WO1998058932A1 - Procede pour l'elaboration selective de z-isomeres de 3-(vinyl substitue en 2) cephalosporines - Google Patents

Procede pour l'elaboration selective de z-isomeres de 3-(vinyl substitue en 2) cephalosporines Download PDF

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Yumiko Okada
Masamichi Sukegawa
Tatsuo Watanabe
Hiroyuki Iwasawa
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a Z-isomer (cis-isomer) of a cephalosporin antibiotic having a 2- (4-substituted or unsubstituted-thiazol-5-yl) .vinyl group as a 3-position substituent. Or 7-amino-3- [2- (4-substituted or unsubstituted-thiazolyl-5-yl) which can be used as an intermediate for the synthesis of the cephalosporin antibiotic
  • the present invention relates to a novel method for selectively and in high yield of the Z isomer (cis isomer) of vinyl] -3-cep-4- carboxylic acid or a protected derivative thereof.
  • the present invention relates to 7- [2- (2-aminothiazole-4-inole) -2-alkoxyiminoacetamido] -3- [2- (4-substituted or unsubstituted). substituted - thia-5-I le) bicycloalkyl two] -3- cephem _ 4 _ carboxylic acid or 7 ⁇ Mi Bruno - 3- [2- (4-substitution or unsubstituted - thiazol-5-I le ) Bier] -3-Cefem-
  • the present invention also relates to a novel method for efficiently and easily producing a high-purity Z isomer (cis isomer) of 4-carboxylic acid or a protected derivative thereof.
  • Japanese Patent Publication No. 3-64503 Japanese Patent No. 1698887
  • US Patent No. 4,839,350 or European Patent No. 0175610 include the following formula (A) 7- [2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazole-4-yl) acetamide] -3- [2- (4-methylthiazole-5 -Yl) vinyl] -3-cebum-4-capillonic acid (syn isomer, cis isomer) is described, and this compound is Cefditoren It is an excellent cephalosporin antibiotic that is said to be.
  • the excellent antibacterial activity of Cefditoren against Gram-negative bacteria is due to the fact that the Cefm ring and 4-methylthiazole_5-yl group are cis-linked to the carbon-carbon double bond of the 3-position bul group of the Cefditoren molecule. This is related to the fact that the Cefditoren compound has a Z configuration that is bonded at the position.
  • the above-mentioned 3- (2-substituted-vinyl) -cephalosporin antibiotics including cefditoren or intermediates for synthesizing the same can be produced by various methods.
  • One of the production methods that can utilize these antibiotics is a method using the Wittig reaction.
  • a method for producing a 3- (2-substituted-butyl) -cephalosporin antibiotic or an intermediate for synthesizing the same using the Wittig reaction is described, for example, in Japanese Patent Publication No. 3-264590 or the corresponding US Pat. No. 035 or European Patent Application No. 0175610A2; “Journal of Antibiotics J XLIII Vol. 8, No. 10, pp. 1047-1050 (1990);“ Chem.
  • R is a silyl-type protecting group or a hydrogen atom] 7-amino-3- [2- (4-methylthiazole-5-inole) vinyl] -3- It is described that the reaction product of cef-4-carboxylic acid or a derivative thereof is a mixture of the Z isomer and the E isomer.
  • 7-188250 discloses that 7-amino-3- [2- (4-methinolethiazole-5-inole) bininole] -3-cephem-4-carboxylic acid
  • a method for isolating the Z-isomer by converting the Z / E mixture of the above into an amic acid salt and subjecting the resulting amic acid salt to a recrystallization method is described. Further, it is described that by applying the above Z / E mixture to chromatography, it is possible to obtain a Z isomer from which the E isomer having low activity is removed as much as possible.
  • X is CH or N
  • R 11 is an amino group or a protected amino group
  • R 12 is a hydrogen atom or a hydroxyamino protecting group
  • R 13 is a hydrogen atom, a salt-forming cation or a carboxyl protecting group
  • R 16 is an aryl group, for example, a phenyl group
  • W is a halogen atom.
  • the halide compound is treated with a base such as sodium hydrogen carbonate in acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride or water at room temperature to obtain the following formula (L)
  • R 14 is a hydrogen atom
  • R 15 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a noalkyl-lower alkyl group or a halogen atom.
  • R n , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are as defined above, to produce a 3-Bu-cepum compound represented by the formula: You.
  • a 3-Bu-sepham compound of the formula (N) obtained by reacting a phosphoranilidene compound of the formula (L) with an aldehyde compound of the formula (G ') by Wittig reaction is used.
  • the resulting reaction product was a mixture of Z isomer (cis isomer) and E isomer (trans isomer).
  • the reaction solution obtained in the Wittig reaction step in the above-mentioned method is first subjected to sodium chloride. Rinse with aqueous aqueous solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, concentrate under reduced pressure, and purify the resulting residue by chromatography to separate the Z isomer from the E isomer This was necessary. Therefore, even in the above-mentioned conventional method, the practical yield of the desired Z isomer of the 3-butyl-serum compound of the formula (N) was not sufficiently high. In addition, in the above-mentioned conventional method using the Wittig reaction for the production of 3-vinyl-cephne compound, there is no precedent for using lower alkanol as a reaction medium. Was.
  • the conventional method for producing 3- (2-substituted-vinyl) -cephalosporin using the Wittig reaction has a disadvantage that the selectivity of formation of the Z isomer is not as good as that of the E isomer. And the extra and cumbersome procedures required to isolate the Z isomer from the E isomer and the unsatisfactory low practical yield of the Z isomer. Was.
  • the present inventors conducted various studies with the aim of providing a new method for producing 3- (2-substituted-vinyl) -cephalosporin, which does not have the drawbacks of the conventional method as described above. .
  • the reaction medium used in the Wittig reaction, the reaction temperature, and other reaction conditions were studied diligently.
  • a mixed solvent obtained by mixing a chlorinated hydrocarbon solvent and a lower alcohol in a certain mixing ratio (volume) was used as a reaction medium for the Wittig reaction, and the reaction temperature and When temperatures below 5 ° C, preferably 0 ° C and 50 ° C are used, the desired Z-isomer of 3- (2-substituted-viel) -cephalosporin is desired.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino-protecting group, or the following formula (II)
  • R 5 is a hydrogen atom or a monovalent amino protecting group and R 6 is a hydrogen atom, or R 5 and R 6 are taken together as one divalent
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom, or R 1 and R 2 together represent one divalent amino protecting group
  • R 3 represents hydrogen.
  • R 4 represents an alkyl group or an aryl group having 1 to 6 carbon atoms. 7-N-unsubstituted or substituted-amino-3-([tri-substituted-phosphoraylidene) methyl] -3-cef-4-carboxylic acid or its ester, or the following general formula ( )
  • R. represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a chloro group.
  • the first method of the present invention is different from the conventional method of producing 3- (2-substituted-vinyl) -cephalosporin by the Wittig reaction in that chlorine mixed at a specific mixing ratio as a reaction medium is used. Although it differs in that a mixed solvent of a hydrocarbon solvent and a lower alcohol is used and in that a reaction temperature of 5 ° C or less is used, other methods and conditions for performing the reaction are conventional. No major changes from. Nevertheless, it is quite unexpected that the process of the present invention can produce the desired Z-isomer of the cefnium compound of formula (IV) in a selective and high yield. .
  • R 1 R 2 and R 3 have the same meaning as described above, and W is a chlorine atom or a bromine atom.
  • W is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear alkyl group, or an aryl group, or a phenyl group or a (C i -C 4 ) alkyl-substituted phenyl group.
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear alkyl group, or an aryl group, or a phenyl group or a (C i -C 4 ) alkyl-substituted phenyl group.
  • VIII general formula
  • a reaction medium consisting of, for example, methylene chloride or cuproform-water, sodium hydrogen carbonate or sodium hydroxide.
  • a base such as Can be prepared by reacting the mixture under ice-cooling to produce a trialkyl (or aryl) phosphorazilidene compound of the above general formula (I).
  • a compound of the general formula (II) can be used in place of the compound of the general formula (I). Without separating the compound of the general formula (I) from the reaction solution obtained in the above step (iii), using the reaction solution of the step (iii) containing the compound of the general formula (I) as it is, It is convenient to carry out the first method of the present invention by the method.
  • the monovalent amino-protecting group which R 1 and / or R 5 can represent is penicillin and SEFF
  • SEFF amino protecting group commonly used in the synthesis of a rosporin compound.
  • Examples of such monovalent amino protecting groups include substituted or unsubstituted mono (or di, tri) phenylalkyl groups, such as benzyl, benzhydrinole, Lithyl group, alkanol group, for example, formyl group, acetyl group; lower phenol group, for example, methoxyquinone boninole group; aromatic alkyl group, for example, benzoyl group, tril group; A ring carbonyl group, for example, a thiazolinolecarbonyl group, a tetrazolinolenoyl group, a carbonyl group; an alkanol group substituted with an aryl or aryloxy group, for example, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group; A xycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group; An alkanol group substituted with an elementary ring, for example, an imidazolyl ace
  • a phenylacetyl group is preferred as an amino protecting group.
  • R 1 and R 2 or R 5 and R 6 together represent one divalent amino protecting group examples include substitution or There are unsubstituted alkylidene groups such as benzylidene, salicylidene and tetrahydrovinylidene.
  • this ester-forming group is In the synthesis, there is no particular limitation as long as the carboxyl protecting group is used at the 3- or 4-position thereof.
  • this ester forming group are lower alkyl groups such as methyl, ethyl and butyl groups; lower alkenyl groups such as vinyl and aryl groups; lower alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group.
  • Ethoxymethyl group lower alkylthioalkyl group, for example, methylthiomethyl group, ethylthiomethyl group; lower alkanoyloxyalkyl group, for example, acetomethoxymethyl group, propyloxymethyl group, substituted or non-substituted group.
  • Substituted mono (or di, tri) phenylalkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydrinole, and trityl.
  • a 4-methoxybenzyl group is preferred as the carboxyl protecting group.
  • R 4 represents a lower alkyl group or an aryl group.
  • the lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n- or t-butyl group. Particularly, an n-butyl group is preferred.
  • a phenyl group S is particularly preferred.
  • chlorinated hydrocarbon solvent constituting the mixed solvent as the reaction medium in the first method of the present invention examples include mono-mouth, -cyclo- or tri-mouth-(Cic 2 ) high in alkanes, preferably methylene chloride (ie dichloromethan) or chlorophonolem, some les are dichloroethanes, some les are a mixture of two or more of these .
  • the other component of the mixed solvent used in the method of the present invention is lower alcohol.
  • This lower alcohol is an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, preferably, methanol, ethanol, n-prononor, isopropanol, or n-butanol. Or butanol, or a mixture of two or more of these.
  • the solvent mixture to be used a mixture consisting of lipoform and n-propanol is particularly preferred.
  • a mixed solvent having a mixing ratio (volume) of the chlorinated hydrocarbon solvent and the alcohol solvent in the range of 1: 3 to 1: 0.25 is used.
  • the reaction temperature used also has a significant effect on the amount of Z isomer produced.
  • the reaction is carried out at a reaction temperature in the range of + 5 ° C 50 ° C, particularly 0 ° C 50 ° C.
  • a reaction temperature in the range of + 5 ° C 50 ° C, particularly 0 ° C 50 ° C.
  • the amount of the E isomer decreases remarkably, and the ratio of the generation of the Z isomer can be remarkably improved as compared with the E isomer.
  • the mixing ratio (capacity) of the chlorinated hydrocarbon solvent and the lower alcohol in the mixed solvent used is in the range of 1: 1 to 1: 0.28, more preferably 1: 1. : 0.5 to 1: 0.4, wherein the reaction of the compound of formula (I) (or ⁇ ) with the compound of formula (III) is in the range of 10 ° C. to 30 ° C., preferably -18 ° C If carried out at a temperature in the range of 23 ° C, favorable results are obtained.
  • a mixed solvent composed of chlorophoronelem or dichloromethane and n-pronoleol mixed in a mixing ratio (volume) of 1: 0.25 or 1: 0.4.
  • the first method of the present invention is performed such that the reaction is carried out at a temperature in the range of 18 ° C to 23 ° C, the yield of the Z isomer is significantly improved as compared with the yield of the E isomer. The result was obtained.
  • the first method of the present invention comprises dissolving a starting compound of the formula (I) or the formula (II) or a compound of the formula (II) in a mixed solvent to be used, cooling the obtained solution to a required reaction temperature, and cooling the solution.
  • a mixed solvent to be used to be used
  • the stoichiometrically required or higher or greater excess of the carboaldehyde of formula (II) is added to the solution obtained and the resulting reaction mixture is not maintained at the required lower reaction temperature. However, it can be easily carried out by stirring and allowing the reaction to proceed for 12 to 20 hours.
  • an aqueous solution of potassium pyrosulfite is added to the obtained reaction solution to wash it, thereby removing the remaining aldehyde compound.
  • an ethanol solution of the Girard reagent is added. Degrading Schiff bases is preferred.
  • the pretreated reaction solution is then washed with an aqueous sodium chloride solution, and then concentrated by evaporating the solvent under reduced pressure or normal pressure.
  • a desired Z isomer can be precipitated by crystallization.
  • the E isomer present in a small amount or in a small amount does not adversely affect the crystallization of the Z isomer. Therefore, the thus-obtained Z isomer crystal has high purity. Therefore, it is not necessary to carry out a separate purification operation of the recrystallized chromatograph to remove the E isomer.
  • the first method of the present invention In a mixed solvent consisting of methylene chloride and n-propanol mixed in a ratio of 1: 0.4 (volume ratio), as an example of the compound of the formula (I), 7-phenylacetate was used. Mido-3-[(triphenylphosphora nitridene) methinole] -3-Cefem-4-butanolenoic acid 4-Methoxybenzyl ester was dissolved in the solution, and 4-methylphenol was added to the solution.
  • the present inventors conducted an experiment in which thiazole-5-inole-5-carbaldehyde was added, and the obtained reaction mixture was subjected to a reaction at a reaction temperature of 20 ° C ⁇ 2 ° C under stirring for 14 hours. (See Example 3, below). After the completion of the reaction, the obtained reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) to produce 7-phenylacetamide -3- [2- (4-methylthiazole) formed in the reaction solution. _5-yl) vinyl] -3-cef-4--4-norenoic acid The quantitative ratio of the Z isomer to the E isomer of 4-methoxybenzyl ester was measured. The measurement conditions by this HPLC are as follows.
  • the ratio (Z: E) between the area under the absorption peak of the Z isomer (Z) and the area under the absorption peak of the E isomer (E) in the obtained chromatogram (Z: E) is 45.4: 1. Admitted.
  • Admitted Admitted.
  • the experiment was repeated in exactly the same way, except that the reaction temperature was set to a temperature in the range of + 25 ° C ⁇ 2 ° C instead of the one 20 ° C ⁇ 2 ° C.
  • the reaction solution obtained here was examined in exactly the same manner by HPLC. Calculated from the ratio (Z: E) of the area under the absorption peak of the Z isomer (Z) and the area under the absorption peak of the E isomer in the chromatogram obtained here, It is recognized that the amount of the E isomer is considerably larger than the amount of the Z isomer present in the reaction solution.
  • the first method of the present invention can produce the Z isomer significantly more preferentially than the E isomer. .
  • the protecting group is protected.
  • the group can be removed in a conventional manner. Even when the deprotected product is recovered from the reaction solution from the deprotection reaction by a conventional method, a highly pure Z isomer of the deprotected product can be obtained.
  • methylene chloride or chloroform is selected as the chlorinated hydrocarbon used for the mixed solvent, and is used as the lower alcohol.
  • n-propanol And then reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (III) in a mixed solvent mixed at a mixing ratio (volume) of 1: 1 to 1: 0.28.
  • the Z isomer of the product of formula (IV) produced in the obtained reaction solution is significantly higher than the E isomer.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino-protecting group, or the following formula (II)
  • R 5 is a hydrogen atom or a monovalent amino protecting group and R 6 is a hydrogen atom, or R 5 and R 6 are one divalent group.
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • 2- (2-N-protected-amino thiazole-4-yl) -2-alkoxyyl Represents a minoacetyl group, or R 2 represents a hydrogen atom, or R 1 and R 2 And together represent one divalent amino protecting group, and R 3 represents an ester-forming group as a hydrogen atom, a bivaloyoxymethyl group or a carboxyl protecting group, and R 4 represents an alkyl group or an aryl group having 1 to 6 carbon atoms.) 7-N-unsubstituted or substituted-amino-3-[(tri-substituted-phosphor Ridene) methyl] -3-Cef-4--4-norenoic acid or its ester, or the following general formula
  • R ° represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a thiol group
  • R ° represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a thiol group
  • 4-substituted or unsubstituted-thiazole-5-carbaldehyde Are mixed in a solvent mixture of methylene chloride, chlorophonorem or dichloroethane and n-propanol in a mixing ratio (volume) in the range of 1: 1 to 1: 0.28. Reaction at a temperature of 30 ° C or minus 30 ° C, which gives the following general formula (IV)
  • RR 2, R 3 and R 8 have the same meanings as above], respectively, represented by 7-N-unsubstituted or substituted-amino-3- [2- (4-substituted or unsubstituted -Thiazol-5-yl) vinyl) -3-Cefem-4-Acid reaction solution containing Z-isomer of olenoic acid or its estenolate is obtained, and the reaction solution is washed with an aqueous solution of calcium pyrosulfite. Then, the reaction solution is concentrated, and methanol or butyl acetate, or a mixture of these two is added to the obtained concentrated solution, whereby the Z isomer of the compound of the formula (IV) is obtained.
  • the reaction of the starting compound of formula (I) or (II) with the carboaldehyde compound of formula (III) is carried out in exactly the same way as the corresponding reaction in the first process of the invention. it can.
  • the second method of the present invention during the step of crystallizing the Z isomer from the added methanol or butyl acetate, a crystal of the Z isomer is obtained, and E is contained in the crystal. There is only a trace amount of isomer. This The resulting high purity crystals of the Z isomer do not often require purification.
  • the present invention relates to the production of 3- (2-substituted-vinyl) -cephalosporin antibiotics, and to the production of such cephalosporin antibiotics. It is particularly useful for producing intermediates for the synthesis of substances.
  • the separated form layer was cooled to 3 ⁇ 1 ° C., cooled, and added with a NaOH aqueous solution (0.51 g of NaOH dissolved in 30 ml of water), and reacted at about 3 ° C. for 30 minutes.
  • reaction solution was washed with an aqueous solution of pyrosulfurous acid under ice-cooling, a solution of Girard's reagent T (0.67 g) in ethanol (6.7 ml) was added, and the mixture was reacted at 22 ° C for 1 hour.
  • the obtained reaction solution was washed with a sodium chloride aqueous solution and concentrated. Butyl acetate was added to the concentrated solution for crystallization. 4-methoxybenzyl 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) bininole] -3-cef-4-force (Yield 56.0%).
  • the Z isomer of the ceph compound is produced.
  • the method of the present invention can be carried out simply and efficiently.
  • the target product obtained from the process of the present invention has an extremely small content of the E isomer as compared with the Z isomer therein.
  • the method of the present invention is useful for producing a 3- (Z)-(2-substituted vinyl) -cephalosporin antibiotic which is excellent as an antibacterial agent, or an intermediate for synthesizing the same. is there.

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Description

明 細 書
3- (2-置換-ビュル） -セフ ァ ロ スポ リ ンの Z 異性体の選択 的製造方法
技術分野
本発明は、 2-(4-置換または非置換-チアゾール -5-ィル） .ビニル基を 3位置換基と して有するセフ ァ ロ スポリ ン抗 生物質の Z 異性体（シス異性体）、 または該セファ ロス ポ リ ン抗生物質の合成用に中間体と して利用でき る 7-ァ ミ ノ -3-[2-(4-置換または非置換-チアゾ一ル -5-ィル）ビニ ル] -3-セフ ヱム -4-カルボン酸あるいはこれの保護誘導体 の Z 異性体（シス異性体）を選択的に且つ高収率で製造す る新規な方法に関する。 また、 本発明は、 7-[2-(2-ア ミ ノ チアゾール -4-ィ ノレ） -2-ァルコ キ シイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド] -3-[2-(4-置換または非置換-チア ゾール -5-ィ ル）ビ二 ル] -3-セフエム _4_カルボン酸または 7-ァ ミ ノ - 3-[2-(4-置 換または非置換-チアゾール -5-ィル）ビエル] -3-セフエム -
4-カルボン酸あるいはこれらの保護誘導体の高純度の Z 異性体（シス異性体）を効率よ く 且つ簡便に製造する新規 な方法にも関する。
背景技術
特公平 3-64503 号（日本特許 1698887 号）、 米国特許 4,839,350号または欧州特許 0175610号の明細書には、 次式（A)
Figure imgf000004_0001
で表される 7-[2-メ トキシィ ミ ノ -2-(2-ァ ミ ノ チアゾール -4-ィル）ァセ ト ア ミ ド] -3-[2-(4-メ チルチアゾール -5-ィ ル）ビ二ル] -3-セ フ ヱ ム -4-力ルボン酸（シン異性体、 シス 異性体）が 記載 さ れ 、 こ の 化 合物 は セ フ ジ ト レ ン (Cefditoren)と言われる優れたセフ ァ ロスポ リ ン抗生物 質である。 グラム陰性菌に対するセフジ ト レンの優れた 抗菌活性は、 セフジ ト レンの分子の 3位ビュル基の炭素 -炭素 2 重結合に対してセフエム環と 4-メ チルチアゾー ル _5-ィル基がシス配位で結合している Z 配置をセフジ ト レン化合物が有する こ と に関係している。
上記のセフジ ト レン化合物の 4 位カルボキシル基を ピバロイ ノレオキシメ チル基でエステル化 して導かれる 7- [2-メ ト キシィ ミ ノ - 2-(2-ア ミ ノ チアゾール -4-ィ ノレ）ァ セ ト ア ミ ド] -3-[2-(4-メ チルチアゾール -5-ィ ル）ビニル] - 3-セ フ エ ム -4-力ノレボン酸ピ ノくロ イノレォキシメ チノレエス テル（シン異性体、 シス異性体）は、 次式（B)
Figure imgf000004_0002
0 で 表 さ れ 、 セ フ ジ ト レ ン ピ ボ キ シ ル （Cefditoren pivoxyl) の一般名で知 られるプロ ドラ ッ グである （メ ルク ' イ ンデッ ク ス、 12版、 317頁参照）。 一般に、 3- (2 - 置換-ビエル） -セファ ロスポ リ ン抗生物質においては、 そ れの Z 異性体（シス異性体）が E 異性体（ト ラ ンス異性体） よ り も抗性物質の諸特性について優れている こ と が知 ら れる。
セフジ ト レンを含めて、 上記の 3- (2-置換-ビニル） -セ フ ァ ロ スポ リ ン抗生物質またはこれの合成用中間体は、 種々な方法で製造でき る。 これら抗生物質の利用でき る 製造法の一つに、 Wittig反応を用いる方法がある。 Wittig 反応を用いる 3-(2 -置換-ビュル） -セファ ロスポ リ ン抗生 物質またはこれの合成用中間体の製造方法は、 例えば特 開平 3-264590 号又はこれの対応の米国特許 5 ,233, 035 号ま た は 欧州 特願公告 0175610A2 号； 「 Journal of AntibioticsJ XLIII卷， 8号， 1047- 1050頁（1990)、「Che m . Pharm . Bull. J 39 卷 9 号、 2433- 2436 頁（1991)、 およ び PCT 出 願 No. PCT/JP94/01618 号 の 国 際 公 開 WO95/09171 号（1995 年 4 月 6 日公開）またはこれの対 応の欧州特願公開第 0734965A 1 号の明細書に記載され る。 これら従来方法における Wittig反応工程による と 、 その反応生成物は、 常に Z 異性体と E 異性体と の混合 物の形で得られている。
例えば、 前出の「Journal of Antibiotics」 XLIII卷， 8 号， 1047-1050頁および「Chem. Pharm. Bull. J 39卷 9 号、 2433-2436頁には、 7- [(Z)-2-(2-ァ ミ ノチアゾール -4- ィル） -2-メ ト キシイ ミ ノ アセ トア ミ ド] -3-(Z)-(4-メ チル チアゾール -5-ィノレ）ビ二ル） -3-セフエム -4-カルボン酸の 合成に用い られる 7- -フ エニルァセ トア ミ ド -3-[2-(4- メ チルチアゾーノレ - 5-ィノレ）ビ二ル] -3-セフエム -4-力ノレボ ン酸 4-メ ト キシベンジルエス テルの製造方法が記載さ れる。 この方法においては、 7- フ エニルァセ ト ア ミ ド -3-ク 口 口 メ チノレ - 3-セフエム -4-力ノレボン酸の p.メ ト キ シベンジルエステルをァセ ト ン中で沃化ナ ト リ ゥムで処 理して対応の 3-ョ ー ドメ チル誘導体を生成 し、 こ の誘 導体を ト リ フエニルホス フ ィ ンで処理して、 対応の ト リ フエニルホスホニ ゥム · 3 —ダイ ド誘導体を生成し、 さ らにジク 口 ロ メ タ ン（すなわち塩化メ チ レン）と水と 力 ら なる不均質の反応媒質中で炭酸水素ナ ト リ ウムの存在下 で前記の ト リ フエニルホスホニゥム 'ョ一ダイ ドィ匕合物 に 5-ホルミル -4-メ チルチアゾールを室温で Wittig反応 によ り 反応させる工程が行われ、 これによつて 7- J3 -フ ェニルァセ ト ア ミ ド -3-[2-(4-メ チルチアゾール -5-ィノレ） ビニノレ ] -3-セフエム -4-力ノレボン酸 4-メ トキシベンジノレエ ステルが生成される。
上記の方法は、 次に示す反応式によ っ て表わすこ と ができ る。 -03¾3
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
ozszomdr/iDd 上記の方法においては、 中間体と して上記の式（F)の 7- フ エ ニルァセ ト ア ミ ド -3-[( ト リ フ エ ニルホ スホ ラ ユ リ デン）メ チル ]-3-セ フ エ ム -4-カルボン酸 4-メ ト キシ ベンジルエステルが生成され、 これが式（G)の 5-ホル ミ ル -4-メ チルチアゾールと Wittig 反応によ り反応して式 (H)の 7- J3 -フエニルァセ ト ア ミ ド -3-[2-(4-メ チルチア ゾ ール -5-ィ ノレ）ビニル ]-3-セフエム -4-力ノレボン酸 4-メ ト キ シベンジルエステルが生成される。 こ の式（H)の反応生 成物は、 Z 異性体（シス異性体）と E 異性体（ト ラ ンス異 性体）と の 4.7:1 の混合物の形で得られた と上記の文献 に記載される。
この文献「Journal of Antibiotics」には、 式（H)の化合 物の Z 異性体と E 異性体と はカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フィ 一によつても相互に分離するのが困難である と記載され る。 式（H)の化合物から 7-フエ二ルァセチル基を脱保護 によ り 除去した後に、 その遊離の 7 位に 2-(2-ト リ チル ァ ミ ノ チアゾール -4-ィ ル） -2-メ ト キシィ ミ ノ酢酸を縮合 させ、 得られた縮合生成物から脱保護し、 さ らに得られ た脱保護生成物を非イオン性多孔質樹脂によるカ ラムク 口マ ト グラフィ ーにかけ、 さ らに分別結晶法にかける こ と によって、 目 的生成物の Z異性体が単離できたこ と が 上記の文献に記載される。 従って、 最終的に収得でき た 所望の Z異性体の収率はかな り 低く なら ざるを得なかつ た。 また、 特開平 7-188250 号またはこれの対応の米国特 許 5,616,703号または欧州特願公開 658558A1 号の明細 書には、 Wittig反応によ り製造された次式（J)
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R はシリ ル型の保護基または水素原子〕 で表さ れる 7-ァ ミ ノ -3-[2-(4-メ チルチア ゾール -5-ィ ノレ）ビ二 ル] -3-セフエム -4-力ルボン酸またはこれの誘導体よ り な る反応生成物が Z 異性体と E 異性体の混合物である こ とが記載される。 特開平 7-188250 号明細書には、 7-ァ ミ ノ -3-[2-(4-メ チノレチア ゾール -5-ィ ノレ）ビ二ノレ] -3-セ フ ェム -4-カルボン酸の Z/E 混合物をァ ミ ン塩に転化し、 さ らに得られたア ミ ン塩を再結晶法にかける こ と によつ て Z異性体を単離する方法が記載される。 また、 前記の Z/E 混合物をク ロマ ト グラフ ィ一に力 ける こ と によって 活性の低い E 異性体を可及的に除かれた Z 異性体を収 得でき る こ とが記載される。
さ らに、 前記の PCT 国際公開 WO95/09171 号の明細 書には、 次式（K)
Figure imgf000009_0002
〔式中、 X は CH または N であ り 、 R11はァミ ノ基また は保護されたァ ミ ノ基であ り 、 R12は水素原子またはヒ ドロ キシィ ミ ノ保護基であ り 、 R13は水素原子、 塩形成 カチオンまたはカルボキシル保護基であ り 、 R16はァ リ ール基、 例えばフ エ ニル基であ り 、 W はハ ロ ゲン原子 である〕 で表されるホスホニゥム 'ハライ ド化合物を炭 酸水素ナ ト リ ウムのよ う な塩基でアセ ト ン、 テ ト ラ ヒ ド 口 フラ ン、 塩化メ チレンまたは水の中で室温で処理して 次式（L)
Figure imgf000010_0001
13 16
〔式中、 R11 R12、 R "および R inは前記と 同 じ意味を持 つ〕 で表される ト リ ア リ ールホスホラ二 リ デン化合物を 生成する工程と、 この式（L)の化合物を次式（G')
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R14は水素原子であ り 、 R15は水素原子、 低級ァ ルキル基、 ノヽ口 -低級アルキル基またはハロ ゲン原子で ある〕 で表される 4-置換または非置換-チアゾール - 5-力 ルポアルデヒ ドと室温ないし冷却下の温度で塩化メ チ レ ン、 塩化メ チ レン-水、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ンまたはジォ キサン中で Wittig反応によ り反応させて次式（N)
(N)
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Rn、 R12、 R13、 R14および R 15は上記に定義し たとお り である〕 で表される 3-ビュル-セフヱム化合物 を生成する工程とから成る方法が記載される。 こ の従来 方法においても、 式（L)のホスホラ二 リ デン化合物 と式 (G')のアルデヒ ド化合物と を Wittig 反応で反応させて 得られた式（N)の 3-ビュル-セフヱム化合物よ り なる反応 生成物は、 Z 異性体（シス異性体）と E 異性体（ト ラ ンス 異性体）と の混合物であった。 式（N)の 3-ビュル-セ フヱ ム化合物の所望と される Z異性体を単離、 回収するため には、 前記方法において Wittig 反応工程で得られた反 応液を先づ塩化ナ ト リ ゥム水溶液で洗い、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 さ らに減圧下に濃縮し、 得られた残 渣をク ロマ ト グラフィ一にかけて精製して Z異性体を E 異性体から分離する こ とが必要であった。 従って前記の 従来方法において も、 式（N)の 3-ビュル-セ フヱム化合物 の所望な Z異性体の実際上の収率は満足でき るほど高い 値ではなかった。 また、 上記の 3-ビニル-セフエム化合 物の製造のために Wittig 反応を用いる従来法では、 反 応媒体に低級アル力ノールを用いた前例は見出せなかつ た。
従って、 前記の式（L)の化合物に対応する 7-[2-(2-ァ ミ ノ チア ゾール -4-ィ ル） -2-アルコ キシイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド] -[3-(ト リ 置換-ホスホ ラ二 リ デン）メ チル] -3-セ フヱ ム -4-カルボン酸ま たはこれのエステル、 あ る いは 7-ア ミ ノ -または 7-N-保護ァ ミ ノ -3-[(ト リ 置換-ホスホラニ リ デ ン）メ チル] -3-セ フ エ ム -4-力 ノレボ ン酸ま たは これのエス テルを式（G')の 4-置換または非置換-チアゾール -5-力ル ボアルデヒ ドと Wittig 反応によ り 反応させる こ とから 成る、 3-[2-(4-置換または非置換-チアゾール -5-ィ ル）ビ 二ル基を有するセフ ァ ロ スポ リ ン化合物を製造する方法 を行 う 場合に、 その 3-(2-置換-ビュル） -セファ ロスポ リ ン化合物の所望な Z 異性体（シス異性体）を望ま しく ない E 異性体（ト ラ ンス異性体）よ り 有意に多い割合で選択的 に生成でき且つその所望な Z異性体を高収率で収得でき る こ と を可能にする 3-(2-置換-ビニル） -セファ ロスポ リ ン化合物の新しい製造法が求め られていた。
また、 生成された E 異性体から前記の所望の Z 異性 体を分離するための別段の特別な精製工程を行 う 必要な しに、 前記の所望な Z 異性体を Wittig 反応の反応液か ら直接に高収率で且つ高純度で回収でき る よ う な、 3-(2- 置換-ビニル）—セ フ ァ ロ スポ リ ンの新しい製造法が求め ら れていた。
発明の開示 すなわち、 Wittig反応を用いる 3- (2-置換-ビニル） -セ フ ァ ロスポリ ンの従来の製造方法は、 E 異性体の生成に 比べて Z異性体の生成の選択性が良く ないこ と、 および E異性体から Z異性体を単離するのに余分で煩雑な操作 を必要とする こ と、 さ らに Z異性体の実際上の収率が不 満足に低いこ と の諸欠点があった。
また、 前記の従来方法を実施する場合、 Wittig 反応 の工程は、 反応媒質と して殆んど専ら塩化メ チ レンまた は塩化メ チ レン -水を用い且つ反応温度と して室温を用 いて行われる こ とが常套的な手法であった。
上記のよ う な従来方法のもつ諸欠点のない 3- (2-置換- ビニル） -セ フ ァ ロ スポ リ ンの新しい製造法を提供する 目 的で本発明者らは種々研究を行った。 特に、 Wittig 反 応で用いる反応媒質、 反応温度およびその他の反応実施 条件を鋭意検討した。 その結果と して、 Wittig 反応の ための反応媒質と して、 塩素化炭化水素溶剤と低級アル 力 ノールと を或る混合比率（容量）で混合してなる混合溶 剤を用い且つ反応温度と して 5°C以下の温度、 好ま し く は 0°C 50°Cの温度を用いる時には、 3 - (2-置換-ビエ ル） -セフ ァ ロ スポ リ ンの所望な Z 異性体が望ま しく ない E 異性体よ り も有意に多い割合で反応液中に生成でき る こ と、 すなわち所望の Z異性体の生成の選択性が改良さ れる こ と、 また Z異性体の収率が高いこ とが驚く べき こ と に知見された。 これらの知見に基づいて、 本発明を完 成するに至った。
従って、 第 1 の本発明においては 次の一般式（I)
( I )
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R1 は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基を表 すか、 あるいは次式（II)
Figure imgf000014_0002
(式中、 R5は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基であ り 且つ R6は水素原子であ り 、 も しく は R5 と R6 と は共同 して 1 個の 2価のア ミ ノ保護基を示し、 R7は炭素数 1〜 4 のアルキル基である）で示される 2- (2-N-保護-ァ ミ ノチ ァゾール -4-ィル） -2-アルコキシィ ミ ノ アセチル基を表 し また R2は水素原子を表し、 も しく は R1 と R2 と は共同 して 1 個の 2 価のア ミ ノ保護基を表し、 さ らに R3は水 素原子、 ピパロィルォキシメ チル基またはカルボキシル 保護基と してのエステル形成基を表 し、 そ して R4は炭 素数 1〜 6 のアルキル基またはァ リ ール基を示す〕 で表 される 7 -N-非置換または置換-ア ミ ノ - 3 - [ (ト リ置換-ホス ホラユ リ デン）メ チル] - 3-セフエム -4-カルボン酸または そのエステル、 も しく は次の一般式（Γ)
Figure imgf000015_0001
〔式中、 II1、 r2、 R3および R4は前記と 同 じ意味をもつ〕 で表される化合物と、 次式（III)
Figure imgf000015_0002
〔式中、 R。は水素原子、 炭素数 1〜 4 のアルキル基、 ト リ フルォロ メ チル基またはク ロ 口基を示す〕 で表される
4-置換または非置換-チアゾール -5-カルボアルデヒ ド と を、 塩素化炭化水素溶剤と低級アル力 ノ ールと の混合比 率 （容量） が 1:3 ないし 1:0.25 の範囲にある塩素化炭 化水素溶剤と低級アル力 ノ ールと よ り なる混合溶剤中で + 5°Cないしマイナス 50°Cの温度で反応させる こ と から 成る こ と を特徴とする、 次の一般式（IV)
Figure imgf000015_0003
〔式中、 I 1、 R2および R3ならびに R8 はそれぞれ前記 と 同 じ意味をもつ〕 で表される 7-N-非置換または置換- ァ ミ ノ -3-[2-(4-置換ま たは非置換-チアゾール -5-ィ ル）ビ 二ノレ] -3-セフエム -4-力ノレボン酸またはそのエステノレの Z 異性体の選択的な製造方法が提供される。
第 1 の本発明の方法は、 3- (2-置換-ビニル） -セファ ロ スポ リ ンを Wittig 反応で製造する従来方法に比べて、 反応媒質と して特定の混合比率で混合された塩素化炭化 水素溶剤と低級アル力ノ ールと の混合溶剤を用いる点と 反応温度と して 5°C以下の温度を用いる点と で相違する けれども、 その他の反応の実施操作および条件では従来 方法から大きな変更がない。 それにも拘わらずに、 本発 明方法では式（IV)のセフ ニ ム化合物の所望の Z 異性体を 選択性よ く 且つ高収率で生成でき る こ と は全く 予想外の こ とである。
第 1 の本発明方法で出発化合物と して用いられる上 記の一般式（I)の化合物は、 次の一般式（V)
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R1 R2、 R3は前記と 同 じ意味であ り 、 W は塩 素原子または臭素原子である〕 の 3-ノ、ロ メ チル - 3 -セ フ ヱ ム化合物を、 例えばアセ ト ン、 あるいは塩化メ チ レ ン 又はク 口 口ホルム と水と からなる反応媒質中で室温でョ ゥ化ナ ト リ ゥムまたはョ ゥ化カ リ ゥムで処理して次の一 般式（VI)
Figure imgf000017_0001
〔式中、 I 1、 R2、 R3は前記と 同 じ意味である〕 の 3-ョ 一ドメ チル -3-セフエム化合物を生成する工程（i)と 、 式 (VI)の化合物を、 前記の工程（i)で用いたと 同 じ反応媒質 中で室温で次式（VII)
P(R4) s (VII)
〔式中、 R4は炭素数 1〜 6 のアルキル基、 好ま しく は直 鎖アルキル基、 あるいはァ リ ール基、 ま しく はフ エ 二 ル基または（C i〜 C4)アルキル置換フエニル基である〕 の ト リ ァノレキノレホス フ ィ ンまたは ト リ ァ リ一ノレホス フ ィ ン と反応させて次の一般式（VIII)
Figure imgf000017_0002
〔式中、 R1 R2、 R3、 R4 は前記と 同 じ意味を もつ〕 で 表される ト リ アルキル（又はァ リ ール）ホスホニゥム -メ チ ル化合物を生成する工程（ii)と 、 式（VIII)の ホスホニ ゥ ム -メ チル化合物を例えば塩化メ チ レ ンまたはク 口 ロ ホ ルム -水 と からなる反応媒質中で炭酸水素ナ ト リ ゥムま たは水酸化ナ ト リ ゥムの如き塩基の水溶液で室温でまた は氷冷下に反応させて前記の一般式（I)の ト リ アルキル (又はァ リ ール）ホスホラ二 リ デン化合物を生成する工程 (iii)と から成る方法によって調製でき る。 出発化合物と して一般式（I)の化合物に代えて、 一般式（Γ)の化合物を 使用でき る。 上記の工程（iii)で得られた反応液から一般 式（I)の化合物を分離せずに、 一般式（I)の化合物を含む 該工程（iii)の反応液をそのまま用いて、 ワ ンポッ ト法で 第 1 の本発明方法を行う のが簡便である。
出発化合物と して用いられる一般式（I)または（Γ)の化 合物において、 R1および（または） R5が表し得る 1価のァ ミ ノ保護基は、 ぺニシ リ ンおよびセ フ ァ ロ スポリ ン化合 物の合成で慣用 されるァ ミ ノ保護基であれば特に制限が ない。
このよ う な 1 価のア ミ ノ保護基の例には、 置換も し く は非置換のモノ（またはジ、 ト リ ）フエニルアルキル基、 例えばべンジル基、 ベンズヒ ド リ ノレ基、 ト リ チル基、 ァ ルカ ノ ィ ル基、 例えばホル ミ ル基、 ァセチル基；低級ァ ノレコ キシカ ノレボニノレ基、 例えばメ ト キノ カ ノレボニノレ基； 芳香族ァシル基、 例えばベンゾィル基、 ト リ ル基；複素 環カルボニル基、 例えばチアゾ リ ノレカルボニル基、 テ ト ラ ゾ リ ノレ力ノレボニル基；ァ リ ール又はァ リ ールォキシ基 で置換されたアルカノィル基、 例えばフエニルァセチル 基、 フエ ノ キシァセチル基；ァラルキルォキシカルボ二 ル基、 例えばべンジルォキシカルボニル基；あるいは複 素環で置換されたアルカ ノィ ル基、 例えばィ ミ ダゾ リ ル ァセチル基、 チアゾ リ ルァセチル基などが挙げられる。 特にフエニルァセチル基がア ミ ノ保護基と して好ま しい。 また、 R1と R2とが、 あるいは R5 と R6と が共同して 1 個の 2 価のア ミ ノ保護基を表す場合、 2 価のアミ ノ保護 基の例には、 置換または非置換のアルアルキ リ デン基、 例えばべンジリ デン基、 サ リ チ リ デン基およびテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二 リ デン基がある。
さ らに、 一般式（I)または（Γ)の化合物において、 R3力 s カルボキシル保護基と してのエステル形成基を表す場合、 このエステル形成基はぺニシリ ンおよびセファ ロスポ リ ン化合物の合成に当って、 それの 3位または 4位に使用 されるカルボキシル保護基であれば特に制限がない。 こ のエス テル形成基の例は低級アルキル基、 例えばメ チル 基、 ェチル基、 ブチル基； 低級アルケニル基、 例えば ビニル基、 ァ リ ル基； 低級アルコ キ シアルキル基、 例え ばメ ト キシメ チル基、 エ トキシメ チル基； 低級アルキル チォアルキル基、 例えばメ チルチオメ チル基、 ェチルチ オメ チル基； 低級アルカ ノ ィルォキシアルキル基、 例え ばァセ ト キシメ チル基、 プチリ ルォキシメ チル基、 置換 も しく は非置換モ ノ（またはジ、 ト リ ）フエニルアルキル 基、 例えばべンジル基、 4-メ ト キシベンジル基、 ベンズ ヒ ド リ ノレ基、 ト リ チル基な どである。 特に 4-メ ト キシ ベンジル基がカルボキシル保護基と して好ま しい。 また、 R4は低級アルキル基またはァ リ ール基を表す。 低級アルキル基は炭素数 1〜6 のアルキル基であ り 、 具 体的にはメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 n-または t- プチル基であるのがよい。 特に n-ブチル基が好ま しい。 また、 R4であるァ リ ール基と しては特にフエ二ル基カ S 好ま しい。
第 1 の本発明の方法において反応媒質と して混合溶 剤を構成する塩素化炭化水素系溶剤の例には、 モノ ク ロ 口 -、 ジク ロ ロ -または ト リ ク ロ 口 -(Ci c2)ァルカンがぁ り 、 好ま しく は塩化メ チレン（すなわちジク ロ ロ メ タ ン） またはク ロ ロホノレム 、 あるレ、はジク ロ ロェタ ン、 あるレヽ はこれらの 2種またはそれ以上の混合物である。
本発明方法で用いる混合溶剤の他方の成分は低級ァ ルカ ノ ールである。 こ の低級アル力 ノ ールは炭素数 1〜 6 のアル力ノールであ り 、 好ま しく はメ タ ノ ーノレ、 エタ ノ ーノレ、 n-プロノ ノ ーノレ、 イ ソプロパノ ール、 n-ブタ ノ ールまたは ブタ ノール、 あるいはこれらの 2種または それ以上の混合物である。 使用 される混合溶剤と してク 口 口 ホルム と n-プロパノ ール と から成る混合物が特に 好ま しい。
本発明方法において、 塩素化炭化水素系溶剤 と アル 力 ノール系溶剤の混合比率（容量）が 1:3〜 1:0.25 の範囲 の混合溶剤を用いる。 好ま しく は 1:1〜 1:0.28、 よ り 好 ま しく は 1:0.5〜： 1:0.4の範囲の混合比率の混合溶剤を用 いる。 混合溶剤の混合比率が 1:3 1:0.25 の範囲外であ る と、 E異性体の生成量が増加し、 逆に Z異性体の生成 量が低下する。 また用いる反応温度も Z異性体の生成量 に大き く 影響する。 本発明方法においては、 + 5°C 50°C、特に 0°C 50°Cの範囲の反応温度で反応を行 う。 特に— 10°C 30°Cでの範囲で反応を行う と 、 E異性体 の生成量が格別に減少し、 E異性体に比べて Z異性体の 生成の割合が飛躍的に向上でき る。
第 1 の本発明方法は、 用いる混合溶剤中の塩素化炭 化水素溶剤 と 低級アル力 ノ ール と の混合比率（容量）が 1:1 ないし 1:0.28 の範囲、 よ り 好ま しく は 1:0.5 なレヽ し 1:0.4 の範囲にあ り 、 式（I) (または Γ)の化合物と式（III) の化合物 と の反応を一 10°C^ 30°Cの範囲、 好ま し く は― 18°C 23°Cの範囲の温度で行 う よ う に実施され る と 、 好適な結果が得られる。 なおまた、 混合比率（容 量）が 1:0.25 ない し 1:0.4 の範囲で混合されたク ロ ロホ ノレムまたはジク ロ ロ メ タ ンと n-プロ ノ ノ ールと から成 る混合溶剤中で反応を一 18°C 23°Cの範囲の温度で 行う よ う に第 1 の本発明方法を実施する と 、 E異性体の 生成量に比べて Z異性体の生成量が顕著に向上する結果 が得られた。
第 1 の本発明方法は、 用いる混合溶剤に式（I)または 式（Γ)の出発化合物あるいは式（Γ)の化合物を溶解し、 得 られた溶液を所要の反応温度まで冷却し、 その冷却され た溶液に化学量論的な所要量またはそれよ り 過剰量また は大過剰量で式（ΠΙ)のカルボアルデヒ ドを添加し、 得ら れた反応混合物を、 所要の低い反応温度に維持しなが ら 攪拌して反応を 12 時間〜 20 時間行わせる こ と によって 簡便に実施でき る。
反応の終了後には、 必要に応 じて、 得られた反応液 にピロ亜硫酸カ リ ウム水溶液を加えて洗浄して、 残留す るアルデヒ ド化合物を除去する。 また、 式（III)のカルボ アルデヒ ド化合物が式（I)の化合物中のア ミ ノ 基と反応 してシ ッ フ塩基を形成していた場合には、 ジラール試薬 のエタ ノール溶液を加えてシッ フ塩基を分解する こ と が 好ま しい。
これらの予備処理を された反応液は、 次いで塩化ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 続いて減圧下または常圧下で 溶剤の蒸発によ り 濃縮する。 得られた濃縮液または固体 残渣にメ タ ノ ール、 酢酸ェチルまたは酢酸ブチルを加え て、 さ らにある時間放置する と 、 所望の Z異性体が結晶 化によ り析出でき る。 こ の際、 少量または微量で存在す る E 異性体は Z 異性体の結晶化に悪影響を与えない。 従って、 こ の よ う に得られた Z異性体の結晶は、 純度が 高い。 従って、 E 異性体を除去するために、 再結晶ゃク ロマ ト グラ フィ一の別段の精製操作を行 う こ とが必要で ない。
さ らに、 第 1 の本発明方法の一つの実施例と して、 1:0.4 の比率（容量比）で混合された塩化メ チ レン と n-プ ロパノ ールと よ り なる混合溶剤に、 式（I)の化合物の一 例と して、 7-フエニルァセ ト ア ミ ド -3- [(ト リ フエニルホ スホラ 二 リ デン）メ チノレ] -3-セ フ エ ム -4-力ノレボン酸 4-メ ト キシベンジルエステルを溶解し、 その溶液に 4-メ チ ノレチアゾール -5-ィ ノレ - 5-カルボア ルデヒ ドを加え、 得ら れた反応混合物を一 20°C ±2°Cの反応温度で 14 時間攪 拌下に反応にかける実験を本発明者 らは行った（後記の 実施例 3、 参照）。 反応の終了後に、 得られた反応液を 高速液体ク ロマ ト グラ フィ ー（HPLC)にかけて、 反応液 中に生成した 7-フエ二ルァセ トア ミ ド -3-[2-(4-メ チルチ ァゾール _5-ィル）ビニル ]-3-セフ エ ム -4-力ノレボン酸 4-メ トキシベンジルエステルの Z 異性体と E 異性体と の量 的比率を測定した。 こ の HPLC によ る測定条件は下記 の と お り である。
カラム： YMC A-812; 直径 6.0mm X高さ 150mm 移動相： 0.05M リ ン酸緩衝液-ァセ トニ ト リ ル（1:1) 検出波長： 274nm
得られたク ロマ ト グラムにおける Z 異性体の吸収ピ ーク下の面積（Z)と E 異性体の吸収ピーク下の面積（E)と の比率（Z:E)は 45.4:1 である と認め られた。 上記の Z 異 性体と E 異性体と の標準試料を別途調製してそれらの HPLC のデータを勘案して、 上記の面積比率の数値（Z:E = 45.4:1)から算定する と 、 反応液中に存在する Z 異性 体と E 異性体との重量比は 94.6: 5.4 である と認め られ た。
比較の 目的で、 上記の一 20°C ± 2 °Cの反応温度に代え て反応温度を +25 °C ± 2 °Cの範囲の温度に設定した以外 は全く 同様に実験を反復した。 こ こ で得られた反応液を 全く 同 じに HPLC で検査した。 こ こで得られたク ロマ ト グラムにおける Z異性体の吸収ピーク下の面積（Z)と 、 E 異性体の吸収ピーク下の面積と の比率（Z:E)の数値か ら算定する と、 反応液中に存在する Z異性体の量に比べ て E 異性体の量は相当に大き いものである と認め られ る。
上記の実験は、 一つの例証であるが、 こ のこ と から 第 1 の本発明の方法による と、 Z異性体が E異性体よ り も著る しく優先的に生成でき る こ と が判る。
なお、 第 1 の本発明方法によって生成された一般式 (IV)の 3-ビニル - 3 -セ フ エ ム化合物が残留するァ ミ ノ保 護基または（および）カルボキシル保護基を有する場合、 保護基は常法で脱離でき る。 その脱保護反応からの反応 液から、 脱保護生成物を常法で回収 した時にも、 脱保護 生成物の高純度な Z異性体を収得でき る。
更に、 本発明者らは研究を続行した。 その結果、 第 1 の本発明方法を実施するに当って、 混合溶剤に用いる塩 素化炭化水素と して塩化メ チ レンまたはク ロ 口ホルムを 選択し且つ低級アル力 ノ ールと して n -プロパノ ールを 選択し、 さ らにこれを 1 ： 1〜 1:0.28 の混合比（容量）で 混合された混合溶剤中で式（I)の化合物と（式（III)の化合 物 と の反応を特に— 10 °C 30 °Cの温度で行 う 場合に は、 得られた反応液中に生成された式（IV)の生成物の Z 異性体が E 異性体よ り も著る しく 多いこ とが認め られ た。 そのよ う な反応液を、 下記のよ う な後処理によ り Z 異性体を回収操作にかける と、 高純度の Z異性体の結晶 を高収率で収得でき る こ とが知見された。
従って、 第 2 の本発明による と、 次の一般式（I)
R
Rx -
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R1は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基を表 すか、 あるいは次式（II)
Figure imgf000025_0002
〔式中、 R5は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基であ り 且つ R6は水素原子であ り 、 も しく は R5 と R6 と は共 同 して 1個の 2価のア ミ ノ保護基を示し、 R7は炭素数 1 〜 4 のアルキル基である〕 で示される 2 - (2-N-保護-ア ミ ノ チアゾール -4-ィル） - 2-アルコキシイ ミ ノ アセチル基を 表し、 または R2は水素原子を表し、 も しく は R1 と R2 と は共同して 1個の 2価のア ミ ノ保護基を表し、 さ らに R3は水素原子、 ビバロイ ルォキシメ チル基またはカル ボキシル保護基と してのエステル形成基を表し、 そ して R4は炭素数 R 1〜6 のアルキル基またはァ リ ール基を示 す〕 で表される 7- -N-非置換または置換-ア ミ ノ - 3- [(ト リ 置換-ホスホラ二 リ デン）メ チル] - 3-セフエム -4-力ノレボン 酸またはそのエステル、 も しく は次の一般式（Γ)
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R1 R2、 R3および R4は前記と 同じ意味をもつ〕 で表される化合物と、 次式（III)
Figure imgf000026_0002
〔式中、 R°は水素原子、 炭素数 1〜 4 のアルキル基、 ト リ フルォロ メ チル基またはク 口 口基を示す〕 で表される 4-置換または非置換-チアゾール - 5-カルボアルデヒ ド と を、 混合比率（容量）が 1: 1 ないし 1 : 0.28 の範囲にある塩 化メ チレン、 ク ロ ロホノレムまたはジク ロ ロェタ ンと n - プロパノ ールと よ り なる混合溶剤中でマイ ナス 10 °Cな いしマイ ナス 30 °Cの温度で反応させこれによ り 次の一 般式 (IV)
Figure imgf000027_0001
〔式中、 R R2および R3ならびに R8はそれぞれ前記と 同じ意味をもつ〕 で表される 7-N-非置換または置換-ァ ミ ノ -3- [2- (4-置換または非置換-チアゾール - 5-ィル）ビニ ノレ] -3-セフエム -4-力ノレボン酸またはそのエステノレの Z異 性体を含有する反応溶液を収得し、 こ の反応溶液を ピロ 亜硫酸カ リ 水溶液で洗い、 その後に反応溶液を濃縮し、 得られた濃縮液にメ タ ノールまたは酢酸プチル、 あるい はこれらの 2 種の混合物を加えて、 これによ り 式（IV)の 化合物の Z 異性体を結晶化する こ と から成る、 式（IV)の 7-N-非置換または置換-ア ミ ノ - 3- [2- (4-置換または非置 換-チアゾ一ル -5-ィノレ）ビ二ル] - 3-セ フエ ム -4-力ノレボン酸 またはそのエステルの高純度な Z異性体の製造法が提供 される。
第 2 の本発明の方法において、 式（I)または（Γ)の出発 化合物と式（III)のカルボアルデヒ ド化合物との反応は、 第 1 の本発明方法における対応の反応と全く 同じ要領で 実施でき る。 また、 第 2 の本発明方法においては、 添加 されたメ タ ノ ールまたは酢酸ブチルから Z異性体を結晶 化する工程中によって、 Z 異性体の結晶が得られ、 こ の 結晶中には E 異性体が極微量しか存在しない。 このよ う に得られた Z異性体の高純度の結晶は精製する こ と を 多く の場合に必要と しない。
前記のこ とから判る よ う に、 本発明は、 3- (2-置換-ビ ニル） -セ フ ァ ロ ス ポ リ ン抗生物質の製造に、 ま た該セ フ ァ ロ スポ リ ン抗生物質の合成用の中間体の製造に特に有 用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によ り 本発明を さ ら に詳細に説明する が、 本発明はこれらに限定される も のではない。
なお、 後記の実施例においては、 生成された式（IV)の 化合物の Z 異性体と E 異性体と の間の比率を評価する ために、 これら異性体を含む反応液またはその他の溶液 を HPLC にかけて測定を行った。 用いた HPLC の測定 条件は、 前記した測定条件と 同じであり 、 次のとお り で ある。
カ ラ ム： YMC A- 312、 直径 6.0 mm X高さ 150mm 移動相： 0.05M リ ン酸緩衝液-ァセ トニ ト リ ル
(1 : 1、 容量）
検出波長： 274nm
実施例 1
(a) 4-メ ト キシベンジル 7 - (4-ァセチルァ ミ ノ べンジ リ デンィ ミ ノ ）-3-ク 口 ロ メ チノレ - 3-セ フ エ ム -4-カ ノレボキ シ レー ト （5g)、 ト リ フ ユ ニルホス フ ィ ン（2.7g)及ぴヨ ウ ィ匕ナ ト リ ウ ム（1.5 g)を、 ク ロ 口 ホルム（30ml)と 水（30ml) よ り なる不均質な反応媒質に溶解した。
得られた反応混合物を攪拌下に 32±1°Cの温度で 2.5 時間反応にかけた。 生成された 4-メ トキシベンジル 7- (4-ァセチルァ ミ ノベンジリ デンィ ミ ノ）-3-ト リ フエニル ホスホニゥムメ チル -3-セフエム -4-力ノレボキシノレ一ト 'ョ 一ダイ ドを含有するク ロ 口ホルム層を分離した。
分離された該ク ロ 口 ホルム層を、 3± 1°Cに冷却後、 冷レ、 NaOH水溶液（NaOH 0.51g を水 30ml に溶解）を加 え、 約 3°Cで 30分反応させた。
(b) 生成された 4-メ ト キシベンジル 7-(4-ァセチル ア ミ ノベンジ リ デンィ ミ ノ） -3- [(ト リ フエニルホスホ ラ ニ リ デン）メ チル] -3-セフエム -4-力ノレボキシレー ト を含 むク 口 口ホルム層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し た。
乾燥されたク ロ ロ ホノレム層に適量のク ロ ロ ホノレムを 加えてク 口 口ホルムの液量を 54ml に調整した。 こ う し て得られた前記 3- (ト リ フエニルホスホラユ リ デン）メ チ ノレ-セフエム化合物のク 口 口ホルム溶液を一 25°C ± 2°Cに 冷却し、 さ らに 21.5ml の n-プロ ノ ノーノレをカ卩えた。 こ う して得られた溶液中のク ロ ロ ホノレム と n-プロ ノ ノ ー ルの混合比率（容量）は 1:0.4 であった。
該溶液に 9.3gの 4-メ チルチアゾール -5-力ルボアノレデ ヒ ドを加え、 得られた反応混合物を 20°C ± 2°Cの温度 に冷却しながら攪拌下に 14時間反応を行った。 得られた反応液を氷冷下にて ピロ 亜硫酸力 リ ゥム水 溶液と塩化ナ ト リ ウム水溶液で洗浄して、 その後、 濃縮 した。得られた濃縮液にメ タ ノールを加え結晶化を行い、 4-メ トキシベンジル 7-(4-ァセチルァ ミ ノべンジリ デン ィ ミ ノ ）-3-[2-(4-メ チルチア ゾール -5-ィ ル）ビニル ]-3-セ フ エム -4-カルボキシ レー ト の結晶 2.51g (収率 43.8%)を 得た。 こ の結晶を塩化メ チ レンー ァセ ト ニ ト リ ノレに溶解 し、 その溶液を前記の測定条件で HPLC で分析した と ころ、 Z異性体の吸収ピーク下の面積と E 異性体の吸収 ピーク下の面積と の比が 32.3:1 である と認め られた。 この面積比の数値から評価する と、 Z 異性体に比べて E 異性体の量は微量である と認め られる。
本例で得られた上記の化合物の iH-NMR データ を下 記に示す。
1H-NMR: δ 値（CDC13)
2.18(3H, d, J=7.0Hz)
2.41(3H,s)
2.24(1H, d， J=18.3Hz)
3.49(1H, d, J=18.3Hz)
3.78(3H,s)
5.10(1H, d, J=12.lHz)
5.15(1H, d, J=12.1Hz)
5.23(1H, d, J=5.1Hz)
5.41(1H, d, J=5.1Hz) 6.30(1H, d， J=11.7Hz)
6.54(1H， d, J=11.7Hz)
6.79— 7.82(8H, m)
8.58(lH,s)
8.78(lH,s)
実施例 2
(a) 4-メ ト キシベンジル 7-[(Z)-2-(2-ト リ チルァ ミ ノ チア ゾール -4-ィ ル） -2-メ ト キシイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド] -3- ク ロ ロ メ チノレ -3-セ フ エ ム -4-力ノレボ キシ レー ト （2.6g)を 原料と して使用 し、 実施例 1(a)と 同様に ト リ フエニルホ ス フイ ンおょぴヨ ウ化ナ ト リ ウム と の反応を行った。 得 られた反応生成物を実施例 1(a)にお け る と 同様に冷 NaOH水溶液で処理した。
(b) 生成された 4-メ ト キシベンジル 7-[(Z)-2-(2-ト リ チルァ ミ ノ チアゾール -4-ィ ル） -2-メ ト キシイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド] -3-[(ト リ フ エ ニルホス ホ ラ ニ リ デン）メ チル] - 3-セ フ エ ム -4-カ ルボキ シ レー ト を含むク 口 ロ ホノレム層 が得られた。 次いで、 こ の 3- (ト リ フ エニルホス ホ ラ 二 リ デン）メ チル -3-セフエム化合物を、 実施例 1(b)におけ る と 同様にク ロ 口 ホルム - n-プロ ノ、。 ノ ールの（1:0.4)混合 溶剤中で -20°C ± 2°Cの温度範囲で 4-メ チルチアゾール- 5-カルボアルデヒ ドと 14時間反応させた。
4-メ ト キシベンジル 7-[(Z)-2-(2-ト リ チルァ ミ ノ チア ゾール -4-ィ ル） -2-メ ト キ シイ ミ ノ アセ ト ア ミ ド ] -3-[2- (4-メ チルチアゾ一ノレ- 5-ィ ノレ）ビエル] -3-セ フエム -4-力 ノレ ボキシレー ト の結晶 2.30g (収率 80.8%)を得た。 こ の得 られた生成物を前記と 同 じ測定条件の HPLC にかける と 、 得られたク ロマ ト グラムにおける Z異性体の吸収ピ ーク下の面積と E 異性体の吸収ピーク下の面積と の比 が 21.3:1 である と認められた。
1H-NMR: δ 値（CDC13)
2.42(3H,s)
2.24(1H, d, J=18.7Hz)
3.48(1H, d, J=18.7Hz)
3.80(3H,s)
4.07(3H,s)
5.09(1H, d, J = 12.0Hz)
5.13(1H, d， J=12.0Hz)
5.98(1H, m)
6.29(1H, d, J=11.7Hz)
6.59(1H, d, J=11.7Hz)
6.81- 7.71(19H,m)
8.58(lH,s)
実施例 3
4-メ ト キ シベンジル 7-フ エ ニルァセ ト ア ミ ド -3-ク ロ 口 メ チル -3-セ フ エ ム -4-力ノレボキシ レー ト （10.5g)を原料 と して使用 し、 実施例 1(a)および（b)と 同様に して反応 と処理を行った。 4-メ ト キシベンジル 7-フエニノレアセ ト ア ミ ド -3-[2-(4-メ チルチア ゾール -5-ィ ル）ビニル] -3- セフエ ム -4-力ルポキシ レー ト の結晶 10.2g (収率 90.9% ) を得た。
こ の生成物を前記と 同じ測定条件下で HPLC にかけ て分析する と、 得られたク ロマ ト グラムにおける Z異性 体の吸収ピーク下の面積と E 異性体の吸収ピーク下の 面積と の比が 45.4:1 である と認め られた。 こ のこ と 力 ら、 Z 異性体と E 異性体との重量比が 17.4:1 である と 算定された。 これを換算する と、 94.6:5.4 に相当する。 得られた生成物中の Z 異性体に比べて E 異性体の割合 が極めて小さいこ とが判る。
1H-NMR: 6値（CDC13)
2.40(3H,s)
3.21(1H, d, J=18Hz)
3.46(1H, d, J = 18Hz)
3.67(2H, d J=3.5Hz)
3.81(3H,s)
5.06(1H, d, J=5Hz)
5.07(1H， d, J = 5Hz)
5.15(1H, d， J=12Hz)
5.88(1H, dd, J = 5Hz and 9Hz)
6.30(1H, d, J=12Hz)
6.56(1H, d, J = 12Hz)
6.8〜 7.4(9H，m) 8.60(lH,s)
実施例 4
t-ブチル 7-フエ二ルァセ トア ミ ド -3-ブロムメ チル -3- セフエム -4-カルボキシレー ト（2.8g)を原料と して使用 し、 実施例 1(a)および（b)と 同様にして反応と処理を行った。 t-ブチル 7-フ エニルァセ ト ア ミ ド -3-[2-(4-メ チルチア ゾ一ノレ- 5-ィ ノレ）ビ二ル] -3-セ フ エ ム -4-カルボキシレー ト の結晶 0.54g (収率 54.3%)を得た。
こ の生成物を前記と 同 じ測定条件下で HPLC にかけ て分析する と、 得られたク ロマ トグラムにおける Z異性 体の吸収ピーク 下の面積と E 異性体の吸収ピーク下の 面積と の比が 29.4:1 である と認め られた。 こ のこ と 力 ら、 Z 異性体と E 異性体と の重量比が 11.5:1 である と 算定された。 これを換算する と 、 92:8 である こ と に相 当する。 得られた生成物中の Z 異性体に比べて E 異性 体の割合が極めて小さいこ とが判る。
1H-NMR: δ 値（CDC13)
1.35(9H,s)
2.44(3H,s)
3.18(1H, d, J=18.3Hz)
3.44(1H, d， J=18.3Hz)
3.65(2H, d, J = 2.6Hz)
5.05(1H, d, J = 4.8Hz)
5.87(1H, m) 6.29(1H, d, J=11.7Hz)
6.61(1H, d， J=11.7Hz)
7.26〜 7.71(5H, m)
8.61(lH,s)
実施例 5
(a) 4-メ ト キシベンジル 7-ァ ミ ノ - 3-ク ロ ロ メ チノレ - 3-セ フ エ ム -4-力ルボキシ レー ト （l.lg)、 ト リ フ エニノレホ ス フ イ ン（0.55g)、 及びヨ ウ化ナ ト リ ウム（0.32g)をク 口 口 ホルム（6.5ml)と水（6.5ml)よ り なる不均質な反応媒質 に溶解した。 この反応混合物を 32°C ± 1°Cで 2 時間反応 にかけた。 得られた反応生成物を含むク 口 口ホルム層を 分離した。 3±1°Cに冷却後、冷 NaOH水溶液（NaOH 0.17g を水 8.6ml に溶解する）を加え、 3±1°Cの温度で 1 時間 15分反応を行った。
(b) 生成された 4-メ トキシベンジル 7-ァ ミ ノ - 3- [(ト リ フ エ ニルホス ホ ラ 二 リ デン）メ チル] -3-セ フエ ム -4-力 ルポキシレー トを含むク ロ 口ホルム層を分離した。 硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 ク 口 口 ホルムの適量を加え てク ロ 口 ホルムの液量を 12ml に調整した。 得られた溶 液を 25。C ±2°Cに冷却し、 さ らに 4.6mlの n-プロノ ノ ー ノレをカ卩え、 さ らに 1.9gの 4-メ チノレチアゾー 力ノレボ アルデヒ ドを加えた。 得られた反応混合物中のク ロ ロ ホ ルム と η-プロパノ ールと の混合比は 1:0.38(容量）であつ た。 こ の反応混合物を- 20°C ±2°Cに冷却し、 -20°C ±2°C の温度範囲で攪拌下に反応を行った。
反応終了後に反応液を氷冷下にて ピロ 亜硫酸力 リ ウ ム水溶液で洗浄後、 ジラール試薬 T(0.67g)のエタノール (6.7ml)溶液を加え、 22°Cにて 1 時間反応した。 得られ た反応液を塩化ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄して濃縮した。 濃縮液に酢酸ブチルを加えて結晶化を行った。 4-メ ト キ シベンジル 7-ァ ミ ノ -3- [2- (4-メ チルチア ゾール -5-ィ ル） ビ二ノレ] -3-セ フ エ ム -4-力ノレボキシレー ト の結晶 0.50g (収 率 56.0% )を得た。
こ の生成物を前記と 同 じ測定条件下で HPLC にかけ て分析する と、 得られたク ロマ ト グラムにおける Z異性 体の吸収ピーク下の面積と E 異性体の吸収ピーク 下の 面積と の比が 31.9:1 である と認め られた。 こ のこ と 力、 ら、 Z 異性体と E 異性体と の重量比が 13.3:1 である と 算定された。 これを換算する と 、 93:7 である こ と に相 当する。 得られた生成物中の Z 異性体に比べて E 異性 体の割合が極めて小さいこ とが判る。
1H-NMR: δ 値（DMSO-d6)
2.43(3H,s)
2.54(2H,s)
3.79(3H,s)
5.15(2H, d， J = 4.3Hz)
5.22(1H, d, J=5.1Hz)
5.32(1H, d, J=5.1Hz) 6.58(1H, d, J=12.lHz)
6.80(1H, d, J = 12.1Hz)
9.59(lH,s)
実施例 6〜25
(a) 4-メ ト キシベンジル 7-フ ヱニルァセ ト ア ミ ド -3- ク 口 口 メ チノレ - 3-セ フ エ ム -4-力ノレボキ シ レー ト （6g)、 ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ン （3.4g)、 及び ヨ ウィヒナ ト リ ウ ム (1.94g)を、 後記の表 1 に示した塩素化炭化水素系溶剤 (36ml)と水（36ml)と よ り なる不均質な反応媒質に溶解し、 32°C ± 1°Cで 1.5 時間反応した。 原料の消失を確認後、 有機層を分離し、 3±1°Cに冷却した。 冷却後、 冷 NaOH 水溶液（NaOH を 0.64g を水 36ml に溶解する）を有機層 に加え、 3 ± 1°Cの温度で 30分反応した。
(b) 原料の消失を確認後、 生成した 4-メ トキシベン. ジル 7-フ エ ニルァセ ト ア ミ ド -3- [(ト リ フ エ ニルホス ホ ラ ニ リ デン）メ チル] -3-セ フ エ ム -4-力 ノレボキ シ レー ト を 含む有機層を分離して硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥した。 有 機層を表 1に示された夫々 の反応温度に冷却した。
冷却後、 塩素化炭化水素系溶剤に対し表 1 に示され た一定の比率（容積）でアル力 ノ ール溶剤を加えた。 さ ら に、 4-メ チルチア ゾール -5-力ノレボアノレデ ヒ ド（11.8g)を 加え、 表 1 に示した反応温度で 14 時間反応した。 反応 終了後、 反応液中の生成された 4-メ トキシベンジル 7- フ エ 二ルァセ ト ア ミ ド -3-[2-(4-メ チルチア ゾール -5-ィ ノレ）ビ二ル] - 3-セフ エム -4-力ノレボキシレー トの Z 異性体 と E 異性体の比率を評価するために反応液を HPLC に かけた。 HPLC による測定条件は前記と 同じである。
実施例 6〜 25 に用いた反応条件と得られた結果は後 記の表 1 (a)に要約 して示す。 なお、 表中で BtOH はブ タ ノールを、 PrOH はプロ ノ ノールを、 MeOH はメ タ ノ 一ノレを示す。
比較例 1〜2
上記実施例 6〜25 と 同様の要領で、 4-メ チルチアゾ ール - 5-カルボアルデヒ ドと の反応を比較の 目 的で室温 (25°C ± 2°C )で 14 時間行った。 反応終了後、 同様に反応 液の中の Z 異性体と E 異性体の比率を HPLC によ り 測 定した。
比較例 1〜2 の結果も表 1 (b)に示した。 用いた混合溶 剤および反応温度によって、 得られた化合物中の Z :E の 比率が大幅に異なる こ と が分かる。 特に、 一 20 ± 2 °C と い う反応温度条件で反応を行う 時には、 HPLC の吸収ピ ーク下の面積比で見て、 Z 異性体が E 異性体の 20 倍以 上、 場合によっては 30 倍以上の値を示す場合もある。 これによつて、 本発明方法によ る と 、 選択的に Z異性体 を製造でき る こ と がわかる。 表
反応液の HPLCクロ 実施例 混合溶剤 反応温度
マトグラムにおける (混合比、 容量）
Z体と E体との吸収 ピーク下面積比 (Z:E)
6 CH5 CI 2— BtOH (1 3) + 3V, ±2¾： 14 8:1
7 CHS CI 「 BtOH (1 1) + 3X: ±2"C 16 9:1
8 CH5 CI ；- isoPrOH (1 1) + 3¾ ±2¾ 17 5:1
9 CH, CI 2— n-PrOH (1 1) + 3°C ±2 17 9:1
10 CH5 CI ;- n-PrOH (2 1) + 3^ ±2 19 9:1
11 CHS ci n-PrOH (4 1) + 3X ±2で 18 7:1
12 CH: CI t-BuOH (4 1) + 3 ±2 16 9:1
13 CHS ci 2— BtOH (2 1) 一 20±2 19 9:1
14 CH, CI 2— n-PrOH (3 2) 一 20±2 19 2:1
15 C1CH2 CH2C1- n-PrOH (2 1) 一 20±2 16 2:1
16 CH. CI ,- n-PrOH (7 2) 一 20±2 20 2:1
17 CH. ci 2— n-PrOH (3 1) 一 20±2 21 6:1
18 CH, .ci 2— n-PrOH (2 1) 一 20±2 23 5:1
19 CH. CI t-BuOH (2 1) 一 20±2 25 8:1
20 CH. ci 2— n-PrOH (5 2) 一 20±2 28 8:1
21 CHC13 ― n-PrOH (2 1) 一 20±2 25 0:1
22 CHCI3 - n-PrOH (5 2) 一 20±2 31 0:1
23 CHC13一 n-PrOH (3 1) 一 20±2 29 8:1
24 CHCI3 - n-PrOH (7 2) 一 20±2 26 8:1
25 CHCI3一 n-PrOH (4 1) 一 20±2 27 0:1
表 Kb)
比較例 混合溶剤 反応温度 (Z:E)
(混合比、 容積） (°C)
1 CH, Cl2— MeOH (1 8) 25X ±2 4.2:1
2 CH, Cl2— BtOH (1 3) 25°C ±2¾ 8.0:1 産業上の利用可能性
前記のこ と から明 らかなよ う に、 本発明方法によれ ば、 Wittig 反応を用いる 3-(2-置換ビニル） -セ フヱム化 合物の製造に当って該セフ エム化合物の Z 異性体を E 異性体よ り 著る しく 多い割合で優先的に且つ高収率で生 成する こ とができ る。 本発明方法は簡便に且つ効率よ く 実施でき る。 本発明方法から得られた目的生成物は、 そ の中の Z異性体に比べ E異性体の含量が極めて小さい。 本発明方法は、 抗菌剤 と して優れた 3- (Z)-(2-置換ビニ ル） -セフ ァ ロ スポ リ ン抗生物質、 あ るいはこれの合成用 の中間体の製造に有用である。

Claims

次の一般式（I)
請 ( I )
Figure imgf000041_0001
の
〔式中、 R1は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基を表 すか、 あるいは次式（II) 囲
Figure imgf000041_0002
(式中、 R5は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基であ り 且つ R6は水素原子であ り 、 も しく は R5 と R6 と は共 同 して 1個の 2価のア ミ ノ保護基を示し、 R7は炭素数 1 〜 4 のアルキル基である） で示される 2 - (2-N-保護-ア ミ ノチアゾール -4-ィル） -2-アルコキシィ ミ ノ アセチル基を 表し、 また R2は水素原子を表し、 も しく は R1 と R2 と は共同 して 1個の 2価のア ミ ノ保護基を表し、 さ らに R3 は水素原子、 ピバロイノレオキシメ チル基またはカルボキ シル保護基と してのエス テル形成基を表 し、 そ して R4 は炭素数 1〜 6 のアルキル基またはァ リ ール基を示す〕 で表される 7-N-非置換または置換-ア ミ ノ - 3- [ (ト リ置 換-ホスホラ二 リ デン）メ チル] - 3-セフエム -4-カルボン 酸またはそのエステル、 も しく は次の一般式（Γ)
Figure imgf000042_0001
〔式中 R1 R2、 R3および R4は前記と同 じ意味をもつ〕 で表される化合物と、 次式（III)
(III)
Figure imgf000042_0002
(式中、 R8は水素原子、 炭素数 1〜 4 のアルキル基、 ト リ フルォロ メ チル基またはク 口 口基を示す） で表される 4-置換または非置換-チアゾール - 5-カルボアルデヒ ド と を、 塩素化炭化水素溶剤と低級アル力ノ ールと の混合比 率（容量）が 1 : 3 ないし 1 :0.25 の範囲にある塩素化炭化水 素溶剤 と 低級アル力 ノ ール と よ り な る 混合溶剤 中 で + 5°Cないしマイナス 50°Cの温度で反応させる こ と から 成る こ と を特徴とする、 次の一般式（IV)
Figure imgf000042_0003
〔式中、 R1 R2および R3ならびに R8はそれぞれ前記と 同じ意味をもつ〕 で表される 7-N-非置換または置換-ァ ミ ノ -3-[2-(4-置換または非置換-チアゾール -5-ィ ル）ビ二 ル] -3-セフエム -4-力ルポン酸またはそのエステノレの Z異 性体の選択的な製造方法。
2. 式（I)の化合物 と 式（III)の化合物 と の反応を
0°C〜 -50°Cの温度で行う請求の範囲 1 に記載の方法。
3. 用いる混合溶剤中の塩素化炭化水素溶剤と低 級アル力 ノールと の混合比率（容量）が 1:1 ないし 1:0.28 の範囲、 よ り好ま しく は 1:0.5 ない し 1:0.4 の範囲にあ り 、 式（I)の化合物と式（III)の化合物との反応を- 10°C〜- 30°Cの範囲、 好ま しく は- 18°C〜- 23°Cの範囲の温度で行 う請求の範囲 1 に記載の方法。
4. 塩素化炭化水素溶剤がモ ノ ク ロ 口 -、 ジク ロ 口 -または ト リ ク ロ 口 -(Ci C2)アルカ ンであ り 、 好ま し く は塩化メ チレン、ク ロ 口ホルムまたはジク ロ ロエタ ン、 あるいはこれらの 2種またはそれ以上の混合物である請 求の範囲 1に記載の方法。
5. 低級アル力ノールが炭素数 1〜6 のアルカ ノ ールであ り 、 好ま しく はメ タ ノ ーノレ、 エタ ノ ール、 n-プ ロ ノヽ。ノーノレ、 イ ソプロノ、。ノーノレ、 n-ブタノールまたは t- ブタ ノ ール、 あるいはこれらの 2種またはそれ以上の混 合物である請求の範囲 1 に記載の方法。
6. 混合比率（容量）が 1:0.25 ないし 1:0.4 の範囲 で混合されたク 口 口ホルムまたは塩化メ チレンと n-プ ロバノールとから成る混合溶剤中で反応を- 18°C - 23°C の範囲の温度で行 う請求の範囲 1 に記載の方法。
7. 次の一般式（I)
Figure imgf000044_0001
〔式中、 R1は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基を表 すか、 あるいは次式（II)
(Π)
Figure imgf000044_0002
(式中、 R5は水素原子または 1 価のア ミ ノ保護基であ り 且つ R6は水素原子であ り 、 も しく は R5 と R6 と は共 同して 1個の 2価のア ミ ノ保護基を示し、 R7は炭素数 1 4 のアルキル基である） で示される 2-(2-N-保護-ア ミ ノ チアゾール -4-ィル） -2-ァノレコキシィ ミ ノ アセチル基を 表し、 また R2は水素原子を表し、 も しく は R1 と R2 と は共同して 1個の 2価のア ミ ノ保護基を表し、 さ らに R3 は水素原子、 ビバロイルォキシメ チル基またはカルボキ シル保護基と してのエステル形成基を表 し、 そ して R4 は炭素数 1 6 のアルキル基またはァ リ ール基を示す〕 で表される 7-N-非置換または置換-ア ミ ノ -3- [(ト リ置 換-ホスホラ二 リ デン）メ チル] -3-セフエム -4-カルボン 酸またはそのエステル、 も しく は次の一般式（Γ)
Figure imgf000045_0001
〔式中 I 1、 R2、 R3および R4は前記と 同じ意味をもつ〕 で表される化合物と、 次式（III)
(III)
Figure imgf000045_0002
(式中、 R。は水素原子、 炭素数 1〜 4 のアルキル基、 ト リ フルォロメ チル基またはク 口 口基を示す） で表される 4-置換または非置換-チアゾール - 5-カルボアルデヒ ド と を、 混合比率（容量）が 1: 1 ないし 1 :0.28 の範囲にある塩 ィ匕メ チ レン、 ク ロ ロ ホノレムまたはジク ロ ロェタ ンと n- プロパノ ールと よ り なる混合溶剤中で- 10 °Cないしマイ ナス 30°Cの温度で反応させ、 これによ り 次の一般式（IV)
Figure imgf000045_0003
〔式中、 R1 R2および R3ならびに R8はそれぞれ前記と 同 じ意味をもつ〕 で表される 7-N-非置換または置換-ァ ミ ノ -3- [2-ί4-置換または非置換-チアゾール - 5 -ィル）ビニ ル] -3-セフエム -4-力ルボン酸またはそのエステルの Z異 性体を含有する反応溶液を収得し、 この反応溶液をピロ 亜硫酸カ リ 水溶液で洗い、 その後に反応溶液を濃縮し、 得られた濃縮液にメ タノ ールまたは酢酸プチル、 あるい はこれらの 2 種の混合物を加えて、 これによ り 式（IV)の 化合物の Z 異性体を結晶化する こ と から成る、 式（IV)の 7 -N-非置換または置換-ァ ミ ノ - 3- [2- (4-置換または非置 換-チアゾール - 5-ィル）ビエル] - 3-セ フエム -4-カルボン酸 またはそのエステルの高純度な Z異性体の製造法。
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