CN104945293B - 一种含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于植物杀菌剂领域，涉及一种如通式(I)所示的一种含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，其中取代基R1，R2和n具有说明书中给出的定义，本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法、专门为其制备所开发的中间体以及其在防治植物病害的应用。
Description
技术领域
本发明属于农药领域，特别涉及N-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及其作为杀菌剂应用。
背景技术
卵菌纲属壶门菌，包括腐霉菌、疫霉菌、霜霉菌等。病原菌寄主范围很广，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以控制，从而导致农林业上的严重的损失。
缬氨酰胺类杀菌剂是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，它是通过抑制细胞壁和细胞膜卵磷脂的形成而发挥对作物的保护、治疗作用。缬氨酰胺类杀菌剂原料简单，生产成本低，易降解，环境友好。该类杀菌剂于上世纪90年代末由拜耳公司开发并投入使用，并且与目前市场上广泛使用的杀菌剂无交互抗药性。因此，缬氨酰胺衍生物近年来引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂的研发。近期开发研制的缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂主要包括异丙菌胺(Dutzmann，PflanzenschutzNachrichten Bayer,1999,52(1):15-32)、苯噻菌胺(Reuveni，Eur J Plant Pathol,2003,109:243-251)、异苯噻菌胺(Miyakeetal，JP 08325235，2005)和Valiphenal(Gisietal，Modern Crop Protection Compounds,2007:651-671)。
本发明对酰胺氨基甲酸酯类化合物的氨基部分进行优化，设计合成了一系列含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物，经过对多种植物致病菌的杀菌活性测试，结果表明本发明化合物具有良好的杀菌活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。
本发明提供的N-(1-甲基-2-取代乙基)氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1是任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苄氧基、苯基，所述苄氧基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代，R1优选为氢、甲基、卤素、甲氧基、炔丙氧基；R2是天然氨基酸中选取的支链烷基，R2优选为异丙基、异丁基、仲丁基；n是0﹑1﹑2，n优先选0﹑1。另外，本发明涉及如式(I)所定义的化合物作为植物杀菌剂的用途。
在本发明中，术语“烷基”指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。
同样，术语“烷氧基”指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。
术语“烯基”指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
术语“炔基”指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。
术语“卤代烷基”为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素原子取代；术语“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”的定义与术语“卤代烷基”类似。
术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。
本发明进一步提供农药组合物，其包含有效量的式(I)化合物和载体。本发明还提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。
本发明化合物(I)制备路线如下,所有的原料都是通过这些示意式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
按照本发明的通式(I)化合物，R如发明内容所定义。
通式化合物(I)的合成路线为：
通式I化合物的合成路线
在合成路线中，将化合物1与取代苯硫酚反应得化合物2，化合物2通过肟化，得到化合物3，化合物3与通过还原反应得到化合物4，化合物4和2-异丙氧基羰基胺基烷基酸II在一定条件下反应得到通式Ⅰ所示的化合物5(n＝0)，该化合物进一步氧化得到通式Ⅰ所示的化合物6(n＝1)和化合物7(n＝2)。
本发明还提供所述通式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)苯硫酚溶于丙酮，加入无水碳酸钾，室温搅拌，加入碘化钾，一氯丙酮滴加至反应液，回流2h。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入有机溶剂，饱和食盐水洗有机层，有机溶剂反洗水层一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到黄色油状物2，所说的有机溶剂指乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷、氯仿或甲苯。
2)取代苯巯基丙酮溶于乙醇，加入盐酸羟胺，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠，加完后继续搅拌10h。待原料点消失后，脱溶除去乙醇乙酸乙酯溶解残余物，水洗有机层三次，乙酸乙酯反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得黄色油状物3。
3)冰水浴下，取代苯巯基丙酮肟溶于乙醚，滴入氢化铝锂的乙醚悬浊液，半小时滴加完，加完后回流3h。待原料点消失后，冰水浴下，缓慢加入水，搅拌15min，然后慢慢加入15％氢氧化钠溶液，继续搅拌15min，加入水，搅拌半小时，再加入无水硫酸镁，搅拌半小时。抽滤，适量乙醚润洗滤饼。母液用适量水洗，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得黄色油状物4。
4)0℃下，将氯甲酸异丙酯的THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁酸和三乙胺的THF溶液中。1h滴完，继续搅拌半小时。滴加1-甲基-2-苯巯基乙胺的THF溶液。半小时加完，加完后室温反应1h。过滤，脱溶，二氯甲烷重新溶解，饱和碳酸钾溶液洗涤两次，盐酸洗涤两次，硫酸镁干燥有机层，脱溶。丙酮和水重结晶或者常压柱层析，得到化合物5。
5)室温下，将化合物5溶于冰乙酸中，加入溶于冰乙酸的双氧水，室温搅拌10h，加入硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌10分钟，抽滤，直接得到固体化合物6，如果没有得到固体就需要脱溶，二氯甲烷溶解，水洗，脱溶，常压柱层析，得到化合物6。
6)60℃下，将化合物5溶于冰乙酸中，滴加溶于冰乙酸的双氧水。搅拌2h，加入硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌十分钟，抽滤，直接得到化合物7，如果没有得到固体就需要脱溶，二氯甲烷溶解，水洗，脱溶，常压柱层析，得到化合物7。
其中，化合物2i可由化合物2h与溴丙炔反应得到。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：4-甲苯巯基丙酮2a的合成
4-甲苯硫酚(24.84g，200.00mmol)溶于250mL丙酮，加入无水碳酸钾(58.66g，300.00mmol)，室温搅拌0.5h，一氯丙酮(3.24g，35.07mmol)滴加至反应液，回流2h。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入300mL乙酸乙酯，300mL水洗有机层三次，600mL二氯甲烷反洗水层俩次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到淡黄色油状物28.17g，收率：78.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.12(t,J＝10.2Hz,2H,Ar-H),3.64(s,2H,CH2),2.34(s,3H,Ar-CH3),2.29(s,3H,CH3)。
按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得2b至2h的化合物。应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2：苯巯基丙酮2b的合成
淡黄色油状物，收率：80.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33–7.27(m,4H,Ar-H),7.22–7.17(m,1H,Ar-H),3.99(s,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3)。
实施例3：4-氟苯巯基丙酮2c的合成
淡黄色油状物，收率：67.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H,Ar-H),7.00–6.93(m,2H,Ar-H),3.59(s,2H,CH2),2.23(s,3H,CH3)。
实施例4：4-氯苯巯基丙酮2d的合成
淡黄色油状物，收率：95.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),6.87–6.82(m,2H,Ar-H),4.56(s,2H,CH2),2.31(s,3H,CH3)。
实施例5：4-溴苯巯基丙酮2e的合成
淡黄色油状物，94.9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),4.05(s,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3)。
实施例6：4-甲氧基苯巯基丙酮2f的合成
淡黄色油状物，收率：88.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),6.85(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),3.80(s,3H,Ar-CH3),3.56(s,2H,CH2),2.27(s,3H,CH3)。
实施例7：3，4-二甲氧基苯巯基丙酮2g的合成
淡黄色油状物，收率73.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.04(s,1H,Ar-H),6.83(s,1H,Ar-H),6.56(s,1H,Ar-H),3.93(s,2H,CH2),3.83(s,6H,OCH3),2.24(s,3H，COCH3)。
实施例8：4-羟基苯巯基丙酮2h的合成
白色固体，熔点75-76℃，收率97.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H,Ar-OH),7.24–7.19(m,2H,Ar-H),6.75–6.70(m,2H,Ar-H),3.73(s,2H,CH2),2.17(s,3H,CH3)。
实施例9：4-炔丙氧基苯巯基丙酮2i的合成
4-羟基苯巯基丙酮2h(9.11g，50.00mmol)溶于100mL丙酮，加入碳酸钾(10.36g，75.00mmol)，室温搅拌1h，滴加80％溴丙炔的甲苯溶液(11.15g，75.00mmol)，滴毕加热回流10h，脱溶，100ml二氯甲烷溶解，用100ml 1mol/L的氢氧化钠水溶液分三次洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶得黄色油状物9.73g，收率88.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),4.80(d,J＝2.1Hz,2H OCH2),3.86(s,2H,SCH2),3.59(d,J＝2.1Hz,1H,CH),2.19(s,3H,CH3)。
实施例10：4-甲苯巯基丙酮肟3a的合成
4-甲苯巯基丙酮(18.05g，100.13mmol)溶于250mL乙醇，加入盐酸羟胺(10.43g，150.19mmol)，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠(6.01g，150.19mmol)，15min加完，加完后继续搅拌10h。待原料点消失后，脱溶除去乙醇200mL二氯甲烷溶解残余物，100mL稀盐酸水洗有机层三次，200mL二氯甲烷反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得黄褐色油状物18.52g，收率94.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),3.58(s,2H,CH2),2.34(s,3H,COCH3),1.98(d,J＝24.9Hz,4H,Ar-CH3,OH)。
按照实施例10的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得3b至3h的化合物。应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例11：苯巯基丙酮肟3b的合成
淡黄色油状物，收率54.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94–6.64(m,4H,Ar-H),4.77+4.42(s+s,2H,CH2),1.92–1.84(m,3H,CH3)。
实施例12：4-氟苯巯基丙酮肟3c的合成
淡黄色油状物，收率98.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.32(m,2H,Ar-H),6.99–6.95(m,1H,Ar-H),3.51(s,2H,CH2),1.97(s,3H,CH3),1.91(s,1H,OH)。
实施例13：4-氯苯巯基丙酮肟3d的合成
淡黄色油状物，收率68.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),3.57(s,2H,CH2),1.98(s,3H,CH3),1.93(s,1H,OH)。
实施例14：4-溴苯巯基丙酮肟3e的合成
淡黄色油状物，收率94.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.74(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),4.63(d,J＝142.3Hz,2H,CH2),1.90(d,J＝8.0Hz,3H,CH3)。
实施例15：4-甲氧基苯巯基丙酮肟3f的合成
淡黄色油状物，收率97.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.30(m,2H,Ar-H),6.83–6.79(m,2H,Ar-H),3.77(s,3H,Ar-CH3),3.46(s,1H,CH2),1.96(s,3H,CH3),1.88(s,1H,OH)。
实施例16：3，4-二甲氧基苯巯基丙酮肟3g的合成
淡黄色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.13(m,1H,Ar-H),6.79(dt,J＝32.7,13.9Hz,3H,Ar-H),4.97+4.61(s+s,2H,CH2),2.38(d,J＝3.1Hz,3H,Ar-CH3),2.07(d,J＝6.1Hz,3H,CH3)。
实施例17：4-炔丙氧基苯巯基丙酮肟3h的合成
黄色油状物，收率94.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),4.80(d,J＝2.1Hz,2H OCH2),3.86(s,2H,SCH2),3.59(d,J＝2.1Hz,1H,CH),2.00(s,1H,OH)。
实施例18：1-甲基-2-对甲苯巯基乙胺4a的合成
冰水浴下，苯巯基丙酮肟3a(1.21g，6.20mmol)溶于50mL乙醚，滴入氢化铝锂(0.59g，45.3mmol)的50mL乙醚悬浊液，半小时滴加完，加完后回流3h。待原料点消失后，冰水浴下，缓慢加入0.59mL水，搅拌15min，然后慢慢加入0.59mL 15％氢氧化钠溶液，继续搅拌15min，加入1.77mL水，搅拌半小时，再加入1.77g无水硫酸镁，搅拌半小时。抽滤，适量乙醚润洗滤饼。母液用适量水洗，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得黄褐色油状物0.92g，收率：81.85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),3.08–3.04(m,1H,CH),3.01(dd,J＝11.2,4.5Hz,1H,CH2),2.76–2.67(m,1H,CH2),2.34(s3H,Ar-CH3)1.62(s,2H,NH2),1.17(d,J＝6.3Hz,1H,CHCH3)。
按照实施例18的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得4b至4h的化合物。应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例19：1-甲基-2-苯巯基乙胺4b的合成
淡黄色油状物，91.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49–7.40(m,4H,Ar-H),7.32–7.27(m,1H,Ar-H),3.06–3.02(m,1H,CH),3.02–3.00(m,2H,CH2),1.20–1.17(m,3H,CH3)。
实施例20：1-甲基-2-对氟苯巯基乙胺4c的合成
淡黄色油状物，60.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.32(m,2H,Ar-H),7.00–6.94(m,2H,Ar-H),3.05–2.90(m,2H,CH2),2.69(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H,CH),1.85(s,2H,NH2),1.13(d,J＝6.2Hz,3H,CH3)。
实施例21：1-甲基-2-对氯苯巯基乙胺4d的合成
淡黄色油状物，收率57.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),3.11–2.96(m,2H,CH2),2.75(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H,CH),1.77(s,2H,NH2)1.17(d,J＝6.3Hz,3H,CH3)。
实施例22：1-甲基-2-对溴苯巯基乙胺4e的合成
淡黄色油状物，收率84.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),2.66–2.62(m,2H,CH2),2.60–2.56(m,1H,CH),1.64(s,2H,NH2),0.74(d,J＝5.5Hz,3H,CH3)。
实施例23：1-甲基-2-对甲氧基苯巯基乙胺4f的合成
淡黄色油状物，收率74.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝11.7Hz,2H,Ar-H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),3.81(s,3H,Ar-OCH3),3.05–2.89(m,2H,CH2),2.66(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H,CH),1.96(s,2H,NH2),1.15(d,J＝6.2Hz,3H,CHCH3)。
实施例24：1-甲基-2-(3,4-二甲氧基)苯巯基乙胺4g的合成
淡黄色油状物，92.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.00–6.86(m,3H,Ar-H),3.75(m,6H,OCH3),2.81(m,3H,CH+CH2),2.51(s,2H,NH2),1.03(d,J＝4.3Hz,3H,CHCH3)。
实施例25：1-甲基-2-对炔丙氧基苯巯基乙胺4h的合成
淡黄色油状物，收率:73.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(d,J＝47.2Hz,2H,Ar-H),6.83(d,J＝90.7Hz,2H,Ar-H),4.78(s,2H,OCH2),3.59(s,1H,CCH),3.24–3.09(m,1H,NH2CH),2.75(m,4H,NH2+SCH2),1.02(d,3H,CH3)。
实施例26：N-(1-甲基-2-对甲苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5a的合成
0℃下，将氯甲酸异丙酯(0.98g,8.00mmol)的5mL THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁酸9(1.63g,8.00mmol)和三乙胺(0.81g,8.00mmol)的15mL THF溶液中。0.5h滴完，继续搅拌半小时。滴加1-甲基-2-対甲基苯巯基乙胺25a(1.21g,6.67mmol)的10mL THF溶液。半小时加完，加完后室温反应2h。过滤，脱溶，50mL二氯甲烷重新溶解，50mL饱和碳酸钠洗涤两次，50mL 1mol/L盐酸洗涤两次，硫酸镁干燥有机层，脱溶。丙酮和水重结晶，得白色固体1.22g。熔点：82-83℃。收率69.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,2H,Ar-H),7.11(s,2H,Ar-H),5.90(s,1H,COCH),4.90(s,2H,SCH2),4.19(s,1H,CH2CHCH3),3.85(s,1H,OCH(CH3)2),3.07(s,1H,OCONH),2.98(s,1H,CHCH(CH3)2),2.32(s,3H,Ar-CH3),2.09(s,1H,CHCONH),1.54(d,J＝11.6Hz,3H,CH2CHCH3),1.24(m,6H,OCH(CH3)2),0.89(d,J＝23.0Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
按照实施例26的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得5b至5o的化合物。应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例27：N-(1-甲基-2-苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5b的合成
白色固体，熔点：100-101℃，收率：65.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.94(s,1H,CHCONH),5.05(d,J＝41.5Hz,1H,OCONH),4.90(s,1H,OCH(CH3)2),4.39–4.12(m,1H,),3.94–3.79(m,1H,OCONHCH),3.06(m,2H,SCH2),2.07(d,J＝44.1Hz,1H,CHCH(CH3)2),1.32–1.16(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.91(ddd,J＝18.8,9.3,5.2Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例28：N-(1-甲基-2-对氟苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5c的合成
白色固体，熔点：115-116℃，收率：67.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(dd,J＝17.2,9.0Hz,2H,Ar-H),6.96(dt,J＝13.1,7.9Hz,2H,Ar-H),6.31(d,J＝6.7Hz,1H,CHCONH),5.22(d,J＝20.3Hz,1H,OCONH),4.96–4.84(m,1H,OCH(CH3)2),4.42(d,J＝3.7Hz,1H,CH2CHCH3),4.04(d,J＝2.9Hz,2H,OCH2),3.99(d,J＝7.0Hz,1H,OCONHCH),3.06(m,2H,SCH2),2.14(m,1H,CHCH(CH3)2),1.37(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.23(d,J＝7.0Hz,6H,OCH(CH3)2),1.00–0.87(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例29：N-(1-甲基-2-对氯苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5d的合成
白色固体，熔点：107-108℃，收率：53.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.22(s,1H,CHCONH),5.20(d,J＝32.1Hz,1H,SCH2CH),4.88(s,1H,OCH),4.16(s,1H,CHCH(CH3)2),3.91(s,1H,OCONH),3.14–2.90(m,2H,SCH2),2.17(s,1H,CHCH(CH3)2),1.23(s,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.94(d,J＝16.7Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例30：N-(1-甲基-2-对溴苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5e的合成
白色固体，熔点：81-82℃，收率：71.8％。收率：84.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50–7.26(m,4H,Ar-H),6.88–6.79(m,1H,CHCONH),4.74(td,J＝11.6,5.8Hz,1H,SCH2CH),3.88(dd,J＝12.3,6.1Hz,1H,OCH),3.78(d,J＝7.5Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.08(td,J＝13.3,6.8Hz,1H,OCONH),3.00–2.51(s,2H,SCH2),1.95–1.79(m,1H,CHCH(CH3)2),1.19–1.11(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.88–0.80(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例31：N-(1-甲基-2-对甲氧基苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5f的合成
白色固体，熔点：127-128℃，收率：70.2％。收率：83.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.0Hz,2H,Ar-H),6.86(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),6.23(s,1H,CHCONH),5.23(d,J＝36.4Hz,1H,SCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.15(s,1H,CHCH(CH3)2),3.99–3.87(m,1H,OCONH),3.80(s,3H,OCH3),3.07–2.82(m,2H,SCH2),2.10(d,J＝24.1Hz,1H,CHCH(CH3)2),1.25(s,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),1.01–0.86(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例32：N-[1-甲基-2-(3,4-二甲氧基)-苯巯基乙基]-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5g的合成
白色固体，熔点：105-106℃，收率：69.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝2.6Hz,1H,Ar-H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H,CHCONH),5.22(dd,J＝31.0,7.9Hz,1H,SCH2CH),4.90(d,J＝6.0Hz,1H,OCH),4.17(d,J＝5.6Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.95–3.91(m,1H,OCONH),3.90(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.11–2.78(m,2H,SCH2),2.18–1.97(m,1H,CHCH(CH3)2),1.24(t,J＝5.5Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.94(dt,J＝13.8,6.6Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例33：N-(1-甲基-2-炔丙氧基苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5h的合成
白色固体，熔点：70-71℃，收率：61.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.16(t,J＝6.6Hz,1H,CHCONH),5.20(dd,J＝38.7,8.0Hz,1H,SCH2CH),4.89(s,1H,OCH),4.66(s,2H,CH2CCH),4.24–4.02(m,1H,CHCH(CH3)),3.96–3.79(m,1H,OCONH),2.94(ddd,J＝59.2,13.5,5.9Hz,2H,SCH2),2.53(d,J＝2.1Hz,1H,CCH),2.20–1.93(m,1H,CHCH(CH3)2),1.26–1.18(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.96–0.86(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例34：N-(1-甲基-2-对甲苯巯基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5i的合成
白色固体，熔点：84-85℃，收率：64.2％。收率：82.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.13(d,J＝7.0Hz,1H,CHCONH),4.92(d,J＝5.9Hz,1H,SOCH2CH),4.71(s,1H,OCH),4.19(s,1H,CHCH2CH(CH3)2),4.07(s,1H,OCONH),3.19–2.91(m,2H,SCH2),2.34(s,3H,Ar-CH3),1.65(s,2H,CH2CH(CH3)2),1.44(d,J＝8.0Hz,1H,CH2CH(CH3)2),1.33–1.20(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.94(t,J＝5.3Hz,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例35：N-(1-甲基-2-对氟苯巯基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5j的合成
白色固体，熔点：112-113℃，收率：53.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H,Ar-H),7.00(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.11(s,1H,CHCONH),4.90(s,1H,SOCH2CH),4.82(s,1H,OCH),4.12(s,1H,CHCH2CH(CH3)2),4.05(s,1H,OCONH),3.13–2.84(m,2H,SCH2),1.69–1.61(m,2H,CH2CH(CH3)2),1.43(s,1H,CH2CH(CH3)2),1.23(d,J＝6.6Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.93(d,J＝5.9Hz,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例36：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯巯基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5k的合成
黄色油状物，收率：80.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.22(s,1H,CHCONH),5.01(d,J＝7.4Hz,1H,SOCH2CH),4.88(s,1H,OCH),4.66(d,J＝2.0Hz,2H,CH2CCH),4.09(td,J＝13.4,6.6Hz,2H,OCONH+CHCH2CH(CH3)2),2.95(dtd,J＝19.4,13.4,5.8Hz,2H,SCH2),2.52(s,1H,CCH),1.71–1.55(m,2H,CH2CH(CH3)2),1.51–1.39(m,1H,CH2CH(CH3)2),1.22(ddd,J＝9.2,6.2,3.3Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.92(dd,J＝6.0,3.9Hz,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例37：N-(1-甲基-2-对甲苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5l的合成
白色固体，熔点：79-80℃，收率：71.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),5.94(s,1H,CHCONH),5.05(d,J＝46.0Hz,1H,SOCH2CH),4.90(s,1H,OCH),4.18(dd,J＝13.1,6.6Hz,1H,CHCH(CH3)CH2CH3),3.94–3.82(m,1H,OCONH),3.01(m,2H,SCH2),2.31(s,3H,Ar-CH3),1.87(s,1H,CH(CH3)CH2CH3),1.44(d,J＝11.1Hz,2H,CH2CH3),1.23(dd,J＝11.3,5.1Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.90(dd,J＝12.3,5.8Hz,6H,CH(CH3)CH2CH3)。
实施例38：N-(1-甲基-2-对氟苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5m的合成
白色固体，熔点：109-110℃，收率：51.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H,Ar-H),7.00(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),5.95(s,1H,CHCONH),5.04(s,1H,SOCH2CH),4.90(s,1H,OCH),4.16(s,1H,CHCH(CH3)CH2CH3),3.89(dd,J＝8.6,6.3Hz,1H,OCONH),3.13–2.85(m,2H,SCH2),1.88(s,1H,CH(CH3)CH2CH3),1.47(s,2H,CH2CH3),1.23(t,J＝6.6Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.95–0.85(m,6H,CH(CH3)CH2CH3)。
实施例39：N-(1-甲基-2-对氯苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5n的合成
白色固体，熔点：110-111℃，收率：73.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.0Hz,2H,Ar-H),7.29(s,2H,Ar-H),6.10(s,1H,CHCONH),5.14(d,J＝27.5Hz,1H,SCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.19(s,1H,COCHNH),3.94(s,1H,OCONH),3.26–2.76(m,2H,SCH2),2.20(s,2H,CH2CH3),1.89(s,1H,CH3CHCH2CH3),1.26(s,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.94(d,J＝6.3Hz,6H,CH3CHCH2CH3)。
实施例40：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺5o的合成
白色固体，熔点：67-68℃，收率：57.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.09(s,1H,CHCONH),5.22–5.04(m,1H,SCH2CH),4.87(s,1H,OCH),4.66(s,2H,OCH2),4.22–4.06(m,1H,COCHNH),3.90(t,J＝7.6Hz,1H,OCONH),3.11–2.81(m,2H,SCH2),2.52(s,1H,CH2CCH),1.83(s,1H,CH3CHCH2CH3),1.22(dd,J＝9.2,3.4 Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),1.09(m,2H,CH2CH3),0.90(dd,J＝15.1,7.5 Hz,6H,CH3CHCH2CH3)。
表1：化合物5的理化参数表
实施例41：N-(1-甲基-2-对甲苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6a的合成
水浴30摄氏度下，N-(1-甲基-2-对甲苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5a(0.20g,0.55mmol)溶于15ml冰乙酸。滴加溶于5ml的30％双氧水(0.12g，1.10mmol)，滴毕，搅拌2h。加入溶于10ml水的硫代硫酸钠(0.17g，1.10mmol)，室温搅拌10分钟，过滤，得白色固体80mg。熔点：103-104℃。收率80.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.48(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H,Ar-H),7.30(d,J＝6.7Hz,2H,Ar-H),5.39(dd,J＝13.3,8.8Hz,1H,CHCONH),4.96–4.76(m,1H,SOCH2CH),4.46–4.15(m,1H,OCH),4.00(d,J＝3.9Hz,1H,CHCH(CH3)2),2.99(ddd,J＝16.8,10.8,4.7Hz,2H,SCH2),2.39(s,3H,Ar-CH3),2.22–1.99(m,1H,OCONH),1.44(t,J＝6.5Hz,1H,CHCH(CH3)2),1.29(d,J＝6.7Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),1.00–0.87(m,6H,CHCH(CH3)2)。
按照实施例41的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得6b至6k的化合物。应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例42：N-(1-甲基-2-苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6b的合成
白色固体，熔点：127-128℃，收率：66.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.48(m,5H,Ar-H),5.17(s,1H,CHCONH),4.91(s,1H,SOCH2CH),4.52–4.25(m,1H,OCH),3.98(dd,J＝16.5,7.3Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.08–2.87(m,2H,SCH2),2.22(s,1H,OCONH),1.68(s,1H,CHCH(CH3)2),1.38–1.18(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.96(ddd,J＝20.4,8.9,4.5Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例43：N-(1-甲基-2-对氟苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6c的合成
白色固体，熔点：133-134℃，收率：85.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H,Ar-H),7.28(d,J＝6.4Hz,2H,Ar-H),6.57(s,1H,CHCONH),5.11(s,1H,SOCH2CH),4.93(s,1H,OCH),4.36(s,1H,CHCH(CH3)2),3.94(s,1H,OCONH),3.34(dd,J＝87.1,14.1Hz,2H,SCH2),2.20(s,1H,CHCH(CH3)2),1.43(s,3H,CHCH3),1.27(s,6H,OCH(CH3)2),1.02–0.89(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例44：N-(1-甲基-2-对氯苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6d的合成
白色固体，熔点：128-129℃，收率：88.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H,CHCONH),7.50(d,J＝23.0Hz,4H,Ar-H),5.53(s,1H,SOCH2CH),4.84(s,1H,OCH),4.27(d,J＝71.7Hz,1H,CHCH(CH3)2),4.00(s,1H,OCONH),3.15–2.74(m,2H,SCH2),2.09(s,1H,CHCH(CH3)2),1.41–1.14(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.91(s,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例45：N-(1-甲基-2-对溴苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6e的合成
白色固体，熔点：115-116℃，收率：61.0％。收率：84.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.43(m,4H,Ar-H),6.56(s,1H,CHCONH),5.11(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.48–4.19(m,1H,CHCH(CH3)2),4.03–3.86(m,1H,OCONH),3.47–2.86(m,2H,SCH2),2.30–2.04(m,1H,CHCH(CH3)2),1.52–1.31(m,3H,CHCH3),1.24(d,J＝6.1Hz,6H,OCH(CH3)2),1.02–0.89(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例46：N-(1-甲基-2-对甲氧基苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6f的合成
白色固体，熔点：117-118℃，收率：73.4％。收率：83.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.03(dd,J＝8.6,6.1Hz,2H,Ar-H),6.52(d,J＝126.2Hz,1H,CHCONH),5.11(s,1H,SOCH2CH),4.92(s,1H,OCH),4.24(s,1H,CHCH(CH3)2),3.97–3.90(m,1H,OCONH),3.87(d,J＝10.7Hz,3H,OCH3),3.21–2.82(m,2H,SCH2),2.21(d,J＝6.2Hz,1H,CHCH(CH3)2),1.36(dd,J＝23.1,6.8Hz,3H,CHCH3),1.24(t,J＝5.3Hz,6H,OCH(CH3)2),0.95(ddd,J＝11.0,10.5,5.4Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例47：N-[1-甲基-2-(3,4-二甲氧基)-苯亚磺酰基乙基]-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6g的合成
白色固体，熔点：77-78℃，收率：83.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,3H,Ar-H),7.05–6.89(m,1H,CHCONH),5.50(d,J＝8.9Hz,1H,SOCH2CH),4.89(s,1H,OCH),4.49–4.12(m,1H,CHCH(CH3)2),4.04(s,1H,OCONH),3.94(d,J＝11.1Hz,6H,OCH3),3.12(dd,J＝49.7,40.5Hz,2H,SCH2),2.28–2.00(m,1H,CHCH(CH3)2),1.50–1.19(m,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.97(d,J＝14.6Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例48：N-(1-甲基-2-炔丙氧基苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺6h的合成
白色固体，熔点：60-61℃，收率：79.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.54(m,2H,Ar-H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),6.55(s,1H,CHCONH),5.14(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.75(s,2H,CH2CCH),4.32(s,1H,CHCH(CH3)2),3.95(dd,J＝18.4,12.4Hz,1H,OCONH),3.07–2.84(m,2H,SCH2),2.56(s,1H,CH2CCH),2.22(s,1H,CHCH(CH3)2),1.28(dt,J＝10.7,5.9Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),1.02–0.89(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例49：N-(1-甲基-2-对甲苯亚磺酰基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺6i的合成
白色固体，熔点：121-122℃，收率：93.6％。收率：82.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.12(s,1H,CHCONH),5.31(d,J＝31.6Hz,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.36–4.07(m,2H,CH2CH(CH3)2),3.08(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H,CHCH2CH(CH3)2),2.97(d,J＝12.7Hz,1H,OCONH),2.42(s,2H,SCH2),1.67(s,3H,Ar-CH3),1.56–1.46(m,1H,CH2CH(CH3)2),1.38(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.23(d,J＝5.8Hz,6H,OCH(CH3)2),0.94(s,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例50：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯亚磺酰基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺6j的合成
白色固体，熔点：49-50℃，收率：55.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),6.59(s,1H,CHCONH),4.93(s,1H,SOCH2CH),4.78(s,2H,CH2CCH),4.46(s,1H,OCH),4.26(s,1H,CHCH2CH(CH3)2),4.16(s,1H,OCONH),3.01–2.91(m,2H,SCH2),2.59(s,1H,CH2CCH),1.72(s,1H,CH2CH(CH3)2),1.51(d,J＝6.9Hz,2H,CH2CH(CH3)2),1.27(d,J＝5.8Hz,9H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.98(d,J＝3.8Hz,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例51：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯亚磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺6k的合成
白色固体，熔点：65-66℃，收率：57.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.51(m,2H,Ar-H),7.12–7.03(m,2H,Ar-H),5.50–5.35(m,1H,CHCONH),4.85(s,1H,SOCH2CH),4.71(d,J＝2.0Hz,2H,OCH2CCH),4.15(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H,OCH),3.98(t,J＝18.7Hz,1H,CHCH(CH3)CH2CH3),3.10(dd,J＝13.1,7.7Hz,1H,OCONH),3.02–2.81(m,2H,SCH2),2.55(s,1H,CCH),1.78(d,J＝49.3Hz,1H,CH(CH3)CH2CH3),1.44–1.34(m,2H,CH2CH3),1.26(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3),1.22–1.17(m,6H,OCH(CH3)2),0.89(dt,J＝20.0,6.9Hz,6H,CH(CH3)CH2CH3)。
表2：化合物6的理化参数表
实施例52：N-(1-甲基-2-对甲苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7a的合成
水浴60摄氏度下，N-(1-甲基-2-对甲苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺5a(0.50g,1.36mmol)溶于15ml冰乙酸。滴加溶于5ml的30％双氧水(0.61g，5.44mmol)，滴毕，搅拌2h。加入溶于10ml水的硫代硫酸钠(0.86g，5.44mmol)，室温搅拌10分钟，过滤，得白色固体80mg。熔点：173-174℃。收率76.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),6.57(d,J＝55.5Hz,1H,CHCONH),5.04(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.32(s,1H,CHCH(CH3)2),3.93(s,1H,OCONH),3.36(m,2H,SCH2),3.19(s,1H,CHCH(CH3)2),2.45(s,3H,Ar-CH3),1.40(d,J＝6.1Hz,3H,CHCH3),1.24(s,6H,OCH(CH3)2),0.94(d,J＝20.4Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
按照实施例52的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得7b至7l的化合物。应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例53：N-(1-甲基-2-苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7b的合成
白色固体，熔点：69-70℃，收率：87.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.55(m,5H,Ar-H),6.71(s,1H,CHCONH),5.14(s,SOCH2CH),4.96–4.79(m,1H,OCH),4.40–4.21(m,1H,CHCH(CH3)2),3.93(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H,OCONH),3.52–3.08(m,2H,SCH2),2.21–2.06(m,1H,CHCH(CH3)2),1.38(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.23(d,J＝6.1Hz,6H,OCH(CH3)2),1.01–0.84(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例54：N-(1-甲基-2-对氟苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7c的合成
白色固体，熔点：141-142℃，收率：71.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H,Ar-H),7.33–7.16(m,2H,Ar-H),6.65(s,1H,CHCONH),5.08(s,1H,SOCH2CH),4.90(s,1H,OCH),4.30(d,J＝24.9Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.93(d,J＝7.3Hz,1H,OCONH),3.32(m,2H,SCH2),2.17(s,1H,CHCH(CH3)2),1.40(d,J＝4.3Hz,3H,CHCH3),1.24(s,6H,OCH(CH3)2),0.94(d,J＝20.7Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例55：N-(1-甲基-2-对氯苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7d的合成
白色固体，熔点：157-158℃，收率：91.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.69–6.39(m,1H,CHCONH),5.02(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.30(d,J＝22.8Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.92(dd,J＝14.6,6.1Hz,1H,OCONH),3.48–3.13(m,2H,SCH2),2.20(m,1H,CHCH(CH3)2),1.41(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.25(d,J＝6.1Hz,6H,OCH(CH3)2),1.02–0.87(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例56：N-(1-甲基-2-对溴苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7e的合成
白色固体，熔点：146-147℃，收率：60.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H,CHCONH),5.03(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.33(s,1H,CHCH(CH3)2),3.91(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H,OCONH),3.31(m,2H,SCH2),2.27–2.11(m,1H,CHCH(CH3)2),1.41(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.25(d,J＝6.2Hz,6H,OCH(CH3)2),1.01–0.86(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例57：N-(1-甲基-2-对甲氧基苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7f的合成
白色固体，熔点：130-131℃，收率：64.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.63(d,J＝52.3Hz,1H,CHCONH),5.06(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.27(d,J＝30.5Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.97–3.92(m,1H,OCONH),3.88(s,3H,Ar-OCH3),3.43–3.12(m,2H,SCH2),2.19(m,1H,CHCH(CH3)2),1.38(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3),1.24(d,J＝6.2Hz,6H,OCH(CH3)2),0.94(ddd,J＝9.7,8.4,5.0Hz,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例58：N-[1-甲基-2-(3,4-二甲氧基)-苯磺酰基乙基]-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7g的合成
白色固体，熔点：140-141℃，收率：65.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),6.63(d,J＝79.8Hz,1H,CHCONH),5.00(s,1H,SOCH2CH),4.92(s,1H,OCH),4.31(d,J＝41.7Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.96(s,7H,OCONH+OCH3),3.43–3.14(m,2H,SCH2),2.23(d,J＝6.6Hz,1H,CHCH(CH3)2),1.39(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3),1.25(d,J＝6.2Hz,6H,OCH(CH3)2),1.01–0.89(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例59：N-(1-甲基-2-炔丙氧基苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基丁酰胺7h的合成
白色固体，熔点：69-70℃，收率：82.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.0Hz,2H,Ar-H),7.09(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),6.82(dd,J＝35.7,5.2Hz,1H,CHCONH),5.22(s,1H,SOCH2CH),4.88(s,1H,OCH),4.76(s,2H,OCH2CCH),4.28(d,J＝24.7Hz,1H,CHCH(CH3)2),3.94(s,1H,OCONH),3.48–3.06(m,2H,SCH2),2.58(s,1H,OCH2CCH),2.15(s,1H,CHCH(CH3)2),1.36(d,J＝4.0Hz,3H,CHCH3),1.22(s,6H,OCH(CH3)2),1.00–0.84(m,6H,CHCH(CH3)2)。
实施例60：N-(1-甲基-2-对甲苯磺酰基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺7i的合成
白色固体，熔点：77-78℃，收率：78.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.72(s,CHCONH),4.94(d,J＝7.8Hz,2H,SCH2),4.24(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H,SOCH2CH),4.08(s,1H,OCH),3.46–3.31(m,1H,CHCH2CH(CH3)2),3.19(s,1H,OCONH),2.45(s,3H,Ar-CH3),1.71–1.55(m,2H,CH2CH(CH3)2),1.52–1.44(m,1H,CH2CH(CH3)2),1.38(d,J＝3.3Hz,3H,CHCH3),1.28–1.17(m,6H,OCH(CH3)2),0.94(td,J＝5.9,2.9Hz,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例61：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯磺酰基乙基)-4-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺7j的合成
黄色油状物，收率：48.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.77(dd,J＝47.6,6.9Hz,1H,CHCONH),4.94(d,J＝7.7Hz,1H,SOCH2CH),4.90–4.80(m,1H,OCH),4.77(s,2H,CH2CCH),4.27(dt,J＝12.6,6.6Hz,1H,CHCH2CH(CH3)2),4.10(d,J＝7.1Hz,1H,OCONH),3.19(dd,J＝14.0,5.7Hz,2H,SCH2),2.58(s,1H,CH2CCH),1.66(dd,J＝8.2,4.8Hz,2H,CH2CH(CH3)2),1.46(dd,J＝18.7,9.2Hz,1H,CH2CH(CH3)2),1.26–1.17(m,12H,CHCH3+OCH(CH3)2),0.94(t,J＝5.5Hz,6H,CH2CH(CH3)2)。
实施例62：N-(1-甲基-2-对氯苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺7k的合成
白色固体，熔点：66-67℃，收率：76.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝92.0,45.3Hz,4H,Ar-H),7.38–6.98(m,1H,CHCONH),5.48(s,1H,SOCH2CH),4.85(s,1H,OCH),4.46–4.16(m,1H,CHCH(CH3)CH2CH3),4.02(s,1H,OCONH),3.55–2.83(m,2H,SCH2),1.84(s,1H,CH(CH3)CH2CH3),1.46(d,J＝37.4Hz,2H,CH(CH3)CH2CH3),1.32(d,J＝20.0Hz,3H,CHCH3),1.21(s,6H,OCH(CH3)2),0.89(s,6H,CH(CH3)CH2CH3)。
实施例63：N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯磺酰基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺7l的合成
白色固体，熔点：104-105℃，收率：52.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.62(s,1H,CHCONH),5.02(s,1H,SOCH2CH),4.91(s,1H,OCH),4.78(s,2H,OCH2CCH),4.27(s,1H,CHCH(CH3)CH2CH3),3.97(s,1H,OCONH),3.43–3.13(m,2H,SCH2),2.58(s,1H,OCH2CCH),1.94(s,1H,CH(CH3)CH2CH3),1.58(s,2H,CH(CH3)CH2CH3),1.40(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.24(d,J＝5.9Hz,6H,OCH(CH3)2),0.94(dt,J＝14.3,7.1Hz,6H,CH(CH3)CH2CH3)。
表3：化合物7的理化参数表
实施例63：活性测试实验实施例
离体平皿法杀菌活性的测定
将供试病菌打成菌片接入含50μg/mL药液的培养皿内，放入25℃生化培养箱中黑暗培养，3天后调查抑菌效果。每处理3次重复。以只加无菌水不加药剂者为对照。结果见表4。
表:4：化合物的离体杀菌活性(ppm，抑制率％)
＊：“-”：活性未测试。
Claims (5)
1.含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1是炔丙氧基；R2为仲丁基；n为0。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(3S)-N-(1-甲基-2-对炔丙氧基苯巯基乙基)-3-甲基-2-异丙氧基羰基胺基戊酰胺。
3.中间体4h的制备方法，其反应通式为：
该方法包括以下步骤：
1)对羟基苯巯基丙酮2h溶于丙酮，加入碳酸钾，室温搅拌1h，滴加溴丙炔，滴毕加热回流10h；待原料点消失后，抽滤，脱溶，有机溶剂溶解残余物，氢氧化钠水溶液水洗有机层三次，有机溶剂反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得黄色油状物2i；
2)对炔丙氧基苯巯基丙酮2i溶于乙醇，加入盐酸羟胺，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠，加完后继续搅拌10h；待原料点消失后，抽滤，脱溶除去乙醇，有机溶剂溶解残余物，稀盐酸水溶液水洗有机层三次，有机溶剂反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得黄色油状物3h；
3)冰水浴下，对炔丙氧基苯巯基丙酮肟3h溶于乙醚，滴入氢化铝锂的乙醚悬浊液，半小时滴加完，加完后回流3h；待原料点消失后，冰水浴下，缓慢加入水，搅拌15min，然后慢慢加入15％氢氧化钠溶液，继续搅拌15min，加入水，搅拌半小时，再加入无水硫酸镁，搅拌半小时；抽滤，适量乙醚润洗滤饼；母液用适量水洗，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得黄色油状物4h。
4.一种农药组合物，包含权利要求1-2中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐以及载体。
5.权利要求1-2中任意一项化合物及其药学上可接受的盐作为杀菌剂防治植物病害中的应用。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20170412 Termination date: 20210618 |