C (分解 λ (結晶化溶媒':酢酸ェチル)
実施例 61 .
4'-メチル -Ν - [2- (卜ピロリジニルメチル)- 6 -キノリニル] [Ι,Γ-ビフエ、 ル]- 4-カルポキサミド
実施例 7の 1 )で得た Ν- [2- (卜ピロリジニルメチル )-6-キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.73 (4Η, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J 二 8.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz) , 8.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).
FAB(pos) 422.3[M+H] +
融点: 192- 193°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテル) 実施例 62
4' -メトキシ- N- [2- (1-ピロリジニルメチル)- 6-キノリニル] [Ι,Γ-ビフエ 二ル]- 4-力ルポキサミド
実施例 7の 1 )で得た Ν- [2 -(1 -ピロリジニルメチル) -6 -キノリニル]ァセト アミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz); 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
FAB(pos) 438.'3[M+H] +
融点: 197- 199°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテル) 実施例 63 ' 4- (4-ク口口フエニル) -N- [2- (卜ピぺリジニルメチル) _6 -キノリニル] -1 -
実施例 54の 2)で得た 6-ァミノ- 2- (卜ピペリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末と して得た。 .
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.37-2.02 (雇, m), 2.38-2.54 (4H, m), 2.63-2.84 (1H, m), 2.94-3.14 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.20-4.36 (2H, i), 6.65 (1H, br), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.2 and 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93-8.10 (3H, m).
元素分析値 C27H31C1N40 · 1.5H20として
計算値: C, 66.18; H, 6.99; N, 11.43.
実験値: C, 66.32; H, 6.75; N, 11.74.
融点: 2 -2Π °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル-ジェチルエーテル) 実施例 64
4 -(4-メチルフエニル) -N- [2- -ピぺリジニルメチル) -6-キノリ二ル:! - 1-
実施例 54の 2 )で得た 6 -ァミノ -Ϊ - (1 -ピぺリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末と して得た。 '
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.40-2.02 (10H, m), 2.34 (3H, s),, 2.47-2.83 (5H, in), 2.95-3.15 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.20-4.36 (2H, m), 6.70 (1H, br), 7.14 (4H, br), 7.53 (1H, dd, ] = 2.2 and 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93-8.10 (3H, m).
元素分析値 CZ8H34N40. H20として
計算値: C, 73.01; H, 7.88; N, 12.16.
実験値: C, 72.68; H, 7.57; N, 12.20.
融点: 204-205 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルエーテル) 実施例 65
4- (4-フルォ口フエニル) -N- [2- (卜ピぺリジニルメチル) -6-キノリニル] - 1 -ピペリジンカルポキシアミド
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ- 2- (卜ピペリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末と して得た。
Ή-NMR (CDC13) d : 1.36-2.02 (10H, m), 2.37-2.55 (4H, m), 2.63-2.85 (IH, m), 2.94-3.14 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.10-4.36 (2H, m), 6.66 (IH, br), 7.01 (2H, dd, J = 8.4 and 8.8 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.50 (IH, dd, J = .2 and 8.8 Hz), 7.60 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.92-8.10 (3H, m).
元素分析値 C27H31FN40 · 0.5¾0として
計算値: C, 71.18; H, 7.08; N, 12.30.
実験値: C, 71.13; H, 6.94; N, 12.52.
融点: 203- 204 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルェ一テル) 実施例 66
4- (4-メトキシフエニル) -N- [2- (卜ピぺリジニルメチル) -6-キノリニル] -
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ- 2- (1 -ピペリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末と. して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.37-2.02 (10H, m), 2.42-2.57 (4H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.94-3.14 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.19-4.36 (2H, m), 6.66 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.6 and 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93-8.10 (3H, m).
融点: 197- 198 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルェ一テル) 実施例 67
2,-フルォロ- N-[2- (卜ピペリジニルメチル )-6-キノリニル] [1,1,-ビフエ二 ル]- 4-カルポキシアミド
実施例 54の 2)で得た 6-アミノ- 2 -(卜ピベリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
Ή-NMR (CDCL) δ : 1.40-1.77 (6Η, m), 2.47-2.65 (4H, m), 3.86 (2H, s),
7.12-7.54 (4H, m), 7.63-7.78 (4H, m), 7.96-8.22 (5H, m), 8.48 (IH, d, J = 2.6 Hz).
融点: 163- 164 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 68
2,, 4,-ジフルオロ- N - [2 -(卜ピペリジニルメチル ) 6-キノリエル〕 [1,1,-ピ フエニル ]-4-カルボキシアミド
実施例 5 の 2)で得た 6-ァミノ- 2- (1-ピペリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.40-1.78 (6Η, m), 2.50-2.67 (4H, m), 3.87 (2H, s),
6.89-7.08 (2H, m), 7.38-7.54 (IH, m), 7.59-7.80 (4H, m), 7.96-8.23 (5H, m), 8.47 (IH, br).
元素分析値 C28H25F2N30 · 0.5H20として
計算値: C, 72.09; H, 5.62; N, 9.01.
実験値: C, 71.79; H, 5.59; , 8.75.
融点: 181- 182 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 69
6 - (2, 4 -ジフルォ口フエニル) - N- [2- (卜ピぺリジニルメチル) -6-キノリ二 ル〕ニコチンアミド
実施例 54の 2 )で得た 6-ァミノ - - (1-ピぺリジニルメチル)キノリンを用 いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色 粉末として得た。
'H-NMR (CDCI3) δ : 1.41-1.77 (6H, m), 2.47-2.68 (4H, m), 3.86 (2H, s), 6.88-7.13 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90-8.00 (1H, m), 8.02-8.25 (4H, m), 8.32 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
元素分析値 C27H24F2N40 · 0.5H20として
計算値: C, 69.37; H, 5.39; , 11.98.
実験値: C, 69.14; H, 5.21; N, 12.04.
融点: 182- 183 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 70
V, 4,-ジク口口- N- [2- (卜ピペリジニルメチル )-6-キノリニル] [1, 1,-ビフ ェニル ]-4-カルボキシアミド
参考例 13で得た N - [2- [(2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピぺリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 : 1.40-1.76 (6H, m), 2.48-2.63 (4H, 111), 3.84 (2H, s), 7.22-7.40 (2H, m), 7.52-7.78 (5H, m) , 7.96-8.19 (5H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析値 C28H25C 12N30 · 0.5H20として
計算値: C, 67.34; H, 5.25; N, 8.41.
実験値: C, 67.46; H, 5.20; N, 8.47.
融点: 210- 212 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 71
4,-フルォロ- Ν-·[2- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1 -ピぺリジニル)メチル] -6 - キノリニル] [1, 1,-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 13で得た N- [2- [(2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1-ピペリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.05 (12H, s), 1.60 (6H, br), 4.10 (2H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.56-7.76 (5H, m), 7.96 - 8.17 (6H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
融点: 229- 231 °C ( ) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 72
6 - (4-クロ口フエニル) - N - [2- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル-卜ピペリジニル)メ チル] -6-キノリニル]ニコチンアミド
参考例 13で得た. N- [2- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -卜ピペリジニル)メチ レ] -6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.05 (12H, s), 1.60 (6H, br), 4.10 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.74 (1H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 7.96-8.18 (6H, m), 8.27-8.38 (1H, m), 8.44 (1H, d, 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J - 1.8 Hz). 元素分析値 C31 C1N40 · ¾0として
計算値: C, 70.11; H, 6.64; N, 10.55. ,
実験値: C, 70.16; H, 6.59; N, 10.62.
融点: 258-259 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 73
6- (4 -メチルフエニル) -N- [2- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1-ピペリジニル)メ チル] - 6-キノリニル]ニコチンアミド
参考例 13で得た N- [2- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -1-ピベリジ二ル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.05 (12H, s), 1.60 (6H, br), 2.44 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.63-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94-8.16 (6H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.8 Hz).
元素分析値 C32H36N40.H20として
計算値: C, 75.26; H, 7.50; , 10.97.
実験値: C, 74.98; H, 7.44; , 11.07.
融点: 246-247 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 74
4- (4 -ク口口フエニル) -N- [2- [ (2, 2, 6, 6 -テトラメチル-卜ピぺリジニル)メ チル] -6-キノリニル] -1-ピぺリジンカルポキシアミド
参考例 13で得た N- [2- [(2, 6, 6-テトラメチル- 1-ピベリジ二ル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2)および実施例 3 8と同様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.03 (12H, s), 1.46-2.01 (10H, m), 2.63-2.84 (1H, m),
2.95-3.15 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.20-4.37 (2H, m), 6.62 (1H, br), 7.15
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.6 and
8.8 Hz), 7.81-8.11 (4H, m).
FAB(pos): 519 [MH] +
元素分析値 C31 CIN40 · 0.5 0として
計算値: C, 70.50; H, 7.63; N, 10.61.
実験値: C, 70.88; H, 7.79; , 11.14.
融点: 203-204 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルエーテル)
実施例 75
4- (4-メチルフエ二ル)- N- [2- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -1-ピペリジニル)メ チル] - 6-キノリエル]- 1-ピぺリジンカルポキシアミド
参考例 13で得た - [2- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1-ピぺリジニル)メチ ル] -6 -キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2) および実施例 3 8と同様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 1.04 (12H, s), 1.50-2.02 (匪, m), 2.34 (3H, s), 2.63-2.84 (1H, m), 2.94-3.13 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.20-4.34 (2H, m), 6.59 (1H, br), 7.14 (4H, s) , 7.48 (1H, dd, J = 2.2 and 9.2 Hz) , 7.86-8.09 (4H, m).
元素分析値 C32H42N40 · 0.5H20として
計算値: C, 75.70; H, 8.54; N, 11.04.
実験値: C, 75.57; H, 8.30; N, 11.16.
融点: 200-202 V (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルエーテル)
実施例 76
N- [2- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル- 1-ピペリジニル)メチル ]-6-キノリ二
ル] [1, 1,-ピフエニル] -4-カルポキシアミド
参考例 13で得た N-[2- [(2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピペリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.05 (12H, s), 1.60 (6H, br), 4.10 (2H, s), 7.40- 7.56 (3H, m), 7.60-7.80 (6H, m), 7.96-8.16 (5H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.4' Hz).
融点: 200-201 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 77
4,-メチル -N- [2- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル ]-6 -キ ノリニル] [1,1, -ビフエニル] - 4-カルポキシアミド
参考例 13で得た N- [2 - [(2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピペリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.04 (12H, s), 1.59 (6H, br), 2.42 (3H, s), 4.09 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.95-8.16 (5H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
元素分析値 C33 7N30 · 0.5H20として
計算値: C, 79.16; H, 7.65; N, 8.39.
実験値: C, 79.21; H, 7.66; N, 8.41.
融点: 242-243 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 78 '
4,-メトキシ- N - [2 - [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -卜ピペリジニル)メチル ]- 6- キノリエル] [1, 1,-ビフエニル] -4 -力ルポキシアミド
参考例 13で得た N-[2-[(2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピペリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操 を行 うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή— NMR (CDC13) δ : 1.04 (12H, s), 1.59 (6H, br), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-7.76 (5H, m), 7.94-8.16 (6H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
融点: 210-211 。C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 7'9
4, -フルォロ- N- [2- [ (シス- 2, 6-ジメチル-卜ピペリジニル)メチル] -6-キノ リニル] [1,1, -ビフエニル] -4-カルポキシアミド
参考例 1 1で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル] - 6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ : 1.05 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.80 (6H, m), 2.51-2.73 (2H, m), 4.04 (2H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.54-7.76 (5H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96-8.17 (5H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析値 C3。H3。FN30 · 0.5H20として
計算値: C, 75.60; H, 6.56; N, 8.82.
実験値: C, 75.72; H, 6.31; N, 8.72.
融点: 187-188 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 80
N- [2- [(シス - 2, 6-ジメチル- 1 -ピぺリジニル)メチル] -6 -キノリ
ル] [1, 1,-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 1 1で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル] - 6 - キノリエル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
•H-NMR (CDC13) δ : 1.05 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.77 (6H, m), 2.52-2.72 (2H, m), 4.04 (2H, s), 7.40-7.57 (3H, m), 7.60-7.80 (5H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96-8.16 (5H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析値 C3。H31N30 · 0.5 0として
計算値: C, 78.57; H, 7.03; N, 9.16.
実験値: C, 78.36; H, 6.64; N, 9.12.
融点: 180-181 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 81
4,-メチル -N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル-】 -ピペリジニル)メチル ]-6-キノリ ニル] [1, 1,-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 1 1で得た N- [2- [(シス - 2, 6-ジメチル-卜ピぺリジニル)メチル] -6 -
キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
•H-NMR (CDC13) (5 : 1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.80 (6H, m), 2.43 (3H, s), 2.52-2.73 (2H, m), 4.04 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.63-7.78 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94-8.17 (5H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz). '
元素分析値 C31H33N30 · 0.5¾0として
, 計算値: C, 78.78; Η, 7.25; Ν, 8.89.
実験値: C, 78.87; H, 7.08; N, .8.82.
融点: 198- 199 °C (de ) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 82
4, -メトキシ- N- [2- [ (シス- 2, 6-ジメチル-卜ピぺリジニル)メチル] -6-キノ リニル] [1,1, -ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 11で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル -1-ピペリジニル)メチル] - 6- キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
■H-NMR (CDClg) δ : 1.04 (6Η, d, J = 6.0 Hz), 1.23-1.85 (6H, m), 2.50-2.72 (2H, in), 3.87 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50- 7.77 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90-8.20 (5H, m), 8.46 (1H, br). 融点: 194-196 °C (dec). (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 83
6- (4-ク口口フエニル) -N- [2- [(シス- 2, 6 -ジメチル-卜ピぺリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ニコチンアミド
参考例 1 1で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル-卜ピペリジニル)メチル] - 6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2 ) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.04 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.27-1.76 (6H, m), 2.51-2.76 (2H, m), 4.03 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 7.76-7.92 (2H, m), 7.94-8.13 (4H, i), 8.23-8.36 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.2 Hz). ( 元素分析値 C29H29C1N40 · 0.5H20として '
計算値: C, 70.50; H, 6.12; N, 11.34.
実験値: C, 70.58; H, 6.06; N, 11.14.
融点: 217-219 °C (de ) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 84
6 - (4-メチルフエニル) - N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル-卜ピぺリジニル)メチ ル]- 6-キノリニル]ニコチンアミド
参考例 1 1で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル-卜ピペリジニル)メチル] - 6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
■H-NMR (CDC13) δ : 1.04 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.80 (6H, ) , 2.43 (3H, s), 2.51-2.72 (2H, m), 4.04 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 7.80-8.20 (7H, m), 8.28 (1H, dd, J = 2.2 and
8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点: 225- 226 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 85
4- (4-クロ口フエニル) -N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピぺリジニル)メチ ル] -6-キノリニル]-卜ピペリジンカルポキシアミド
参考例 11で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル -1-ピペリジニル)メチル] - 6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2)および実施例 38と同 様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
■H-NMR (CDC13) δ : 1.04 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 1.23-2.02 (10H, m), 2.50-2.83 (3H, m), 2.94-3.15 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.20-4.37 (2H, m), 6.64 (1H, br), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88-8.08 (3H, m). 融点: 196- 198 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルエーテル) 実施例 86
4- (4-メチルフエニル) - N- [2- [ (シス- 2, 6-ジメチル -1-ピぺリジニル)メチ ル ]-6_キノリニル]-卜ピペリジンカルポキシアミド
参考例 11で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル ]_6- キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2) および実施例 38と同 様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ήー丽 R (CDC13) δ : 1.04 (6Η, d, J = 6.0 Hz), 1.20-2.03 (10H, m), 2.33
(3H, s), 2.50-2.82 (3H, ) , 2.90-3.15 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.17-4.39 (2H, m), 6.70 (1H, br) 7.13 (4H, br), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95-8.15 (3H, m) .
元素分析値 C3。H38N40 · ¾0として
計算値: C, 73.74; H, 8.25; N, 11.47.
実験値: C, 74.12; H, 8.05;' N, 11.82.
融点: 177- 178 C (dec, (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルエーテル) 実施例 87
4- (4 -フルオロフェニル) - N - [2- [ (シス- 2, 6 -ジメチル- 1-ピぺリジニル)メ チル] - 6 -キノリニル] - 1-ピぺリジンカルポキシアミド
参考例 1 1で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1 -ピペリジニル)メチル] - 6- キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2)および実施例 38と同 様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.04 (6Η, d, J -6.2 Hz), 1.22-2.02 (lOH, ) , 2.50-2.82 (3H, m), 2.94-3.14 (2H, HI), 4.01 (2H, s), 4.10-4.36 (2H, m), 6.66 (1H, br), 7.01 (2H, dd, J = 8.4 and 8.8 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92-8.10 (3H, m). FAB(pos): 475 [ H] +
実施例 88
4- (4 -メトキシ) - N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1 -ピぺリジニル)メチル] - 6-
参考^! 1 1で得た N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル] - 6- キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2) および実施例 38と同 様の操作を順次行うことにより、 表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 Ή-NMR (CDClj) 6 : 1.04 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.23-2.02 (10H, m), 2.50-2.83 (3H, i), 2.94-3.14 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.19-4.36 (2H, m), 6.66 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.6 and 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93-8.10 (3H, ).
FAB(pos): 487 [MH] +
実施例 89
2,, 4,-ジフルォロ- N- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピベリジニル)メチル ] -6- キノリエル] [1, 1,-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 1 1で得た Ν- [2- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル] - 6 - キノリエル]ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色非晶状粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 : 1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.83 (6H, m), 2.51-2.82 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.88-7.08 (2H, m), 7.37-7.53 (1H, m), 7.60-7.74 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.18 (5H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz).
FAB(pos): 486 [MH] +
実施例 90
2,,4,-ジクロロ- N- [2- [(シス- 2,6-ジメチル -1-ピベリジニル)メチル ]-'6-キ ノリニル] [1,1,-ビフエニル] - 4 -力ルポキシアミド
. 1で得た N- [2- [(シス - 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル ]-6 - キノリニル]ァセトアミドを用いて、 実施例 βの 2) と同様の操作を行うこと により、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-N R (CDC13) δ : 1.04 (6Η, d, J = 6.3 Hz), 1.27-1.80 (6H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 4.03 (2H, s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.46-7.60 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.1 and 9.0 Hz), 7.86 (Iff, d, J = 8.4 Hz), 7.93-8.05 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, br), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz). 融点: 162- 164 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 91
4, -クロ口 - N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチレ] -6-キノリニル] [1, 1,-ビ フエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 10で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
一匪 R (CDC13) δ : 1.06· (12H, d, J = 6.6 Hz), 2.96-3.19 (2H, in), 3.94 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.73 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94-8.19 (5H, ni), 8.46 (1H, d, J =
2.2 Hz).
融点: 201- 202 °C (de ) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 92
4 '-クロロ- N - [2- [ (ジェチルァミノ)メチル] -6 -キノリニル] [1, Γ -ビフエ 二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 12で得た 2- (ジェチルァミノメチル )-6-キノリンァミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末と して得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1.09 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.89 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.78 (4H, m), 7.94-8.19 (5H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点: 196- 198 (dec.) , (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジェチルエーテル) 実施例 93
N- [2- [ (2-メチル- 4, 5-ジヒド口- 1H -ィミダゾール-卜ィノレ)メチル] -6 -キノ リニル] [1, 1,-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 7で得られた 2 (クロロメチル) -6-キノリニルァミン 2塩酸塩を用 いて、 参考例 8および実施例 23と同様の操作を順次行うことにより、 表題 化合物を粉末として得た。
一 NMR (DMS0-d6) δ : 2.20 (3Η, s), 3.36-3.96 (4H, m) , 4.70 (2Η, s), 7.34-7.56 (5Η, ηι), 7.58-7.82 (3H, m), 7.91-8.26 (5H, m), 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.40 (1H, br).
FAB(pos): 421 画 +
融点: 212- 220 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 94
N - [2- [(2-フエニル -4, 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾール -1-ィル)メチル ]-6-キ ノリニル] [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 7で得られた 2- (クロロメチル) -6 -キノリニルァミン 2塩酸塩を用 いて、 参考例 8および実施例 23と同様の操作を順次行うことにより、 表題 化合物を粉末として得た。
•Ή-NMR (CDC13) δ : 3.54 (2Η, t, J = 9.8 Hz), 3.98 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.59 (2H, s), 7.30-7.80 (15H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
FAB (pos): 483 画 +
融点: 212- 216 °C (de ) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 95
4, -フルォロ- N- [2- [2-メチル -4, 5-ジヒド口- 1H-イミダゾール- 1-ィル]メ チル] -6-キノリニル] [1 , 1,-ビフエニル] -4-カルポキシアミド
参考例 7で得られた 2 -(クロロメチル) -6-キノリニルァミン 2塩酸塩を用 いて、 参考例 8および実施例 23と同様の操作を順次行うことにより、 表題 化合物を淡褐色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.99(3H, s), 3.3(2H, br m), 3.5 (2H, br m), 4.58(2H,
s), 7.3-7.5(3H, br m), 7.8-8.1 (9H, br m), 8.35(1H, br d), 8.56(1H, br s).
融点: 240- 242 °C (dec.) (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 96 '
4,-フルォロ- N- [2- [2 -フエニル- 4, 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾ一ル -1-ィル] メチル] -6 -キノリニル] [1 , 1 ' -ビフエニル] -4-力ルポキシアミド
参考例 7で得られた 2- (クロロメチル) -6-キノリニルァミン 2塩酸塩を用 いて、 参考例 8および実施例 23と同様の操作を順次行うことにより、 表題 化合物を淡褐色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3.45(2H, t, J=10.0Hz), 3.82(2H, t, J=10.0Hz), 4.50 (2H, s), 7.31-7.66 (8H, m), 7.80-8.15 (9H, m), 8.35(1H, d, J=8.8Hz), 8.57(1H, d, J-2.2Hz).
融点: 209- 210°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 97
N - [2- [2-ベンジル -4, 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル- 1-ィル]メチル] -6 -キ ノリニル] -4, -フルォロ- [1, 1,-ビフエ二ル]- 4-カルポキシアミド
参考例 7で得られた 2- (クロロメチル) -6-キノリニルァミン 2塩酸塩を用 いて、 参考例 8および実施例 23と同様の操作を順次行うことにより、 表題 化合物を淡褐色粉末として得た。
'Η-匪 R (DMS0-d6) δ : 3·22(2Η, t, J=9.8Hz), 3.60(2H, t, J=9.8Hz), 3.75(2H,
s), 4.52(2H, s), 7.17-7.40 (8H, m), 7.80-8.14 (9H, m), 8.25(1H, d, J=8.4Hz); 8.54(1H, d, J=1.8Hz).
融点: 2G0- 202°C (結晶化溶媒:酢酸ェチル)
実施例 98
トランス - 2- (4-クロ口フエニル) [2- (卜ピロリジニルメチル) -6-キノリ 二ル]- 1,3 -ジォキサン - 5 -力ルポキシアミド
参考例 9で得た 2- (1-ピロリジニルメチル )-6-キノリニルァミンと参考例 14で得た 2- (4-クロ口フエ二ル)- 5-力ルポキシ- 1,3-ジォキサンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.82(4H, m), 2.62(4H, m), 3.10 (1H, m), 3.94(2H, s), 4.27 (2H, t like), 4.46 (2H, dd like), 5.57(1H, s), 7.35-7.62 (7H, m), 8.06(2H, t, J=12.6Hz), 8.29(1H, d, J=2.7Hz).
融点: 244-246 : ·
実施例 99
4-(4-フルオロフェニル) -N- [6- (卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] - 1 - ピぺリジンカルボキサミド
参考例 18で得た 6- (卜ピロリジニルメチル)ナフ夕レン- 2-アミンを用い て、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末とし て得た。
-匪 R- (DMS0-d6) δ: 1.57 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.80 (2H, ηι), 2.45 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.32 (2H, m), 7.13 (2H,
m), 7.3 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.71 (1H, s).
FAB(pos):: 432画 +
融点: 209- 2Π °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 100
4 -(4-メトキシフエ二ル)- N- [6- (1-ピロリジニルメチル )-2-ナフチル] - 1 -
参考例 18で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-ァミンを用い て、 · 実施例 38と同様の操作 ¾行うことにより、 表題化合物を無色粉末とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ: 1.70-1.95 (8Η, m), 2.55 (4H, m), 2.70 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.26 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 7.92 (1H, m).
FAB(pos): 444 [M+H] +
融点: 194-196 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 101 .
4_ (4-クロ口フエニル) - N- [6- α -ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] -卜ピ ペリジンカルポキサミド
参考例 18で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末とし て得た。
Ή-N R (DMSO— d6) δ: 1.55 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.43 (4H, m), 2.76 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.65 (2H, s), 4.30 (2H, m), 7.33 (5H, m), 7.57 (1H, Hi), 7.64-7.74 (3H, m), 7.98 (IE, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, s).
FAB(pos): 432剛 +
融点: 209-211 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 102
4 -フエニル [6~ (1 -ピロリジュルメチル) -2-ナフチル] - ί -ピぺリジン力 ルポキサミド
参考例 18で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-ァミンを用い て、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末とし て得た。
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 1.60 (2H, m), 1.70 (4H, m), 1.82 (2H, in), 2.46 (4H, m), 2.76 (1H, i), 2.91 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.32 (2H, m), 7.18-7.34 (5H, m), -7.39 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8.71 (1H, s) .
FAB(pos): 414[M+H] +
融点: 193- 195 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 1 03
4 -メチルフエニル- N- [6- (1-ピロリジニルメチル) -2-ナフチル] -卜ピぺリ ジン力ルポキサミド
参考例 18で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い
て、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末とし て得た。 ''
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.55 (2Η, m), 1.70 (4H, m), 1.80 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.71 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.31 (2H, m), 7.12 (4H, m), 7.39 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.70 (1H, s).
FAB(pos): 428 [ +H] +
融点: 210-212 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルェ一テル) 実施例 104
6 - (4-フルオロフェニル) - N- [6- (卜ピぺリジニルメチル) -2-ナフチル]二コ チンアミド
参考例 15で得た 6- (1 -ピぺリジニルメチル)ナフタレン- 2-ァミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6): 1.41 (2H, m), 1.51 (4H, i), 2.36 (4H, brs), 3.56 (2H, s), 7.38 (2H, dd, J=8.3 and 8..8Hz), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.73 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3Hz), 8.27 (2H, m), 8.44 (2H, m), 9.24 (1H, m), 10.64 (1H, brs).
鹦点: 218-219 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 105
6 - (4-メトキシフエニル) -N- [6- (卜ピぺリジニルメチル) -2-ナフチル]二コ チンアミド .
0 rT W 、Ν'
MeO
参考例 15で得た 6- (1-ピペリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή—匪 R (DMS0 - d6): 1.40 (2H, i), 1.51 (4H, m), 2.37 (4H, brs), 3.57 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.09 (2H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, d, J=8.1Hz), 7.73 (1H, s), 7.81 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=9.0Hz), 8.10 (1H, d, J=8. lHz), 8.17 (2H, d, J=8.3Hz), 8.39 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, s), 9.2 (1H, brs), 融点: 263-264 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 106
6 - (4-クロ口フエニル) -N- [6- (卜ピぺリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチ ンアミド , '
参考例 15で得た 6- (1-ピペリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6): 1.41 (2H, m), 1.51 (4H, m), 2.36 (4H, brs), 3.56 (2H, s), 7.38 (2H, dd, J=8.3 and 8.8Hz), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.73 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3Hz), 8.27 (2H, m), 8.44 (2H, m), 9.24 (1H, m), 10.64 (1H, brs).
融点: 228-229 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ァセトン)
実施例 107
4- (4-フルォ口フエニル) -N- [6- (1-ピぺリジニルメチル) -2-ナフチル] - 1 - ピぺリジンカルボキサミド
5
参考例 15で得た 6- α-ピベリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末とし て得た。
■H-NMR (DMS0-d6): 1.40 (2H, m), 1.48-1.61 (6H, m), 1.80 (2H, d, J=12.4Hz), 2.26 (3H, s), 2.34 (4H, brs), 2.71 (1H, m), 2.89 (2H, dd, J=12.4 and 11.5Hz), 3.52 (2H, s), 4.31 (2H, d, J=12.9Hz), 7.10-7.16 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (1H, s), 8.70 (1H, brs).
融点: 227-228 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 1 10
4- (4-ク口口フエニル) -N- [6- [(シス- 2, 6-ジメチル-卜ピぺリジニル)メチ ル]- 2-ナフチル] -1-ピぺリジン力ルポキサミド
参考例 1 7で得た 6- [(シス- 2, 6-ジメチル-卜ピぺリジニル)メチル]ナフタ レン- 2-アミンを用いて、 実施例 38.と同様の操作を行うことにより、表題化 合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6): 0.98 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.28 (3H, m), 1.58 (3H, m), 1.81 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.31 (2H, m), 7.33 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.98 (1H, brs), 8.68 (1H, brs).
融点: 199- 200 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルェ一テル) 実施例 1 1 1
N- [6- [ (シス- 2, 6 -ジメチル -1-ピぺリジニル)メチル] -2-ナフチル]ピぺリ ジン- 4- (4-メトキシフエ二ル)- 1-力ルポキサミド '
参考例 17で得た 6- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル]ナフ夕 レン- 2-アミンを用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、表題化 合物を無色粉末として得た。
Ή-N R (DMS0-d6): 0.98 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.27 (3H, m), 1.57 (3H, m), 1.78 (2H, m), 2.69 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8Hz), 7.65 (1H, d, J=8.5Hz), 7.72 (2H, m), 7.98 (1H, brs), 8.67 (1H, brs).
融点:' 170-171 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 112
N - [6- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1 -ピペリジニル)メチル] -2-ナフチル]ピぺリ ジン- 4- (4-フルオロフェニル )-1-力ルポキサミド
参考例 17で得た 6- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピペリジニル)メチル]ナフ夕 レン -2-アミンを用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、表題化 合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6): 0.98 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.28 (3H, m), 1.58 (3H, m), 1.81 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.31 (2H, m), 7.33 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.98 (1H, brs),
8.68 (1H, brs).
融点: 219-222 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 1 13
6- (4-ク口口フエニル) -N- [6- [ (シス- 2, 6-ジメチル -1-ピぺリジニル)メチ ル]- 2-ナフチル]ニコチンアミド
参考例 17で得た 6- [(シス- 2,6-ジメチル -1-ピベリジニル)メチル]ナフタ レン- 2-アミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-N R (DMS0-d6): 0.99 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.29 (3H, m), 1.58 (3H, m), 3.85 (2H, s), 7.52 (1H, d, J=8.3Hz), 7.61 (2H, d, J=8.3Hz), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz), 7.87 (2H, m), 8.20 (1H, m) , 8.24 (2H, d, J=8.5Hz), 8.42 (1H, brs), 8.46 (1H, dd, J=2.2 and 8.3Hz), 9.25 (1H, d, J=2.0Hz), 10.63 (1H, brs) .
融点: 229-230 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 1 14
N- [6- [(シス- 2, 6-ジメチル-卜ピベリジ二ル)メチル ]-2-ナフチル] -4' -メ トキシ [1,1' -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
参考例 17で得た 6- [(シス- 2, 6-ジメチル- 1-ピベリジニル)メチル]ナフタ レン- 2-アミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6): 0.99 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.29 (3H, in), 1.58 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (1H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (6H, m), 8.08 (2H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, brs), 10.41 (m, brs).
融点: 199-200 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルェ テル) 実施例 115
4' -クロ口- N- [6- [ (シス- 2, 6-ジメチル- 1 -ピぺリジニル)メチリレ] -2-ナフチ ル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
参考例 17で得た 6- [(シス- 2,6-ジメチル -1-ピベリジニル)メチル]ナフタ レン- 2-アミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。 ' Ή-NMR (DMSO— d6): 0.99 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.29 (3H, m), 1.58 (3H, m), 3.85 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=8.3Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (8H, m), 8.12 (2H, d, J=8.1Hz), 8.43 (1H, brs), 10.47 (1H, brs).
融点: 220-222 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 116
4' -ク口 Π-Ν- [2- [ [2- (3-ピリジニル) -卜ピぺリジニル]メチル] - 6 -キノリ ニル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- N- [2- (クロロメチル) -6-キノリ .
ル] [Ι,Γ-ビフエ二ル] -4-カルボキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.63-1.75 (6Η, m), .2.16 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.27
(2H, m), 3.73 (2H, m), 7.40 (1H, m), 7.59 (3H, m), 7.82-8.00 (7H, m),
8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47-8.54 (2H, m),
8.69 (1H, s).
FAB(pos): 533 [M+H] +
融点: 124- 126 C (dec.) (結晶化溶媒: 酢酸ェチル-ジイソプロピルェ一 テル)
実施例 117
4 '-クロ口- N- [2- [[(2S) -2- (メトキシメチル)ピ口リジニル]メチル] - 6-キ ノリニル] [1,Γ-ピフエエル]- 4-力ルポキサミド
参考例 8で得られた 4' -クロ口- N- [2- (クロロメチル) -6 -キノリ二.
ル] [Ι,Γ -ビフエ二ル]- 4 -力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
- NMR (DMS0-d6) δ: 1.68 (3Η, m), 1.95 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.25-3.44 (5H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 7.59 (3H, m), 7.82-8.08 (6H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 10.62 (1H, s).
FAB(pos): 486 [M+H] +
融点: 172-174 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルェ一テル) 実施例 118
tert -プチル (2S)-卜 [[6- [[(4'-クロ口 [1,1'-ビフエ二ル]- 4-ィル)カルボ ニル]ァミノ] -2-キノリニル]メチル] -2-ピロリジンカルポキシレート
参考例 8で得られた 4' -クロロ- N- [2- (クロロメチル ) -6-キノリ二 ル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミドを用いて、実施例 23と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
■H-NMR (DMSO— d6) δ: 1.38 (9Η, s), 1.80 (3H, m), 2.05 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.82-4.17 (2H, m), 7.62 (3H, m), 7.82-8.08 (6H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 10.63 (1H, s).
FAB(pos): 542 [MIH] +
融点: 163- 166 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 119
4 - (4 -メトキシフエニル) -N- [6- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル-卜ピペリジニル) メチル ]-2-ナフチル] -卜ピペリジンカルボキサミド
参考例 1 9で得た 6- [(2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル] - 2- ナフ夕レンアミンを用いて、 実施例 3 8と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5: 1.00 (12H, s), 1.53-1.81 (10H, m), 2.71 (1H, ), 2.88 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.30 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.79 (5H, m), 7.97 (1H, s), 8.66 (1H, s).
FAB(pos): 514 [M+H] +
融点: 164- 166 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 1 20
4' -メトキシ- N- [6- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル] - 2- ナフチル] [1,1'-ビフエニル] - 4 -力ルポキサミド
参考例 1 9で得た 6-[(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル] - 2 - ナフタレンアミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.01 (12H, s), 1.55 (6H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1Ή, d, J = 9.6 Hz), 7.71-7.87 (8H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, s), 10.40 (1H, s).
FAB (pos): 507 [M+H] +
融点: 212-214 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 1 2 1
4' -フルオロ- N- [6 - [(2, 2, 6, 6-テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル ]-2- ナフチル] [1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 1 9で得た 6- [(2, 2, 6, 6_テトラメチル-卜ピペリジニル)メチル] - 2 - ナフタレンアミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) <5: 1.01 (12H, s), 1.54 (6H, m), 3.93 (2H, s), 7.35 (2H,
m), 7.74-7.87 (8H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, s), 10.43 (1H, s).
FAB(pos): 495 [M+H] + '
融点: 238-241 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 122
4' -メチル- N- [6- [ (2, 2, 6, 6 -テトラメチル- 1 -ピぺリジニル)メチル] _2 -ナ フチル] [1, Γ-ビフエエル]- 4-力ルポキサミド
参考例 19で得た 6-[(2, 2, 6, 6-テトラメチル -卜ピペリジニル)メチル] - 2- ナフ夕レンアミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.01 (12H, s), 1.55 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.93 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.66-7.87 (8H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, s), 10.41 (1H, s).
FAB(pos): 491 [M+H] +
融点: 235-237 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 123
4' -ク口口- N - [6- [(2, 2, 6, 6 -テトラメチル -1-ピペリジニル)メチル] - 2-ナ フチル] [Ι, -ビフエ二ル]- 4-カルボキサミド
参考例 19で得た 6- [ (2, 2, 6, 6-テトラメチル- 1-ピぺリジニル)メチル] -2 - 'を用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことによ
り、 表題化合物を無色粉末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1.01 (12H, s), 1.54 (6H, m), 3.93 (2H, s), 7.57 (3H, m), 7.74-7.89 (8H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, s), 10.45 (1H, s).
FAB(pos): 511 [ +H] +
融点: 244-246 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルェ一テル) 実施例 124
4' -クロ口- N- [6- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] - 2-ナフチル] [1 , Γ -ビ フエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 20で得られた N- [6- [(ジイソプロピルァミノ)メチル] -2-ナフチ ル]- 2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) d: 1.03 (12H, d, J = 6.6 Hz), 3.01 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76-7.89 (8H, i), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, s), 10.47 (1H, s). . FAB(pos): 471 [M+H] + ,
融点: 246-250 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 125
6- (卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル 4- (4-クロ口フエニル) -1-ピぺリ ジンカルボキシレート
参考例 22で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフトール臭化水素酸塩
を用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-醒 R (CDC13) δ: 1.68-1.83 (6Η, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.55 (4Η, ι), 2.74 (1H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.49 (2H, m) , 7.17 (2H, m), 7.26-7.33 (3H, in), 7.49 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73- 7.76 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.3 Hz).
FAB(pos): 449 [M+H] +
融点: 121-123 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 126
6 -(卜ピロリジニルメチル)- 2-ナフチル 4-(4-メトキシフエニル) -卜ピぺ リジンカルポキシレート
参考例 22で得た 6-0-ピロリジニルメチル)- 2-ナフトール臭化水素酸塩 を用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.71-1.80 (8Η, ), 2.50 (4H, m), 2.75 (1H, m), 2.99-3.15 (2H, m), 3.72 (5H, s-like), 4.14-4.32 (2H, m), 6.88 (2H, m), 7.20-7.33 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.82-7.93 (3H, m). FAB (pos): 445 [M+H] +
融点: 127-129 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 127
6 -(卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル 4- (4-メチ^)レフェニル) -1-ピぺリ ジンカルポキシレー卜
参考例 22で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフトール臭化水素酸塩 を用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ: 1.72-2.00 (8Η, ι), 2.28 (3H, s), 2.51 (4H, m), 2.68-3.15 (3H, m), 3.54 (2H, s), 4.30 (2H, m), 7.15-8.01 (10H, m). FAB(pos): 429 [M+H] +
融点: 238-240 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 128
6 -(卜ピロリジニノレメチル) -2-ナフチル 4- (4-フルオロフェニル) -卜ピぺ リジンカルポキシレート
参考例 22で得た 6-(1-ピロリジニルメチル)- 2-ナフトール臭化水素酸塩 を用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。 .
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.73-1.91 (8Η, m), 2.51 (4H, m), 2.71-3.15 (3H, in), 3.76 (2H, s), 4.23 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.35 (3H, m), 7.52 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.90 (3H, m).
FAB(pos): 433 [M+H] +
融点: 106-108 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 129
6- (卜ピロリジニルメチル)- 2-ナフチル 4-フエニル-卜ピペリジン力ルポ キシレ一ト 塩酸塩
参考例 22で得た 6- (1-ピロリジニルメチル )-2-ナフトール臭化水素酸塩
を用いて、 実施例 38と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.69 (2Η, m), 1.90 (4H, m), 2.00 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.12 (2H, m), 3.22 (4H, m), 4.21-4.49 (4H, m), 7.16-7.44 (5H, m), 7.75 (3H, m), 7.93-8.12 (3H, m), 10.69 (1H, br).
FAB(pos): 415[M+H] +
融点: 213-215 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 130
N - (2-メチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロベンゾ [b] [1, 6]ナフチリジン- 8 -ィ ル) [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 23で得た 2-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロべンゾ [b] [1, 6]ナフチ リジン- 8-アミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより 表題化合物を無色粉末として得た。 .
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 2.42 (3Η, s), 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.71 (2H, s), 7.53 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (3H, m), 8.00 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.56 (1H, s). 融点: 236-238 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 131
4'-フルォロ- N- (2-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロべンゾ [b] [1,6]ナフチリ ジン - 8-ィル) [1, -ビフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド
参考例 23で得た 2 -メチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロベンゾ [W [1,6]ナフチ リジン- 8-アミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより. 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 2.42 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.71 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.88 (5H, m), 7.99 (2H, i), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J - 2.2 Hz), 10.56 (1H, s).
融点: 230-232 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 132
• 4' -クロ口- N -(2-メチル -1,2, 3, 4 -テトラヒドロベンゾ [1,6]ナフチリジ ン -8-ィル) [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 23で得た 2-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロべンゾ [b] [1, 6]ナフチ リジン- 8-アミンを用いて、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ: 2.42 (3Η, s), 2.80 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.71 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.99 (7H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.57 (1H, s).
融点: 238-240 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 133
N- [2- [(ジイソプロピルァミノ)メチル ]-6-キノリニレ] [ί, Γ-ビフエ二 ル]- 4-力ルポキ廿ミド
参考例 10で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.03 (12H, d, J - 6.6 Hz), 3.02 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.43-7.56 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67-8.05 (6H, m), 8.12
(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz): 10.58 (1H, s).
FAB(pos) 438瞻]+
融点: 208-209 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 1 34
N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6 -キノリニル] - 4' -メトキシ
[1,1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
参考例 1 0で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6 -キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.02 (12H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (2H, m), 3.82 (3H, s),' 3.85 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (3H, m), 7.82 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J =
8.4 Hz), 8.50 (1H, s), 10.55 (1H, s).
FAB(pos) 468[M+H] + '
融点: 223-225 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 1 3 5
N-[2-| -6 -キノリニル] -4'-フルォロ
[1,Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
参考例 1 0で得た Ν- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル〗 ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表
題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.02 (12H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.88 (4H, m), 7.96 (2H, in), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.58 (1H, s) .
FAB(pos) 456[M+H]+ '
融点: 207-209 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 136
N-[2-| 卜 6-キノリニル]- 4' -メチル [1, 1 ' ビフエエル] -4-力ルポキサミド
参考例 10で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.02 (12H, d, J = 6.6 Hz), 2.37 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.85 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (3H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.56 (1H, s) .
FAB(pos) 452 [M+H] +
融点: 225-227 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルェ一テル) 実施例 137
N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] -6- (4-メチルフェ ニル)ニコチンアミド
参考例 10で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ: 1.02 (12H, d, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, m), 8.13 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, m), 8.50 (IH, d, J = 2.4 Hz), 9.22 (ΪΗ, d, J = 2.4 Hz), 10.70 (1H, s).
FAB(pos) 453[M+H] +
融点: 211- 213 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 138
6 - (4-クロ口フエニル) -N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6 -キノリ ニル]ニコチンアミド
.0で得た N- [2- [(ジイソプロピルァミノ)メチル ]-6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 6の 2) と同様の 作を行うことにより、 表 題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.02 (12H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.61 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (2H, m), 8.23 (4H, m), 8.48 (2H, m), 9.25 (1H, m), 10.74 (1H, s).
FAB(pos) 473[ +H] +
融点: 20卜 203 (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 139 "
N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] - 6-キノリエル] -4- (4-メチルフェ 二ル)-卜ピペリジンカル キサミド
参考例 10で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2) および実施例 38と同様の操作を 順次行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
■H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.02 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.60-1.77 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.85-3.03 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.43 (2H, m), 7.12 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (2H, s— like), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s) .
FAB(pos) 45寒 H] +
融点: 184- 186 C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 1.40
4- (4-クロ口フエニル) -N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリ ニル] -1-ピぺリジンカルポキサミド
参考例 10で得た N- [2- [ (ジィソプロピルァミノ)メチル] -6-キノリニル] ァセトアミドを用いて、 実施例 54の 2) および実施例 38と同様の操作を 順次行うことにより、 表題化合物を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ: 1.01 (12H, d, J = 6.3 Hz), 1.59 (2H, m), 1.81 (2H, s), 2.78-3.00 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.32 (2H, m), 7.32 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (2H, s-like), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.81 (1H, s) .
FAB(pos) 479随] +
融点: 201-203 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 141
5 - [(4_ブロモベンジル)ォキシ ]-2- (卜ピロリジニルメチル)- 1H-ィンドー ル
参考例 24で得られたェチル [5- [ (4-ブロモベンジル)ォキシ] -1H-ィンド —ル- 2 -ィル]メタノール (lOOmg, 0.301画 ol) とトリエチルァミン (0.050ml, 0.361mmol) のテトラヒドロフラン(3nil)溶液に 0°Cでメタンスルホニルクロ リド (0.0256ml, 0.331mmol) を加え、 15分間攪拌した。 反応液にピロリジン (0.3mL) を加え、 1時間攪拌した後、 1規定塩酸を加えジェチルェ一テルで 洗浄した。水層に炭酸カリウムを加え塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、 得られた残查をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル) により精製して、 イソプロピルエーテルにより粉末化して、 表題化合物 (1.8mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5: 1.83 (4H, m), 2.62 (4H, m), 3.80 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.95 (1H, s).
実施例 142 '
6-フェニル - N- [6- (卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチンアミド
参考例 18で得た 6- α-ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉
末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.73 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 3.75 (2H, s), 7.47-7.59 (4H, m), 7.77-7.92 (4H, m), 8.20 (3H, m), 8.44 (2H, m), 9.25 (1H, m), 10.63 (1H, s).
融点: 212- 214 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 143 ' 6 - (4-メトキシフエニル) -N- [6 -(卜ピロリジニルメチル) - 2-ナフチル]二コ チンアミド
参考例 18で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.72 (4Η, m), 2.50 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.76-7.91 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38-8.44 (2H, i), 9.20 (1H, m), 10.59 (1H, s).
融点: 261-263 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 144
6- (4-フルォ口フェニル) - N- [6- (卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコ チンアミド
参考例 18で得た 6- (1-ピロリジニルメチル)ナフ夕レン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ: 1.71 (4H, m), 2.47 (4H, m), 3.72 (2H, s), 7.41 (2H, i), 7.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76-7.91 (4H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (2H, m), 8.45 (2H, m), 9.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.63 (1H, s).
融点: 238-240 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 実施例 145
6 - (4-メチルフエニル) -N- [6- (1-ピロリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチ ンアミド
参考例 18で得た 6- (卜ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.71 (4Η, m), 2.39 (3H, s), 2.47 (4H, m), 3.71 (2H, s), 7.35 (2H, d, J =,7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.74-7.89 (4H, m),, 8.12 (3H, i) , 8. 4 (2H, m), 9.23 (1H, m), 10.62 (1H, br). 融点: 260-262 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテル) 実施例 146
6- (4-クロ口フエニル) -N- [6- (卜ピロリジニルメチル) -2-ナフチル]ニコチ ンアミド
参考例 18で得た 6- (卜ピロリジニルメチル)ナフタレン- 2-アミンを用い て、 実施例 54の 3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を無色粉 末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1.71 (4Η, m), 2.47 (4H, m), 3.71 (2H, s), 7.47 (1H,
dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7, 88, (4H, m), 8.23 (3H, m), 8.45 (2H, m), 9.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.68 (1H, br).
融点: 270-274 °C (結晶化溶媒:酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテル) 製剤例 1
(1) 実施例 1で得られた化合物 50 mg
(2) ラク卜ース 34 mg'
(3) トウモロコシ澱粉 10.6 mg
(4) トウモロコシ澱粉 (のり状) 5 mg
• (5) ステアリン酸マグネシウム 0.4 mg
(6) カルポキシメチルセルロースカルシウム 20 mg
計 120 mg
常法に従い上記 (1) 〜 (6) を混合し、 錠剤機を用いて打錠することによ り、 錠剤が得られる。 参考例 1一 1 ラット脳由来 cDNAを用いた PCR法によるラット SLC- 1 受容体 cDNAの増幅
ラット脳由来 poly (A) +RNA (クロ一ンテック社) を鎵型とし、 ランダムプ ライマーを用いて逆転写反応を行なった。逆転写反応ほ、夕カラ RNAPCRver. 2キットの試薬を使用した。次にこの逆転写生成物を錶型として用い、配列番 号: 1および 2の合成 DNAプライマ一を用いて PCR法による増幅を行なつた。 合成 DNAプライマ一は受容体蛋白に翻訳される領域の遺伝子が増幅されるよ うに構築したが、 その際に遺伝子の 5'側に制限酵素 Sal Iの認識する塩基配 列が付加され、 また 3'側に制限酵素 Spe Iの認識する塩基配列が付加される ように、 5' 側および 3' 側にそれぞれの制限酵素の認識配列を付加した。 反 応液の組成は、 cDNA铸型 5 IX 1、合成 DNAプライマー各 0.4 M、0.25mMdNTPs、 pfu (ストラタジーン社) DNAポリメラ一ゼ 0.5 1および酵素に付属のバッ ファーで、総反応量は 50 1とした。増幅のためのサイクルはサーマルサイ クラ一(パーキンエルマ一社) を用い、 94°C · 60秒の加熱の後、 94 · 60秒、
60°C · 30秒、 72°C · 150秒のサイクルを 35回繰り返し、最後に 72°Cで 10分間 反応させた。 増幅産物の確認は、 0. 8%ァガロースゲル電気泳動の後、 ェチジ ゥムブ口マイド染色によって行なった。
参考例 1一 2 PCR産物のプラスミドベクターへのサブクローニングおよび 揷入 cDNA部分の塩基配列の解読による増幅 cDNA配列の確認
参考例 1一 1で行なった PCR後の反応産物は 0. 8 %の低融点ァガロースゲ ルを用いて分離し、 パンドの部分をカミゾリで切り出した後、 細片化、 フエ ノール抽出、 フエノール 'クロ口ホルム抽出、エタノール沈殿を行なって MA を回収した。 PCR- Scr ipt™ Amp SK (+)クローニングキット (ストラタジ一ン社) の処方に従い、 回収した DMをプラスミドベクター p - Script Amp SK (+)へ サブクローニングした。 これをェシエリヒア コリ (Escher ichi a col i) XL-1 Blue (ストラタジーン) に導入して形質転換した後、 cDNA挿入断片を持つク ローンをアンピシリンおよび X- galを含む LB寒天培地中で選択し、白色を呈 するクローンのみを滅菌したつま楊枝を用いて分離し、 形質転換体 E. col i XL- 1 Blue/ラット SIX- 1を得た。 個々のクロ一ンをアンピシリンを含む LB培 地でー晚培養し、 QIA prep8 mini prep (キアゲン社) を用いてプラスミド DNA を調製した。 調製した DNAの一部を用いて制限酵素 Sal Iおよび Spe Iによ る切断を行ない、 揷入されている受容体 cDNA断片の大きさを確認した。.塩基 配列の決定のための反応は DyeDeoxy Terminator Cyc l e Sequence Ki t (パー キンエルマ一社) を用いて行ない、 蛍光式自動シーケンサ一を用いて解読し た。 得られた 3クローンの配列を解析し全ての配列が報告されているラット SLC-1タンパク質 (配列番号: 3 ) をコードする cDNA配列 (Lakaye, B. et al , Bi och im. Biophys. Ac ta, Vol . 1401 , pp. 216-220 (1998) , access ion No. AF08650) の 5, 側に Sal I認識配列が付加し、 3, 側に Spe I認識配列が付加 した遺伝子配列と一致することを確認した (配列番号: 4 ) 。
参考例 1一 3 ラット SLC- 1発現 CH0細胞の作製
参考例 1一 2で配列が確認されたラット脳由来の SLC- 1の全長アミノ酸配 列をコードし、 5 ' 側に Sal I認識配列が付加し、 また 3 ' 側に Spe I認識配 列を付加した遺伝子が導入されたプラスミドによつて形質転換された E.
coliのクローンより Plasmid Midi Kit (キアゲン社) を用いてプラスミドを 調製し、 制限酵素 Sal Iおよび Spe Iで切断してインサート部分を切り出し た。 インサート DNAは電気泳動後、 ァガロースゲルかちカミゾリで切り出し、 次に細片化、 フエノ一ル抽出、 フエノール'クロ口ホルム抽出、 エタノール 沈殿を行なって回収した。 このィンサ一ト DNAを Sal Iおよび Spe Iで切断 した動物細胞発現用ベクタープラスミド pAKKO- 111H (Hinuma, S. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pp. 251-259 (1994)記載の pAKKOl.11H と同一のべクタ一プラスミド) に加え、 T4ライゲース (宝酒造) を用いてラ ィゲーシヨンを行ない、 蛋白発現用プラスミド pAKKO- SLC-1を構築した。 pAKKO- SLC-1で形質転換した E. 0011。115(ト一ョ一ポ一)を培養後、1)1&31111(1
Midi Kit (キアゲン社) を用いて pAKKO- SLC- 1のプラスミド DNAを調製した。 これを CellPhect TransfectionKit (アマシャムフアルマシアバイォテク社) を用い添付のプロトコルに従って CHO dhfr-細胞に導入した。 10 の DM をリン酸カルシウムとの共沈懸濁液とし、 24時間前に 5 X 105または 1 X 106 個の CHO dhfr—細胞を播種した 10 cmシャーレに添加した。 10%ゥシ胎児血清 を含む MEMひ培地で 1日間培養した後、 継代し、 選択培地である 10%透析ゥ シ胎児血清を含む核酸不含 MEMひ培地で培養した。 選択培地中で増殖してく る SLC- 1発現 CH0細胞である形質転換細胞のコロニー 56クローンを選択した。 参考例 1一 4 全長ラット SLC-1レセプ夕一蛋白質 mRNAの発現量の高い CH0/ SLC-1細胞株の選択
参考例 1一 3で樹立された CHO/ SLC-1株 56クロ一ンの全長ラット SLC-1 レセプ夕一蛋白質 mRNAの発現量を CytostarT Plate (アマシャムフアルマシ ァバイオテク社) を用い、 添付のプロトコルに従って以下のように測定した。 CHO/ SLC-1株の各クロ一ンを Cytostar T Plateの各 wellに 2.5 x 104個ず つ播種して 24時間培養した後、 10%ホルマリンによって細胞を固定した。 各 wellに 0.25% TritonX- 100を添加して細胞の透過性をあげた後、 35Sラベル した配列番号: 5の riboprobeを加えてハイブリダィズさせた。 20 rag/mlの RNaseAを各 wellに加えて遊離の riboprobeを消化し、プレートをよく洗浄し た後、ハイプリダイズした riboprobeの放射活性を Topcounterで測定した。
放射活性の高い株が mRNA発現量が高い。 mRNA発現量の高い 3クローンの中か ら、 特にクロ一ン番号 44を主に用いた。
参考例 1—5 ヒト SLC-1 cDNAを含むプラスミドの単離
ヒト胎児脳由来 cDM library (SUPERSCRIPT™ cDNA Library;GIBCOBRL ¾) を、 Genetrapper cDNA positive-selection system (GIBCOBRL社)のマ二ユア ルに従って、 ファ一ジ F1 エンドヌクレアーゼを用いて、 DMに nickを入れ た後、 ェシエリヒア コリ ェキソヌクレア一ゼ IIIで消化することにより、 1本鎖ヒト胎児脳由来 cMA libraryを調製した。
Kolakowski Jr.ら (Kolako ski Jr., et al (1996) FEBS Lett. Vol. 398, pp.253-258) の報告に基づいて作製した配列番号: 6の合成オリゴヌクレオ チド (accession No. U71092の 1434- 1451に相当) の 3, 末端に Mot in- 14- dCTPを Terminal Deoxynucleotidyl Transferaseを用いて付加し、 bioiin化 オリゴヌクレオチドを調製した。 反応液の組成、 反応時間はマニュアルに従 つた。
1本鎖ヒト胎児脳由来 cDNA library 4 gを 95"Cで 1分保温した後、 氷上 で急冷し、 biotin化オリゴヌクレオチド 20 ngを加え、 ' で ί時間、 添付 ハイブリダイゼ一ションバッファ一でハイブリダイズした。 ストレプトアビ ジンビーズを加え、 MAGNA- SEP Magnetic Particle Separator (GIBCOBRL社) を用いて、 bio tin化オリゴヌクレオチドにハイブリダィズした 1本鎖ヒト胎 児脳由来 cDNAを単離し、 Kolakowsld Jr;らの報告 (Kolakowski Jr., et al (1996) FEBS Lett. Vol. 398, pp. 253-258) に基づいて作製した配列番号: 7の合成オリゴヌクレオチド (accession No..U71092の 1011-1028に相当) 50ngをプライマーにしてマニュアルに従って相補鎖を合成し、 2本鎖プラス ミドとした。
参考例 1一 6 単離したヒト SLC- 1 cDNAを含むプラスミドの塩基配列の決定 参考例 1一 5で得られたプラスミドを ELECTR0MAXTMDH10B™Cellsにエレク トロポレーシヨン法で導入して形質転換した後、 cDNA挿入断片を持つクロ一 ンをアンピシリン及び X- galを含む LB寒矢培地中で選択し、白色を呈するク ローンのみを滅菌したつま楊枝でつついて分離し、 形質転換体 E. coli.
DH1 OB/ SLC-1を得た。個々のクローンをアンピシリンを含む LB培地でー晚培 養し、 QIA prep8 mini prep (キアゲン社)を用いてプラスミド DNAを精製し た。塩基配列決定のための反応は、 DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (パ一キンエルマ一社) を用いて行ない、 蛍光式自動シーケンサーを用いて 解読した。 その結果、 配列番号: 8に示す配列が得られた。 ここに得られた 塩基配列がコードするアミノ酸配列 (配列番号: 9) は、 Lakayeらの報告 (Lakaye, B. et al. (1998) Biochem. Biop ys. Acta, vol. 1401, pp. 216-220) において、 ヒト SLC- 1の配列を含むヒト染色体 DNA配列 (accession number .-Z86090)をもとにしてラット SLC- 1から類推された配列として推定さ れていたヒト SLC- 1アミノ酸配列とは異なっており、推定配列のさらに 69及 び 64アミノ酸上流に開始コドンである ATGが' mRM上で存在することを示し ている。 この配列をコードする DNAを含むプラスミドによる形質転換体 Escherichia coli DH10B/phSLClL8を I F〇および N I BHに寄託した。 参考例 1一 7 ヒト胎児脳由来 cDNAを用いた PCR法によるヒト SLC-lcDNAの 増幅
ジーントラップ法によりクローニングされたヒ卜 SLC-】 DN A配列を含む プラスミドを錶型とし、 配列番号: 10および 1 1の合成 DNAプライマーと 配列番号: 12および 13の合成 DNAプライマーを用いて PCR法による増幅 をそれぞれ行なった。 前者の増幅 DNAをヒト SLC-l(S)と、 後者の増幅 DN Aをヒト SLC- 1(L)と命名した。 合成 DNAプライマ一は受容体蛋白に翻訳され る領域の遺伝子が増幅されるように構築したが、その際に遺伝子の 5'側に制 限酵素 Sal Iの認識する塩基配列が付加され、 また 3' 側に制限酵素 Spe I , の認識する塩基配列が付加されるように、 5' 側および 3' 側にそれぞれの制 限酵素の認識配列を付加した。 ヒト SLC- S)増幅の反応液の組成は、 ヒト SLC- 1 DNA配列を含むプラスミド铸型 5 K 合成 DNAプライマ一各 0.4 M, 0.2 mM dNTPs、 piuDNAポリメラーゼ 0.5 n 1および酵素に付属のバッ ファーで、総反応量は 50 pi 1とした。増幅のためのサイクルはサーマルサイ クラ一(パーキンエルマ一社) を用い、 94 · 60秒の加熱の後、 94°C ' 60秒、 57°C ' 60秒、 72°C · 150秒のサイクルを 25回繰り返し、 最後に 7ΓΟ 10分
保温した。 また、 ヒト SIX- 1(L)増幅の反応液の組成は、 ヒト SLC- 1 DNA配 列を含むプラスミド鎵型 5 1、合成0^プラィマ一各0.4 ¾1、0.21^(1 1)3、 pfuDNAポリメラーゼ 0.5 a 1および酵素に付属のバッファーで、総反応量は 50 1とした。 増幅のためのサイクルはサーマルサイクラ一(パーキンエル マ一社) を用い、 94°C · 60秒の加熱の後、 94°C · 60秒、 60°C · 60秒、 72°C · 3分のサイクルを 25回繰り返し、 最後に 72°C · 10分保温した。 増幅産物の 確認は、 0.8%ァガロースゲル電気泳動の後、 ェチジゥムブロマイド染色によ つて行なった。
参考例 1—8 PCR産物のプラスミドベクタ一へのサブクローニングおよび 揷入 cDNA部分の塩基配列の解読による増幅 cDNA配列の確認
参考例 1一 7で行なった PCR後の反応産物は 0.8 %の低融点ァガロースゲ ルを用いて分離し、 バンドの部分を力ミソリで切り出した後、 細片化、 フエ ノール抽出、 フエノール ·クロロホルム抽出、 エタノール沈殿を行なって MA を回収した。 PCR-ScriptTMAmpSK(+)クローニングキット (ストラタジーン社) の処方に従い、 回収した D Aをプラスミドベクタ一 pCR- Script Amp SK(+)へ サブクローニングした。 これをェシエリヒア コリ (Escherichia coli) DH5 a c'o即 etent cell (トーョーポー) に導入して形質転換した後、 cDNA揷入断 片を持つクローンをアンピシリンおよび X-ga 1を含む LB寒天培地中で選択し、 白色を呈するクローンのみを滅菌したつま楊枝を用いて分離し、 ヒト SLC - 1 (S)の形質転換体 coH DH5 /hSLC-1 (S)とヒト SLC-1 (L)の形質転換体 ^ coliDH5 ひ/hSLC- 1(L)を得た。個々のクローンをアンピシリンを含む LB培地 で一晩培養し、 QIA prep8 mini prep (キアゲン社) を用いてプラスミド DNA を調製した。 調製した DNAの一部を用いて制限酵素 Sal Iおよび Spe Iによ る切断を行ない、 挿入されている受容体 cDNA断片の大きさを確認した。塩基 配列の決定のための反応は DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (パー キンエルマ一社) を用いて行ない、 蛍光式自動シーケンサーを用いて解読し た。 得られたクローンの配列は、 ヒト SLC-1遺伝子を錶型として配列番号: 10および 1 1の合成 DNAプライマ一で増幅されるべき DNA配列 (配列番 号: 14) およびヒト SLC-1遺伝子を铸型として配列番号: 12および 13
の合成 DNAプライマーで増幅されるべき DNA配列 (配列番号: 15) にそ れぞれ一致した。
参考例 1— 9 ヒト SIX- 1 (S)発現 CH0細胞およびヒト SLC- 1 (L)発現 CH0細胞 の作製
参考例 1一 8で配列が確認されたヒト SLC- 1 (S)と、ヒト SLC- 1 (L)が導入さ れたプラスミドによって形質転換された ^ coirのクローンより Plasmid Midi Kit (キアゲン社) を用いてプラスミドを調製し、 制限酵素 Sal Iおよ ぴ Spe Iで切断してインサート部分を切り出しだ。 インサート DNAは電気泳 動後、 ァガロースゲルからカミゾリで切り出し、 次に細片化、 フエノール抽 出、 フエノール.クロ口ホルム抽出、 エタノール沈殿を行なって回収した。 このインサート DNAを Sal Iおよび Spe Iで切断した動物細胞発現用べクタ —プラスミド pAKKO-lllH (Hinuma, S. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pp. 251-259 (1994)記載の pAKKOl.11Hと同一のベクタープラスミド〉 に加え、 T4ライ'ゲ一ス (宝酒造) を用いてライゲーシヨンを行ない、 蛋白発 現用プラスミド pAKKO_hSLC-l (S)と pAKKO-hSLC- 1 (L)を構築した。
pAKKO-hSLC-1 (S)および pAKKO - hSLC - 1 (L)で形質転換した ^_ coH DH5 ひ(ト —ョ一ポ一) を培養後、 Plasmid Midi Kit (キアゲン社) を用いて pAKKO - hSLC-1 (S)と AKKO-hSLC-1 (L)のプラスミド DNAを調製した。これを CellPhect Transfection Kit (アマシャムフアルマシアバイオテク社) を用い添付のプ ロトコルに従って CHO dhfr—細胞に導入した。 10 gの DNAをリン酸カルシ ゥムとの共沈懸濁液とし、 24時間前に 5 105または 1 X 106個の CHO dhfr 細胞を播種した 10 cmシャーレに添加した。 10%ゥシ胎児血清を含む MEM α 培地で 1日間培養した後、 継代し、 選択培地である 10 透析ゥシ胎児血清を 含む核酸不含 MEM 培地で培養した。 選択培地中で増殖してくるヒト SLC - 1 (S) 遺伝子導入 CH0細胞である形質転換細胞のコロニー 56クローンおよび、 ヒト SLC- 1 (L) 遺伝子導入 CH0細胞である形質転換細胞のコロニー 61クロー ンを選択した。
参考例 1— 10 ヒト SLC- 1 (S)およびヒト SLC- 1 (L) RNAの発現量の高い遺 伝子導入細胞株の選択
参考例 1一 9で樹立された CHO/hSLC-1 (S)株 56クローンおよび CHO/hSLC - KL) 株 61クローンの DIRNAの発現量を Cyiostar TPlate (アマシャムフアル マシアバイオテク社) を用い、 添付のプロトコルに従って以下のように測定 した。 CHO/hSLC-l(S)株および CHO/hSLC-l(L) 株の各クローンを Cytostar T Plateの各 wellに 2.5 X 104個ずつ播種して 24時間培養した後、 10%ホルマ リンによって細胞を固定した。 各 wellに 0.25% Tri ton X- 100を添加して細 胞の透過性をあげた後、 35Sラベルした配列番号: 1 6の riboprobeを加えて ハイブリダィズさせた。 20 mg/mlの RNaseAを各 wel 1に加えて遊離の riboprobeを消化し、 プレートをよく洗浄した後、 ハイブリダィズした riboprobeの放射活性を Topcounterで測定した。 放射活性の高い株が mRNA 発現量が高い。 mRNA発現量の高い 7クローンの中から、 特にクローン番号 57を主に用いた。 実験例 1 被験化合物の, GTP r Sバインディングアツセィを用いたアンタゴ ニス卜活性の測定
参考例 1一 1 0で得られたヒト SLC- 1発現 CH0細胞クロ一ン 57および参考 例 1一 4で得られたラット SLC- 1発現 CH0細胞クロ一ン 44を用いて、以下の 方法により膜画分を調製した。 5 mM EDTA (エチレンジァミン四酢酸)を添加し たリン酸緩衝生理食塩水 (pH 7.4) にヒト、 およびラット SLC- 1発現 CH0細 胞(1x108個)を浮遊させ、 遠心した。 細胞のペレツトにホモジネートバッファ 一(10 mM NaHC03 、 5 mM EDTA, pH 7.5)を 10 ml加え、 ポリトロンホモジナ ィザーを用いてホモジネートした。 400Xgで 15分間遠心して得られた上清を さらに 100, OOOXgで 1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を 211 のアツセィバッファー [50 mM Tris-HCKpH 7.5)、 1 πιΜ EDTA, 0.1% BSA (ゥ シ血清アルブミン)、 10 niM MgC12、 100 mM NaCK 1 M GDP (グアノシン 5, -二リン酸)、 0.25 PMSF (フエ二ルメチルスルホニルフルオラィド)、 lmg/ml ぺプス夕チン、 20 mg/ml ロイぺプチン、 10 mg/ml フォスフオラミドン]に懸 濁し、 100, OOOXgで 1時間遠心した。 沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィ バッファ一に懸濁し、 分注後 - 80° Cで保存し、 使用の都
度解凍して用いた。 ' 被験化合物のアン夕ゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。 ポリプロ ピレン製の 96穴プレートに、 アツセィバッファ一で希釈した SLC- 1発現 CH0 細胞膜画分 171 H 1を分注した後、 DMS0溶液で希釈した 3xl0—l0M MCH 2 1、 種々の濃度に希釈した被験化合物溶液 2 a 1、 および [ ] - Guanosine5' -(r -thio) triphosphate (第一化学薬品社製) 25 1を、 それぞれ添加した (細 胞膜終濃度: 20 β g/mK [35S]-Guanosine5,-(T- thio) triphosphate終濃度: 0·33ηΜ)。 この反応液を 25°Cで 1時間、攪拌しながら反応させた後、 グラスフ ィルタ一(GF-C)を用いて吸引ろ過し、 さらに洗浄液 (50mM Tris- HC1緩衝液 pH7.5) 300 1で 3回洗浄した。 グラスフィルタ一に液体シンチレ一夕一を 50 ml添加し、残つた放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンターで測定した。 結合阻害率(%) = (化合物と MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶液を 添加したときの放射活性) (MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶液を添 加したときの放射活性) X 100として、 結合阻害率 (%) から化合物の IC50 値を算出した。
結果を以下に示す。 化合物番号 阻害活性 (ICsn値: nM)
実施例 1 5 産業上の利用可能性
化合物 (I) 、 (Γ) およびそれらの塩は、 優れた MCH受容体拮抗作用 を有しており、 肥満症などの予防 ·治療剤として有用である。