WO2000005213A1 - Procede de preparation d'un derive de quinoleine et produit intermediaire pour ce procede - Google Patents

Description

明細書

キノリン誘導体の製造法及び中間体

技術分野

本発明はコレステロール低下薬 （HMG— CoA還元酵素阻害薬の有用な中間体 となり得る、 式 [3] で示されるキノリ ン誘導体の製造法に関する。

[3 背景技術

式 [4] で示されるキノリ ン化合物は特開平 1— 279866号公報、 欧州公開特 許 304063号公報、 米国特許 5011930号公報に記載されているコレステロール 低下薬 （HMG-CoA還元酵素阻害薬） として有用な化合物である。

-|/2

[4] 上記特許に記載されているキノリン化合物 [4]の製造法は下記に示した如く アルデヒ ド化合物 [2 ] を "， ー不飽和カルボン酸エステル化合物 [ 5] に導 き、一旦、 アルコール化合物 [6] に還元した後、 目的とするキノリン誘導体 [3] に酸化を行なう という ものである。 ひ ，β一不飽和カルボン酸エステル化合物を 還元して、 直接目的とするキノリ ン誘導体 [3] が合成できれば効率的だが、 そ の制御は困難であるという課題を有していた。

[2] [5] [6] [3] 発明の開示

上記課題を解決するため本発明者らは鋭意検討を行なったところ、 式 [2] で 示されるアルデヒド化合物にジェチルシアノメチルホスホネートを反応させて得 られる二 トリル化合物 [ 1 ] を経由すれば、 一工程で目的とするキノリ ン誘導体 [3] が得られることを見い出した。

[2] [1 ] [3] 即ち、 本発明は式 [2] で示されるアルデヒ ド化合物にジェチルシアノメチル ホスホネートを反応させて得られる二トリル化合物 「 1 ] を経由することを特徴 とするキノリン誘導体 [ 3 ] の製造法及びその中間体 [ 1 ] に関するものである。 式 [ 2 ] で示されるアルデヒド化合物にジェチルシアノメチルホスホネートを 反応させて得られる二トリル化合物 （式 [ 1 ] ) を経由すれば、 一工程で目的と するキノリン誘導体 [ 3 ] が得られる。

発明を実施するための最良の形態

以下、 本発明化合物の製造法について説明する。

二トリル化合物 [ 1 ] の合成

反応に使用する溶媒はトルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 テトラヒ ド 口フランやジォキサンなどのエーテル系の溶媒、 ジクロルエタンゃ。一ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン系の溶媒などが挙げられる。

ジェチルシアノメチルホスホネートの使用量は 0 . 5〜 5倍モルの範囲、 好ま しくは 0 . 9〜； 1 . 5倍モルの範囲である。

塩基の種類は水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 ナトリ ゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tーブトキシド、 炭酸力リゥ ムなどを使用することができる。 使用量は使用する溶媒や塩基の種類によって異 なるが、 0 . 5〜 1 0倍モルの範囲である。 例えば溶媒がトルエン、 塩基が水酸 化ナトリウム（水溶液） というような組み合わせの場合には必要に応じて Aliquat 336などの相間移動触媒を使用することもできる。

反応温度は— 2 0〜 8 0 °Cの範囲、 好ましくは 2 0〜 4 0 °Cの範囲である。 キノリン誘導体 [ 3 ] の合成

ジイソブチルアルミニウムヒドリ ドを還元剤として用い、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素を溶媒として反応させるのが良好な結果を与える。 ジィソブ チルアルミニウムヒ ドリ ドの使用量は 0 . 5〜 5倍モルの範囲、 好ましくは 0 . 9〜 1 . 5倍モルの範囲であり、 反応温度は一 5 0〜 5 0 °Cの範囲、 好ましくは — 3 0〜 5 °Cの範囲である。 また、 ギ酸を溶媒にしてラネーニッケルで還元する ことも考えられる。

実施例

以下、 本発明について実施例を挙げて詳述するが、 本発明はこれらの実施例に 何ら限定されるものではない

二トリル化合物 [ 1 ] の合成

[ 2 [ 1 ]

2—シク口プロピル一 4一（4—フルオロフェニル）キノリ ン一 3—カルボアルデヒ ド 199 g (683 mmol) をトルエン 960 に溶解し、 ジェチルシアノメチルホス ホネート 136 g (765mmol, 1.1 当量）、 Aliquat 336 5.5 g (13.6 mmol, 0.02 当 量） を加えた。

撹拌下、 20% 水酸化ナトリゥム水溶液 400 g を内温 25— 35°Cを維持しなが ら、 0.5—1 時間かけて滴下した後， 同温にて 1 時間撹拌した。

反応終了後， 水 200 g を加え 30 分間撹拌した後， 分液した。 得られた有機 層を 10 % 水酸化ナトリゥム水溶液 400 ml で洗浄し、 飽和食塩水 400 ml を 加え、 1規定塩酸水溶液を加え pH 7 として分液した。 得られた有機層に硫酸 ナトリウム 50 g を加え 1 時間撹拌した後、 活性炭 5 g、 シリカゲル 20 g を 加え更に 30 分撹拌後、 セライ トを敷いたロートにてろ過した。

得られたろ液を残量約 400 g まで減圧下溶媒留まし、 そのまま析出した結晶 を加熱溶解し、 へキサン 580 g を加え、 30 分間加熱還流した後、 5°Cまで冷却 し、 同温にて 2 時間撹拌する. 析出した結晶をろ過し、 トルエン一へキサン （1 : 5， w/w) 及びへキサンにて洗浄後、 乾燥して 3— ーシクロプロピル一 4— (4一 フルオロフェニル）一3—キノ リル }プロプ一2—ェンニ トライ トを 189 g、 収率 88% で得た。 融点 176— 178° (：。 キノリ ン誘導体 [ 3 ] の合成

[ 1 ] 3

3— {2—シク口プロピル一 4— (フルオロフェニル）一 3—キノ リル}プロプ一 2— ェンニ トライ ト 181 g (576 ミ リモル） を トルエン 1812 ml に溶解させた後、 内温 — 10°Cまで冷却する。 ここに 1.02 モルの水素化ジイソブチルアルミニゥ ムトルエン溶液 650 ml (663 ミリモル， 1.15 当量） を、 内温 一 10— 一 5°Cを 維持しながら 1 時間かけて滴下し、 同温にて 1 時間撹拌する。

反応後、 エタノール 30.5 g を 一10 — 一5°Cを維持しながら滴下し、 同温 にて 30 分撹拌した。 1規定塩酸 155 ml を 10°C以下を維持しながら滴下し、 同温にて 1 時間撹拌した後、 更に 35%塩酸 9.06 mlを同温を維持しながら滴下 し、 内温 25— 30°Cにて 1 時間撹拌した。 これをセライ トを敷いたロートにて ろ過した。

得られたろ液に、 1規定塩酸 725 ml を加え、 3 0分撹拌後分液し、 有機層 を 1規定塩酸 360 ml、 飽和食塩水 545 mlで洗浄する。 水層を全て合わせた後、 酢酸ェチル 725 mlで再抽出し、 飽和食塩水 360 mlで洗浄して前述の有機層と 合わせた。 これに水 1090 mlを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水にて pH 7とし、 水 1090 ml、 飽和食塩水 1090 mlで洗浄した。

得られた溶液を減圧下溶媒留去し、 シクロへキサンを 360 g、 ノルマルへキサ ン 720 g を加えた。 これを 30 分間加熱還流後、 0 ― 5°Cまで冷却し、 同温に て 2時間撹拌し、析出した結晶をろ過し、 シクロへキサン一ノルマルへキサン（1： 2，w/w)、 ノルマルへキサンにて洗浄後、 乾燥し、 3— (2—シクロプロピルー4一（4 一フルオロフェニル）一 3—キノリル）プロプー 2—ェナールを 170 g 収率 93% で得た。

融点 ： 146— 147°C

Claims

請求の範囲

1. 式 [1 ] で示される二トリル化合物。

2. 式 [2] で示されるアルデヒド化合物にジェチルシアノメチルホスホネート を反応させて得られる二トリル化合物 [1 ] を経由することを特徴とするキノリ ン誘導体 [3] の製造法。

[2 [1 ] [3]