WO1994025432A1 - Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process - Google Patents

Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process Download PDF

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WO1994025432A1
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Kazuhiko Sugiyama
Norihisa Yonekura
Junetsu Sakai
Yoshiyuki Kojima
Shigeru Hayashi
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Kumiai Chemical Industry Co., Ltd.
Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
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Definitions

  • Amino acid amide derivative agricultural and horticultural fungicide and manufacturing method
  • the present invention relates to a fungicide for agricultural and horticultural use containing an amino acid amide derivative as an active ingredient and a production method.
  • amino acid amide derivatives have been disclosed as intermediates for pharmaceutical synthesis in JP-A-56-8352 and JP-A-62-89669. There is no known usefulness. On the other hand, the usefulness of an amino acid amide derivative as a pest control agent is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos.
  • Japanese Patent Publication No. 23 0653 Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 4-28385R I54 Japanese Patent Publication No.
  • the present inventors have synthesized various amino acid amide derivatives and examined the physiological activities thereof.
  • the compound of the present invention has a wide range of bactericidal spectrum, especially cucumber downy disease, grape downy disease,
  • the present invention has been found to have extremely excellent bactericidal activity against tomato blight and to have no harm to useful crops, thereby completing the present invention.
  • the present invention has the general formula (I)
  • R 1 is a lower alkyl group.
  • the group may be substituted with one or more halogen atoms, alkoxy groups or cyano groups.
  • a lower alkenyl group, a lower alkynyl group A cycloalkyl group (the group is a methyl group or It may be substituted at one or more positions by a halogen atom. ), A cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, an alkyleneoxide group, an aralkyl group (the group may be substituted at one or more positions with the same or different methyl group, cyano group, or nitro group).
  • Phenyl group [the groups may be the same or different halogen atoms, lower alkyl groups (the groups may be substituted by the same or different halogen atoms)], lower alkoxy groups (the groups are the same or different) Or may be substituted by different halogen atoms.), And may be substituted at one or more positions by a cyano group or a nitro group.
  • R is ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl
  • the group is a halogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyano group
  • R J , R O and R ′ Is the same or different and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or a cyano group
  • Z 1 and Z 2 are the same or different.
  • Z 3 is an oxygen atom, a sulfur atom, group N- R 1 0 (R 1 0 is a hydrogen atom, a methyl group, a methyl group, Fuenirukaru Shows a group, main butoxycarbonyl group or main bets Kishimechiru group.), A sulfinyl group, a sulfonyl group, group COO, group CONR 1 1 (R 1 1 represents a.) Of a hydrogen atom or a lower alkyl group, Q is Phenyl group [the group may be the same or different halogen atom, lower alkyl group (the group may be substituted by the same or different halogen atom at one or more places)], lower alkoxy group (the group is And may be replaced by the same or different halogen atoms.), A cyano group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylsulfon
  • An alkylene oxide group, a heterocyclic ring (the group may be substituted by a halogen atom, an alkyl group, a trifluoromethyl group or a nitro group) or a condensed heterocyclic ring (the group is a halogen atom or a nitro group). May be substituted by.)
  • m represents an integer of 0 to 2
  • n represents 0 or 1.
  • a fungicide for agricultural and horticultural use containing the same as an active ingredient. .
  • the lower alkyl group is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropyl group.
  • the lower alkynyl group means a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include ethynyl, brovinyl, butynyl, 1-methyl-2-propynyl and the like. .
  • the cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group and the like.
  • the aralkyl group refers to an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyl group and a phenyl group.
  • the alkylene oxide group refers to an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, an oxylanyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydrovinylyl group. be able to.
  • preferred compounds are those in which R 1 is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 3 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group or a sec-butyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or A methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Q is an optionally substituted phenyl group
  • m is an integer of 0 or 1
  • n is 0, Z 1 Z 2 and Z. Is an oxygen atom or a sulfur atom, and the amino acid is an L-form.
  • Table 12 shows, but is not limited to these.
  • the compound number will be referred to in the following description.
  • 46 1, 462, 464, 467, 470, 471, 472, 475 are DL amino acids
  • Compound 109 is D amino acids
  • Compounds 233, 234, 235 are D amino acids
  • Compounds 483-501, 504, 505, 510-518, 521, 522 are L-Val-DL—A la
  • compounds 502, 503, 508, 509, 519, 525 are L—Val—D—A la
  • compound 520 is L-Va1-L-A1a
  • compound 506, 523 is L-lie-D-Ala
  • compound 526 is L-Va1-G1y
  • compound 507, 524 is (2 S) —Ptyryl— D—A 1 a.
  • R 1 — 0— C-NH-CH-C-NH-CH-CH 2 -0—Q is also 2
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced, for example, according to the following production method. Manufacturing method A
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by converting an amino acid derivative represented by the general formula (IX) or a derivative thereof having an activated propyloxyl group into a compound represented by the general formula (X) in the presence of a catalyst and / or a base, if necessary Can be produced by reacting
  • the derivative in which the carboxyl group of the amino acid derivative represented by the general formula [IX] is activated includes, for example, acid halides such as acid chlorides, and the like.
  • Activated esters such as anhydrides, p-nitrophenyl esters, 2-tetrahydroviranyl esters, and 2-pyridyl esters, and the like.
  • Derivatives in which the carboxyl group of these amino acid derivatives has been activated can be obtained by known methods [ For example, Methodender 'Orenischen Chemie', Vol. 15, No. 2, page 2 et seq .; Görg.
  • This reaction can also be carried out using a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, carbodildimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium chloride.
  • a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, carbodildimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium chloride.
  • solvents may be any solvents that do not inhibit the reaction, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, rigoin, benzene, toluene, Hydrocarbons such as xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, carbon benzene, and dichlorobenzene, getyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, Ethers such as drofuran and dioxane; ketones such as acetone, methylethylketone, methylisopropylketone and methylisobutylketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; acetonitrile, propionitrile and benzonitrile Two And non-prot
  • the base includes all commonly used in this type of reaction.
  • alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide
  • sodium carbonate such as sodium hydroxide, carbonate hydroxide and the like.
  • Alkali metal bicarbonates such as lithium metal carbonates, sodium hydrogencarbonate and hydrogen carbonate carbonate, as well as triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, pyridin and N-methylmorpholine , N-methylbiperidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendase-7-ene (DBU) And tertiary amines such as triethylamine, pyridine and ⁇ -methylbiperidine. It is.
  • the catalyst examples include 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole, dimethylformamide and the like.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of 75 to 100 ° C, preferably -60 ° (: to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 20 hours.
  • the compound [IX] used as a raw material is prepared by a generally known method (for example, Methoden Der Organischen Chemie), Vol. No. 2, pp. 2; Görg. Cieme-Ferrak, Georg Thierne e Ver 1 ag S tuttgart (1974); Chemistry, Abbino, Amino Chemistryofthe Am ino Acids, Volume 2, p. 891; John Wiley & Sons, New York (1964) It can be manufactured by the method described in Journal of the American Chemical Society (Journa 1 of the American Chemicalsociety), Vol. 79, p. 4686 (1957), etc.
  • Compound (X) can be produced in various ways, but For example, the method described in JP-A-63-146876, Tetrahedron Letters, p. 21, (1973); the method described in JP-A-5-271206, It can be manufactured according to it.
  • the compound of the present invention [I] can be prepared by reacting the compound represented by the general formula [XI] with an amine represented by the general formula [XII] or a salt thereof in the presence of a base, if necessary. It can be produced by reacting with an organic acid salt such as an inorganic acid salt or a tosylate salt.
  • This reaction is generally carried out in a solvent, but usable solvents do not inhibit the reaction (for example, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, rigoin, benzene , Toluene, xylene, etc., halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc., getyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether , Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methylethylketone, methylisoprovirketone, methylisobutylketone, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Cetonitrile, propionitol, benzonitrile, etc.
  • the base includes all commonly used in this type of reaction.
  • hydroxyl Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylated limes
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide
  • sodium hydride and alkaline metal hydroxides such as carbonated lime, carbonates
  • Metal bicarbonates such as lithium and hydrogen bicarbonate, as well as triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, pyridine, N-methylbiperidine, 1,5-diazabicyclo [
  • Organic bases such as 4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indesen-7-ene (DBU).
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of 20 ° C to 100 ° C, preferably in the range of 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours.
  • the starting compound (XII) is a novel substance.
  • the compound (I) synthesized by the method of Production Method A can be used to remove the amino acid protecting group of an amino acid from the carboxylic acid ester of the compound (I).
  • N-tert-Butoxycarbonyl 1 L-valine 1. Dissolve 1 lg in 4 Om 1 of dichloromethane, add 0.5 g of N-methylbiperidine at 120 ° C, stir for 10 minutes, then add 140 ° C Then, 0.7 g of isobutyl chloroformate was added thereto, and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 1 g of 1-methyl-2- (4-nitrophenoxy) ethylamine at -60 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order.
  • N-isopropoxycarbonyl L-monophosphate 2.5 g was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and 1.2 g of N-methylbiperidine was added at 120 ° C., followed by stirring for 10 minutes. Further, 1.7 g of isobutyl chloroformate was added, followed by stirring at 120 ° C for 1 hour. 2.2 g of 2- (4-trophenoxy) -1-methylethylamine was added to the mixture at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order.
  • N-cyclohexylcarbonyl-2-L-valin 2.O g was dissolved in 15 Om 1 of dichloromethane, and 0.8 g of N-methylbiperidine was added at ⁇ 20 ° C., followed by stirring for 10 minutes. Further, after adding 1.1 g of isobutyl chloroformate, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. 1.5 g of 2- (4-cyanophenoxy) -11-methylethylamine was added to the mixture at 160 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order.
  • N-Phenoxycarbonyl L-Valin 4 Dissolve Og in 80 ml of dichloromethane. 1.6 g of N-methylpiperidine was added at C, and the mixture was stirred for 15 minutes. After 2.2 g of isobutyl chloroformate was further added, the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. To this mixture was added 3.5 g of 1-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) ethylamine at 60 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain 1.2 g (yield: 75%) of the target substance as a yellow candy substance.
  • N ⁇ -[2- (4-cyanophenoxy) -1-methylethyl]-L-valinamide (1.4 g) is suspended in dichloromethane (40 ml) and N-methylmorpholine 0.5 at 115 ° C. g, then 0.9 g of phenyl chlorodithioformate. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.4 g (yield 66%) of the target compound as a yellow candy.
  • N 1- [2- (4-cyanophenoxy) -1-1-methylethyl) 0.5 g of 1-L-phenylamide are suspended in 30 ml of dichloromethane, and 0.2 g of N-methylmorpholine is added to the suspension. Then, 0.2 g of propargyl chloroformate was added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain 0.5 g of the desired product as a white powder.
  • N 1 - [1 one methyl one 2 — (4-2-Trophenoxy) ethyl] 0.9 L of 1 L-phosphoramide is suspended in 50 ml of dichloromethane, and at 15 ° C 0.3 g of N-methylmorpholine and then chlorothioformic acid 0.4 g of ethyl was added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water.
  • N 1- [2- (4-cyanophenoxy) 1 -methylethyl] L Norvalin amide (1.4 g) is suspended in dichloromethane (40 ml), and 0.5 g of N-methylmorpholine is added at 15 ° C. 0.8 g of phenyl formate were added. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.1 g (yield 57%) of the target compound as colorless plate-like crystals.
  • N-tert-butoxycarbonyl L-valine was dissolved in 100 ml of dichloromethane, 2.0 g of N-methylbiperidine was added at 120 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes. Further, 2.7 g of isobutyl chloroformate was added at 140 ° C., and the mixture was stirred at 120 V for 1 hour. One hundred to this mixture. C was used to add 2- (3-chloromethyl-5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -1-methylethylamine 1.5 and stirred at room temperature for 20 hours.
  • N-tert-butoxycarbonyl L-Varilu N- (4-chlorophenyl) -N-methyl-DL-alanineamide (Compound No. 490) N-tert-butoxycarbonyl-L-valine 2. 0 g was dissolved in 40 ml of dichloromethane, 0.9 g of N-methylbiperidine was added at 120 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes. After 1.3 g of isobutyl chloroformate was further added, the mixture was stirred at -20 for 1 hour. One to this mixture 60.
  • N 1- (4-chlorophenyl) -N 1 -methyl-DL-alaninamide 2.O g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the dichloromethane layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane 1 was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were washed with isopropyl ether to give 3.4 g (yield 87%) of the target compound as colorless needle crystals.
  • the fungicide for agricultural and horticultural use of the present invention comprises an amino acid amide derivative represented by the general formula [I] as an active ingredient.
  • the active ingredient can be used in an appropriate dosage form according to the purpose. Normally, the active ingredient is diluted with an inert liquid or solid carrier, and if necessary, a surfactant or the like can be added to the active ingredient, and used in the form of powders, wettable powders, emulsions, granules and the like.
  • Suitable carriers include, for example, solid carriers such as talc, bentonite, clay, clay, diatomaceous earth, white carbon, vermiculite, slaked lime, silica sand, ammonium sulfate, and urea, isopropyl alcohol, xylene, cyclohexanone, and methyl naphthalene. And the like.
  • surfactants and dispersants include dinaphthyl methanesulfonate, alcohol sulfate, alkylaryl sulfonate, lignin sulfonate, polyoxyethylene glycol ether, and polyoxyethylene alkylaryl.
  • the auxiliary include carboxymethylcellulose and the like. These preparations are diluted to an appropriate concentration and sprayed or applied directly.
  • the agricultural and horticultural fungicide of the present invention can be used for seed treatment, foliage application, soil application or surface application.
  • the compounding ratio of the active ingredient is appropriately selected according to need, but it is 0.1 to 20% (weight) for powders and granules, and 5 to 80% (weight) for emulsions and wettable powders. ) Is appropriate.
  • the application rate of the agricultural and horticultural fungicide of the present invention varies depending on the type of the compound used, the target disease, the tendency to occur, the degree of damage, the environmental conditions, the dosage form used, and the like.
  • the active ingredient may be appropriately selected from the range of 0.1 g to 5 kg, preferably 1 g to 1 kg per 10 ares.
  • a liquid form such as an emulsion and a wettable powder, it may be appropriately selected from the range of 0.1 ppm to 10 pm, preferably 100 to 3 pmpm.
  • the compound according to the present invention may be a plant disease caused by fungi belonging to algal fungi (Ooraycetes), ascomycetes (Ascomycetes) ⁇ incomplete fungi (Deuteromycetes), basidiomycetes (Basidiomycetes) and other pathogenic fungi according to the above-mentioned application forms. Can be controlled. Next, specific bacterial names are given as non-limiting examples.
  • Pseudoperonospora (Pseudoperonospora) genus, for example, cucumber; Hei (Pseudoperonospora cubensis) ⁇ Phytophthora (eg, Phytophthora infestans), Plasmopara (Plasmopara) For example, grape downy mildew (Plasmopara viticola).
  • the compound of the present invention may be mixed with other fungicides, insecticides, herbicides, plant growth regulators, fertilizers, and the like, if necessary.
  • the formulation method will be specifically described with reference to typical examples of the agricultural and horticultural fungicides of the present invention. In the following description,% indicates weight percentage.
  • Formulation Example 2 wettable powder 50% of the compound (16), 45% of diatomaceous earth, 2% of sodium dinaphthylmethanedisulfonate and 3% of sodium ligninsulfonate were uniformly mixed and pulverized to obtain a wettable powder.
  • An emulsion was prepared by uniformly dissolving 30% of the compound (19), 20% of cyclohexanone, 11% of polyoxyethylene alkylaryl ether, 4% of calcium alkylbenzenesulfonate and 35% of methyl naphthalene.
  • the agricultural and horticultural fungicide of the present invention has a high protective effect against cucumber downy mildew, tomato late blight, and grape downy mildew, and is also effective against potato late blight. Also, by treating the fungicide for agricultural and horticultural use of the present invention after the pathogenic fungi enter the plant, an excellent control effect can be exhibited. In addition, it also has the characteristics that it does not cause phytotoxicity to crops, and has excellent osmotic migration, residual effect, and rain resistance.
  • the comparative drug X and the comparative drug Y used were compounds described as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals in the specification of Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-89696, and were prepared in the same manner as the test compounds. Used.
  • Test example 1 Cucumber and disease prevention effect test
  • Cucumber seeds (variety: Sagami Hanjiro) in each of 9 cm x 9 cm polyvinyl chloride pots 10 seeds were sowed and grown in a greenhouse for 7 days.
  • a wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with water to a concentration of 500 ppm with an active ingredient, and sprayed with 10 ml per pot of a seedling of Cucurbita with developed cotyledons. After air-drying, a conidia suspension of cucumber and Pseudoperonospora cubensis was spray-inoculated and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. After that, they were transferred to a greenhouse, and 7 days after the inoculation, the disease area of the entire pot was investigated and evaluated according to the criteria shown in Table 15. The results are shown in Table 16.
  • Test example 4 Grape downy mildew prevention effect test
  • Grape seedlings (cultivar: Kyoho) cut and grown in unglazed pots with a diameter of 12 cm were pruned and grown in a greenhouse.
  • the wettable powder prepared according to Formulation Example 2 was diluted with the active ingredient to 500 ppm by water, and sprayed onto the bud seedlings spread on 4 to 5 leaves at 20 ml per pot.
  • a conidia suspension of grape downy mildew (Plasmopara viticola) was spray-inoculated and immediately placed in a moist chamber at 22 ° C for 24 hours. Then, they were transferred to a greenhouse to cause disease, and 7 days after the inoculation, they were placed again in a moist room at 22 ° C for 24 hours to form conidia.
  • the diseased rice with conidia formed on each leaf was examined, and the disease index was determined based on the criteria in Table 18. The degree of damage was calculated from this disease index and formula (1), and the control value was calculated from formula (2). The results are shown in Table 20. 20
  • Compound control value Compound control value Compound control value No. (%) No. (%) No. (%)

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Description

明 細 書
アミノ酸アミ ド誘導体、 農園芸用殺菌剤及び製造法
[技術分野]
本発明は、 アミノ酸アミ ド誘導体これを有効成分として含有する農園芸用殺菌 剤及び製造法に関するものである。
[背景技術]
これまでアミノ酸アミ ド誘導体は、 特開昭 5 6 - 8 3 5 2号公報明細書、 特開 昭 6 2— 8 9 6 9 6号公報明細書において医薬合成中間体として開示されている が、 有用性については知られていない。 一方、 アミノ酸アミ ド誘導体が有害生物 防除剤として有用であることは、 特開平 3— 5 4 5 1号公報明細書、 特開平 3—
1 5 3 6 5 7号公報明細書、 特開平 4 - 2 3 0 6 5 2号公報明細書、 特開平 4 -
2 3 0 6 5 3号公報明細書、 特開平 4 - 2 8 3 5R I 5 4号公報明細書、 特開平 4一
4
3 0 8 5 0 7号公報明細書、 特開平 4 - 3 3 8 3 7 2R 1号公報明細書において開示
6
されている。 しかしながら、 これらの公報明細書に記載された化合物は、 本発明 化合物のアミノ酸アミ ド誘導体とは異なる。
[発明の開示]
本発明者らは、 アミノ酸アミ ド誘導体について種々合成し、 その生理活性につ いて検討したところ、 本発明化合物が幅広い殺菌スぺク トラムを有し、 特にキュ ウリベと病、 ブドウべと病、 トマト疫病に対し極めて優れた殺菌活性を有すると ともに有用作物に対してなんら害を及ぼさないことを見い出し、 本発明を完成し たものである。
本発明は一般式 〔I〕
2
〇 R 3 R ! R
Rし Z 1 - C一 NH— CH— C— NH - C一（C) m (?)n - Q
R R 8
[I]
(式中、 R 1は低級アルキル基 .（該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 了 ルコキシ基またはシァノ基により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基 （該基は、 メチル基またはハ ロゲン原子により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 シクロアルキルアルキ ル基、 シクロアルケニル基、 アルキレンォキシ ド基、 ァラルキル基 （該基は、 同 一または相異なるメチル基、 シァノ基または二トロ基により 1ケ所以上置換され ていてもよい。 ） 、 フエニル基 [該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 低 級アルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子により置換されてもよ い。 ) 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子により置 換されてもよい。 ） 、 シァノ基またはニトロ基で 1ケ所以上置換されていてもよ い。 ] または複素環を示し、 R はェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 アルケニル基、 シ クロアルキル基、 フヱニル基 （該基は、 ハロゲン原子により 1 ケ所以上置換され ていてもよい。 ） を示し、 R 3は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 4は 水素原子、 低級アルキル基またはシァノ基を示し、 R J、 R O及び R ' は同一も しくは相異なり、 水素原子または低級アルキル基を示し、 R 8は水素原子、 低級 アルキル基、 ァラルキル基、 フヱニル基、 アルコキシカルボニル基またはシァノ 基を示し、 Z 1及び Z 2は同一もしくは相異なり、 酸素原子または硫黄原子を示 し、 Z 3は酸素原子、 硫黄原子、 基 N— R 1 0 (R 1 0は水素原子、 メチル基、 メチルカルボニル基、 フエニルカルボニル基、 メ トキシカルボニル基またはメ ト キシメチル基を示す。 ） 、 スルフィニル基、 スルホニル基、 基 C O O、 基 C O N R 1 1 ( R 1 1は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Qは フエニル基 〔該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 低級アルキル基 （該基 は、 同一または相異なるハロゲン原子により 1 ケ所以上置換されていてもよ い。 ） 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子により置 換されていてもよい。 ） 、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルコキシカルボニル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルフィニル基、 メチルチオ基 （該基は、 ハロゲン 原子により置換されていてもよい。 ） 、 ジメチルァミノ基、 フエニルスルホニル 基、 ァシル基またはフヱニル基により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 〕 、 ァ ルキレンォキシ ド基、 複素環 （該基は、 ハロゲン原子、 アルキル基、 トリフルォ ロメチル基またはニ トロ基により置換されていてもよい。 ） または縮合複素環 (該基は、 ハロゲン原子またはニトロ基により置換されていてもよい。 ） を示 し、 mは 0 ~ 2の整数を示し、 nは 0または 1を示す。 } で表されるアミノ酸ァ ミ ド誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤である。 .
尚、 本明細書において用いられる用語の定義を以下に示す。
低級アルキル基とは、 炭素数が 1 ~ 6の直鎮または分岐鎮のアルキル基を示 し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n— ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチ ル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 2 , 2 ージメチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 n—へキシル基等を例示することができる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示す。 低級アルケニル基とは、 炭素数が 2〜6の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を 示し、 具体的には、 ビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロ ぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一メチル— 1 一プロぺニル基、 2—メチルプロぺニル基、 1—ェチルビ二ル基等を例示するこ とができる。
低級アルキニル基とは、 炭素数が 2〜 6の直鎮または分岐鎖のアルキニル基を 示し、 具体的には、 ェチニル、 ブロビニル、 プチニル、 1ーメチルー 2—プロピ 二ル基等を例示することができる。
シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を示し、 具体的に は、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基等を例示することができる。
シクロアルケニル基とは、 炭素数 4〜8のシクロアルケ二ル基を示し、 具体的 には、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロへ プチ二ル基等を例示することができる。
ァラルキル基とは、 炭素数 7 ~ 8のァラルキル基を示し、 具体的には、 ベンジ ル基、 フヱネチル基等を例示することができる。
アルキレンォキシ ド基とは、 炭素数 2 ~ 6のアルキレンォキシ ド基を示し、 具 体的には、 ォキシラニル基、 ォキセタニル基、 テ トラヒ ドロフラニル基、 テ 卜ラ ヒドロビラ二ル基等を例示することができる。 一般式 〔I〕 において、 好ましい化合物としては、 R 1が炭素数 2〜 6の直鎮 または分岐鎖アルキル基、 炭素数 3の直鎖または分岐鎖アルケニル基、 炭素数 5 〜6のシクロアルキル基または置換されていてもよいフヱニル基であり、 R 2が ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基または s e c—ブチル基であり、 R 3が水素原子またはメチル基であり、 R 4が水素原子またはメチル基であり、 R 5が水素原子またはメチル基であり、 R 6が水素原子またはメチル基であり、 Qが置換されていてもよいフエニル基であり、 mが 0または 1の整数であり、 n が 0であり、 Z 1 Z 2及び Z。が酸素原子または硫黄原子であって、 アミノ酸 が L体であるものをあげることができる。
一般式 〔 I〕 で表される本発明化合物は、 分子内に 2つ以上の不斉炭素原子を 有するものもあり、 それらの化合物は、 適切な方法で分割できる種々のジァステ レオマ一及びェナンチォマ一から成り立つていることから、 純粋な個々のジァス テレオマー及びェナンチォマー並びにそれらの混合物が本発明化合物に含まれ 次に、 一般式 〔 I〕 で表される本発明化合物の代表的な具体例を第 1表〜第
1 2表に示すが、 これらに限られるものではない。 なお、 化合物番号は以後の記 載において参照される。
第 1表〜第 1 2表において化合物 1 08、 433、 456、 459、 460、
46 1、 462、 464、 467、 470、 47 1、 472、 475はアミノ酸 が DL体、 化合物 1 0 9はアミノ酸が D体、 化合物 2 33、 2 34、 2 3 5、
23 6、 237、 238、 4 25、 426、 427は酸部分が （ 2 S ) -酪酸、 その他の化合物はアミノ酸が L体である。 化合物 （33、 345、 346 ) 、 化 合物 （ 1 07、 1 1 6、 1 1 7) 、 化合物 （1 35、 3 95、 396 ) 、 化合物
(2 28、 4 1 4、 4 1 5) 、 化合物 （4 52、 4 53、 454 ) はそれぞれ対 応するジァステレオマー混合物及び対応する個々のジァステレオマーである。 化 合物 （ 26、 27) 、 化合物 （45、 35 6 ) 、 化合物 （ 33 5、 33 6 ) 、 ィヒ 合物 （397、 40 1) 、 化合物 （409、 4 1 0) はそれぞれ対応するジァス テレオマー混合物及び対応するどちらか一方のジァステレオマーである。 尚、 化 合物 1 08は 4種の異性体の混合物であり、 化合物 43 3は 2種の異性体の混合 物である。 化合物 483〜501、 504、 505、 510〜 518、 521、 522は L一 Va l - DL— A l a、 化合物 502、 503、 508、 509、 5 1 9、 525は L— V a l— D— A l a、 化合物 520は L一 Va 1 - L - A 1 a、 化合物 506、 523は L— l i e - D— A l a、 化合物 526は L一 V a 1— G 1 y、 化合物 507、 524は （ 2 S ) —プチリル— D— A 1 aであ る。
本明細書における表中の次の表記はそれぞれ該当する基を表す。
C 3H7- i ： イソプロピル基 C 4 H 0— t ： t e r t—ブチル基
C 4 H n - s ： s e c一ブチル基 C 4 H 9— i ：ィソブチル基
第 1表
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第 1表 （続き）
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第 1表 （続き）
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震 _寸o/ld
CO
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第 1表 （続き）
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第 2表
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第 3表
O O II II
R1— 0— C一 NH - CH-C - NH - CH-CH2-0— Q も2
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第 4表
0 0
， Iに II ,
R1— 0— C一 NH-CH-C— NH-CH-ZJ— A
R2 R4
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5表 （続き）
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第 6¾
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8表
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9表
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1 0表
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第 1 1表
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1 2表
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一般式 〔 I〕 で示される本発明化合物は、 例えば以下に示す製造法に従って製 造することができる。 製造法 A
(反応式 1 )
0 R3 R5 R
I
R^Z -C-NH-CH-C-OH + NH2 - C -（C)m-Z (ひ n - Q
I 2
R R4 R6
[IX] [X]
R -Z -
Figure imgf000072_0001
[I]
(式中、 R 1丄、 R 2、 R 3 ° . R 4、 R 5、 R 6 R 7 R 8 Z Z 2 Z 3、 Q、 m及び nは前記と同じ意味を表す。 ）
本発明化合物 〔I〕 は、 一般式 〔I X〕 で表されるアミノ酸誘導体又はその力 ルポキシル基が活性化された誘導体を、 必要ならば触媒及び 又は塩基の存在下 に一般式 〔X〕 で表されるァミ ン類と反応させることにより製造することができ
本反応において一般式 〔I X〕 で表されるアミノ酸誘導体のカルボキシル基が 活性化された誘導体としては、 例えば酸塩化物等の酸ハロゲン化物、 一般式
〔 I X〕 で表されるアミ ノ酸誘導体 2分子が脱水縮合した酸無水物又は一般式 〔 I X〕 で表されるァミノ酸誘導体と他の酸や 0—アルキル炭酸等とで構成され る混合酸無水物、 p—ニトロフエニルエステル、 2—テトラヒ ドロビラニルエス テル、 2—ピリジルエステル等の活性化されたエステル類等があげられ、 これら アミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された誘導体は公知の方法 〔例えばメ トーデン ' デノレ ' ォルガ二ッシェ ン ' へミ 一 （Me t h o d e n d e r O r g a n i s c h e n C h em i e) 、 第 1 5巻、 第 2号、 2頁以後； ゲォ ルグ . チーメ ' フエノレラク ' スッッッガノレ卜 （ G e o r g T h i e rn e V e r l a g S t u t t g a r t ) (1 974年） ； へミ ツシェ ' ベリ ヒテ (C h em i s c h e B e r i c h t e) 、 第 38巻、 605頁 （1 905 年） ； ジ ャ ーナノレ ' ォブ · ジ ' アメ リ カ ン ' ケ ミ カル ' ソサイ エテ ィ (J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y) 、 第 74巻、 67 6頁 （ 1 9 52年） ； ジャーナル ' ォブ - ジ ' アメ リカン ' ケミカル ' ソサイエティ （J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n C h em i c a l S o c i e t y) 、 86巻、 1 839 頁 （1 964年） 等に記載の方法〕 に従い合成することができる。
また、 本反応は N， N' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボ二ルジィ ミダゾール、 2—クロ口— 1 , 3—ジメチルイ ミダゾリウムクロリ ド等の縮合剤 を用いて行うこともできる。
本反応は通常溶媒中で行われるが使用できる溶媒としては、 反応を阻害しない 溶媒であればよく、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油エーテル、 リグ口イン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類、 ジ クロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルエーテル、 エチレングリコールジメチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプロピルケ トン、 メチルイソプチルケトン等のケトン類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエス テル類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等の二ト リル類、 更にはジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 スルホラン等の非プロ 卜 ン性極性溶媒類及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いる ことができる。
塩基としては、 この型の反応に一般的に用いられる全てを含む。 例えば、 水酸 ィ匕ナ トリウム、 水酸化力リウ厶等のアル力リ金属水酸化物、 水酸化カルシウム等 のアル力リ土類金属水酸化物、 炭酸ナト リウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属 炭酸塩類、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属重炭酸塩 類、 更には 卜 リェチルァミ ン、 卜 リ メチルァミ ン、 ジメチルァ二リ ン、 ピリ ジ ン、 N—メチルモルホリ ン、 N—メチルビペリ ジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノ ン一 5—ェン （DBN) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ— 7 -ェン (D B U) 等の有機塩基類等があげられ、 好ましくは卜 リエチルァミ ン、 ピリ ジン、 τ—メチルビペリジン等の第三級ァミ ン類があげら れる。
触媒としては、 例えば 4ージメチルアミ ノ ピリ ジン、 1ーヒ ドロキシベンゾト リアゾール、 ジメチルホルムアミ ド等があげられる。 反応温度は一 75て〜 100°Cの範囲、 好ましくは— 60° (：〜 40°Cの範囲において行われる。 反応時 間は、 通常 1〜 20時間で目的を達せられる。
なお、 原料となる化合物 〔I X〕 は一般的に公知の方法 （例えばメ トーデン · デノレ ' オルガニ ッ シ ヱ ン ' へ ミ 一 （M e t h o d e n D e r O r g a n i s c h e n C h em i e) 、 第 15巻、 第 2号、 2頁以後；ゲォ ルグ . チーメ - フェルラク ' スッッッガル ト （G e o r g T h i e rn e V e r 1 a g S t u t t g a r t) (1 974年） ； ケミス ト リ一 'ォブ ' ジ ， アミ ノ ' ァシッズ （C h em i s t r y o f t h e Am i n o •Ac i d s) 、 第 2巻、 891頁； ジョン ' ウィ リー ' アン ド ' サンズ、 ニュー ヨーク （J o h n Wi l e y & S o n s, . Y. ) (1 964年） ； ジャーナル ·ォブ · ジ * ァメ リカン ' ケミカル · ソサイエティ （J o u r n a 1 o f t h e Ame r i c a n Ch em i c a l s o c i e t y) 、 79巻、 4686頁 （1 957年） 等に記載の方法） で製造することができ、 化 合物 〔X〕 も様々な製造方法が考えられるが例えば、 特開昭 63 - 146876 号公報明細書記載、 テ トラへ ドロ ン ' レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 21頁、 （1 973年） ；特開平 5— 271 206号公報明細 書記載の方法に準じて製造することができる。
製造法 B
(反応式 2 )
Figure imgf000075_0001
[XI] [XII]
.2 7
R3 R5
M— 0 R
R 1— Z 1— C一 NH— CH— C-NH- C-(C)m-Z3- (C) n— Q
2
R
[I]
{式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 Z 1 , Z 、 Z 3、 Q、 m及び nは前記と同じ意味を表し、 Yはハロゲン原子、 4, 6—ジメ チルピリ ミジニルチオ基、 基尺 1。。 (0) 0—または基— ON = C (C N) Ph 〔Phはフ 二ル基を示す。 〕 を表す。 }
R - 本発明化合物 〔I〕 は、 一般式 〔X I〕 で表される化合 4物を必要ならば塩基の 存在下に一般式 〔X I I〕 で表されるアミン類もしくはその塩 6酸塩等の無機酸塩 または卜シル酸塩等の有機酸塩と反応させることにより製造することができる。 本反応は通常溶媒中で行われるが使用できる溶媒としては、 反応を阻害しな (、 溶媒であれば良く、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油エーテル、 リグ口イン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類、 ジ クロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルェ一テル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類、 アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプロビルケ 卜ン、 メチルイソプチルケ 卜ン等のケ 卜ン類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエス テル類、 ァセ トニ 卜 リル、 プロピオ二 トリル、 ベンゾニト リル等の二卜リル類、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 スルホラン等の非プロ トン性極 性溶媒類、 水及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いるこ とができる。
塩基としては、 この型の反応に一般的に用いられる全てを含む。 例えば、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物、 水酸化カルシウム等 のアル力リ土類金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属 炭酸塩類、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素力リウム等のアル力リ金属重炭酸塩 類、 更にはトリェチルァミ ン、 ト リメチルァミ ン、 ジメチルァニリ ン、 N—メチ ルモルホリ ン、 ピリ ジン、 N—メチルビペリ ジン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノ ン一 5—ェン （DBN) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ— 7—ェン （DBU) 等の有機塩基類等があげられ、 好ましくは卜 リエチルァミ ン、 ピリジン、 N—メチルビペリジン等の第三級ァミ ン類があげら れる。 反応温度は一 20°C〜100°Cの範囲、 好ましくは 0°C〜40°Cの範囲に おいて行われる。 反応時間は、 通常 30分〜 20時間で目的を達せられる。 なお原料となる化合物 〔X I I〕 は新規物質であり、 例えば製造法 Aの方法で 合成された化合物 〔I〕 の力ルバミ ン酸エステル類を、 アミノ酸のァミノ保護基 を除去する一般的に公知の方法、 例えば接触還元や液体フッ化水素、 スルホン酸 類、 塩化水素、 臭化水素、 ギ酸などの酸で処理することにより製造することがで きる。 次に、 一般式 〔X〕 および 〔X I I〕 で示される本発明化合物の新規な中 間体であるアミノ酸ァミ ド誘導体の合成例を参考例として記載する。
参考例 1 2 - (4一シァノフヱノキシ） 一 1ーメチルェチルァミ ン （中間体番 号 1) の製造
4—シァノフエノキシアセ トン 66. 5 gをメタノール 1 500m lに溶解 し、 酢酸アンモニゥム 293 gおよびシァノ水素化ホウ素ナト リウム 1 6. 7 g を加え、 室温で 30時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮後、 濃塩酸で酸性 にし、 ジェチルエーテル 500 m 1 と水 300 m Iを加えて抽出した。 得られた 水層を 5 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性にし、 ジェチルエーテル 1 000m lで抽出後、 水洗した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧 下にジェチルエーテルを留去した。 得られた残渣から減圧蒸留により目的物 1 3. 0 g (収率 19 %) を得た。 沸点： 1 32 °CZ 0. 26mmH g
参考例 2 2 - (4一クロロー 2—メチルフヱノキシ） 一 1一メチルェチルアミ ン （中間体番号 2) の製造
( 4一 ク ロロー 2—メ チノレフ ニ ノ キシ） ァセ ト ン 3 1 gをメ タ ノ ール 700m lに溶解し、 酢酸アンモニゥム 120 gおよびシァノ水素化ホウ素ナ卜 リウム 9. 8 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮 後、 濃塩酸 180m 1と水 100m 1を加え、 1時間撹拌しさらにジェチルエー テル 300m lを加え抽出した。 得られた水層を 5%水酸化ナトリウム水溶液で アルカリ性にし、 酢酸ェチル 500m lで抽出後、 水洗した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に酢酸ェチルを留去した。 得られた油状物質より 低沸点物を除き目的物 25 g (収率 81 %) を得た。 屈折率： 1. 5360 参考例 3 2 - (4—クロロフエノキシ） 一 1一メチルプロピルアミ ン （中間体 番号 3) の製造
3— （4ークロロフヱノキシ） 一 2—ブタノン 2 l gをメタノール 500m l に溶解し、 酢酸アンモニゥ厶 82 gおよびシァノ水素化ホウ素ナト リウム 6. 7 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮後、 濃塩酸 18 Om 1と水 10 Om 1を加え、 ジェチェルエーテル 300m lを加え抽出を 行った。 得られた水層を 5%水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にし、 酢酸ェ チル 50 Om 1で抽出後、 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に酢酸ェチルを留去した。 得られた油状物質より低沸点物を除き目的物 18 g (収率 86 %) を得た。 屈折率： 1. 5360
参考例 4 1ーメチルー 2— （2—メチルフエノキシ） ェチルァミ ン （中間体番 号 4) の製造
2— （2—メチルフエノキシ） アセ トンォキシム 0—メチルエーテル 36 gを ジメ トキシエタン 150 m 1に溶解し、 室温で水素化ホウ素ナトリウム 1 3 gの ジメ トキシェタン 500m lの懸濁液に滴下した。 室温で 1 5分間撹拌後、 三フ ッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 66 gのジメ トキシェタン 100m lを室温で 滴下した。 さらに室温で 30分間撹拌後、 3時間加熱還流し、 放冷後、 1 0%塩 酸で酸性とした。 ジメ 卜キシェタン層を濃縮して水層と合わせ炭酸ナ ト リウムで アルカリ性とし、 ジクロロメタンで抽出後、 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣から減圧蒸 留によ り 目的物 6. 4 g (収率 2 1 % ) を得た。 沸点 ： 6 5て. / 0. 08 mmH g 参考例 5 2— （4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチルァミ ン （中間体番 号 1) の製造
6 0 %水素化ナ トリウム 2 9. 3 gおよび N， N-ジメチルホルムアミ ド 300m lの混合物に、 氷冷下で 2—アミノ一 1一プロパノール 50. 0 gを撹 拌下滴下した。 反応混合物を氷冷下 30分間撹拌した後、 この混合物に氷冷下 4 —プロモベンゾニトリノレ 1 2 1. 2 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液を撹 拌下ゆつく りと滴下した。 この混合物を室温で 20時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水洗した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣から減圧蒸 留により目的物 4 8. 0 g (収率 4 1 °/6) を得た。 沸点 ： 1 3 2 °CZ 0. 26 mmH
参考例 6 (一） 一 2— (4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチルァミ ン (中間体番号 5) の製造
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1 4. 0 gおよび N, N—ジメチルホルムア ミ ド
200m lの混合物に、 5。Cから 1 0。Cで R— (—） 一 2—アミ ノー 1—プロノ、0 ノール 25. 0 gを撹拌下滴下した。 反応混合物を 30分間撹拌した後、 この混 合物に同温度で 4一クロ口べンゾニトリル 45. 0 gの N， N—ジメチルホルム アミ ド溶液を撹拌下ゆっく りと滴下した。 この混合物を室温下 2 0時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣から減圧 蒸留により目的物 33. 0 g (収率 56 %) を得た。 沸点： 60〜 6 6て/ 0 · 08mmHg、 [a] D 2 0 - 1 5. 7° (C 1. 0 C H 30 H )
参考例 7 1ーメチルー 2し （2—ピリ ミ ジルォキシ） ェチルァミ ン （中間体番 号 6) の製造
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1 · 3 gおよび N， N—ジメ チルホルムア ミ ド
30m lの混合物に、 室温で 2—アミノー 1—プロパノール 2. 0 gを撹拌下滴 下した。 反応混合物を 3 0分間撹拌した後、 2—クロ口ピリ ミ ジン 3. 7 gの
N， N—ジメチルホルムアミ ド¾液を滴下した。 この混合物を 1 00 °Cで 2時間 撹拌した。 反応終了後、 反応液を冷却し固形物を濾別した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し目的物 2. 1 g (収率 50%) を得た。 屈折率： 1. 5481
参考例 8 1一メチル一2— （4一ピリジルォキシ） ェチルァミ ン （中間体番号 7) の製造
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 4. 0 gおよび N， N—ジメチルホルムア ミ ド 50m lの混合物に、 5°C〜 10°Cで 2—アミ ノー 1—プロパノール 6. 2 gを 撹拌下に滴下した。 反応混合物を 30分間撹拌した後、 4—クロ口ピリジン塩酸 塩 1 2. 5 gを撹拌下少しずつ加えた。 この混合物を室温下に 20時 撹拌し た。 反応終了後、 固形物を瀘別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精製し目的物 3. 8 g (収率 30%) を得 た。 屈折率： 1. 5469
. 参考例 1~8と同様の操作を行い、 得られた中間体 〔X〕 の具体例を第 13表 に示す。
第 1 3表
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
参考例 9 塩酸 N 1— [2 - (4ーシァノ フエノキシ） 一 1ーメチルェチル] ― L一バリ ンアミ ド （中間体番号 23) の製造 N 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1— [2 - (4一シァノフエノキ シ） 一 1ーメチルェチル] 一 L—ノ 'リ ンア ミ ド 3. 7 gをジクロロメ タ ン 100m lに溶解し、 室温で塩化水素ガスを 1時間導入した。 反応終了後、 減圧 下にジクロロメ夕ンを留去し、 得られた粗結晶をァセ卜ンで洗浄して目的物 3. 1 g (収率 100%) を得た。 融点： 59 - 63。C
参考例 10 N 1 - [2— (4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L 一イソロイシンアミ ド （中間体番号 24) の製造
N 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1— [ 2 - (4ーシァノフヱノキ シ） 一 1ーメチルェチル] 一 L—イソロイシンアミ ド 1 5. 0 gをジクロ口メタ ン 300m 1に溶解し、 室温で塩化水素ガスを, 1時間導入した。 反応終了後、 減 圧下にジクロロメタンを留去し、 得られた粗結晶に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 20 Om 1およびジクロロメタン 20 Om 1を加え、 30分間撹拌した。 ジク ロロメタンで抽出し、 有機層を水洗した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥 し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた粗結晶をアセトンで洗浄して 目的物 10. 0 g (収率 90%) を得た。 融点： 64— 67 °C
参考例 9、 10と同様の操作を行い、 得られた中間体 〔X I I〕 の具体例を第 14表に示す。
第 1 4表
L O
* II
NH,-CH-C- -NH-CH-CH2-0-Q
R2 CH,
Figure imgf000082_0001
[発明を実施するための最良の形態]
次に実施例をあげて本発明化合物の製造法並びに製剤法、 用途を具体的に説明 する。
製造例 1 N 2— t e r t —ブトキシカルボ二ルー N 1 — [ 1 —メチルー 2— (4一二トロフヱノキシ） ェチル] — L—バリ ンアミ ド （化合物番号 1 6) の製
N— t e r t —ブトキシカルボニル一 Lーバリ ン 1. l gをジクロロメタン 4 Om 1に溶解し、 一 2 0°Cで N-メチルビペリジン 0. 5 gを加え、 1 0分間 撹拌した後、 一 4 0°Cでクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加え、 一 2 0°Cで 1時 間撹拌した。 この混合物へ 1 —メチルー 2— （4一二トロフエノキシ） ェチルァ ミン 1 gを— 6 0°Cで加えた後、 室温下 1 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 黄色粉末の目的 物 0. 7 g (収率 5 5 %) を得た（
製製造造例例 22 NN 11 -- [[22 -— （(44 -—シシ'ァノフエノキシ） 一 1 ーメチルェチル） 一 N 一イソプロぺニルォキシカルボ二ルー Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 7 7) の製 塩酸 N 1— [2— (4—シァノフエノキシ） 一 1 -メチルェチル] — L一バリ ンアミ ド 0. 9 gをジクロロメタン 5 0m l に懸濁させ、 一 1 5°Cで N—メチル モルホリン 0. 6 g、 次にクロロギ酸イソプロぺニル 0. 4 gを加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し無色拉状結晶の目的 物 0. 2 3 g (収率 1 3 %) を得た。
製造例 3 N 1 - [2— (4—シァノフエノキシ） 一 1 ーメチルェチル] — N— ーフヱノキシカルボ二ルー L—パリ ンアミ ド （化合物番号 1 0 7) の製造
N—フエノキシカルボ二ルー Lーノくリ ン 3 gをジクロロメタン 5 0m l に溶解 し、 一 2 0°Cで N—メチルビペリ ジン 1. 3 gを加え、 1 0分間撹拌した。 さら に一 40°Cでクロロギ酸イソブチル 1 · 7 gを加えた後、 一 20°Cで 1時間撹拌 した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4一シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチ ルァミン 2. 2 gを加え、 さらに室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色粉末の目的 物 1. 1 g (収率 22%) を得た。
製造例 4 N — t e r t—ブトキシカルポ二ルー N 1— [2— （4ーシァノフ エノキシ） 一 1 —メチルェチル] 一 L一イ ソロイシンア ミ ド （化合物番号 228) の製造
N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー L一イソロイシン 3 gをジクロロメタン 60m lに溶解し、 一 20 °Cで N—メチルピぺリジン 1. 3 gを加え、 10分間 撹拌した。 さらに、 一 40 °Cでクロロギ酸イソブチル 1. 8 gを加えた後、 一 20 °Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ— 60°Cで 2— （4ーシァノフヱノキ シ） 一 1ーメチルェチルァミン 2. 3 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順 で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下にジクロロメタンを 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色 粉末の目的物 0. 6 g (収率 12%) を得た。
製造例 5 N 2— t e r t—ブトキシカルボニル— N 1 - (2 -フヱニルチオェ チル） 一 L一パリ ンアミ ド （化合物番号 551) の製造
N - t e r t—ブトキシカルボ二ルー L一バリ ン 2. 1 gをジクロロメタン 40m lに溶解し、 一 20てで N—メチルビペリジン 1 gを加え、 1 0分間撹拌 した。 さらにクロロギ酸ィソブチル 1. 3 gを加えた後、 一 20てで 1時間撹拌 した。 この混合物へ一 60°Cで 2—フエ二ルチオェチルァミ ン 1 · 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸 水素ナ卜リゥム水溶液、 '水の順で洗净した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一で精製し、 淡黄色拉状結晶の目的物 0. 4 g (収率 12%) を 得た。
製造例 6 N 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1 — [1一メチル一 2— (4 トロフヱノキシ） プロピル] — L—バリ ンァミ ド （化合物番号 606) の製造
N - t e r t一ブ トキシカルボ二ルー L— 'リ ン 1 gをジク ロロメ タ ン 4 Om 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 5 gを加え、 15分間 撹拌した。 さらに- 40°Cでクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加えた後、 一 20 °Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 1 -メチル— 2— （4 トロフ ヱノキシ） プロピルアミン 1 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ で精製し、 黄色粘 稠液体の目的物 1. 1 g (収率 56%) を得た。
製造例 7 N 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 N 1 — [2— （3, 5—ジメ トキシフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 Lーバリ ンア ミ ド （化合物番号 22) の製造
N - t e r t一ブトキシカルボ二ルー L— リ ン 1. O gをジクロロメタン 100m 1に溶解し 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 5 gを加え、 1 0分 間撹拌した後、 一 40°Cでクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加え、 一 20°Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ 2— (3, 5—シァノフヱノキシ） 一 1—メチルァ ミン 1 gを— 60°Cで加えた後、 室温下 15時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた粗結晶をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色粉末の目的 物 1. 3 g (収率 64 %) を得た。
製瀵例 8 N 2— t e r t—ブトキシカルボニル— N 1 — [ 1—メチル— 2— (2 4 6— ト リクロロフエノキシ） ェチル] — L—バリ ンアミ ド （化合物番 号 25) の製造
N— t e r t一ブトキシカルポニル一 Lーバリ ン 3. 8 gをジクロロメタン 80m lに溶解し、 一 20 °Cで N—メチルビペリジン 1. 7 gを加え、 15分間 撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 2. 4 gを加えた後、 — 20°Cで 1時間 撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 1—メチル— 2— （2， 4， 6— トリクロ口 フエノキシ） ェチルァミン 4. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタン を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 無 色針状結晶の目的物 4. 6 g (収率 58%) を得た。
製造例 9 N 2—イソプロポキシカルボ二ルー N 1— [1ーメチルー 2— （4一 ニトロフヱノキシ） ェチル] — L—バリンアミ ド （化合物番号 45) の製造
N—イ ソプロポキシカルボ二ルー L一ノくリ ン 2. 5 gをジクロロメ タ ン 100m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリ ジン 1. 2 gを加え、 10分 間撹拌した。 さらにクロ口ギ酸ィソブチル 1. 7 gを加えた後、 一 20 °Cで 1時 間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4一二トロフエノキシ） — 1ーメチ ルェチルアミン 2. 2 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 黄色ガラス 状物質の目的物 0. 3 g (収率 6%) を得た。
H-NMR ： (C D C 1 3 , δ)
1. 1 6〜 1. 33 (6 Η, m)
1. 43〜 1. 36 (9 H， m)
2. 56 ( 1 H, m)
4. 0 1 (2 H, m)
4. 00 - 5. 33 ( 3 H, m)
6. 17 ( 1 H, d)
6. 87 (2 H, d)
8. 06 ( 2 H, d)
1
製造例 1 0 Ν ■ [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル: N 2—シクロへキシルォキシカルボ二ルー Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 97) の製造
N—シク口へキシルォキシカルボ二ルー Lーバリ ン 2. O gをジクロロメタン 15 Om 1に溶解し、 — 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 8 gを加え、 10分 間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 1. 1 gを加えた後、 一 20°Cで 1時 間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4ーシァノフエノキシ） 一 1ーメチ ルェチルァミン 1. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 淡かつ色粉 末の目的物 0. 5 g (収率 16%) を得た。
製造例 1 1 N 1 - [1ーメチルー 2— (4— トリフルォロメチルフエノキシ） ェチル] 一 N 2 —フヱノキシカルボニル— L—バリ ンア ミ ド （化合物番号
1 14) の製造
N—フヱノキシカルボ二ルー L—バリ ン 4. O gをジクロロメタン 80m lに 溶解し、 一 20。Cで N—メチルピぺリ ジン 1. 6 gを加え、 1 5分間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 2. 2 gを加えた後、 一 20°Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 1ーメチルー 2— (4— ト リ フルォロメチルフヱノキ シ） ェチルァミ ン 3. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色結晶の 目的物 2. 8 g (収率 40%) を得た。
製造例 1 2 1 - [1一メチル一 2— (4— ト リ フルォロメ トキシフエノキ シ） ェチル] 一 N 2—フヱノキシカルボ二ルー L一バリ ンアミ ド （化合物番号
1 1 5) の製造
N—フエノキシカルボニル一 Lーバリ ン 4. O gをジクロロメタン 80m lに 溶解し、 — 20°Cで N—メチルビペリジン 1. 7 gを加え、 1 5分間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 2. 3 gを加えた後、 一 20°Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 1ーメチルー 2— （4一 トリフルォロメ トキシフヱノキ シ） ェチルアミン 4. 0 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色結晶の 目的物 3. 4 g (収率 45%) を得た。
製造例 1_1 N 1 - [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] ― N —フヱノキシカルボニル— L—バリ ンアミ ド （化合物番号 1 1 6及び 1 17) の製造
Ν—フエノキシカルボニル一 L一バリ ン 4. 2 gをジクロロメタン 100m l に溶解し、 — 20°Cで N—メチルビペリジン 1 · 8 gを加え、 1 0分間撹拌し た。 さらにクロロギ酸イソブチル 2. 4 gを加えた後、 一 20°Cで 1時間撹拌し た。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4—シァノフエノキシ） 一 1一メチルェチル ァミン 3. 1 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク ロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 白色粉末 1. 0 gを得 た。 このうち 0. 6 gを高速液体クロマトグラフィー （以下、 HP LCと記載す る。 ） （YiMC— 063— 15, へキサン Z酢酸ェチル = 55/45) にて精製 し、 2つの分画に分離した。 保持時間の短い方から融点 145〜147°Cを示す 白色粉末 0. 3 g (収率 7%) 、 他方から融点 166〜170°Cを示す白色粉末 0. 3 g (収率 7%) をそれぞれ得た。
製造例 1 4 N 2 - [2— （4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] ― N 2 - (3—メ トキシフエノキシカルボニル） —L一バリ ンアミ ド （化合物番号 1 66) の製造
塩酸 N丄 一 [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] —L一バリ ンアミ ド 1. 5 gをジクロロメタン 1 00m lに懸濁させ、 一 20°Cで N—メチ ルモルホリ ン 1. 0 g、 次にクロロギ酸 3—メ トキシフヱニル 0. 9 gを加え た。 室温で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色板状結 晶の目的物 0. 25 g (収率 12%) を得た。
製造例 15 Ν — （2—クロ口エトキシカルボニル） 一Ν 1— [2 - (4ーシ ァノ フヱノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 184) の製造
Ν- (2—クロ口エトキシカルボニル） 一 L—バリ ン 1. l gをジクロ口メタ ン 4 Om 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 5 gを加え、 15分 間撹拌した。 さらに— 40°Cでクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加えた後、 ― 20 で 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— (4—シァノフヱノキ シ） — 1ーメチルェチルァミン 0. 9 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメ タンを留去した。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精 製し、 無色粒状結晶の目的物 1. 0 g (収率 52%) を得た。
製造例 1 6 1 - [2— (4—シァノフエノキシ） ー 1ーメチルェチル] ― N 2 - (4—メチルベンジルォキシカルボニル） 一 L—バリ ンアミ ド （化合物番 号 195) の製造
N— （4一メチルベンジルォキシカルボニル） 一 Lーバリ ン 1. 5 gをジクロ ロメタン 100m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリ ジン 0. 6 gを力 Π え、 1 0分間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 0. 8 gを加えた後、 ― 20てで 1時間撹拌した。 この混合物へ— 60 °Cで 2— ( 4—シァノフヱノキ シ） 一 1ーメチルェチルァミ ン 1. O gを加え、 さらに室温で 20時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に ジクロロメタンを留去した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一で精製し、 淡白色粉末の目的物 0. 6 g (収率 28%) を得た。
製造例 1 7 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 N2—フヱノキシチォカルボ二ルー L一パリ ンアミ ド （化合物番号 208) の製 N丄 ー [2— （4—シァノ フエノキシ） 一 1—メチルェチル] —L一.バリ ンァ ミ ド 1. l gをジクロロメタン 4 0m lに懸濁させ、 一 1 5°Cで N—メチルモル ホリン 0. 4 g、 次にクロロチオノギ酸フエニル 0. 7 gを加えた。 室温で 1 5 時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し黄色ァメ状物質の目的物 1. 2 g (収率 7 5%) を得た。
1
H-NMR (C D C 1 o
1. 00 55 (6 Η, m)
1. 3 5 (3 H, m)
2. 3 0 ( 1 H, m)
4. 0 0 (2 H， m)
4. 44 ( 1 H, m)
4. 54 (1 H, m)
6. 1 6, 6. 2 5 ( 1 H, d)
7. 2 6 (9 H, m)
7. 5 1 · ( 1 H， b r)
1
製造例 1 8 Ν - [ 2 - (4—シァノ フエノキシ） 一 1 —メチルェチル] ― N 2 — （フ ェニルチオ） チォカルボニル— L—バリ ンァ ミ ド （化合物番号 2 1 1 ) の製造
N 丄 ー [2— (4—シァノ フエノキシ） 一 1ーメチルェチル] — L—バリ ンァ ミ ド 1. 4 gをジクロロメタン 4 0m l に懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモル ホリン 0. 5 g、 次にクロロジチオギ酸フエニル 0. 9 gを加えた。 室温で 1 5 時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメ タ ンを留去した。 得られ た残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し黄色ァメ状の目的物 1 · 4 g (収率 6 6 %) を得た。
1 H - i M R ： (C D C 1 3 , ) 0 83 (6H, m)
1 30 1. 32 (3 H, d)
2 1 3 (1 H， m)
3. 96 (2 H, m)
4, 35 ( 1 H， m)
4. 78 ( 1 H， d d)
6. 04 6 13 (1 H， d)
6, 93 6 98 (2H， d)
7, 1 5 7 22 (1 H, d)
7. 57 (7 H, m)
1 9
製造例 1 9 N 1 - (1ーメチルー 2—フエ二ルチオェチル） 一 N 一フエノキ シカルボ二ルー L一バリンアミ ド （化合物番号 21 2) の製造
塩酸 N 1— （1—メチルー 2—フエ二ルチオェチル） 一Lーノくリ ンアミ ド 3. O gをジクロロメタン 80m lに懸濁させ、 ― 1 5てで N—メチルモルホリ ン 1. 3 g、 次にクロ口ギ酸フヱニル 1. 9 gを加えた。 室温で 1 5時間撹拌した 後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色結晶の目的物 2. 3 g (収率 54 %) を得た。
製造例 20 1 - [2 - (4—クロロア二リノ） 一 1ーメチルェチル] —N2 一イソプロポキシカルボ二ルー L—バリ ンアミ ド （化合物番号 221) の製造
N—イ ソプロポキシカルボ二ルー L—バリ ン 3. 8 gをジク ロロメ タ ン 80m lに溶解し、 一 20 °Cで N—メチルピぺリジン 1. 9 gを加え、 15分間 撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 2. 6 gを加えた後、 — 20てで 1時間 撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— (4—クロロア二リ ノ） 一 1ーメチルェ チルアミ ン 3. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗净した。 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色結晶の目的物 3. 3 g (収率 47%) を得た。
製造例 21 2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー N— [2— （.4一クロ 口フヱノキシ） ― 1ーメチルェチル] 一 （2 S) —酪酸ァミ ド （化合物番号 233) の製造 '
(2 S) -2- t e r t—ブトキシカルボニルァミノ酪酸 4. 1 gをジクロ口 メタン 60m lに溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリ ジン 2. 0 gを加え、 1 0分間撹拌した。 さらにー40°Cでクロロギ酸イソブチル 2. 7 gを加えた 後、 一 20°Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— (4—クロロフヱ ノキシ） 一 1ーメチルェチルァミン 3. 7 gを加え、 さらに室温で 20時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に - ジクロロメタンを留去した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 無色ァメ状の目的物 5. 6 g (収率 76%) を得た。
製造例 22 2— t e r t—ブトキシカルポニルァミ ノー N— [2— （4ーシァ ノ フヱノキシ） — 1ーメチルェチル] 一 （2 S) —酪酸ア ミ ド （化合物番号 235) の製造
(2 S) 一 2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ酪酸 1. 0 gをジクロ口 メタン 40m lに溶解し、 一 20。Cで N—メチルビペリ ジン 0. 5 gを加え、 10分間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加えた後、 一 2 CTC で 1時間撹拌した。 この混合物へ— 60°Cで 2— (4—シァノフエノキシ） ー 1 —メチルェチルァミ ン 0. 9 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗净し た。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 ァメ状 物質の目的物 1. 0 g (収率 54%) を得た。
1 H-NMR ： (C D C 1 Q , δ)
0. 94 (3 H, t )
1. 20〜1: 50 (1 2 Hm)
1. 69 (2 H, m) 3 83 4. 56 (4H， m)
5 30 (1 H, d)
6 60 (1 H， m)
6 90 (2H， d)
7 50 (2 H, d)
製造例 23 N 1丄 一 [2— （4一クロ口ベンジルォキシ） 一 1—メチルェチル] 一 N2—イソプロポキシカルボニル— Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 246) の
N—ィソプロポキシカルボ二ルー L一バリ ン 1 gをジクロロメタン 40 m 1に 溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 5 gを加え、 15分間撹拌した。 さらに— 40°Cでクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加えた後、 一 20。Cで 1時間 撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4一クロ口ベンジルォキシ） — 1—メ チルェチルァミン 1 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 無色板 状結晶の目的物 0. 9 g (収率 48%) を得た。
製造例 24 N 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1 — [1ーメチルー 2— ( 4ーメチルチオフエノキシ） 'ェチル] — Lーバリ ンア ミ ド （化合物番号 327) の製造
N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー Lーバリ ン 7. 5 gをジクロロメタン 100m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 3. 4 gを加え、 10分 間撹拌した。 さらに、 クロロギ酸イソブチル 4. 7 gを加えた後、 ー 20てで1 時間撹拌した。 この混合物へ— 60°Cで 1ーメチルー 2— (4—メチルチオフエ ノキシ） ェチルァミ ン 6. 8 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 無色プリ ズム状結晶 6. 2 g (収率 4690) を得た。 製造例 25 N 2— t e r t ブトキシカルボ二ルー N 1 [1—メチルー 2— (4—メチルスルフィニルフヱノキシ） ェチル] Lーバリ ンアミ ド （化合物番 号 328) の製造
N 2— t e r t ブトキシカルボ二ルー N 1— [1ーメチルー 2 （4ーメチ ルチオフエノキシ） ェチル] L リ ンアミ ド 3. 0 gをジクロロメタン 60m lに溶解し、 0てで m—クロ口過安息香酸 1. 5 gを加え、 室温で 5時間 撹拌した。 反応混合物を濾過し、 ジクロロメタン溶液を飽和炭酸力リゥム水溶 液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にジ クロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 で精製し、 無色結晶の目的物 1· 7 g (収率 56%) を得た。
製造例 26 N 2— t e r t ブトキシカルボ二ルー N [1ーメチルー 2— (4ーメチルスルホニルフエノキシ） ェチル] Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 329) の製造
N 2— t e r t ブトキシカルボ二ルー N 1 [1ーメチルー 2— (4—メチ ルチオフエノキシ） ェチル] L リ ンアミ ド 2. 0 gをジクロロメ タ ン 50m lに溶解し、 0 で m—クロ口過安息香酸 2. l gを加え、 還流温度で 8 時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物を濾過し、 ジクロロメタン溶液を飽 和炭酸力リウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 無色プリズム状結晶の目的物 1. 3 g (収率 60 %) を得た。
製造例 27 N 1 - [2 - (4 フルオロフヱニルスルフィニル） 1 メチル ェチル] N 2 イソプロポキシカルボ二ルー L バリ ンアミ ド （化合物番号 354) の製造
1 - [2— （4 フルオロフヱ二ルチオ） 1—メチルェチル] N2—ィ ソプロポキシカルボ二ルー Lーバリ ンアミ ド 2. 5 gをジクロロメタン 50m l に溶解し、 0°Cで m—クロ口過安息香酸 1. 3 gを加え、 室温で 5時間撹拌し た。 反応混合物を濾過し、 ジクロロメタン溶液を飽和炭酸力リゥ厶水溶液、 水の 順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメ タンを留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製 し、 無色プリズム状結晶の目的物 1. 8 g (収率 69 %) を得た。
製造例 28 N 1 - [2— （4一フルオロフヱニルスルホニル） 一 1ーメチルェ チル] 一 N " ―イ ソプロポキシカルボニル— Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 355) の製造
1 - [2— （4一フルオロフェニルチオ） 一 1—メチルェチル] 一 Ν —ィ ソプロポキシカルボ二ルー Lーバリ ンアミ ド 2. 2 gをジクロロメタン 50 m 1 に溶解し、 0°Cで m—クロ口過安息香酸 3. 4 gを加え、 還流温度で 8時間撹拌 した。 室温まで冷却後、 反応混合物を濾過し、 ジクロロメタン溶液を飽和炭酸力 リウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 白色結晶の目的物 2. 0 g (収率 83%) を得た。
製造例 29 N 2 —イソプロポキシカルボ二ルー N 1 — · [ 1—メチルー 2— （2 —メチルフエ二ルチオ） ェチル] 一 Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 367) の製
N—イ ソプロポキシカルボ二ルー L一バリ ン 3. 9 gをジク ロロメ タ ン 8 Om 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリ ジン 1. 9 gを加え、 1 0分間 撹拌した。 さらに、 クロロギ酸イソブチル 2. 6 gを加えた後、 — 205Cで 1時 間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 1ーメチルー 2— （2—メチルフエニルチ ォ） ェチルアミン 3. 5 gを加え、 室温で 29時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 白色結晶の 目的物 3. 6 g (収率 5 1 %) を得た。
製造例 3 0. 1 - [2 - (4—シァノフニノキシ） — 1 —メチルェチル） 一 N 2 - (3—テ 卜ラヒ ドロフラニル） ォキシカルボ二ルー L—バリ ンアミ ド （化 合物番号 376 ) の製造
塩酸 N 1— [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] — L—バリ ンアミ ド 1. 5 gをジクロロメタン 1 00m lに懸濁させ、 一 20°Cで X—メチ ルモルホリ ン 1. 0 g、 次にクロロギ酸 3—テ卜ラヒ ドロフラニル 0. 7 gを加 えた。 室温で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水 洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し白色粉末 の目的物 1. 1 g (収率 61 %) を得た。
製造例 3 1 N 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 Nムー （3—メチルシクロへキシルォキシカルボニル） 一L一バリ ンアミ ド （{匕 合物番号 379) の製造
N丄 ー [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] 一 L一バリ ンァ ミ ド 1. 0 gをジクロロメタン 50m lに懸濁させ、 一 1 5°Cで N—メチルモル ホリ ン 0. 4 g、 次にクロロギ酸 3—メチルシクロへキシル 0. 8 gを加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗し た。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色結晶の 目的物 1. 2 g (収率 80%) を得た。
製造例 32 N - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] ― N 2—プロパギルォキシカルボ二ルー L—バリ ンアミ ド （化合物番号 381) の
N 1 - [2— （4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L—パ'リ ンァ ミ ド 0. 5 gをジクロロメタン 30m lに懸濁させ、 一 1 5てで N—メチルモル ホリン 0. 2 g、 次にクロロギ酸プロパギル 0. 2 gを加えた。 室温で 15時間 撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し白色粉末の目的物 0. 5 g
(収率 78%) を得た。
製造例 33 N 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] ― N 2 - (2—メ トキシー 1ーメチルェチル） ォキシカルボ二ルー L一パリ ンアミ ド （化合物番号 383 ) の製造
塩酸 N 1— [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチルコ 一 L—パ'リ ンアミ ド 1. 5 gをジクロロメタン 150m lに懸濁させ、 一 20°Cで N—メチ ルモルホリ ン 1 · 0 g、 次にクロロギ酸 2—メ トキシー 1ーメチルェチル 0. 7 gを加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメ夕 ン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメ 夕ンを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し 白色板状結晶の目的物 0. 37 g (収率 20%) を得た。
製造例 34 N 1 - [2 - (4一フルオロー N—メチルァニリノ） 一 1一メチル ェチル] 一 N ώ —フヱノキシカルボ二ルー L一パリ ンアミ ド （化合物番号 391) の製造
Ν—フエノキシカルボ二ルー L—バリ ン 3. 9 gをジクロロメタン 80m lに 溶解し、 — 20。Cで N—メチルビペリジン 1 · 6 gを加え、 10分間撹拌した。 さらに、 クロロギ酸イソブチル 2. 2 gを加えた後、 — 20。Cで 1時間撹拌し た。 この混合物へ一 60°Cで 2— (4—フルォロ— N—メチルァニリノ） 一 1一 メチルェチルァミ ン 3. 0 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 水の順で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色結晶 の目的物 1. 2 g (収率 1 9%) を得た。
製造例 35 N — （4ークロロフエノキシカルボニル） 一 N 1— [2 - (4 - シァノフヱノキシ一 1ーメチルェチル] 一 L一ノくリ ンァミ ド （化合物番号 395 及び 396 ) の製造
N— （4ークロロフヱノキシカルボニル） 一L一バリ ン 4. 7 gをジクロロメ タン 250 m lに溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリ ジン 1. 7 gを加え、 10分間撹捽した後、 クロロギ酸イソブチル 2. 3 gを加え、 一 20 で 1時間 撹拌した。 この混合物へ 2— （4ーシァノフエノキシ） 一 1一メチルェチルアミ ン 3. 0 gを一 60てで加えた後、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた粗結晶をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色粉末 0. 4 gを得た。 さらにこの粉末を HP L C (YMC - 063— 1 5， へキサン /"酢 酸ェチル = 55ノ 45) にて精製し、 2つの分画に分離した。 保持時間の短い方 から融点 1 37~140aCを示す白色粉末 0. 17 g (収率 2%) 、 他方から融 点 1 74〜179てを示す白色粉末 0. 1 7 g (収率 2 %) をそれぞれ得た。 製造例 36 N 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] 一 N ώ - (2— 二トロフヱノキシカルボニル） 一 Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 400) の製造
1 - [2— （4ーシァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L一バリ ンァ ミ ド 3. 4 gをジクロロメタン 100m lに懸濁させ、 一 20°Cで N—メチルモ ルホリン 1. 3 g、 次にクロロギ酸 2—二トロフヱニル 2· 5 gを加えた。 室温 で 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し黄色板状結晶の目的 物 1. 0 g (収率 18%) を得た。
製造例 37 1 - [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] ― 2 - (4—フルオロフエノキシカルボニル） 一 Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 40 1) の製造
N- (4—フルオロフヱノキシカルボニル） 一 L—バリン 3. 0 gをジクロ口 メタン 80m 1に溶解し、 一 20 で1\了 一 メチルピペリジン 1 · 2 gを加え、 1 5分間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 1 · 6 gを加えた後、 — 20。C で 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで （―） 一 2— (4—シァノフヱノキ シ） 一 1ーメチルェチルァミン 2. 3 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメ タンを留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で精製 し、 白色結晶の目的物 1. l g (収率 23%) を得た。
製造例 3_8 1 - [2— （4—シァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] 一 N ー (3, 4ージメチルフエノキシカルボニル） 一 L—バリ ンアミ ド （化合物 番号 403 ) の製造 . N 1 - [2— (4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L一バリ ンァ ミ ド 1. 5 gをジクロロメタン 50m lに懸濁させ、 一 15°Cで N—メチルモル ホリ ン 0. 6 g、 次にクロロギ酸 3， 4—ジメチルフエニル 1. 2 gを加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色結晶の 目的物 1· 7 g (収率 74%) を得た。
製造例 39 N 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1 — [2 - ( 2—ピリジ ルォキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L—パリ ンアミ ド （化合物番号 409) の製
N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー L—バリ ン 4. 3 gをジクロロメタン .80m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 2. O gを加え、 10分間 撹拌した。 さらに、 一 40°Cでクロロギ酸イソブチル 2. 7 gを加えた後、 ― 20°Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （2—ピリ ジルォキシ） 一 1ーメチルェチルァミ ン 3. 3 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 無色 粒状晶の目的物 2. 0 g (収率 28%) を得た。
製造例 40 N 1 - [2 - (5—クロロー 2—ピリジルォキシ） 一 1—メチルェ チル] 一 N —イソプロピルォキシカルボ二ルー L—バリ ンアミ ド （化合物番号 41 2) の製造
塩酸 N 1 — [2 - (5—クロ口一 2—ピリ ジルォキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L一バリンアミ ド 1. 4 gをジクロロメタン 50 m 1に懸濁させ、 一 15てで N—メチルモルホリ ン 0. 8 g、 次にクロロギ酸イ ソプロピル 0. 5 gを加え た。 室温で 15時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水 洗した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留 去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し無色粒状 結晶の目的物 0. 6 g (収率 38 °/6) を得た。 製造例 41 N 1 - [2— （5—クロロー 2—ピリジルォキシ） 一 1ーメチルェ チル] —N2—フエノキシカルボ二ルー L一バリ ンアミ ド （化合物番号.41 3) の製造
塩酸 N 1 — [2— （5—クロロー 2—ピリジルォキシ） 一 1ーメチルェチル] —Lーバリンアミ ド 1. 4 gをジクロロメタン 5 Om 1に懸濁させ、 一 15 で N—メチル乇ルホリン 0. 8 g、 次にクロ口ギ酸フヱニル 0. 7 gを加えた。 室 温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶 の目的物 0. 6 g (収率 34%) を得た。
製造例 42 N 1 - [2— （4一フルオロー N—メチルァニリノ） 一 1一メチル ェチル] 一 N 2—フエノキシカルボ二ルー L—イソロイシンアミ ド （化合物番号 422) の製造
N—フヱノキシカルボ二ルー L一イソロイシン 4. 8 gをジクロロメ タン 80m lに溶解し、 一 20 °Cで N—メチルピぺリ ジン 1. 9 gを加え、 10分間 撹拌した。 さらに、 クロロギ酸イソブチル 2. 6 gを加えた後、 ー20°〇で1時 間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4—フルオロー N—メチルァニリ ノ） 一 1—メチルェチルァミ ン 3. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順 で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタ ンを留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色結晶の目的物 1. 1 (収率 1 3%) を得た。
製造例 43 N 2 - (ェチルチオ） カルボ二ルー N 1— [1一メチル—2— (4 —ニトロフヱノキシ） ェチル] 一 Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 432 ) の製造 N 1 - [1一メチル一 2— (4—二 トロフエノキシ） ェチル] 一 L—ノくリ ンァ ミ ド 0. 9 gをジクロロメタン 50m lに懸濁させ、 一 1 5 °Cで N—メチルモル ホリン 0. 3 g、 次にクロロチオギ酸ェチル 0. 4 gを加えた。 室温で 1 5時間 撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 黄色粒状結晶の目的物 1. 0 g (収率 79%) を得た。
製造例 44 N 2 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー N 1— [2 - (4一シァノ フエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 L—ロイシンアミ ド （化合物番号 455) の製造
N— t e r t—ブ卜キシカルボ二ルー L—ロイシン 3. 4 gをジクロロメタン 6 Oiii 1に溶解し、 一 20 で N—メチルビペリジン 1. 5 gを加え、 10分間 撹拌した後、 一 40 °Cでクロロギ酸ィソブチル 2. 0 gを加え、 — 20 °Cで 1時 間撹拌した。 この混合物へ 2— （4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチルァ ミン 2. 6 gを一 60°Cで加えた後、 室温下 15時間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 無色ァメ 状の目的物 5. 1 g (収率 86%) を得た。
1 H-NMR： (C D C 1 3 , δ)
0. 92 (6H， m)
1. 28 1. 32 (3 H, d)
1. 39 1. 43 (9 H, s )
1 46 1. 65 (2 H, m)
1 65 ( 1 H, m)
3 98 (2H， m)
4 06 ( 1 H, m)
4 35 ( 1 H, m)
4 91 (1 H, b r)
6 46 (1 H， b r )
6. 97 (2H， d)
7. 57 (2 H， d d)
9
製造 45 N — t e r t—ブトキシカルボニル— N [ 2 - ( 4一シァノ フエノキシ） 一 1ーメチルェチル] — L— t e r t—口イシンアミ ド （化合物番 号 457) の製造
N— t e r t一ブトキシカルボニルー L - t e r t一口イシン 4 gをジクロ口 メタン 50m lに溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 1. 7 gを加え、 1 0分間撹拌した後、 一 40°Cでクロロギ酸イソブチル 2. 4 gを加え、 — 20 °Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ 2— (4—シァノフヱノキシ） 一 1一メチル ェチルアミン 3. 1 gを一 60°Cで加えた後、 室温下 15時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを 留去した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 無 色無定形粉末の目的物 3. 9 g (収率 58%) を得た。
製造例 46 2— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 3—メチル一N— [2 ■ 一 （4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] —3—ブテン酸アミ ド （化合 物番号 460) の製造
2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3—メチルー 3—ブテン酸 1. l gをジクロロメタン 40m lに溶解し、 一 20 °Cで N—メチルピぺリジン 5 gを加え、 1 0分間撹拌した。 さらに一 40°Cでクロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加えた後、 — 20°Cで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4 ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチルァミン 1. 9 gを加え、 さらに室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナ トリウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一で精製し、 無色ァメ状の目的物 0. 3 g (収率 32%) を得 た。
製造例 47 N— [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] — 2— イ ソプロポキシカルボニルア ミ ノ シク 口ペンチル酢酸ァ ミ ド （化合物番号 462) の製造
2—アミ ノー N— [2— （4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] シク 口ペンチル酢酸ァミ ド 1. 2 gをジクロロメタン 40 m 1に懸濁させ、 — 1 5 °C で N—メチルモルホリ ン 0. 4 g、 次にクロロギ酸イソプロピル 0. 5 gを加え た。 室温で 15時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水 洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色板状 結晶の目的物 1. 4 g (収率 90%) を得た。
製造例 48 N [2— (4—シァノフエノキシ） 1ーメチルェチル] フエノキシカルボ二ルー L ノルパリンアミ ド （化合物番号 465) の製 造
N 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 1—メチルェチル] L ノルバリ ンアミ ド 1. 4 gをジクロロメタン 40m 1に懸濁させ、 15°Cで N メチル モルホリン 0. 5 g、 次にクロ口ギ酸フヱニル 0. 8 gを加えた。 室温で 15時 間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 無色板状結晶の目的物 1. 1 g (収率 57%) を得た。
製造例 49 N [2— （4ーシァノフエノキシ） 1ーメチルェチル] ― N 2 フ： Γノキシカルボニル— L ロイシンアミ ド （化合物番号 466 ) の製造 N 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 1ーメチルェチル] L ロイシン アミ ド 1. 5 gをジクロロメタン 40m lに懸濁させ、 15 °Cで N メチルモ ルホリン 0. 5 g、 次にクロロギ酸フエニル 0. 8 gを加えた。 室温で 15時間 撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し無色粉末の目的物 1. 5 g
(収率 73%) を得た。
製造例 50 2 - (4 クロロフエノキシカルボニルァミ ノ） N [2 - (4 シァノ フヱノキシ） 1ーメチルェチル] シクロペンチル酢酸アミ ド （化合物 番号 471) の製造
2—ア ミ ノー N— [2 - (4—シァノフエノキシ） 1ーメチルェチル] シク 口ペンチル酢酸ァミ ド 1. 2 gをジクロロメタン 40m lに懸濁させ、 15。C で N メチルモルホリ ン 0. 4 g、 次にクロロギ酸 （4 クロロフヱニル） 0. 8 gを加えた。 室温で 1 5時間撹捽した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメ タン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロ メタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 し無色粒状結晶の目的物 0. 6 g (収率 3 0 %) を得た。
製造例 5 1_ N 2 —ベンジルォキシカルボ二ルー N 1— [2 - (4—シァノフエ ノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 （4—クロ口フエニル） グリシンアミ ド （化合 物番号 4 7 5) の製造
N 1 - [2 - (4ーシァノフエノキシ） 一 1—メチルェチル] 一 （4—クロ口 フェニル） グリシンアミ ド 1. 3 gをジクロロメタン 4 0 m 1 に懸濁させ、 一 1 5。Cで N—メチルモルホリ ン 0. 4 g、 次にクロロギ酸べンジル 0. 6 をカ0 えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを 留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し無色粒 状結晶の目的物 1. 2 g (収率 7 0 %) を得た。
製造例 5 2 N 2 - ( 1 一シァノ一 1 一メチルエトキシカルボニル） 一 N 1 —
[2— (4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] 一 Lーバリ ンアミ ド （ィヒ 合物番号 4 7 6) の製造
塩酸 N 1— [2— (4—シァノフエノキシ） 一 1ーメチルェチル] — L—バリ ンア ミ ド 0. 7 gをジクロロメタン 5 0m l に懸濁させ、 一 2 0。Cで —メチル モルホリ ン 0. 5 g、 次にクロロギ酸 1 —シァノ一 1 —メチルェチル 0. 4 gを 加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒 状結晶の目的物 0. 6 g (収率 7 1 %) を得た。
製造例 5 3 N 2 - (2—クロロシク ロへキシルォキシカルボニル） 一 N 1 —
[2 - ( 4ーシァノ フエノキシ） 一 1 ーメチルェチル] 一 Lーノくリ ンア ミ ド （化 合物 4 7 7 ) の製造
塩酸 N 1 — [2 - (4—シァノフエノキシ） 一 1 —メチルェチル] — L—バリ ンアミ ド 1. 0 gをジクロロメタン 5 0m l に懸濁させ、 一 1 5°Cで —メチル モルホリン 0. 4 g、 次にクロロギ酸 2—クロロシクロへキシル 0. 9 gを加え た。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水 洗した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 白色結 晶の目的物 1. 1 (収率 7 1 %) を得た。
製造例 54 N 2 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー N 1 - [2— （3—クロ口 一 5—トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） 一 1ーメチルェチル] — L— バリ ンァミ ド （化合物番号 4 7 9) の製造
N— t e r t -ブトキシカルボ二ルー Lーバリン 5. 6 gをジクロロメタン 1 0 0m 1に溶解し、 一 2 0°Cで N—メチルビペリジン 2. O gを加え、 1 0分 間撹拌した。 さらに一 4 0°Cでクロロギ酸イソブチル 2. 7 gを加えた後、 一 2 0 Vで 1時間撹拌した。 この混合物へ一 6 0。Cで 2— （ 3—クロ口— 5—トリ フルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） 一 1ーメチルェチルァミン 1. 5 をカ[1 え、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順で洗诤した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 無色粒状結晶の目的物 7. 0 g (収率 7 7 %) を得た。
製造例 5 5 N 1 - [ 1 - (5—クロロー 6—ェチルー 4一ピリ ミジニルォキ シ） 一 2—プロピル] 一 N 2 —イソプロポキシカルボ二ルー L—バリ ンアミ ド
(化合物番号 4 8 1 ) の製造
N—イソプロポキシカルボニル一 L一ノくリ ン 0. 7 gをジクロロメタン
5 Om 1に溶解し、 一 2 0°Cで N—メチルビペリジン 0. 34 gを加え、 1 0分 間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 0. 4 7 gを加えた後、 — 2 0°Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ一 6 0°Cで 1一 （5—クロロー 6—ェチル— 4ーピ リ ミジニルォキシ） 一 2—プロピルァミン 0. 7 4 gを加え、 さらに室温で 2 0 時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた粗結晶をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 白色プリズム状結晶の目的物 0. 6 g (収率 43%) を ネ守た
製造例 56 N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー L一バリルー N— （4一クロ ロフヱニル） — N—メチル— DL—ァラニンアミ ド （化合物番号 490) の製造 N— t e r t—ブトキシカルボニル一 L—バリン 2. 0 gをジクロロメタン 40m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 9 gを加え、 1 0分間 撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 1. 3 gを加えた後、 ー 20 で1時間 撹拌した。 この混合物へ一 60。Cで N 1— (4—クロ口フエニル） 一 N 1—メチ ル— DL—ァラニンアミ ド 2. O gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタン ■ を留去した。 得られた粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、 無色針状結晶の 目的物 3. 4 g (収率 87%) を得た。
製造例 57 N—イソプロポキシカルボ二ルー L—イソ口イシルー N— （4ーシ ァノフヱニル） —D—ァラニンアミ ド （化合物番号 506) の製造
N—イソプロポキシ力ルボニルー L一イソロイシン 0. 57 gをジクロロメ夕 ン 60m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 2 6 gを加え、 1 0 分間撹拌した。 さらに、 クロロギ酸イソブチル 0. 36 gを加えた後、 - 2 0て で 1時間撹拌した。 この混合物へ— 60°Cで N 1— (4—シァノフヱニル） — D ーァラニンアミ ド 0. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 白色粉末の 目的物 5 g (収率 4 9%) を得た。
製造例 58 N—シクロへキシルォキシカルボニル— L—バリル— N— （4—シ ァノフヱニル） 一 D—ァラニンアミ ド （化合物番号 509 ) の製造
塩酸 L—バリル一 N— （4—シァノフエニル） ァラニンアミ ド 1. O gをジク ロロメタン 50m lに懸濁させ、 一 20°Cで N—メチルモルホリ ン 0. 6 g、 次 にクロ口ギ酸シクロペンチル 0. 6 gを加えた。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反 応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物 0. 6 g (収率 49%) を た。
¾造例59 N—フヱノキシカルボニル一 L一バリルー N— （4一クロ口べンジ ル） 一 DL—ァラニンァミ ド （化合物番号 516) の製造
塩酸 L—バリル一 N— （4一クロ口ベンジル） 一 DL—ァラニンアミ ド 0. 95 gをジクロロメタン 50m lに懸濁させ、 一 15 °Cで N—メチルモルホリ ン 0. 55 g、 次にクロ口ギ酸フヱニル 0. 43 gを加えた。 室温で 1 5時間撹拌 した後、 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を水洗した。 有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物 0. 9 g (収率 75%) を得た。
製造例 60 N—フエノキシカルボ二ルー L—バリルー DL—ァラニンフェニル エステル （化合物番号 522) の製造
N—フエノキシカルボ二ルー Lーバリ ン 0. 57 gをジクロロメタン 40m l に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 24 gを加え、 10分間撹拌し た。 さらにクロ口ギ酸ィソブチル 0. 33 gを加えた後、 一 20 で 1時間撹拌 した。 この混合物へ一 60°Cで D L—ァラニンフヱニルエステル 0. 5 gを加 え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタン層を 5 % 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィーで精製し、 白色粉末の目的物 0. 2 g (収率 20%) を得た。
製造例 6 1 N 1 - (4—シァノフエニル） 一 N2— (2—フエノキシ力ルボニ ルァミ ノ） ― （ 2 S ) —プチリル— D—ァラニンアミ ド （化合物番号 524 ) の
(2 S) — 2—フエノキシカルボニルァミ ノ酪酸 1. 0 gをジクロロメタン 50m 1に溶解し、 — 20°Cで N—メチルビペリ ジン 0. 45 gを加え、 1 0分 間撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 0. 6 1 gを加えた後、 — 20°Cで 1 時間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで N 1— （4ーシァノフヱニル） — D—ァ ラニンアミ ド 0. 85 gを加え、 さらに室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジクロロメタン層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留 去した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 白色 粉末の目的物 0. 8 g (収率 45%) を得た。
製造例 62 N—イソプロポキシカルボ二ルー L—バリル—N— (4—シァノフ ヱニル） グリシンアミ ド （化合物番号 526 ) の製造
N—イソプロポキシカルボ二ルー L一ノくリ ン 0. 6 gをジクロロメタン
40m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリ ジン 0. 3 gを加え、 1 0分間 撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 0. 4 gを加えた後、 — 20°Cで 1時間 撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで N 1— （4一シァノフエニル） グリシンアミ ド 0. 5 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロ メ夕ン層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 無色粉末の目的物 0. 5 g
(収率 4 9 %) を得た。
製造例 6 3 N 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1— （ 1 , 2—ジメチル
—2—フヱノキシェチル） 一 L—バリ ンアミ ド （化合物番号 602) の製造 N - t e r t一ブトキシカルポ二ルー L一バリ ン 1. 3 gをジクロロメタン
4 Om 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 6 gを加え、 1 5分間 撹拌した。 さらにクロロギ酸イソブチル 0. 8 gを加えた後、 — 20°Cで 1時間 撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 1 , 2—ジメチルー 2—フエノキシェチルァ ミ ン 1 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメ 夕 層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗净した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得られた油状 物質をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色ァメ状の目的物 1 ·
3 g (収率 57 %) を得た。 H-NMR： (CDC 1 δ)
0 8〜 1. 02 (6 H, m)
18〜： L . 45 (1 5 H, m)
2 10 (1 H， m)
3 65 4. 45 (3 H, m)
5 18 ( 1 H， m)
6 38 (1 H, m)
6 72 7. 35 (5H， m)
2
製造例 64 N t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1丄 ー [2— （4—シァノ フエノキシ） 一 1 2—ジメチルェチル] 一 L一パリ ンアミ ド （化合物番号 607) の製造
N- t e r t一ブトキシカルボ二ルー Lーバリン 1. 1 gをジクロロメタン 60m 1に溶解し、 一 20°Cで N—メチルビペリジン 0. 5 gを加え、 10分間 撹拌した。 さらに、 クロロギ酸イソブチル 0. 7 gを加えた後、 — 20°Cで 1時 間撹拌した。 この混合物へ一 60°Cで 2— （4ーシァノフヱノキシ） 一 1， 2— ジメチルェチルァミ ン 1. 0 gを加え、 1室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジクロロメタン層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水の順で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下にジクロロメタンを留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 無色ガラ ス状物質 1. 2 g (収率 61 %) を得た。
1 H-NMR： (C D C 1 , o)
0. 79〜 1 03 (6 H, m)
1. 15〜 1 46 ( 1 5 H, m)
2. 03 ( 1 H, m)
3. 63〜4 72 (3 H, m)
5. 06 ( 1 H, m)
6. 30 ( 1 H, m)
6. 83〜 7 60 (4 H, m)
製造例 65 N [2 - (4—シァノフエノキシ） プロピル] — N— —フエノ キシカルボ二ルー Lーバリ ンアミ ド （化合物番号 750) の製造
N 1 - [2— (4—シァノフエノキシ） プロピル] —Lーバリ ンアミ .ド塩酸塩 0. 25 gをジクロロメタン 20m lに懸濁し、 一 20 °Cで N—メチルビペリジ ン 0. 1 6 gを加え、 10分間撹拌した。 さらにクロ口ギ酸フヱニル 0. 1 3 g を滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下にジクロロメタンを留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 白色ァメ状物質の 目的物 2 g (収率 63%) を得た。
H-NMR： (CDC 1 3 δ)
1 00 (6H， m)
1 23 (3 H, d)
2 1 3 ( 1 H， m)
3 3 1 (1 H， m)
4 00 (2 H, m)
4 49 ( 1 H, m)
5 93 ( 1 H, d)
6 52 ( 1 H， m)
6 80 7. 56 (9 H, m)
本発明の農園芸用殺菌剤は、 一般式 〔I〕 で示されるアミノ酸アミ ド誘導体を 有効成分としてなる。 本発明化合物を農園芸用殺菌剤として使用する場合には、 その目的に応じて有効成分を適当な剤型で用いることができる。 通常は有効成分 を不活性な液体または固体の担体で希釈し、 必要に応じて界面活性剤、 その他を これに加え、 粉剤、 水和剤、 乳剤、 粒剤等の製剤形態で使用できる。
好適な担体としては、 例えばタルク、 ベントナイ ト、 クレー、 力オリン、 珪藻 土、 ホワイ トカーボン、 バーミキユラィ 卜、 消石灰、 珪砂、 硫安、 尿素等の固体 担体、 イソプロピルアルコール、 キシレン、 シクロへキサノ ン、 メチルナフタレ ン等の液体担体等があげられる。 界面活性剤及び分散剤としては、 例えばジナフ チルメタンスルホン酸塩、 アルコール硫酸エステル塩、 アルキルァリールスルホ ン酸塩、 リグニンスルホン酸塩、 ポリオキシエチレングリ コールエーテル、 ポリ ォキシェチレンアルキルァリールエーテル、 ポリォキシェチレンソルビタンモノ アルキレート等があげられる。 補助剤としてはカルボキシメチルセルロース等が あげられる。 これらの製剤を適宜な濃度に希釈して散布するか、 または直接施用 する。
本発明の農園芸用殺菌剤は種子処理、 茎葉散布、 土壌施用または水面施用等に より使用することができる。 有効成分の配合割合は必要に応じ適宜選ばれるが、 粉剤及び粒剤とする場合は 0 . 1〜 2 0 % (重量） 、 また乳剤及び水和剤とする 場合は 5 ~ 8 0 % (重量） が適当である。
本発明の農園芸用殺菌剤の施用量は、 使用される化合物の種類、 対象病害、 発 生傾向、 被害の程度、 環境条件、 使用する剤型などによって変動する- 例えば粉 剤及び拉剤のようにそのまま使用する場合には、 有効成分で 1 0アール当り 0 . 1 g〜5 k g、 好ましくは 1 g ~ 1 k gの範囲から適宜選ぶのがよい。 また、 乳 剤及び水和剤のように液状で使用する場合には、 0 . l p p m〜 1 0， O O O p p m、 好ましくは 1 0〜 3， 0 0 0 p p mの範囲から適宜選ぶのがよ い。
本発明による化合物は上記の施用形態により、 藻菌類 （Ooraycetes) 、 子嚢菌類 (Ascomycetes) ヽ 不完全囷類 (Deuteromycetes) 、 担子囷類 (Basidiomycetes) に属する菌及びその他の病原菌に起因する植物病を防除できる。 次に具体的な菌 名を非限定例としてあげる。 シュウドぺロノスボラ （Pseudoperonospora) 属、 例 えばキュウリベと；丙囷 (Pseudoperonospora cubensis ) ヽ フ ァ イ ト フ ト ラ (Phytophthora) 属ヽ 例えば卜マ卜疫病菌 (Phytophthora infestans) 、 プラス' モパラ （Plasmopara) 属、 例えばブドウべと病菌 （Plasmopara viticola) 。 さらに、 本発明の化合物は必要に応じて他の殺菌剤、 殺虫剤、 除草剤、 植物生 長調節剤、 肥料等と混用してもよい。 次に本発明の農園芸用殺菌剤の代表的な製 剤例あげて製剤方法を具体的に説明する。 以下の説明において％は重量百分率を 示す。
製剤例 1 粉剤
化合物 （1 5 ) 2 %、 珪藻土 5 %及びクレ— 9 3 %を均一に混合粉碎して粉剤 とした。
製剤例 2 水和剤 化合物 （1 6 ) 5 0 %、 珪藻土 4 5 %、 ジナフチルメタンジスルホン酸ナ ト リ ゥム 2 %及びリグニンスルホン酸ナ卜リゥム 3 %を均一に混合粉砕して水和剤と した,。
製剤例 3 乳剤
化合物 （1 9 ) 3 0 %、 シクロへキサノン 2 0 %、 ポリオキシエチレンアルキ ルァリールエーテル 1 1 %、 アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム 4 %及びメ チルナフタリン 3 5 %を均一に溶解して乳剤とした。
製剤例 4 粒剤
化合物 （1 0 1 ) 5 %、 ラウリルアルコール硫酸エステルのナ ト リ ゥム塩 2 %、 リグニンスルホン酸ナト リウム 5 %、 カルボキシメチルセルロース 2 %及び クレー 8 6 %を均一に混合粉砕する。 この混合物に水 2 0 %を加えて練合し、 押 出式造粒機を用いて 1 4 ~ 3 2メッシュの粒状に加工したのち、 乾燥して粒剤と した。
[発明の効果]
本発明の農園芸用殺菌剤は、 キュウリベと病、 トマト疫病、 ブドウべと病に対 して高い予防効果を有し、 更にジャガイモ疫病に対しても有効である。 また、 病 原菌が植物体に侵入した後に、 本発明の農園芸用殺菌剤を処理することによって も優れた防除効果を発揮する。 更に作物に薬害を生ずることなく、 浸透移行性、 残効性、 耐雨性に優れるという特徴をも併せ持つている。
次に本発明の農園芸用殺菌剤の奏する効果を試験例をあげて具体的に説明す る。 尚、 使用した比較薬剤 X及び比較薬剤 Yは特開昭 6 2— 8 9 6 9 6号公報 明細書において、 医薬合成中間体として記載されている化合物であり、 供試化合 物と同様に製剤して使用した。
比較薬剤 X ： N 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルー N 1 - ( 2—フエノキシェ チル） 一 D—ァラニンアミ ド
比較薬剤 Y ： N — t e r t—ブトキシカルボ二ルー N 1— ( 2—フエ二ルチオ ェチル） 一 D—ァラニンアミ ド
試験例 1 キュウリベと病予防効果試験
9 c m x 9 c mの塩化ビニル製鉢各々にキユウリ種子 （品種：相模半白） を 1 0粒づっ播種し、 温室内で 7日間育成させた。 子葉が展開したキユウリ幼苗 に、 製剤例 2に準じて調製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるように水 で希釈し、 1鉢当たり 1 0 m 1 を散布した。 風乾後、 キユウ リベと病菌 (Pseudoperonospora cubensis) の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °C の湿室内に 2 4時間入れた。 その後温室内に移し、 接種 7日後に鉢全体の発病面 積を調査し、 第 1 5表の基準により評価した。 結果を第 1 6表に示した。
評 価 発病面積
A 発病を認めず
B 25 %未満
C 25 %以上 50 %未満
D 50 %以上
1 6表
化合物 評 価 化合物 評 価 化合物 評 価 番 w
1 Β 1 2 4 B 2 4 6 Β
2 A 1 2 9 A 3 2 3 A
4 A 1 3 4 A 3 2 6 A
6 A 1 3 5 A 3 2 7 A
7 A 1 5 4 A 3 2 8 A
8 B 1 5 7 A 3 2 9 B
1 0 A 1 6 0 A 3 3 1 B
1 3 A 1 6 3 A 3 3 3 B
1 4 B 1 6 6 A 3 3 5 A
1 6 A 1 6 9 A 3 3 6 A
1 7 A 1 8 4 A 3 3 8 A
1 8 B 1 9 3 A 3 3 9 A
1 9 A 1 9 5 B 3 4 0 A
2 3 A 2 0 4 B 3 4 1 A
2 4 B 2 0 5 A 3 4 2 A
2 6 B 2 0 8 A 3 4 3 A
2 7 A 2 1 1 A 3 4 4 B
2 9 A 2 1 2 A 3 4 5 A
3 3 A 2 1 3 A 3 4 7 A
4 2 A 2 1 4 A 3 4 8 B
4 5 A 2 1 5 A 3 4 9 A δ 4 B 2 1 6 A 3 5 0 B
6 3 A 2 1 7 A 3 δ 1 A
7 7 A 2 1 9 A 3 5 2 A
8 8 A 2 2 0 A 3 5 3 A
9 8 A 2 2 1 A 3 5 4 A
1 0 1 A 2 2 7 A 3 5 5 A
1 0 4 A 2 2 8 A 3 5 6 A
1 0 7 A 2 3 0 A 3 5 7 B
1 0 8 A 2 3 1 A 3 5 8 A
1 1 2 A 2 3 2 A · 3 5 9 A
1 1 4 A 2 3 5 A 3 6 0 A
1 1 5 A 2 3 6 A 3 6 1 B
1 1 6 A 2 3 8 A 3 6 2 B 1 6表 （続き）
仆 1 1 ^物 J EE iffi 化合物 評 価 化合物 評 価
¾ 号
3 6 3 A 4 0 1 A 4 6 5 A
3 6 4 B 4 0 2 A 4 6 6 A
3 6 5 A 4 0 3 A 4 6 7 A
3 6 6 A 4 0 5 A 4 6 8 A
3 6 7 A 4 0 8 A 4 7 1 B
3 6 8 A 4 1 0 A 4 7 7 A
3 6 9 A 4 1 1 B 4 8 2 A
3 7 0 A 4 1 2 A 4 8 6 A
3 7 1 A 4 1 3 A 4 9 2 A
3 7 2 A 4 1 4 A 4 9 3 A
3 7 3 A 4 1 6 A 4 9 5 A
^ 7 A A 4 1 7 A 4 9 6 B
¾ 7 fi A 4 1 8 A 4 9 9 B 7 7 A 4 1 9 A 5 0 2 A
Q 7 Q A 4 2 1 A 5 0 6 A q 7 Q A 4 2 2 A 5 0 8 A
Q o o Q 0リ A 4 2 3 A 5 0 9 A o o Δ 4 2 4 A 5 1 0 A o q o o ^ Δ 4 2 5 A 5 l l A o o Δ 4 2 6 A δ 1 2 A
Q O O Q c Δ 4 2 7 A 5 1 3 A
Q o Q ft u A 4 2 9 A δ 1 7 A
Q Q 7 4 3 0 A δ 1 9 A o o o o o
r 4 3 l A 5 2 3 A o Q
O Δ 4 3 2 A 5 2 δ A Q y 0 u Δ 4 3 9 A 6 0 5 A
3 9 1 A 4 4 0 A 6 0 6 A
3 9 2 A 4 5 1 A 6 0 7 A
3 9 3 A 4 5 2 A 7 0 8 A
3 9 4 A 4 5 3 A 7 6 8 A
3 9 5 A 4 5 5 A ' 7 7 0 A
3 9 7 A 4 5 6 A 比較 X D
3 9 9 A 4 6 2 A 比較 Υ D 試験例 2 キュウリベと病治療効果試験
9 c m x 9 c mの塩化ビニル製鉢各々にキユウリ種子 （品種：相模半白） を 1 0粒づっ播種し、 温室内で 7日間育成させた。 子葉が展開したキユウリ幼苗 に、 キュウリベと病菌 (Pseudoperonospora cubensis) の分生胞子懸濁液を噴霧 接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に 2 4時間入れた。 風乾後、 製剤例 2に準じて調 製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるように水で希釈し、 1鉢当たり 1 O m lを散布した。 その後温室内に移し、 接種 7日後に鉢全体の発病面積を調 查し、 第 1 5表の基準により評価した。 結果を第 1 7表に示した。 第 1 7表
化合物 評 価 化合物 評 価 化合物 評 価
番 ¾
4 Β 1 2 9 B 3 3 3 A
1 0 A 1 3 4 A 3 3 5 A
1 3 A 1 3 5 A 3 3 6 A
1 6 A 1 5 4 A 3 4 0 B
1 9 B 1 5 7 A 3 4 1 B
2 9 A 1 6 0 A 3 4 2 A
3 3 A 1 6 3 A 3 4 5 A
4 2 A 1 8 4 B 3 4 8 B
4 5 A 2 1 2 A 3 4 9 A
δ 4 B 2 1 3 A 3 5 1 A
6 3 A 2 1 5 A 3 5 2 A
7 7 A 2 1 6 B 3 5 3 A
8 8 B 2 1 9 A 3 5 4 A
1 0 4 A 2 2 0 B 3 5 5 A
1 0 7 A 2 2 1 A 3 5 6 A
1 0 8 B 2 2 8 B 3 5 8 A
1 1 4 B 2 3 0 B 3 6 0 B
1 1 5 A 2 3 1 A 3 6 5 A
1 1 6 A 2 3 2 A . 3 6 7 B
1 2 4 A 2 3 8 A 3 6 8 A 第 1 7表 （続き）
化 物 EE 価 化合物 評 価
番 号
¾ B Q A 4 1 7 A
Q 7 f 1 A 4 1 8 A
q 7 A A 4 1 9 B
Q 7 R Δ 4 2 3 A
Q 7 Q A 4 2 4 A
o o 4 2 5 A
Q β 9 A 4 2 7 A
3 8 3 A 4 2 9 A
3 8 5 A 4 3 9 A
3 8 6 A 4 5 1 A
3 8 8 4 5 2 A
q A 4 5 3 A
Q Q c Δ 4 5 5 A
3 9 7 A 4 5 6 A
3 9 9 A 4 6 2 A
4 0 1 A 4 6 5 A
4 0 2 B 4 6 6 A
4 0 5 B 4 6 7 B
4 1 4 A 4 6 8 A
Figure imgf000117_0001
4 1 6 A 4 7 7 B
試験例 3 トマト疫病予防効果試験
直径 1 2 c mの素焼鉢各々に卜マド苗 （品種： ポンテロ—ザ） を 1本づっ移植 し、 温室内で育成させた。 複葉が 6 7葉に展開した卜マト苗に製剤 |¾ 2に準じ て調製した水和剤を有効成分で 5 0 0 p p mになるように水で希釈し、 1鉢当た り 2 0 m 1を散布した。 風乾後、 トマ卜疫病菌 （Phytophthora infestans) の遊 走子嚢懸濁液を噴霧接種し、 直ちに 2 2 °Cの湿室内に入れ、 接種 4日後に各小葉 の発病面積を調査し、 第 1 8表の基準により発病指数をもとめた。 この発病指数 と計算式 （1 ) より被害度を求め、 さらに計算式 （2 ) より防除価を求めた。 結 果を第 1 9表に示した。 第 1 8表
Figure imgf000118_0001
計算式 (1)
∑ (発病指数 X当該葉数） 被害度 (%) = X 1 0 0 調査葉数 X 4
計算式 （2)
処理区の被害度
防除価 (%) = 1 - X 1 0 0 無処理区の被害度
1 9表
Figure imgf000119_0001
o
丄丄 0 第 19表 （铳き）
化合物 防除価
番 号 (%)
403 100
404 100
405 100
408 100
414 100
417 100
418 100
423 100
424 100
427 100
430 100
439 100
440 100
451 100
462 100
465 100
466 100
467 100
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
試験例 4 ブドウべと病予防効果試験
直径 1 2 cmの素焼鉢に挿し木し育成したブドウ苗 （品種： 巨峰） を剪定し、 温室内で育成させた。 4 ~ 5葉に展開したブドゥ苗に製剤例 2に準じて調製した 水和剤を有効成分で 500 p pmになるように水で希釈し、 1鉢当たり 20 m 1 を散布した。 風乾後、 ブドウべと病菌 (Plasmopara viticola) の分生胞子懸濁液 を噴霧接種し、 直ちに 22°Cの湿室内に 24時間入れた。 その後温室内に移し発 病させ、 接種 7日後に再び 22 °Cの湿室内に 24時間入れ、 分生胞子を形成させ た。 各葉の分生胞子の形成された発病面稻を調査し、 第 1 8表の基準により発病 指数をもとめた。 この発病指数と計算式 （1 ) より被害度を求め、 さらに計算式 (2) より防除価を求めた。 結果を第 20表に示した。 2 0表
Figure imgf000121_0001
一 1 0 2 0表 （続き）
化合物 防除価 化合物 防除価 化合物 防除価 番 (%) 番 (%) 番 {%)
3 7 3 1 0 0 4 0 3 1 0 0 4 7 7 1 0 0
3 7 4 1 0 0 4 0 4 1 0 0 4 8 2 1 0 0
3 7 8 1 0 0 4 0 5 1 0 0 4 9 2 1 0 0
3 7 9 1 0 0 4 0 8 1 0 0 4 9 5 1 0 0
3 8 0 1 0 0 4 1 4 1 0 0 5 0 2 1 0 0
3 8 1 1 0 0 4 1 7 1 0 0 5 0 8 1 0 0
3 8 2 1 0 0 4 1 8 1 0 0 5 0 9 1 0 0
3 8 6 1 0 0 4 2 3 1 0 0 5 1 3 1 0 0
3 8 8 1 0 0 4 2 4 1 0 0 5 1 9 1 0 0
3 9 0 1 0 0 4 2 7 1 0 0 ς？ 1 η Ω
3 9 1 1 0 0 4 3 0 1 0 0 6 0 5 1 0 0
3 9 3 1 0 0 4 3 9 1 0 0 6 0 6 1 0 0
3 9 4 1 0 0 4 4 0 1 0 0 6 0 7 1 0 0
3 9 5 1 0 0 4 5 1 1 0 0 7 0 8 1 0 0
3 9 7 1 0 0 4 6 2 1 0 0 7 6 8 1 0 0
3 9 9 1 0 0 4 6 5 1 0 0 7 7 0 1 0 0
4 0 1 1 0 0 4 6 6 1 0 0 比較 X 0
4 0 2 1 0 0 4 6 7 1 0 0 比較 Y 0

Claims

請求の範囲
1. 一般式
2
0 R3 R° R7
R1-Z1-C-NH-CH-C-NH-C-(C)m-Z3-(C)n-Q
R 2
R4 R6 R 8
[I]
{式中、 R 1は低級アルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 ァ ルコキシ基またはシァノ基により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基 （該基は、 メチル基またはハ ロゲン原子により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 シクロアルキルアルキ ル基、 シクロアルケニル基、 アルキレンォキシ ド基、 ァラルキル基 （該基は、 同 —または相異なるメチル基、 シァノ基または二ト口基により 1ケ所以上置換され ていてもよい。 ） 、 フヱニル基 [該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 低 級アルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子により置換されてもよ い。 ） 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子により置 換されてもよい。 ） 、 シァノ基またはニトロ基で 1ケ所以上置換されていてもよ い。 ] または複素環を示し、 R 2はェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 アルケニル基、 シ クロアルキル基、 フ ニル基 （該基は、 ハロゲン原子により 1ケ所以上置換され ていてもよい。 ） を示し、 R ϋは水素原子または低級アルキル基を示し、 R4は 水素原子、 低級アルキル基またはシァノ基を示し、 R 、 1¾ 6及び1^ ま同一も しくは相異なり、 水素原子または低級アルキル基を示し、 R 8は水素原子、 低級 アルキル基、 ァラルキル基、 フエニル基、 アルコキシカルボニル基またはシァノ 基を示し、 Ζ 1及び Ζ 2は同一もしくは相異なり、 酸素原子または硫黄原子を示 し、 Ζ 3は酸素原子、 硫黄原子、 基 N— R 1 0 (R 1 0は水素原子、 メチル基、 メチルカルボニル基、 フヱニルカルボニル基、 メ トキシカルボニル基またはメ ト キシメ チル基を示す。 ） 、 スルフ ィ ニル基 > スルホニル基、 基 C O O、 基 C ONR 1 1 (R 1 1は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Qは フヱニル基 [該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 低級アルキル基 （該基 は、 同一または相異なるハロゲン原子により 1 ケ所以上置換されていてもよ い。 ） 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子により置 換されていてもよい。 ） 、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルコキシカルボニル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルフィニル基、 メチルチオ基 （該基は、 ハロゲン 原子により置換されていてもよい。 ） 、 ジメチルァミノ基、 フヱニルスルホニル 基、 ァシル基またはフヱニル基により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ] 、 ァ ルキレンォキシ ド基、 複素環 （該基は、 ハロゲン原子、 アルキル基、 トリフルォ ロメチル基またはニトロ基により置換されていてもよい。 ） または縮合複素環 (該基は、 ハロゲン原子またはニトロ基により置換されていてもよい。 ） を示 し、 mは 0 ~ 2の整数を示し、 nは 0または 1を示す。 } で表されるアミノ酸ァ ミ ド誘導体。
2 . 1項において、 一般式
R Ζ 7
Figure imgf000124_0001
{式中、 R 1は低級アルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子また はアルコキシ基により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基 （該基は、 メチル基により 1 ケ所以上 置換されていてもよい。 ） 、 シクロアルケニル基、 アルキレンォキシド基、 ァラ ルキル基 （該基は、 同一または相異なるメチル基、 シァノ基またはニトロ基によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該基は、 同一または相異 なるハロゲン原子、 メチル基、 メ 卜キシ基、 シァノ基、 ト リフルォロメチル基、 トリフルォロメ 卜キシ基またはニトロ基で 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ) または複素環を示し、 R は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 4は水素 原子、 低級アルキル基またはシァノ基を示し、 R 5 R 0及び R ' は同一もしく は相異なり、 水素原子または低級アルキル基を示し、 R 8は水素原子、 低級アル キル基、 ァラルキル基、 フヱニル基、 アルコキシカルボニル基またはシァノ基を 示し、 R 9は水素原子、 メチル基またはェチル基を示し、 丄及び ^ま同一も しくは相異なり、 酸素原子または硫黄原子を示し、 Z 3は酸素原子、 硫黄原子、 基 N— R 1 0 (R 1 0は水素原子、 メチル基、 メチルカルボニル基、 フヱニルカ ルポ二ル基、 メ トキシカルボニル基またはメ トキシメチル基を示す。 ） 、 スルフ ィニル基またはスルホ二ル基を示し、 Qはフエニル基 [該基は、 同一または相異 なるハロゲン原子、 低級アルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子 により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 低級アルコキシ基 （該基は、 同一 または相異なるハロゲン原子により置換されていてもよい。 ） 、 シァノ基、 二卜 口基、 低級アルコキシカルボニル基、 メチルスルホニル基、 メチルスルフィニル 基、 メチルチオ基 （該基は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい。 ） 、 ジ メチルァミノ基、 フエニルスルホニル基、 ァシル基またはフヱニル基により 1ケ ¾fi以上置換されていてもよい。 ] 、 複素環 （該基は、 ハロゲン原子またはニトロ 基により置換されていてもよい。 ） または縮合複素環 （該基は、 ハロゲン原子ま たはニトロ基により置換されていてもよい。 ） を示し、 mは 0〜2の整数を示 し、 nは 0または 1を示す。 } で表されるアミノ酸アミ ド誘導体。
3. 1項において、 一般式
Z2 0
1 1 II II
R - Z 1-C-NH-CH-C-NH-CH-(CH)m-Z°-(CH2 n-Q
CH R4 R6
Ry CH3
[III]
{式中、 R 1は C丄〜C 6アルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原 子またはアルコキシ基により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 C 9〜C p アルケニル基、 c 2〜c 6アルキニル基、 c 3 ~c 8シクロアルキル基 （該基 は、 メチル基により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 c 9 ~c 8アルキレ ンォキシド基、 C 7~C 87ラルキル基 （該基は、 同一または相異なるメチル基 により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） またはフヱニル基 （該基は、 同一ま たは相異なるハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 卜 リフルォロメ トキシ基または二トロ基で 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） を 示し、 R 4は水素原子、 C丄 ~C 3アルキル基またはシァノ基を示し、 R6は水 素原子または C 1 ~C 3アルキル基を示し、 R 9は水素原子、 メチル基またはェ チル基を示し、 Z 1及び Z 2は同一もしくは相異なり、 酸素原子または硫黄原子 を示し、 Z 3は酸素原子、 硫黄原子、 基 N— R 1 0 (R 1 0は水素原子、 メチル 基、 メチルカルボニル基またはフヱニルカルボ二ル基を示す。 ） 、 スルフィニル 基またはスルホ二ル基を示し、 Qはフヱニル基 [該基は、 同一または相異なるハ ロゲン原子、 C i C gアルキル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子 により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 C i C gアルコキシ基 （該基 は、 同一または相異なるハロゲン原子により置換されていてもよい。 ） 、 シァノ 基、 ニトロ基、 メチルスルホニル基、 メチルスルフィニル基、 メチルチオ基によ り 1ケ所以上置換されていてもよい。 ] 、 ピリ ミジニル基またはピリジル基 （該 • 基は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい。 ） を示し、 mは 1または 2を 示し、 nは 0または 1を示す。 } で表されるアミノ酸アミ ド誘導体。
4. 1項において、 一般式
Figure imgf000126_0001
[IV]
(式中、 R 1はイソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 シクロペンチル基、 また はフヱニル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ 基またはニトロ基で 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） を示し、 Xはハロゲン 原子、 シァノ基またはニトロ基を示す。 } で表されるアミノ酸アミ ド誘導体。
5. 1項において、 一般式 R1-0-
Figure imgf000126_0002
{式中- R 1はイソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基 （該基は、 メチル基で置換されていてもよい。 ） またはフ Xニル基
(該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基、 トリフル ォロメチル基、 トリフルォロメ 卜キジ基またはニトロ基で 1 ケ所以上置換されて いてもよい。 ） を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基またはニトロ基を示す。 } で表されるアミノ酸アミ ド誘導体。
6 . 1項において、 一般式
Figure imgf000127_0001
[VI]
. {式中、 R 1はイソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 シクロペンチル基または フヱニル基 （該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基 またはニトロ基で 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） を示し、 Xはハロゲン原 子、 シァノ基またはニトロ基を示す。 } で表されるアミ ノ酸アミ ド誘導体。
7 . 1項において、 一般式
Figure imgf000127_0002
[VII]
(式中、 R 1は C i ~ C 6アルキル基 （該基は、 シァノ基により 1 ケ所以上置換 されていてもよい。 ） 、 c 3 ~ c 8シクロアルキル基 （該基は、 ハロゲン原子に より 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） 、 C 〜 C 。 シク口アルキル C，〜 c 3アルキル基、 ベンジル基またはフヱニル基 （該基は、 ハロゲン原子またはジ フルォロメ 卜キシ基で 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） を示し、 R は n— プロピル基、 ィソプロピル基、 ィソブチル基、 t e r t—ブチル基、 ィソプロべ ニル基、 c 3〜c 8シクロアルキル基、 フヱニル基 （該基は、 ハロゲン原子によ り 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ） を示し、 Qはフ ニル基 [該基は、 シァ ノ基により 1 ケ所以上置換されていてもよい。 ] 、 ピリ ジル基 （該基は、 同一ま たは相異なるハロゲン原子またはトリフルォロメチル基により 1ケ所以上置換さ れていてもよい。 ） 、 ピリ ミジニル基 （該基は、 同一または相異なるハひゲン原 子または Cェ〜 3アルキル基により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ） を示 す。 } で表されるアミノ酸アミ ド誘導体。
8. 1項において、 一般式
0 0
II — ― II Q
R1-0-C-NH-CH-C-NH-CH-Z3-(CH2)n-Q
R R'
[VIII]
{式中、 R 1は C丄 ~C アルキル基、 C 3 ~C 8シクロアルキル基またはフエ ニル基 （該基は、 ハロゲン原子で 1ケ所以上置換されていてもよい。 ) 、 R は ェチル基、 イソプロピル基、 s e c—ブチル基、 を示し、 R4は水素原子または C 1〜C 3アルキル基を示し、 Z 3は基 COO、 基 CONR 1 2 (R 1 2は水素 原子または C J〜C 3アルキル基を示す。 ） を示し、 Qはフヱニル基 [該基は、 同一または相異なるハロゲン原子、 じェ〜じゥアルキル基、 c 1 ~c 3アルコキ シ基またはシァノ基により 1ケ所以上置換されていてもよい。 ] を示し、 nは 0 または 1を示す。 } で表されるアミノ酸アミ ド誘導体。
9. 一般式
0
1 1 II II
R -Z -C- H-CH-C-OH
R2
[IX]
(式中、 R 、 R 2、 Z 1及び Z 2は 1項と同じ意味を示す。 ）
で表される化合物と一般式
Figure imgf000128_0001
[X]
(式中、 R 3、 R4、 R d、 R6、 R 7、 R8、 Z 3、 Q、 m及び nは 1項と同 じ意味を示す。 ）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式
R -Z - 0
Figure imgf000129_0001
(式中、 R 1 2 3 4
丄、 R 、 Rリ、 R 、 R 5、 R 6 R R 8 Z Z Z 3、 Q、 m及び nは 1項と同じ意味を示す。 ）
で表されるアミノ酸ァミ ド誘導体の製造法。
1 0. 一般式
R 1
Figure imgf000129_0002
Y
[XI]
{式中、 Yはハロゲン原子、 4， 6—ジメチルピリ ミ ジニルチオ基、 基 R丄 0C (0) 0—または基一 ON=C (CN) P h [P hはフエ二ル基を示す。 ] を示 し、 Rェ、 Z 1及び Z 2は 1項と同じ意味を示す。 }
で表される化合物と一般式
NH2-
Figure imgf000129_0003
[XII]
(式中、 R2、 R 3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R 8 Z 3 Q、 m及び nは 1 項と同じ意味を示す。 ）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式
2
Z 0 R3 R° R 7
II
R - Z - C-NH- CH-C-NH-C- (C)m- Z -(C)n - Q
R' R4 R6
[I] (式中、 R 1 R 2、 R 0、 R4、 R 5、 R 6、 R '、 R 8、 Z 1. Z 2、 Z 3、 Q、 m及び nは 1項と同じ意味を示す。 )
で表されるアミノ酸アミ ド誘導体の製造法。
1 1. 1項に記載のアミノ酸アミ ド誘導体を有効成分として含有する農園芸用殺 囷剤。
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