CN102452959A - 取代的缬氨酰胺衍生物及其制备 - Google Patents

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折冬梅
赵建
黄啟良
李凤敏
曲文岩
林德杰
蒋志福
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Abstract

一类如结构式(I)所示的取代的缬氨酰胺衍生物，其中，R1代表C1-C6烷基(直链烷烃或环烷烃)，C1-C6烷氧基，苯基，苄基，苄氧基；R2代表苯环上一取代或多取代基团，所述取代基可取H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素(F、Cl、Br、I)，硝基，-CN，-CF3，羟基，-COOH，-CONH-R(其中R＝H，NH，C1-C6烷基)。此类化合物可作为农用杀真菌剂应用在植物保护上，尤其对卵菌纲病害有效。

Description

取代的缬氨酰胺衍生物及其制备
技术领域：
本发明涉及新的取代的缬氨酰胺衍生物的合成，该类化合物可以作为农业化学品杀菌剂的配制和应用。
背景技术：
缬氨酰胺衍生物是已知的在病虫害防治方面具有优异效果的一类化合物，特别是可用作杀真菌剂使用，保护植物正常生长(EP-472996)。专利CN1108863A和CN1154964A中也相继报道了各种缬氨酰胺衍生物的合成和在植物保护上的功效。但上述专利中所用的胺类均为取代的脂肪胺，所以我们在此基础上设计并制备了通式(I)类的一系列以取代芳香胺为原料的缬氨酸胺衍生物。
发明内容：
如通式(I)结构所示缬氨酰胺化合物及其衍生物。
Figure BSA00000309777600011
式中，
R1代表：C1-C6烷基(直链烷烃或环烷烃)，C1-C6烷氧基，苯基，苄基，苄氧基；
R2代表：苯环上一取代或多取代基团，所述取代基可取H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素(F、Cl、Br、I)，硝基，-CN，-CF3，羟基，-COOH，-CONH-R(其中R＝H，NH，C1-C6烷基)。
制备方法：
本发明的式[I]化合物可按下述方法制备：
(反应式1)
Figure BSA00000309777600012
可在碱或多肽缩合剂存在下，将式[II]的氨基酸衍生物或其中羧基被活化的其衍生物与式[III]的胺反应，可制备本发明的式[I]化合物。
作为起始原料的式[II]的氨基酸衍生物化合物通常可用常规方法合成[参见，例如Methoden derOrganischen Chemie，Vol.15，No.2，p.2；Georg Thieme Verlag Stuttgart：1974；Chemistry ofthe Amino Acids.vol.2.p.891：John Wiley&Sons，N.Y.(1964)；Journal ofthe American Chemical Society，Vol.79，p.4686(1957)]；和Tetrahedron Letters，p.21(1973)：-
在本反应中，需式[II]的氨基酸衍生物的羧基活化，其活化的形式有：酰卤，如酰氯；酸酐，如由两分子式[II]的氨基酸衍生物衍生的酸酐、由式[II]的氨基酸衍生物与其它酸或O-烷基碳酸衍生的活泼酸酐；和活化酯，如对硝基苯酯、2-四氢吡喃酯和2-吡啶酯等。这些具有活化羧基的氨基酸衍生物可按常规方法合成[例如参见：Methoden der Organischen Chemie，VOl.15.No.2，p.2：Georg Thieme Verlag Stuttgart：1974；Chemische Berichte，Vo l.38，p.605(905)；Journal of the American Chemical Society，Vol.74，p.676(1952)；和Journal ofthe American Chemical Society.Vol.86，p.1839(1964)]。
上述反应可以在常规试剂中进行。所述溶剂可以是不阻碍反应的任何溶剂，其实例包括：烃类，如环戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等：卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化烷、氯苯、二氯苯等：醚类，如乙醚、二异丙基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚等；酮粪，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等：酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等腈类，如乙腈、丙腈、苯腈等；质子惰性极性榕剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、环丁砜等：以及由上述溶剂组合的混合溶剂。
所述碱可以是这类型反应中常用的任何种类碱。可提及的是，例如：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等：碱金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等：有机碱优选叔胺，如三乙胺、三甲胺、二甲基苄胺、吡啶、N-二甲基吗啉、N-甲基哌啶等。
本反应在-75℃至100℃，优选在-60℃至40℃下进行，反应时间优选1至20小时。
此外，使用多肽缩合剂[如N，N-二环己基羰化二亚胺、羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)]也可进行上述反应，使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等。
下述的实施例用于说明本说明，本发明不限于这些实施例。
实施例1N-异丙氧羰基缬氨酰邻甲苯胺的制备(化合物1)
将2.31g(0.019mol)L-缬氨酸加入到由7g水和4.13g(0.072mol)45％(w/v)氢氧化钠溶液组成的混合物中，搅拌该混合物直到形成透明的溶液。于室温下，滴加2.94g(0.024mol)氯甲酸异丙酯。然后搅拌该混合物30分钟，使用37％(w/v)盐酸调整中性后，向反应溶液中加入三滴三乙胺和42ml乙酸乙酯。然后搅拌该混合物15分钟，再加入2.48g(0.02mol)氯甲酸异丙酯，再搅拌该混合物1小时。然后滴加溶于8.4ml乙酸乙酯的2.14g(0.02mol)邻甲基苯胺。随着胺的滴加，逐渐有白色固体析出。将该混合物加热到70℃，在该温度进行相分离，然后用100毫升1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤有机相。使其冷却到40℃，在该温度抽滤。然后用少量水洗涤吸滤饼并随后干燥，得到白色固体0.55g(产率9.41％)。
1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.00       -(6H，m)
1.23         (6H，m)
2.25         (3H，s)
2.34         (1H，m)
4.15         (1H，m)
4.90         (1H，m)
5.20         (1H，d)
7.05-7.21    (3H，m)
7.69         (1H，s)
7.80         (1H，d)
实施例2N-异丙氧羰基缬氨酰-2-甲基-6-乙基苯胺的制备(化合物7)
将2.31g(0.019mol)L-缬氨酸加入到由7g水和4.13g(0.072mol)45％(w/v)氢氧化钠溶液组成的混合物中，搅拌该混合物直到形成透明的溶液。于室温下滴加2.94g(0.024mol)氯甲酸异丙酯。然后搅拌该混合物30分钟，使用37％(w/v)盐酸调整中性后，向反应溶液中加入三滴三乙胺和20ml甲基叔丁基醚。然后搅拌该混合物15分钟，再加入2.48g(0.02mol)氯甲酸异丙酯，再搅拌该混合物1小时。然后滴加溶于8.4ml甲基叔丁基醚的2.72g(0.02mol)2-甲基-6-乙基苯胺。随着胺的滴加，逐渐有白色固体析出。将该混合物加热到70℃，在该温度进行相分离，用100ml氢氧化钠水溶液(1mol/L)洗涤有机相后分液，将有机层旋转蒸发至出现固体，干燥后得到白色固体0.20g(产率3.21％)。
1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.00        (6H，m)
1.15        (3H，t)
1.25        (6H，m)
2.25        (3H，s)
2.34        (1H，m)
2.52        (2H，q)
4.15        (1H，m)
4.90        (1H，m)
5.20        (1H，d)
7.1-7.21    (3H，m)
7.45        (1H，s)
实施例3N-异丙氧羰基缬氨酰-2，4-二氯苯胺的制备(化合物13)
将2.35g(0.02mol)L-缬氨酸加入到由5.00g水和8.05g(0.046mol)23％(m/m)氢氧化钠溶液组成的混合物中，搅拌该混合物直到形成透明的溶液。于室温下滴加2.45g(0.02mol)氯甲酸异丙酯。然后搅拌该混合物30分钟，使用37％(w/v)盐酸调整中性后，向反应溶液中加入三滴三乙胺和20ml甲苯。然后搅拌该混合物15分钟，再加入2.35g(0.019mol)氯甲酸异丙酯，再搅拌该混合物1小时后滴加溶于8.4ml甲苯的3.07g(0.02mol)2，4-二氯苯胺。滴加完后，在室温下滴加7.6g的10％(m/m)氢氧化钠水溶液，出现紫色絮状沉淀，继续搅拌2小时后抽滤，干燥得到浅棕色固体2.55g(产率36.8％)。
1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.00        (6H，m)
1.23        (6H，m)
2.34        (1H，m)
4.15        (1H，m)
4.90        (1H，m)
5.20        (1H，d)
7.22-7.38   (2H，m)
8.28        (1H，s)
8.32        (1H，d)
实施例4N-异丙氧羰基缬氨酰-2，6-二甲苯胺的制备(化合物2)
将2.35g(0.02mol)L-缬氨酸加入到由5.00g水和8.05g(0.046mol)23％(m/m)氢氧化钠溶液组成的混合物中，搅拌该混合物直到形成透明的溶液。于室温下滴加2.45g(0.02mol)氯甲酸异丙酯。然后搅拌该混合物30分钟，使用37％(w/v)盐酸调整中性后，向反应溶液中加入三滴三乙胺和20ml乙酸乙酯。然后搅拌该混合物15分钟，再加入2.35g(0.019mol)氯甲酸异丙酯，再搅拌该混合物1小时后滴加溶于8.4ml乙酸乙酯的2.30g(0.02mol)2，6-二甲基苯胺。滴加完后，在室温下滴加7.6g的10％(m/m)氢氧化钠水溶液，出现白色絮状沉淀，继续搅拌2小时后抽滤，干燥得到白色固体0.46g(产率7.51％)。
1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.00        (6H，m)
1.23        (6H，m)
2.15        (6H，s)
2.30        (1H，m)
4.15        (1H，m)
4.90        (1H，m)
5.20        (1H，d)
7.05-7.21   (3H，m)
7.50        (1H，s)
实施例5
中间体：N-异丙氧羰基缬氨酸的制备
将3.2g氢氧化钠溶于15.0g水中，加入4g(0.034mol)缬氨酸，搅拌0.5h后，降温至0℃，滴入4.86g(0.04mol)氯甲酸异丙酯，控制滴速保持温度在0℃以下，滴完后，室温反应0.5h，反应结束，用乙醚萃取，水层用盐酸调节ph值为2左右，用乙醚萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得6.0g无色油状液体，收率87.56％。
N-异丙氧羰基缬氨酰邻甲苯胺(化合物1)
100mL的圆底烧瓶中加入3.26g(0.016mol)N-异丙氧羰基缬氨酸和25ml二氯甲烷溶解，冰水浴磁力搅拌下，加入3.28g(0.016mol)DCC出现沉淀，反应0.5h后，抽滤出二环己基脲沉淀，在滤液中加入1.84g(0.017mol)邻甲基苯胺，加入1.65g三乙胺调节pH＝7～8，室温下搅拌反应2h后抽滤，干燥得到白色固体1.35g(产率26.88％)
表一
Figure BSA00000309777600051
Figure BSA00000309777600052
Figure BSA00000309777600071
Figure BSA00000309777600081
Figure BSA00000309777600091
Figure BSA00000309777600101

Claims (6)

1.一种通式为(I)的化合物
Figure FSA00000309777500011
其特征在于：
R1代表：C1-C6烷基(直链烷烃或环烷烃)，C1-C6烷氧基，苯基，苄基，苄氧基；
R2代表：苯环上一取代或多取代基团，所述取代基可取H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素(F、Cl、Br、I)，硝基，-CN，-CF3，羟基，-COOH，-CONH-R(其中R＝H，NH，C1-C6烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中R1主要是异丙氧基、异丁氧基、乙基、环丙基、苯基、苄基、苄氧基。
3.权利要求1的化合物，其中R2主要是甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硝基、氰基、卤素(邻位、间位、对位的一取代、二取代、三取代等)。
4.权利要求1的化合物的制备方法，其特征如下列通用反应方程式所示：
Figure FSA00000309777500012
即可在碱或多肽缩合剂存在下，将式[II]的氨基酸衍生物或其中羧基被活化的其衍生物与式[III]的胺反应，可制备本发明的式[I]化合物。
5.权利要求4所述的化合物[II]的羧基被活化的形式有：酰卤，如酰氯；酸酐，如由两分子式[II]的氨基酸衍生物衍生的酸酐、由式[II]的氨基酸衍生物与其它酸或O-烷基碳酸衍生的活泼酸酐；和活化酯，如对硝基苯酯、2-四氢吡喃酯和2-吡啶酯等。
6.权利要求1的化合物，其特征是具有高效的杀菌活性，适用于防治卵菌纲病害的杀菌剂。
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