JP3672944B2 - アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 - Google Patents
アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3672944B2 JP3672944B2 JP11434594A JP11434594A JP3672944B2 JP 3672944 B2 JP3672944 B2 JP 3672944B2 JP 11434594 A JP11434594 A JP 11434594A JP 11434594 A JP11434594 A JP 11434594A JP 3672944 B2 JP3672944 B2 JP 3672944B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- dichloromethane
- added
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、文献未記載の新規化合物であるアミノ酸アミド誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまでアミノ酸アミド誘導体としては、特開昭５６−８３５２号公報明細書、特開昭６２−８９６９６号公報明細書において医薬合成中間体として開示されているが、有用性については知られていない。一方、アミノ酸アミド誘導体が有害生物防除剤として有用であることは、特開平３−５４５１号公報明細書、特開平３−１５３６５７号公報明細書、特開平４−２３０６５２号公報明細書、特開平４−２３０６５３号公報明細書、特開平４−２８３５５４号公報明細書、特開平４−３０８５０７号公報明細書、特開平４−３３８３７２号公報明細書において開示されている。しかしながら、これらの公報明細書に記載された化合物は、本発明化合物のアミノ酸アミド誘導体とは異なる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規かつ優れた殺菌活性を有するアミノ酸アミド誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アミノ酸アミド誘導体について種々合成し、その生理活性について検討したところ、本発明化合物が幅広い殺菌スペクトラムを有し、特にキュウリべと病、ブドウべと病、トマト疫病に対し極めて優れた殺菌活性を有するとともに有用作物に対してなんら害を及ぼさないことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化９】
｛式中、Ｒ１は低級アルキル基（該基は、同一または相異なるハロゲン原子、アルコキシ基またはシアノ基により１ヶ所以上置換されていてもよい。）、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基（該基は、メチル基またはハロゲン原子により１ヶ所以上置換されていてもよい。）、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレンオキシド基、Ｃ７〜Ｃ８アラルキル基（該基は、同一または相異なるメチル基、シアノ基またはニトロ基により１ヶ所以上置換されていてもよい。）、フェニル基［該基は、同一または相異なるハロゲン原子、低級アルキル基（該基は、同一または相異なるハロゲン原子により置換されてもよい。）、低級アルコキシ基（該基は、同一または相異なるハロゲン原子により置換されてもよい。）、シアノ基またはニトロ基で１ヶ所以上置換されていてもよい。］、ピリジル基を示し、Ｒ２はエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アルケニル基、シクロアルキル基、フェニル基（該基は、ハロゲン原子により１ヶ所以上置換されていてもよい。）を示し、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基またはシアノ基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なり、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、Ｃ７〜Ｃ８アラルキル基、フェニル基、アルコキシカルボニル基またはシアノ基を示し、Ｚ１及びＺ２は同一もしくは相異なり、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚ３は酸素原子、硫黄原子、基Ｎ−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子、メチル基、メチルカルボニル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基またはメトキシメチル基を示す。）、スルフィニル基またはスルホニル基を示し、Ｑはフェニル基［該基は、同一または相異なるハロゲン原子、低級アルキル基（該基は、同一または相異なるハロゲン原子により１ヶ所以上置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該基は、同一または相異なるハロゲン原子により置換されていてもよい。）、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、メチルチオ基（該基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。）、ジメチルアミノ基、フェニルスルホニル基、アセチル基、ベンゾイル基またはフェニル基により１ヶ所以上置換されていてもよい。］、アルキレンオキシド基、ピリジル基、ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、キノリル基、テトラヒドロフラニル基（該ピリジル基、該ピリミジニル基、該フラニル基、該チエニル基、該キノリル基および該テトラヒドロフラニル基は、ハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロメチル基またはニトロ基により置換されていてもよい。）、ベンゾフラニル基またはベンゾチエニル基（該ベンゾフラニル基または該ベンゾチエニル基は、ハロゲン原子またはニトロ基により置換されていてもよい。）を示し、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０または１を示す。
ここで、Ｒ１がベンジル基で、Ｚ１及びＺ２が酸素原子で、Ｚ３が硫黄原子で、Ｒ２がイソプロピル基で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子で、ｍが１で、ｎが０で、Ｑが２，４−ジニトロフェニル基である場合を除く。｝で表されるアミノ酸アミド誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤である。
【０００７】
尚、本明細書において用いられる用語の定義を以下に示す。
【０００８】
低級アルキル基とは、炭素数が１〜６（本明細書においては、例えば置換基の炭素数が１〜６の場合、その炭素数について「Ｃ 1 〜Ｃ 6 」の様に略記することがある。）の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等を例示することができる。
【０００９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００１０】
低級アルケニル基とは、炭素数が２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチルプロペニル基、１−エチルビニル基等を例示することができる。
【００１１】
低級アルキニル基とは、炭素数が２〜６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基を示し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、１−メチル−２−プロピニル基等を例示することができる。
【００１２】
シクロアルキル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を例示することができる。
【００１３】
シクロアルケニル基とは、炭素数４〜８のシクロアルケニル基を示し、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチニル基等を例示することができる。
【００１４】
アラルキル基とは、炭素数７〜８のアラルキル基を示し、具体的には、ベンジル基、フェネチル基等を例示することができる。
【００１５】
アルキレンオキシド基とは、炭素数２〜６のアルキレンオキシド基を示し、具体的には、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等を例示することができる。
【００１６】
一般式〔Ｉ〕において、好ましい化合物としては、Ｒ１が炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数３の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基または置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２がエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基またはｓｅｃ−ブチル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、Ｒ６が水素原子またはメチル基であり、Ｑが置換されていてもよいフェニル基であり、ｍが０または１の整数であり、ｎが０であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が酸素原子または硫黄原子であって、アミノ酸がＬ体であるものをあげることができる。
【００１７】
一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物は、分子内に２つ以上の不斉炭素原子を有するものもあり、それらの化合物は、適切な方法で分割できる種々のジアステレオマー及びエナンチオマーから成り立っていることから、純粋な個々のジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの混合物が本発明化合物に含まれる。
【００１８】
次に、一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物の代表的な具体例を第１表〜第１２表に示すが、これらに限られるものではない。なお、化合物番号は以後の記載において参照される。
【００１９】
第１表〜第１２表において化合物１０８、４３３、４５６、４５９、４６０、４６１、４６２、４６４、４６７、４７０、４７１、４７２、４７５はアミノ酸がＤＬ体、化合物１０９はアミノ酸がＤ体、化合物２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、４２５、４２６、４２７は酸部分が（２Ｓ）−酪酸、その他の化合物はアミノ酸がＬ体である。化合物（３３、３４５、３４６）、化合物（１０７、１１６、１１７）、化合物（１３５、３９５、３９６）、化合物（２２８、４１４、４１５）、化合物（４５２、４５３、４５４）はそれぞれ対応するジアステレオマ−混合物及び対応する個々のジアステレオマ−である。化合物（２６、２７）、化合物（４５、３５６）、化合物（３３５、３３６）、化合物（３９７、４０１）、化合物（４０９、４１０）はそれぞれ対応するジアステレオマ−混合物及び対応するどちらか一方のジアステレオマ−である。尚、化合物１０８は４種の異性体の混合物であり、化合物４３３は２種の異性体の混合物である。参考例Ａ３〜参考例Ａ２１、参考例Ａ２４、参考例Ａ２５、参考例Ａ３０〜参考例Ａ３８、参考例Ａ４１、参考例Ａ４２はＬ−Ｖａｌ−ＤＬ−Ａｌａ、参考例Ａ２２、参考例Ａ２３、参考例Ａ２８、参考例Ａ２９、Ａ３９、参考例Ａ４５はＬ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ、参考例Ａ４０はＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ、参考例Ａ２６、参考例Ａ４３はＬ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ａｌａ、参考例Ａ４６はＬ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、参考例Ａ２７、参考例Ａ４４は（２Ｓ）−ブチリル−Ｄ−Ａｌａである。
【００２０】
本明細書における表中の次の表記はそれぞれ該当する基を表す。
【００２１】
Ｃ３Ｈ７−ｉ：イソプロピル基 Ｃ４Ｈ９−ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｃ４Ｈ９−ｓ：ｓｅｃ−ブチル基 Ｃ４Ｈ９−ｉ：イソブチル基
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
【表７】
【００２９】
【表８】
【００３０】
【表９】
【００３１】
【表１０】
【００３２】
【表１１】
【００３３】
【表１２】
【００３４】
【表１３】
【００３５】
【表１４】
【００３６】
【表１５】
【００３７】
【表１６】
【００３８】
【表１７】
【００３９】
【表１８】
【００４０】
【表１９】
【００４１】
【表２０】
【００４２】
【表２１】
【００４３】
【表２２】
【００４４】
【表２３】
【００４５】
【表２４】
【００４６】
【表２５】
【００４７】
【表２６】
【００４８】
【表２７】
【００４９】
【表２８】
【００５０】
【表２９】
【００５１】
【表３０】
【００５２】
【表３１】
【００５３】
【表３２】
【００５４】
【表３３】
【００５５】
【表３４】
【００５６】
【表３５】
【００５７】
【表３６】
【００５８】
【表３７】
【００５９】
【表３８】
【００６０】
【表３９】
【００６１】
【表４０】
【００６２】
【表４１】
【００６３】
【表４２】
【００６４】
【表４３】
【００６５】
【表４４】
【００６６】
【表４５】
【００６７】
【表４６】
【００６８】
【表４７】
【００６９】
【表４８】
【００７０】
【表４９】
【００７１】
【表５０】
【００７２】
【表５１】
【００７３】
【表５２】
【００７４】
【表５３】
【００７５】
【表５４】
【００７６】
【表５５】
【００７７】
【表５６】
【００７８】
【表５７】
【００７９】
【表５８】
【００８０】
【表５９】
【００８１】
【表６０】
【００８２】
【表６１】
【００８３】
【表６２】
【００８４】
【表６３】
【００８５】
【表６４】
【００８６】
一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は、例えば以下に示す製造法に従って製造することができる。
製造法Ａ
【００８７】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
本発明化合物〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体又はそのカルボキシル基が活性化された誘導体を、必要ならば触媒及び／又は塩基の存在下に一般式〔Ｘ〕で表されるアミン類と反応させることにより製造することができる。
【００８８】
本反応において一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された誘導体としては、例えば酸塩化物等の酸ハロゲン化物、一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体２分子が脱水縮合した酸無水物又は一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体と他の酸やＯ−アルキル炭酸等とで構成される混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、２−テトラヒドロピラニルエステル、２−ピリジルエステル等の活性化されたエステル類等があげられ、これらアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された誘導体は公知の方法〔例えばメトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１５巻、第２号、２頁以後；ゲオルグ・チーメ・フェルラク・スツッツガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）（１９７４年）；ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、第３８巻、６０５頁（１９０５年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７４巻、６７６頁（１９５２年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第８６巻、１８３９頁（１９６４年）等に記載の方法〕に従い合成することができる。
【００８９】
また、本反応はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド等の縮合剤を用いて行うこともできる。
【００９０】
本反応は通常溶媒中で行われるが使用できる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、更にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒類及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
【００９１】
塩基としては、この型の反応に一般的に用いられる全てを含む。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類、更にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等があげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の第三級アミン類があげられる。
【００９２】
触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は−７５℃〜１００℃の範囲、好ましくは−６０℃〜４０℃の範囲において行われる。反応時間は、通常１〜２０時間で目的を達せられる。
【００９３】
なお、原料となる化合物〔ＩＸ〕は一般的に公知の方法（例えばメトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ Ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１５巻、第２号、２頁以後；ゲオルグ・チーメ・フェルラク・スツッツガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）（１９７４年）；ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ）、第２巻、８９１頁；ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎ．Ｙ．）（１９６４年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７９巻、４６８６頁（１９５７年）等に記載の方法）で製造することができ、化合物〔Ｘ〕も様々な製造方法が考えられるが例えば、特開昭６３−１４６８７６号公報明細書記載、テトラヘドロン・レタ−ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２１頁、（１９７３年）；特開平５−２７１２０６号公報明細書記載の方法に準じて製造することができる。
【００９４】
製造法Ｂ
【００９５】
【化１１】
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子、４，６−ジメチルピリミジニルチオ基、基Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｏ−または基−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ〔Ｐｈはフェニル基を示す。〕を表す。｝
本発明化合物〔Ｉ〕は、一般式〔ＸＩ〕で表される化合物を必要ならば塩基の存在下に一般式〔ＸＩＩ〕で表されるアミン類もしくはその塩酸塩等の無機酸塩またはトシル酸塩等の有機酸塩と反応させることにより製造することができる。
【００９６】
本反応は通常溶媒中で行われるが使用できる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒類、水及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
【００９７】
塩基としては、この型の反応に一般的に用いられる全てを含む。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類、更にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等があげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の第三級アミン類があげられる。反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは０℃〜４０℃の範囲において行われる。反応時間は、通常３０分〜２０時間で目的を達せられる。
【００９８】
なお原料となる化合物〔ＸＩＩ〕は新規物質であり、例えば製造法Ａの方法で合成された化合物〔Ｉ〕のカルバミン酸エステル類を、アミノ酸のアミノ保護基を除去する一般的に公知の方法、例えば接触還元や液体フッ化水素、スルホン酸類、塩化水素、臭化水素、ギ酸などの酸で処理することにより製造することができる。次に、一般式〔Ｘ〕および〔ＸＩＩ〕で示される本発明化合物の新規な中間体であるアミノ酸アミド誘導体の合成例を参考例として記載する。
【００９９】
参考例１ ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号１）の製造
４−シアノフェノキシアセトン６６．５ｇをメタノール１５００ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム２９３ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１６．７ｇを加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル５００ｍｌと水３００ｍｌを加えて抽出した。得られた水層を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル１０００ｍｌで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にジエチルエーテルを留去した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物１３．０ｇ（収率１９％）を得た。沸点：１３２℃／０．２６ｍｍＨｇ
【０１００】
参考例２ ２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号２）の製造
（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセトン３１ｇをメタノール７００ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム１２０ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム９．８ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、濃塩酸１８０ｍｌと水１００ｍｌを加え、１時間撹拌しさらにジエチルエーテル３００ｍｌを加え抽出した。得られた水層を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル５００ｍｌで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた油状物質より低沸点物を除き目的物２５ｇ（収率８１％）を得た。屈折率：１．５３６０
【０１０１】
参考例３ ２−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルプロピルアミン（中間体番号３）の製造
３−（４−クロロフェノキシ）−２−ブタノン２１ｇをメタノール５００ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム８２ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６．７ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、濃塩酸１８０ｍｌと水１００ｍｌを加え、ジエチエルエーテル３００ｍｌを加え抽出を行った。得られた水層を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル５００ｍｌで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた油状物質より低沸点物を除き目的物１８ｇ（収率８６％）を得た。屈折率：１．５３６０
【０１０２】
参考例４ １−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）エチルアミン（中間体番号４）の製造
２−（２−メチルフェノキシ）アセトンオキシムＯ−メチルエーテル３６ｇをジメトキシエタン１５０ｍｌに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム１３ｇのジメトキシエタン５００ｍｌの懸濁液に滴下した。室温で１５分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体６６ｇのジメトキシエタン１００ｍｌを室温で滴下した。さらに室温で３０分間撹拌後、３時間加熱還流し、放冷後、１０％塩酸で酸性とした。ジメトキシエタン層を濃縮して水層と合わせ炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物６．４ｇ（収率２１％）を得た。沸点：６５℃／０．０８ｍｍＨｇ
【０１０３】
参考例５ ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号１）の製造
６０％水素化ナトリウム２９．３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌの混合物に、氷冷下で２−アミノ−１−プロパノ−ル５０．０ｇを撹拌下滴下した。反応混合物を氷冷下３０分間撹拌した後、この混合物に氷冷下４−ブロモベンゾニトリル１２１．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を撹拌下ゆっくりと滴下した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物４８．０ｇ（収率４１％）を得た。沸点：１３２℃／０．２６ｍｍＨｇ
【０１０４】
参考例６ （−）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号５）の製造
６０％水素化ナトリウム１４．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌの混合物に、５℃から１０℃でＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノ−ル２５．０ｇを撹拌下滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、この混合物に同温度で４−クロロベンゾニトリル４５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を撹拌下ゆっくりと滴下した。この混合物を室温下２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物３３．０ｇ（収率５６％）を得た。沸点：６０〜６６℃／０．０８ｍｍＨｇ、［α］Ｄ ２０ −１５．７°（Ｃ １．０ ＣＨ３ＯＨ）
【０１０５】
参考例７ １−メチル−２−（２−ピリミジルオキシ）エチルアミン（中間体番号６）の製造
６０％水素化ナトリウム１．３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物に、室温で２−アミノ−１−プロパノ−ル２．０ｇを撹拌下滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン３．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を冷却し固形物を濾別した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し目的物２．１ｇ（収率５０％）を得た。屈折率：１．５４８１
【０１０６】
参考例８ １−メチル−２−（４−ピリジルオキシ）エチルアミン（中間体番号７）の製造
６０％水素化ナトリウム４．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物に、５℃〜１０℃で２−アミノ−１−プロパノ−ル６．２ｇを撹拌下に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、４−クロロピリジン塩酸塩１２．５ｇを撹拌下少しずつ加えた。この混合物を室温下に２０時間撹拌した。反応終了後、固形物を瀘別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し目的物３．８ｇ（収率３０％）を得た。屈折率：１．５４６９
【０１０７】
参考例１〜８と同様の操作を行い、得られた中間体〔Ｘ〕の具体例を第１３表に示す。
【０１０８】
【表６５】
【０１０９】
参考例９ 塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（中間体番号２３）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド３．７ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、室温で塩化水素ガスを１時間導入した。反応終了後、減圧下にジクロロメタンを留去し、得られた粗結晶をアセトンで洗浄して目的物３．１ｇ（収率１００％）を得た。融点：５９−６３℃
【０１１０】
参考例１０ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−イソロイシンアミド（中間体番号２４）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−イソロイシンアミド１５．０ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、室温で塩化水素ガスを１時間導入した。反応終了後、減圧下にジクロロメタンを留去し、得られた粗結晶に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌおよびジクロロメタン２００ｍｌを加え、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をアセトンで洗浄して目的物１０．０ｇ（収率９０％）を得た。融点：６４−６７℃
【０１１１】
参考例９、１０と同様の操作を行い、得られた中間体〔ＸＩＩ〕の具体例を第１４表に示す。
【０１１２】
【表６６】
【０１１３】
次に実施例をあげて本発明化合物の製造法並びに製剤法、用途を具体的に説明する。
製造例１ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１６）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチルアミン１ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末の目的物０．７ｇ（収率５５％）を得た。
【０１１４】
製造例２ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル）−Ｎ２−イソプロペニルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号７７）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド０．９ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．６ｇ、次にクロロギ酸イソプロペニル０．４ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．２３ｇ（収率１３％）を得た。
【０１１５】
製造例３ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１０７）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン３ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．３ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル１．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．２ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物１．１ｇ（収率２２％）を得た。
【０１１６】
製造例４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−イソロイシンアミド（化合物番号２２８）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン３ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．３ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、−４０℃でクロロギ酸イソブチル１．８ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．３ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．６ｇ（収率１２％）を得た。
【０１１７】
製造例５ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（２−フェニルチオエチル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号５５１）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン２．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−フェニルチオエチルアミン１．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粒状結晶の目的物０．４ｇ（収率１２％）を得た。
【０１１８】
製造例６ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号６０６）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１５分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピルアミン１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粘稠液体の目的物１．１ｇ（収率５６％）を得た。
【０１１９】
製造例７ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２２）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（３，５−シアノフェノキシ）−１−メチルアミン１ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物１．３ｇ（収率６４％）を得た。
【０１２０】
製造例８ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２５）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン３．８ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．４ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）エチルアミン４．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色針状結晶の目的物４．６ｇ（収率５８％）を得た。
【０１２１】
製造例９ Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４５）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン２．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．２ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．２ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色ガラス状物質の目的物０．３ｇ（収率６％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
１．１６〜１．３３ （６Ｈ，ｍ）
１．４３〜１．３６ （９Ｈ，ｍ）
２．５６ （１Ｈ，ｍ）
４．０１ （２Ｈ，ｍ）
４．００〜５．３３ （３Ｈ，ｍ）
６．１７ （１Ｈ，ｄ）
６．８７ （２Ｈ，ｄ）
８．０６ （２Ｈ，ｄ）
【０１２３】
製造例１０ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号９７）の製造
Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｌ−バリン２．０ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．８ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．１ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン１．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡かっ色粉末の目的物０．５ｇ（収率１６％）を得た。
【０１２４】
製造例１１ Ｎ１−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１１４）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン４．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．６ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．２ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物２．８ｇ（収率４０％）を得た。
【０１２５】
製造例１２ Ｎ１−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１１５）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン４．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチルアミン４．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物３．４ｇ（収率４５％）を得た。
【０１２６】
製造例１３ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１１６及び１１７）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン４．２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．８ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．４ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末１．０ｇを得た。このうち０．６ｇを高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記載する。）（ＹＭＣ−０６３−１５，ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製し、２つの分画に分離した。保持時間の短い方から融点１４５〜１４７℃を示す白色粉末０．３ｇ（収率７％）、他方から融点１６６〜１７０℃を示す白色粉末０．３ｇ（収率７％）をそれぞれ得た。
【０１２７】
製造例１４ Ｎ２−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（３−メトキシフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１６６）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．０ｇ、次にクロロギ酸３−メトキシフェニル０．９ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色板状結晶の目的物０．２５ｇ（収率１２％）を得た。
【０１２８】
製造例１５ Ｎ２−（２−クロロエトキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１８４）の製造
Ｎ−（２−クロロエトキシカルボニル）−Ｌ−バリン１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１５分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン０．９ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状結晶の目的物１．０ｇ（収率５２％）を得た。
【０１２９】
製造例１６ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１９５）の製造
Ｎ−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン１．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．８ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン１．０ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡白色粉末の目的物０．６ｇ（収率２８％）を得た。
【０１３０】
製造例１７ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシチオカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２０８）の製造Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロチオノギ酸フェニル０．７ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色アメ状物質の目的物１．２ｇ（収率７５％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
１．０５ （６Ｈ，ｍ）
１．３５ （３Ｈ，ｍ）
２．３０ （１Ｈ，ｍ）
４．００ （２Ｈ，ｍ）
４．４４ （１Ｈ，ｍ）
４．５４ （１Ｈ，ｍ）
６．１６，６．２５ （１Ｈ，ｄ）
７．２６ （９Ｈ，ｍ）
７．５１ （１Ｈ，ｂｒ）
【０１３２】
製造例１８ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（フェニルチオ）チオカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２１１）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．４ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロジチオギ酸フェニル０．９ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色アメ状の目的物１．４ｇ（収率６６％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．８３ （６Ｈ，ｍ）
１．３０，１．３２ （３Ｈ，ｄ）
２．１３ （１Ｈ，ｍ）
３．９６ （２Ｈ，ｍ）
４．３５ （１Ｈ，ｍ）
４．７８ （１Ｈ，ｄｄ）
６．０４，６．１３ （１Ｈ，ｄ）
６．９３，６．９８ （２Ｈ，ｄ）
７．１５，７．２２ （１Ｈ，ｄ）
７．５７ （７Ｈ，ｍ）
【０１３４】
製造例１９ Ｎ１−（１−メチル−２−フェニルチオエチル）−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２１２）の製造
塩酸Ｎ１−（１−メチル−２−フェニルチオエチル）−Ｌ−バリンアミド３．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン１．３ｇ、次にクロロギ酸フェニル１．９ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物２．３ｇ（収率５４％）を得た。
【０１３５】
製造例２０ Ｎ１−［２−（４−クロロアニリノ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２２１）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン３．８ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．９ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−クロロアニリノ）−１−メチルエチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物３．３ｇ（収率４７％）を得た。
【０１３６】
製造例２１ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−（２Ｓ）−酪酸アミド（化合物番号２３３）の製造
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸４．１ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン２．０ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．７ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アメ状の目的物５．６ｇ（収率７６％）を得た。
【０１３７】
製造例２２ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−（２Ｓ）−酪酸アミド（化合物番号２３５）の製造
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸１．０ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン０．９ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アメ状物質の目的物１．０ｇ（収率５４％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．９４ （３Ｈ，ｔ）
１．２０〜１．５０ （１２Ｈｍ）
１．６９ （２Ｈ，ｍ）
３．８３〜４．５６ （４Ｈ，ｍ）
５．３０ （１Ｈ，ｄ）
６．６０ （１Ｈ，ｍ）
６．９０ （２Ｈ，ｄ）
７．５０ （２Ｈ，ｄ）
【０１３９】
製造例２３ Ｎ１−［２−（４−クロロベンジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２４６）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１５分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−クロロベンジルオキシ）−１−メチルエチルアミン１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色板状結晶の目的物０．９ｇ（収率４８％）を得た。
【０１４０】
製造例２４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３２７）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン７．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン３．４ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル４．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミン６．８ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色プリズム状結晶６．２ｇ（収率４６％）を得た。
【０１４１】
製造例２５ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３２８）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド３．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸１．５ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色結晶の目的物１．７ｇ（収率５６％）を得た。
【０１４２】
製造例２６ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３２９）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド２．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸２．１ｇを加え、還流温度で８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色プリズム状結晶の目的物１．３ｇ（収率６０％）を得た。
【０１４３】
製造例２７ Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルスルフィニル）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３５４）の製造
Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド２．５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸１．３ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色プリズム状結晶の目的物１．８ｇ（収率６９％）を得た。
【０１４４】
製造例２８ Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３５５）の製造
Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド２．２ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸３．４ｇを加え、還流温度で８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物２．０ｇ（収率８３％）を得た。
【０１４５】
製造例２９ Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（２−メチルフェニルチオ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３６７）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン３．９ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．９ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル２．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（２−メチルフェニルチオ）エチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物３．６ｇ（収率５１％）を得た。
【０１４６】
製造例３０ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル）−Ｎ２−（３−テトラヒドロフラニル）オキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３７６）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．０ｇ、次にクロロギ酸３−テトラヒドロフラニル０．７ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物１．１ｇ（収率６１％）を得た。
【０１４７】
製造例３１ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（３−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３７９）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸３−メチルシクロヘキシル０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．２ｇ（収率８０％）を得た。
【０１４８】
製造例３２ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−プロパギルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３８１）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド０．５ｇをジクロロメタン３０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．２ｇ、次にクロロギ酸プロパギル０．２ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物０．５ｇ（収率７８％）を得た。
【０１４９】
製造例３３ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）オキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３８３）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．０ｇ、次にクロロギ酸２−メトキシ−１−メチルエチル０．７ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色板状結晶の目的物０．３７ｇ（収率２０％）を得た。
【０１５０】
製造例３４ Ｎ１−［２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３９１）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン３．９ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル２．２ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチルアミン３．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．２ｇ（収率１９％）を得た。
【０１５１】
製造例３５ Ｎ２−（４−クロロフェノキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３９５及び３９６）の製造
Ｎ−（４−クロロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリン４．７ｇをジクロロメタン２５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１０分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル２．３ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．０ｇを−６０℃で加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末０．４ｇを得た。さらにこの粉末をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−０６３−１５，ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製し、２つの分画に分離した。保持時間の短い方から融点１３７〜１４０℃を示す白色粉末０．１７ｇ（収率２％）、他方から融点１７４〜１７９℃を示す白色粉末０．１７ｇ（収率２％）をそれぞれ得た。
【０１５２】
製造例３６ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（２−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４００）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド３．４ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．３ｇ、次にクロロギ酸２−ニトロフェニル２．５ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色板状結晶の目的物１．０ｇ（収率１８％）を得た。
【０１５３】
製造例３７ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４０１）の製造
Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリン３．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．２ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で（−）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．３ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．１ｇ（収率２３％）を得た。
【０１５４】
製造例３８ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４０３）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．６ｇ、次にクロロギ酸３，４−ジメチルフェニル１．２ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．７ｇ（収率７４％）を得た。
【０１５５】
製造例３９ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４０９）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン４．３ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン２．０ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチルアミン３．３ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状晶の目的物２．０ｇ（収率２８％）を得た。
【０１５６】
製造例４０ Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４１２）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．８ｇ、次にクロロギ酸イソプロピル０．５ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率３８％）を得た。
【０１５７】
製造例４１ Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４１３）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．８ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．７ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率３４％）を得た。
【０１５８】
製造例４２ Ｎ１−［２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−イソロイシンアミド（化合物番号４２２）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン４．８ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．９ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル２．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．１ｇ（収率１３％）を得た。
【０１５９】
製造例４３ Ｎ２−（エチルチオ）カルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４３２）の製造
Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド０．９ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．３ｇ、次にクロロチオギ酸エチル０．４ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粒状結晶の目的物１．０ｇ（収率７９％）を得た。
【０１６０】
参考例Ａ１ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド（参考例Ａ１）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン３．４ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．５ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．０ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．６ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アメ状の目的物５．１ｇ（収率８６％）を得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．９２ （６Ｈ，ｍ）
１．２８，１．３２ （３Ｈ，ｄ）
１．３９，１．４３ （９Ｈ，ｓ）
１．４６，１．６５ （２Ｈ，ｍ）
１．６５ （１Ｈ，ｍ）
３．９８ （２Ｈ，ｍ）
４．０６ （１Ｈ，ｍ）
４．３５ （１Ｈ，ｍ）
４．９１ （１Ｈ，ｂｒ）
６．４６ （１Ｈ，ｂｒ）
６．９７ （２Ｈ，ｄ）
７．５７ （２Ｈ，ｄｄ）
【０１６２】
製造例４５ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（化合物番号４５７）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．４ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．１ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無定形粉末の目的物３．９ｇ（収率５８％）を得た。
【０１６３】
製造例４６ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−３−ブテン酸アミド（化合物番号４６０）の製造
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−ブテン酸１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン１．９ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アメ状の目的物０．３ｇ（収率３２％）を得た。
【０１６４】
製造例４７ Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−２−イソプロポキシカルボニルアミノシクロペンチル酢酸アミド（化合物番号４６２）の製造
２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］シクロペンチル酢酸アミド１．２ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸イソプロピル０．５ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色板状結晶の目的物１．４ｇ（収率９０％）を得た。
【０１６５】
製造例４８ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンアミド（化合物番号４６５）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ノルバリンアミド１．４ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色板状結晶の目的物１．１ｇ（収率５７％）を得た。
【０１６６】
参考例Ａ２ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンアミド（参考例Ａ２）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド１．５ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末の目的物１．５ｇ（収率７３％）を得た。
【０１６７】
製造例５０ ２−（４−クロロフェノキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］シクロペンチル酢酸アミド（化合物番号４７１）の製造
２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］シクロペンチル酢酸アミド１．２ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸（４−クロロフェニル）０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率３０％）を得た。
【０１６８】
製造例５１ Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−（４−クロロフェニル）グリシンアミド（化合物番号４７５）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−（４−クロロフェニル）グリシンアミド１．３ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸ベンジル０．６ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物１．２ｇ（収率７０％）を得た。
【０１６９】
製造例５２ Ｎ２−（１−シアノ−１−メチルエトキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４７６）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド０．７ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロギ酸１−シアノ−１−メチルエチル０．４ｇを加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率７１％）を得た。
【０１７０】
製造例５３ Ｎ２−（２−クロロシクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物４７７）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸２−クロロシクロヘキシル０．９ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．１ｇ（収率７１％）を得た。
【０１７１】
製造例５４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４７９）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン５．６ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン２．０ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチルアミン１．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状結晶の目的物７．０ｇ（収率７７％）を得た。
【０１７２】
製造例５５ Ｎ１−［１−（５−クロロ−６−エチル−４−ピリミジニルオキシ）−２−プロピル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４８１）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン０．７ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．３４ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．４７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−（５−クロロ−６−エチル−４−ピリミジニルオキシ）−２−プロピルアミン０．７４ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色プリズム状結晶の目的物０．６ｇ（収率４３％）を得た。
【０１７３】
参考例Ａ１０ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニンアミド（参考例Ａ１０）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン２．０ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．９ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−メチル−ＤＬ−アラニンアミド２．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をイソプロピルエ−テルで洗浄し、無色針状結晶の目的物３．４ｇ（収率８７％）を得た。
【０１７４】
参考例Ａ２６ Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド（参考例Ａ２６）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン０．５７ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．２６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル０．３６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド０．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．５ｇ（収率４９％）を得た。
【０１７５】
参考例Ａ２９ Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド（参考例Ａ２９）の製造
塩酸Ｌ−バリル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アラニンアミド１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン０．６ｇ、次にクロロギ酸シクロペンチル０．６ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物０．６ｇ（収率４９％）を得た。
【０１７６】
参考例Ａ３６ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−ＤＬ−アラニンアミド（参考例Ａ３６）の製造
塩酸Ｌ−バリル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−ＤＬ−アラニンアミド０．９５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５５ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．４３ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物０．９ｇ（収率７５％）を得た。
【０１７７】
参考例Ａ４２ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリル−ＤＬ−アラニンフェニルエステル（参考例Ａ４２）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン０．５７ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．２４ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．３３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＤＬ−アラニンフェニルエステル０．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．２ｇ（収率２０％）を得た。
【０１７８】
参考例Ａ４４ Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２−フェノキシカルボニルアミノ）−（２Ｓ）−ブチリル−Ｄ−アラニンアミド（参考例Ａ４４）の製造
（２Ｓ）−２−フェノキシカルボニルアミノ酪酸１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．４５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．６１ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド０．８５ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．８ｇ（収率４５％）を得た。
【０１７９】
参考例Ａ４６ Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−シアノフェニル）グリシンアミド（参考例Ａ４６）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン０．６ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．３ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．４ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−シアノフェニル）グリシンアミド０．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の目的物０．５ｇ（収率４９％）を得た。
【０１８０】
製造例６３ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（１，２−ジメチル−２−フェノキシエチル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号６０２）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．３ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．６ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．８ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１，２−ジメチル−２−フェノキシエチルアミン１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色アメ状の目的物１．３ｇ（収率５７％）を得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．８〜１．０２ （６Ｈ，ｍ）
１．１８〜１．４５ （１５Ｈ，ｍ）
２．１０ （１Ｈ，ｍ）
３．６５〜４．４５ （３Ｈ，ｍ）
５．１８ （１Ｈ，ｍ）
６．３８ （１Ｈ，ｍ）
６．７２〜７．３５ （５Ｈ，ｍ）
【０１８２】
製造例６４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１，２−ジメチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号６０７）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．１ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１，２−ジメチルエチルアミン１．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガラス状物質１．２ｇ（収率６１％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．７９〜１．０３ （６Ｈ，ｍ）
１．１５〜１．４６ （１５Ｈ，ｍ）
２．０３ （１Ｈ，ｍ）
３．６３〜４．７２ （３Ｈ，ｍ）
５．０６ （１Ｈ，ｍ）
６．３０ （１Ｈ，ｍ）
６．８３〜７．６０ （４Ｈ，ｍ）
製造例６５ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号７５０）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｌ−バリンアミド塩酸塩０．２５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに懸濁し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．１６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸フェニル０．１３ｇを滴下した後、室温で３時間撹拌した。減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色アメ状物質の目的物０．２ｇ（収率６３％）を得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
１．００ （６Ｈ，ｍ）
１．２３ （３Ｈ，ｄ）
２．１３ （１Ｈ，ｍ）
３．３１ （１Ｈ，ｍ）
４．００ （２Ｈ，ｍ）
４．４９ （１Ｈ，ｍ）
５．９３ （１Ｈ，ｄ）
６．５２ （１Ｈ，ｍ）
６．８０〜７．５６ （９Ｈ，ｍ）
【０１８５】
本発明の農園芸用殺菌剤は、一般式〔Ｉ〕で示されるアミノ酸アミド誘導体を有効成分としてなる。本発明化合物を農園芸用殺菌剤として使用する場合には、その目的に応じて有効成分を適当な剤型で用いることができる。通常は有効成分を不活性な液体または固体の担体で希釈し、必要に応じて界面活性剤、その他をこれに加え、粉剤、水和剤、乳剤、粒剤等の製剤形態で使用できる。
【０１８６】
好適な担体としては、例えばタルク、ベントナイト、クレー、カオリン、珪藻土、ホワイトカーボン、バーミキュライト、消石灰、珪砂、硫安、尿素等の固体担体、イソプロピルアルコール、キシレン、シクロヘキサノン、メチルナフタレン等の液体担体等があげられる。界面活性剤及び分散剤としては、例えばジナフチルメタンスルホン酸塩、アルコール硫酸エステル塩、アルキルアリールスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノアルキレート等があげられる。補助剤としてはカルボキシメチルセルロース等があげられる。これらの製剤を適宜な濃度に希釈して散布するか、または直接施用する。
【０１８７】
本発明の農園芸用殺菌剤は種子処理、茎葉散布、土壌施用または水面施用等により使用することができる。有効成分の配合割合は必要に応じ適宜選ばれるが、粉剤及び粒剤とする場合は０．１〜２０％（重量）、また乳剤及び水和剤とする場合は５〜８０％（重量）が適当である。
【０１８８】
本発明の農園芸用殺菌剤の施用量は、使用される化合物の種類、対象病害、発生傾向、被害の程度、環境条件、使用する剤型などによって変動する。例えば粉剤及び粒剤のようにそのまま使用する場合には、有効成分で１０アール当り０．１ｇ〜５ｋｇ、好ましくは１ｇ〜１ｋｇの範囲から適宜選ぶのがよい。また、乳剤及び水和剤のように液状で使用する場合には、０．１ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍ、好ましくは１０〜３，０００ｐｐｍの範囲から適宜選ぶのがよい。
【０１８９】
本発明による化合物は上記の施用形態により、藻菌類（Oomycetes）、子嚢菌類（Ascomycetes）、不完全菌類（Deuteromycetes）、担子菌類（Basidiomycetes）に属する菌及びその他の病原菌に起因する植物病を防除できる。次に具体的な菌名を非限定例としてあげる。シュウドペロノスポラ（Pseudoperonospora）属、例えばキュウリべと病菌（Pseudoperonospora cubensis）、ファイトフトラ（Phytophthora）属、例えばトマト疫病菌（Phytophthora infestans）、プラズモパラ（Plasmopara）属、例えばブドウべと病菌（Plasmopara viticola）。
【０１９０】
さらに、本発明の化合物は必要に応じて他の殺菌剤、殺虫剤、除草剤、植物生長調節剤、肥料等と混用してもよい。次に本発明の農園芸用殺菌剤の代表的な製剤例あげて製剤方法を具体的に説明する。以下の説明において％は重量百分率を示す。
製剤例１ 粉剤
化合物（１５）２％、珪藻土５％及びクレ−９３％を均一に混合粉砕して粉剤とした。
製剤例２ 水和剤
化合物（１６）５０％、珪藻土４５％、ジナフチルメタンジスルホン酸ナトリウム２％及びリグニンスルホン酸ナトリウム３％を均一に混合粉砕して水和剤とした。
製剤例３ 乳剤
化合物（１９）３０％、シクロヘキサノン２０％、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル１１％、アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム４％及びメチルナフタリン３５％を均一に溶解して乳剤とした。
製剤例４ 粒剤
化合物（１０１）５％、ラウリルアルコール硫酸エステルのナトリウム塩２％、リグニンスルホン酸ナトリウム５％、カルボキシメチルセルロース２％及びクレー８６％を均一に混合粉砕する。この混合物に水２０％を加えて練合し、押出式造粒機を用いて１４〜３２メッシュの粒状に加工したのち、乾燥して粒剤とした。
明細書１終り（明細書２へ続く）
明細書２（明細書１の続き）
【０１９１】
【発明の効果】
本発明の農園芸用殺菌剤は、キュウリべと病、トマト疫病、ブドウべと病に対して高い予防効果を有し、更にジャガイモ疫病に対しても有効である。また、病原菌が植物体に侵入した後に、本発明の農園芸用殺菌剤を処理することによっても優れた防除効果を発揮する。更に作物に薬害を生ずることなく、浸透移行性、残効性、耐雨性に優れるという特徴をも併せ持っている。
【０１９２】
次に本発明の農園芸用殺菌剤の奏する効果を試験例をあげて具体的に説明する。 尚、使用した比較薬剤Ｘ及び比較薬剤Ｙは特開昭６２−８９６９６号公報明細書において、医薬合成中間体として記載されている化合物であり、供試化合物と同様に製剤して使用した。
比較薬剤Ｘ：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（２−フェノキシエチル）−Ｄ−アラニンアミド
比較薬剤Ｙ：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（２−フェニルチオエチル）−Ｄ−アラニンアミド
【０１９３】
試験例１ キュウリべと病予防効果試験
９ｃｍ×９ｃｍの塩化ビニル製鉢各々にキュウリ種子（品種：相模半白）を１０粒づつ播種し、温室内で７日間育成させた。子葉が展開したキュウリ幼苗に、製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり１０ｍｌを散布した。風乾後、キュウリべと病菌（Pseudoperonospora cubensis）の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に２４時間入れた。その後温室内に移し、接種７日後に鉢全体の発病面積を調査し、第１５表の基準により評価した。結果を第１６表に示した。
【０１９４】
【表６７】
【０１９５】
【表６８】
【０１９６】
【表６９】
【０１９７】
試験例２ キュウリべと病治療効果試験
９ｃｍ×９ｃｍの塩化ビニル製鉢各々にキュウリ種子（品種：相模半白）を１０粒づつ播種し、温室内で７日間育成させた。子葉が展開したキュウリ幼苗に、キュウリべと病菌（Pseudoperonospora cubensis）の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に２４時間入れた。風乾後、製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり１０ｍｌを散布した。その後温室内に移し、接種７日後に鉢全体の発病面積を調査し、第１５表の基準により評価した。結果を第１７表に示した。
【０１９８】
【表７０】
【０１９９】
【表７１】
【０２００】
試験例３ トマト疫病予防効果試験
直径１２ｃｍの素焼鉢各々にトマト苗（品種：ポンテローザ）を１本づつ移植し、温室内で育成させた。複葉が６〜７葉に展開したトマト苗に製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり２０ｍｌを散布した。風乾後、トマト疫病菌（Phytophthora infestans）の遊走子嚢懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に入れ、接種４日後に各小葉の発病面積を調査し、第１８表の基準により発病指数をもとめた。この発病指数と計算式（１）より被害度を求め、さらに計算式（２）より防除価を求めた。結果を第１９表に示した。
【０２０１】
【表７２】
【０２０２】
【数１】
【０２０３】
【数２】
【０２０４】
【表７３】
【０２０５】
【表７４】
【０２０６】
試験例４ ブドウべと病予防効果試験
直径１２ｃｍの素焼鉢に挿し木し育成したブドウ苗（品種：巨峰）を剪定し、温室内で育成させた。４〜５葉に展開したブドウ苗に製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり２０ｍｌを散布した。風乾後、ブドウべと病菌（Plasmopara viticola）の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に２４時間入れた。その後温室内に移し発病させ、接種７日後に再び２２℃の湿室内に２４時間入れ、分生胞子を形成させた。各葉の分生胞子の形成された発病面積を調査し、第１８表の基準により発病指数をもとめた。この発病指数と計算式（１）より被害度を求め、さらに計算式（２）より防除価を求めた。結果を第２０表に示した。
【０２０７】
【表７５】
【０２０８】
【表７６】
【産業上の利用分野】
本発明は、文献未記載の新規化合物であるアミノ酸アミド誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまでアミノ酸アミド誘導体としては、特開昭５６−８３５２号公報明細書、特開昭６２−８９６９６号公報明細書において医薬合成中間体として開示されているが、有用性については知られていない。一方、アミノ酸アミド誘導体が有害生物防除剤として有用であることは、特開平３−５４５１号公報明細書、特開平３−１５３６５７号公報明細書、特開平４−２３０６５２号公報明細書、特開平４−２３０６５３号公報明細書、特開平４−２８３５５４号公報明細書、特開平４−３０８５０７号公報明細書、特開平４−３３８３７２号公報明細書において開示されている。しかしながら、これらの公報明細書に記載された化合物は、本発明化合物のアミノ酸アミド誘導体とは異なる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規かつ優れた殺菌活性を有するアミノ酸アミド誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アミノ酸アミド誘導体について種々合成し、その生理活性について検討したところ、本発明化合物が幅広い殺菌スペクトラムを有し、特にキュウリべと病、ブドウべと病、トマト疫病に対し極めて優れた殺菌活性を有するとともに有用作物に対してなんら害を及ぼさないことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化９】
ここで、Ｒ１がベンジル基で、Ｚ１及びＺ２が酸素原子で、Ｚ３が硫黄原子で、Ｒ２がイソプロピル基で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子で、ｍが１で、ｎが０で、Ｑが２，４−ジニトロフェニル基である場合を除く。｝で表されるアミノ酸アミド誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤である。
【０００７】
尚、本明細書において用いられる用語の定義を以下に示す。
【０００８】
低級アルキル基とは、炭素数が１〜６（本明細書においては、例えば置換基の炭素数が１〜６の場合、その炭素数について「Ｃ 1 〜Ｃ 6 」の様に略記することがある。）の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等を例示することができる。
【０００９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００１０】
低級アルケニル基とは、炭素数が２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチルプロペニル基、１−エチルビニル基等を例示することができる。
【００１１】
低級アルキニル基とは、炭素数が２〜６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基を示し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、１−メチル−２−プロピニル基等を例示することができる。
【００１２】
シクロアルキル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を例示することができる。
【００１３】
シクロアルケニル基とは、炭素数４〜８のシクロアルケニル基を示し、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチニル基等を例示することができる。
【００１４】
アラルキル基とは、炭素数７〜８のアラルキル基を示し、具体的には、ベンジル基、フェネチル基等を例示することができる。
【００１５】
アルキレンオキシド基とは、炭素数２〜６のアルキレンオキシド基を示し、具体的には、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等を例示することができる。
【００１６】
一般式〔Ｉ〕において、好ましい化合物としては、Ｒ１が炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数３の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基または置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２がエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基またはｓｅｃ−ブチル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、Ｒ６が水素原子またはメチル基であり、Ｑが置換されていてもよいフェニル基であり、ｍが０または１の整数であり、ｎが０であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が酸素原子または硫黄原子であって、アミノ酸がＬ体であるものをあげることができる。
【００１７】
一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物は、分子内に２つ以上の不斉炭素原子を有するものもあり、それらの化合物は、適切な方法で分割できる種々のジアステレオマー及びエナンチオマーから成り立っていることから、純粋な個々のジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの混合物が本発明化合物に含まれる。
【００１８】
次に、一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物の代表的な具体例を第１表〜第１２表に示すが、これらに限られるものではない。なお、化合物番号は以後の記載において参照される。
【００１９】
第１表〜第１２表において化合物１０８、４３３、４５６、４５９、４６０、４６１、４６２、４６４、４６７、４７０、４７１、４７２、４７５はアミノ酸がＤＬ体、化合物１０９はアミノ酸がＤ体、化合物２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、４２５、４２６、４２７は酸部分が（２Ｓ）−酪酸、その他の化合物はアミノ酸がＬ体である。化合物（３３、３４５、３４６）、化合物（１０７、１１６、１１７）、化合物（１３５、３９５、３９６）、化合物（２２８、４１４、４１５）、化合物（４５２、４５３、４５４）はそれぞれ対応するジアステレオマ−混合物及び対応する個々のジアステレオマ−である。化合物（２６、２７）、化合物（４５、３５６）、化合物（３３５、３３６）、化合物（３９７、４０１）、化合物（４０９、４１０）はそれぞれ対応するジアステレオマ−混合物及び対応するどちらか一方のジアステレオマ−である。尚、化合物１０８は４種の異性体の混合物であり、化合物４３３は２種の異性体の混合物である。参考例Ａ３〜参考例Ａ２１、参考例Ａ２４、参考例Ａ２５、参考例Ａ３０〜参考例Ａ３８、参考例Ａ４１、参考例Ａ４２はＬ−Ｖａｌ−ＤＬ−Ａｌａ、参考例Ａ２２、参考例Ａ２３、参考例Ａ２８、参考例Ａ２９、Ａ３９、参考例Ａ４５はＬ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ、参考例Ａ４０はＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ、参考例Ａ２６、参考例Ａ４３はＬ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ａｌａ、参考例Ａ４６はＬ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、参考例Ａ２７、参考例Ａ４４は（２Ｓ）−ブチリル−Ｄ−Ａｌａである。
【００２０】
本明細書における表中の次の表記はそれぞれ該当する基を表す。
【００２１】
Ｃ３Ｈ７−ｉ：イソプロピル基 Ｃ４Ｈ９−ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｃ４Ｈ９−ｓ：ｓｅｃ−ブチル基 Ｃ４Ｈ９−ｉ：イソブチル基
【００２２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は、例えば以下に示す製造法に従って製造することができる。
製造法Ａ
【００８７】
【化１０】
本発明化合物〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体又はそのカルボキシル基が活性化された誘導体を、必要ならば触媒及び／又は塩基の存在下に一般式〔Ｘ〕で表されるアミン類と反応させることにより製造することができる。
【００８８】
本反応において一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された誘導体としては、例えば酸塩化物等の酸ハロゲン化物、一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体２分子が脱水縮合した酸無水物又は一般式〔ＩＸ〕で表されるアミノ酸誘導体と他の酸やＯ−アルキル炭酸等とで構成される混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、２−テトラヒドロピラニルエステル、２−ピリジルエステル等の活性化されたエステル類等があげられ、これらアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された誘導体は公知の方法〔例えばメトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１５巻、第２号、２頁以後；ゲオルグ・チーメ・フェルラク・スツッツガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）（１９７４年）；ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、第３８巻、６０５頁（１９０５年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７４巻、６７６頁（１９５２年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第８６巻、１８３９頁（１９６４年）等に記載の方法〕に従い合成することができる。
【００８９】
また、本反応はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド等の縮合剤を用いて行うこともできる。
【００９０】
本反応は通常溶媒中で行われるが使用できる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、更にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒類及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
【００９１】
塩基としては、この型の反応に一般的に用いられる全てを含む。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類、更にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等があげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の第三級アミン類があげられる。
【００９２】
触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は−７５℃〜１００℃の範囲、好ましくは−６０℃〜４０℃の範囲において行われる。反応時間は、通常１〜２０時間で目的を達せられる。
【００９３】
なお、原料となる化合物〔ＩＸ〕は一般的に公知の方法（例えばメトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ Ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１５巻、第２号、２頁以後；ゲオルグ・チーメ・フェルラク・スツッツガルト（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）（１９７４年）；ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ）、第２巻、８９１頁；ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎ．Ｙ．）（１９６４年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７９巻、４６８６頁（１９５７年）等に記載の方法）で製造することができ、化合物〔Ｘ〕も様々な製造方法が考えられるが例えば、特開昭６３−１４６８７６号公報明細書記載、テトラヘドロン・レタ−ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２１頁、（１９７３年）；特開平５−２７１２０６号公報明細書記載の方法に準じて製造することができる。
【００９４】
製造法Ｂ
【００９５】
【化１１】
本発明化合物〔Ｉ〕は、一般式〔ＸＩ〕で表される化合物を必要ならば塩基の存在下に一般式〔ＸＩＩ〕で表されるアミン類もしくはその塩酸塩等の無機酸塩またはトシル酸塩等の有機酸塩と反応させることにより製造することができる。
【００９６】
本反応は通常溶媒中で行われるが使用できる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒類、水及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
【００９７】
塩基としては、この型の反応に一般的に用いられる全てを含む。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類、更にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等があげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の第三級アミン類があげられる。反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは０℃〜４０℃の範囲において行われる。反応時間は、通常３０分〜２０時間で目的を達せられる。
【００９８】
なお原料となる化合物〔ＸＩＩ〕は新規物質であり、例えば製造法Ａの方法で合成された化合物〔Ｉ〕のカルバミン酸エステル類を、アミノ酸のアミノ保護基を除去する一般的に公知の方法、例えば接触還元や液体フッ化水素、スルホン酸類、塩化水素、臭化水素、ギ酸などの酸で処理することにより製造することができる。次に、一般式〔Ｘ〕および〔ＸＩＩ〕で示される本発明化合物の新規な中間体であるアミノ酸アミド誘導体の合成例を参考例として記載する。
【００９９】
参考例１ ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号１）の製造
４−シアノフェノキシアセトン６６．５ｇをメタノール１５００ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム２９３ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１６．７ｇを加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル５００ｍｌと水３００ｍｌを加えて抽出した。得られた水層を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル１０００ｍｌで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にジエチルエーテルを留去した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物１３．０ｇ（収率１９％）を得た。沸点：１３２℃／０．２６ｍｍＨｇ
【０１００】
参考例２ ２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号２）の製造
（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセトン３１ｇをメタノール７００ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム１２０ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム９．８ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、濃塩酸１８０ｍｌと水１００ｍｌを加え、１時間撹拌しさらにジエチルエーテル３００ｍｌを加え抽出した。得られた水層を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル５００ｍｌで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた油状物質より低沸点物を除き目的物２５ｇ（収率８１％）を得た。屈折率：１．５３６０
【０１０１】
参考例３ ２−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルプロピルアミン（中間体番号３）の製造
３−（４−クロロフェノキシ）−２−ブタノン２１ｇをメタノール５００ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム８２ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６．７ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、濃塩酸１８０ｍｌと水１００ｍｌを加え、ジエチエルエーテル３００ｍｌを加え抽出を行った。得られた水層を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル５００ｍｌで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた油状物質より低沸点物を除き目的物１８ｇ（収率８６％）を得た。屈折率：１．５３６０
【０１０２】
参考例４ １−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）エチルアミン（中間体番号４）の製造
２−（２−メチルフェノキシ）アセトンオキシムＯ−メチルエーテル３６ｇをジメトキシエタン１５０ｍｌに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム１３ｇのジメトキシエタン５００ｍｌの懸濁液に滴下した。室温で１５分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体６６ｇのジメトキシエタン１００ｍｌを室温で滴下した。さらに室温で３０分間撹拌後、３時間加熱還流し、放冷後、１０％塩酸で酸性とした。ジメトキシエタン層を濃縮して水層と合わせ炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物６．４ｇ（収率２１％）を得た。沸点：６５℃／０．０８ｍｍＨｇ
【０１０３】
参考例５ ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号１）の製造
６０％水素化ナトリウム２９．３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌの混合物に、氷冷下で２−アミノ−１−プロパノ−ル５０．０ｇを撹拌下滴下した。反応混合物を氷冷下３０分間撹拌した後、この混合物に氷冷下４−ブロモベンゾニトリル１２１．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を撹拌下ゆっくりと滴下した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物４８．０ｇ（収率４１％）を得た。沸点：１３２℃／０．２６ｍｍＨｇ
【０１０４】
参考例６ （−）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（中間体番号５）の製造
６０％水素化ナトリウム１４．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌの混合物に、５℃から１０℃でＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノ−ル２５．０ｇを撹拌下滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、この混合物に同温度で４−クロロベンゾニトリル４５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を撹拌下ゆっくりと滴下した。この混合物を室温下２０時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣から減圧蒸留により目的物３３．０ｇ（収率５６％）を得た。沸点：６０〜６６℃／０．０８ｍｍＨｇ、［α］Ｄ ２０ −１５．７°（Ｃ １．０ ＣＨ３ＯＨ）
【０１０５】
参考例７ １−メチル−２−（２−ピリミジルオキシ）エチルアミン（中間体番号６）の製造
６０％水素化ナトリウム１．３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物に、室温で２−アミノ−１−プロパノ−ル２．０ｇを撹拌下滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−クロロピリミジン３．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を冷却し固形物を濾別した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し目的物２．１ｇ（収率５０％）を得た。屈折率：１．５４８１
【０１０６】
参考例８ １−メチル−２−（４−ピリジルオキシ）エチルアミン（中間体番号７）の製造
６０％水素化ナトリウム４．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物に、５℃〜１０℃で２−アミノ−１−プロパノ−ル６．２ｇを撹拌下に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、４−クロロピリジン塩酸塩１２．５ｇを撹拌下少しずつ加えた。この混合物を室温下に２０時間撹拌した。反応終了後、固形物を瀘別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し目的物３．８ｇ（収率３０％）を得た。屈折率：１．５４６９
【０１０７】
参考例１〜８と同様の操作を行い、得られた中間体〔Ｘ〕の具体例を第１３表に示す。
【０１０８】
【表６５】
参考例９ 塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（中間体番号２３）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド３．７ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、室温で塩化水素ガスを１時間導入した。反応終了後、減圧下にジクロロメタンを留去し、得られた粗結晶をアセトンで洗浄して目的物３．１ｇ（収率１００％）を得た。融点：５９−６３℃
【０１１０】
参考例１０ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−イソロイシンアミド（中間体番号２４）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−イソロイシンアミド１５．０ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、室温で塩化水素ガスを１時間導入した。反応終了後、減圧下にジクロロメタンを留去し、得られた粗結晶に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌおよびジクロロメタン２００ｍｌを加え、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をアセトンで洗浄して目的物１０．０ｇ（収率９０％）を得た。融点：６４−６７℃
【０１１１】
参考例９、１０と同様の操作を行い、得られた中間体〔ＸＩＩ〕の具体例を第１４表に示す。
【０１１２】
【表６６】
次に実施例をあげて本発明化合物の製造法並びに製剤法、用途を具体的に説明する。
製造例１ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１６）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチルアミン１ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末の目的物０．７ｇ（収率５５％）を得た。
【０１１４】
製造例２ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル）−Ｎ２−イソプロペニルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号７７）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド０．９ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．６ｇ、次にクロロギ酸イソプロペニル０．４ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．２３ｇ（収率１３％）を得た。
【０１１５】
製造例３ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１０７）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン３ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．３ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル１．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．２ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物１．１ｇ（収率２２％）を得た。
【０１１６】
製造例４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−イソロイシンアミド（化合物番号２２８）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン３ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．３ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、−４０℃でクロロギ酸イソブチル１．８ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．３ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．６ｇ（収率１２％）を得た。
【０１１７】
製造例５ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（２−フェニルチオエチル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号５５１）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン２．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−フェニルチオエチルアミン１．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粒状結晶の目的物０．４ｇ（収率１２％）を得た。
【０１１８】
製造例６ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号６０６）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１５分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピルアミン１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粘稠液体の目的物１．１ｇ（収率５６％）を得た。
【０１１９】
製造例７ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２２）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（３，５−シアノフェノキシ）−１−メチルアミン１ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物１．３ｇ（収率６４％）を得た。
【０１２０】
製造例８ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２５）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン３．８ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．４ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）エチルアミン４．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色針状結晶の目的物４．６ｇ（収率５８％）を得た。
【０１２１】
製造例９ Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４５）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン２．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．２ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．２ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色ガラス状物質の目的物０．３ｇ（収率６％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
１．１６〜１．３３ （６Ｈ，ｍ）
１．４３〜１．３６ （９Ｈ，ｍ）
２．５６ （１Ｈ，ｍ）
４．０１ （２Ｈ，ｍ）
４．００〜５．３３ （３Ｈ，ｍ）
６．１７ （１Ｈ，ｄ）
６．８７ （２Ｈ，ｄ）
８．０６ （２Ｈ，ｄ）
【０１２３】
製造例１０ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号９７）の製造
Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｌ−バリン２．０ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．８ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．１ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン１．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡かっ色粉末の目的物０．５ｇ（収率１６％）を得た。
【０１２４】
製造例１１ Ｎ１−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１１４）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン４．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．６ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．２ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物２．８ｇ（収率４０％）を得た。
【０１２５】
製造例１２ Ｎ１−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１１５）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン４．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチルアミン４．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物３．４ｇ（収率４５％）を得た。
【０１２６】
製造例１３ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１１６及び１１７）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン４．２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．８ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．４ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末１．０ｇを得た。このうち０．６ｇを高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記載する。）（ＹＭＣ−０６３−１５，ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製し、２つの分画に分離した。保持時間の短い方から融点１４５〜１４７℃を示す白色粉末０．３ｇ（収率７％）、他方から融点１６６〜１７０℃を示す白色粉末０．３ｇ（収率７％）をそれぞれ得た。
【０１２７】
製造例１４ Ｎ２−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（３−メトキシフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１６６）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．０ｇ、次にクロロギ酸３−メトキシフェニル０．９ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色板状結晶の目的物０．２５ｇ（収率１２％）を得た。
【０１２８】
製造例１５ Ｎ２−（２−クロロエトキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１８４）の製造
Ｎ−（２−クロロエトキシカルボニル）−Ｌ−バリン１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１５分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン０．９ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状結晶の目的物１．０ｇ（収率５２％）を得た。
【０１２９】
製造例１６ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号１９５）の製造
Ｎ−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン１．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．８ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン１．０ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡白色粉末の目的物０．６ｇ（収率２８％）を得た。
【０１３０】
製造例１７ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシチオカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２０８）の製造Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロチオノギ酸フェニル０．７ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色アメ状物質の目的物１．２ｇ（収率７５％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
１．０５ （６Ｈ，ｍ）
１．３５ （３Ｈ，ｍ）
２．３０ （１Ｈ，ｍ）
４．００ （２Ｈ，ｍ）
４．４４ （１Ｈ，ｍ）
４．５４ （１Ｈ，ｍ）
６．１６，６．２５ （１Ｈ，ｄ）
７．２６ （９Ｈ，ｍ）
７．５１ （１Ｈ，ｂｒ）
【０１３２】
製造例１８ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（フェニルチオ）チオカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２１１）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．４ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロジチオギ酸フェニル０．９ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色アメ状の目的物１．４ｇ（収率６６％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．８３ （６Ｈ，ｍ）
１．３０，１．３２ （３Ｈ，ｄ）
２．１３ （１Ｈ，ｍ）
３．９６ （２Ｈ，ｍ）
４．３５ （１Ｈ，ｍ）
４．７８ （１Ｈ，ｄｄ）
６．０４，６．１３ （１Ｈ，ｄ）
６．９３，６．９８ （２Ｈ，ｄ）
７．１５，７．２２ （１Ｈ，ｄ）
７．５７ （７Ｈ，ｍ）
【０１３４】
製造例１９ Ｎ１−（１−メチル−２−フェニルチオエチル）−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２１２）の製造
塩酸Ｎ１−（１−メチル−２−フェニルチオエチル）−Ｌ−バリンアミド３．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン１．３ｇ、次にクロロギ酸フェニル１．９ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物２．３ｇ（収率５４％）を得た。
【０１３５】
製造例２０ Ｎ１−［２−（４−クロロアニリノ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２２１）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン３．８ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．９ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル２．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−クロロアニリノ）−１−メチルエチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物３．３ｇ（収率４７％）を得た。
【０１３６】
製造例２１ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−（２Ｓ）−酪酸アミド（化合物番号２３３）の製造
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸４．１ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン２．０ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．７ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アメ状の目的物５．６ｇ（収率７６％）を得た。
【０１３７】
製造例２２ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−（２Ｓ）−酪酸アミド（化合物番号２３５）の製造
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸１．０ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン０．９ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アメ状物質の目的物１．０ｇ（収率５４％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．９４ （３Ｈ，ｔ）
１．２０〜１．５０ （１２Ｈｍ）
１．６９ （２Ｈ，ｍ）
３．８３〜４．５６ （４Ｈ，ｍ）
５．３０ （１Ｈ，ｄ）
６．６０ （１Ｈ，ｍ）
６．９０ （２Ｈ，ｄ）
７．５０ （２Ｈ，ｄ）
【０１３９】
製造例２３ Ｎ１−［２−（４−クロロベンジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号２４６）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１５分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−クロロベンジルオキシ）−１−メチルエチルアミン１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色板状結晶の目的物０．９ｇ（収率４８％）を得た。
【０１４０】
製造例２４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３２７）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン７．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン３．４ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル４．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミン６．８ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色プリズム状結晶６．２ｇ（収率４６％）を得た。
【０１４１】
製造例２５ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルスルフィニルフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３２８）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド３．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸１．５ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色結晶の目的物１．７ｇ（収率５６％）を得た。
【０１４２】
製造例２６ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３２９）の製造
Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド２．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸２．１ｇを加え、還流温度で８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色プリズム状結晶の目的物１．３ｇ（収率６０％）を得た。
【０１４３】
製造例２７ Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルスルフィニル）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３５４）の製造
Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド２．５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸１．３ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色プリズム状結晶の目的物１．８ｇ（収率６９％）を得た。
【０１４４】
製造例２８ Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３５５）の製造
Ｎ１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド２．２ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸３．４ｇを加え、還流温度で８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン溶液を飽和炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物２．０ｇ（収率８３％）を得た。
【０１４５】
製造例２９ Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（２−メチルフェニルチオ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３６７）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン３．９ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．９ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル２．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−メチル−２−（２−メチルフェニルチオ）エチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物３．６ｇ（収率５１％）を得た。
【０１４６】
製造例３０ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル）−Ｎ２−（３−テトラヒドロフラニル）オキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３７６）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．０ｇ、次にクロロギ酸３−テトラヒドロフラニル０．７ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物１．１ｇ（収率６１％）を得た。
【０１４７】
製造例３１ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（３−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３７９）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸３−メチルシクロヘキシル０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．２ｇ（収率８０％）を得た。
【０１４８】
製造例３２ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−プロパギルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３８１）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド０．５ｇをジクロロメタン３０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．２ｇ、次にクロロギ酸プロパギル０．２ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物０．５ｇ（収率７８％）を得た。
【０１４９】
製造例３３ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）オキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３８３）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．０ｇ、次にクロロギ酸２−メトキシ−１−メチルエチル０．７ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色板状結晶の目的物０．３７ｇ（収率２０％）を得た。
【０１５０】
製造例３４ Ｎ１−［２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３９１）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン３．９ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル２．２ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチルアミン３．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．２ｇ（収率１９％）を得た。
【０１５１】
製造例３５ Ｎ２−（４−クロロフェノキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号３９５及び３９６）の製造
Ｎ−（４−クロロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリン４．７ｇをジクロロメタン２５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１０分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル２．３ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．０ｇを−６０℃で加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末０．４ｇを得た。さらにこの粉末をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−０６３−１５，ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）にて精製し、２つの分画に分離した。保持時間の短い方から融点１３７〜１４０℃を示す白色粉末０．１７ｇ（収率２％）、他方から融点１７４〜１７９℃を示す白色粉末０．１７ｇ（収率２％）をそれぞれ得た。
【０１５２】
製造例３６ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（２−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４００）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド３．４ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン１．３ｇ、次にクロロギ酸２−ニトロフェニル２．５ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し黄色板状結晶の目的物１．０ｇ（収率１８％）を得た。
【０１５３】
製造例３７ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４０１）の製造
Ｎ−（４−フルオロフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリン３．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．２ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で（−）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．３ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．１ｇ（収率２３％）を得た。
【０１５４】
製造例３８ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−（３，４−ジメチルフェノキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４０３）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．６ｇ、次にクロロギ酸３，４−ジメチルフェニル１．２ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．７ｇ（収率７４％）を得た。
【０１５５】
製造例３９ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４０９）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン４．３ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン２．０ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチルアミン３．３ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状晶の目的物２．０ｇ（収率２８％）を得た。
【０１５６】
製造例４０ Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４１２）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．８ｇ、次にクロロギ酸イソプロピル０．５ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率３８％）を得た。
【０１５７】
製造例４１ Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４１３）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．８ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．７ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率３４％）を得た。
【０１５８】
製造例４２ Ｎ１−［２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−イソロイシンアミド（化合物番号４２２）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン４．８ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．９ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル２．６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１−メチルエチルアミン３．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．１ｇ（収率１３％）を得た。
【０１５９】
製造例４３ Ｎ２−（エチルチオ）カルボニル−Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４３２）の製造
Ｎ１−［１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−Ｌ−バリンアミド０．９ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．３ｇ、次にクロロチオギ酸エチル０．４ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粒状結晶の目的物１．０ｇ（収率７９％）を得た。
【０１６０】
参考例Ａ１ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド（参考例Ａ１）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン３．４ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．５ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．０ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン２．６ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アメ状の目的物５．１ｇ（収率８６％）を得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．９２ （６Ｈ，ｍ）
１．２８，１．３２ （３Ｈ，ｄ）
１．３９，１．４３ （９Ｈ，ｓ）
１．４６，１．６５ （２Ｈ，ｍ）
１．６５ （１Ｈ，ｍ）
３．９８ （２Ｈ，ｍ）
４．０６ （１Ｈ，ｍ）
４．３５ （１Ｈ，ｍ）
４．９１ （１Ｈ，ｂｒ）
６．４６ （１Ｈ，ｂｒ）
６．９７ （２Ｈ，ｄ）
７．５７ （２Ｈ，ｄｄ）
【０１６２】
製造例４５ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（化合物番号４５７）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン１．７ｇを加え、１０分間撹拌した後、−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．４ｇを加え、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン３．１ｇを−６０℃で加えた後、室温下１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無定形粉末の目的物３．９ｇ（収率５８％）を得た。
【０１６３】
製造例４６ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−３−ブテン酸アミド（化合物番号４６０）の製造
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−ブテン酸１．１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチルアミン１．９ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色アメ状の目的物０．３ｇ（収率３２％）を得た。
【０１６４】
製造例４７ Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−２−イソプロポキシカルボニルアミノシクロペンチル酢酸アミド（化合物番号４６２）の製造
２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］シクロペンチル酢酸アミド１．２ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸イソプロピル０．５ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色板状結晶の目的物１．４ｇ（収率９０％）を得た。
【０１６５】
製造例４８ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンアミド（化合物番号４６５）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ノルバリンアミド１．４ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色板状結晶の目的物１．１ｇ（収率５７％）を得た。
【０１６６】
参考例Ａ２ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−ロイシンアミド（参考例Ａ２）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−ロイシンアミド１．５ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末の目的物１．５ｇ（収率７３％）を得た。
【０１６７】
製造例５０ ２−（４−クロロフェノキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］シクロペンチル酢酸アミド（化合物番号４７１）の製造
２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］シクロペンチル酢酸アミド１．２ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸（４−クロロフェニル）０．８ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率３０％）を得た。
【０１６８】
製造例５１ Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−（４−クロロフェニル）グリシンアミド（化合物番号４７５）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−（４−クロロフェニル）グリシンアミド１．３ｇをジクロロメタン４０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸ベンジル０．６ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物１．２ｇ（収率７０％）を得た。
【０１６９】
製造例５２ Ｎ２−（１−シアノ−１−メチルエトキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４７６）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド０．７ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン０．５ｇ、次にクロロギ酸１−シアノ−１−メチルエチル０．４ｇを加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粒状結晶の目的物０．６ｇ（収率７１％）を得た。
【０１７０】
製造例５３ Ｎ２−（２−クロロシクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物４７７）の製造
塩酸Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．４ｇ、次にクロロギ酸２−クロロシクロヘキシル０．９ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色結晶の目的物１．１ｇ（収率７１％）を得た。
【０１７１】
製造例５４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４７９）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン５．６ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン２．０ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに−４０℃でクロロギ酸イソブチル２．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−１−メチルエチルアミン１．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状結晶の目的物７．０ｇ（収率７７％）を得た。
【０１７２】
製造例５５ Ｎ１−［１−（５−クロロ−６−エチル−４−ピリミジニルオキシ）−２−プロピル］−Ｎ２−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号４８１）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン０．７ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．３４ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．４７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１−（５−クロロ−６−エチル−４−ピリミジニルオキシ）−２−プロピルアミン０．７４ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色プリズム状結晶の目的物０．６ｇ（収率４３％）を得た。
【０１７３】
参考例Ａ１０ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニンアミド（参考例Ａ１０）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン２．０ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．９ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル１．３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−メチル−ＤＬ−アラニンアミド２．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をイソプロピルエ−テルで洗浄し、無色針状結晶の目的物３．４ｇ（収率８７％）を得た。
【０１７４】
参考例Ａ２６ Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド（参考例Ａ２６）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン０．５７ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．２６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル０．３６ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド０．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．５ｇ（収率４９％）を得た。
【０１７５】
参考例Ａ２９ Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド（参考例Ａ２９）の製造
塩酸Ｌ−バリル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アラニンアミド１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン０．６ｇ、次にクロロギ酸シクロペンチル０．６ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物０．６ｇ（収率４９％）を得た。
【０１７６】
参考例Ａ３６ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−ＤＬ−アラニンアミド（参考例Ａ３６）の製造
塩酸Ｌ−バリル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−ＤＬ−アラニンアミド０．９５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、−１５℃でＮ−メチルモルホリン０．５５ｇ、次にクロロギ酸フェニル０．４３ｇを加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色粉末の目的物０．９ｇ（収率７５％）を得た。
【０１７７】
参考例Ａ４２ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリル−ＤＬ−アラニンフェニルエステル（参考例Ａ４２）の製造
Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン０．５７ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．２４ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．３３ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＤＬ−アラニンフェニルエステル０．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．２ｇ（収率２０％）を得た。
【０１７８】
参考例Ａ４４ Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２−フェノキシカルボニルアミノ）−（２Ｓ）−ブチリル−Ｄ−アラニンアミド（参考例Ａ４４）の製造
（２Ｓ）−２−フェノキシカルボニルアミノ酪酸１．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．４５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．６１ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−シアノフェニル）−Ｄ−アラニンアミド０．８５ｇを加え、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の目的物０．８ｇ（収率４５％）を得た。
【０１７９】
参考例Ａ４６ Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−シアノフェニル）グリシンアミド（参考例Ａ４６）の製造
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｌ−バリン０．６ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．３ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．４ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃でＮ１−（４−シアノフェニル）グリシンアミド０．５ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の目的物０．５ｇ（収率４９％）を得た。
【０１８０】
製造例６３ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（１，２−ジメチル−２−フェノキシエチル）−Ｌ−バリンアミド（化合物番号６０２）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．３ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．６ｇを加え、１５分間撹拌した。さらにクロロギ酸イソブチル０．８ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で１，２−ジメチル−２−フェノキシエチルアミン１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色アメ状の目的物１．３ｇ（収率５７％）を得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．８〜１．０２ （６Ｈ，ｍ）
１．１８〜１．４５ （１５Ｈ，ｍ）
２．１０ （１Ｈ，ｍ）
３．６５〜４．４５ （３Ｈ，ｍ）
５．１８ （１Ｈ，ｍ）
６．３８ （１Ｈ，ｍ）
６．７２〜７．３５ （５Ｈ，ｍ）
【０１８２】
製造例６４ Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）−１，２−ジメチルエチル］−Ｌ−バリンアミド（化合物番号６０７）の製造
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン１．１ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．５ｇを加え、１０分間撹拌した。さらに、クロロギ酸イソブチル０．７ｇを加えた後、−２０℃で１時間撹拌した。この混合物へ−６０℃で２−（４−シアノフェノキシ）−１，２−ジメチルエチルアミン１．０ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガラス状物質１．２ｇ（収率６１％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
０．７９〜１．０３ （６Ｈ，ｍ）
１．１５〜１．４６ （１５Ｈ，ｍ）
２．０３ （１Ｈ，ｍ）
３．６３〜４．７２ （３Ｈ，ｍ）
５．０６ （１Ｈ，ｍ）
６．３０ （１Ｈ，ｍ）
６．８３〜７．６０ （４Ｈ，ｍ）
製造例６５ Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ２−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンアミド（化合物番号７５０）の製造
Ｎ１−［２−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｌ−バリンアミド塩酸塩０．２５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに懸濁し、−２０℃でＮ−メチルピペリジン０．１６ｇを加え、１０分間撹拌した。さらにクロロギ酸フェニル０．１３ｇを滴下した後、室温で３時間撹拌した。減圧下にジクロロメタンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色アメ状物質の目的物０．２ｇ（収率６３％）を得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ，δ）
１．００ （６Ｈ，ｍ）
１．２３ （３Ｈ，ｄ）
２．１３ （１Ｈ，ｍ）
３．３１ （１Ｈ，ｍ）
４．００ （２Ｈ，ｍ）
４．４９ （１Ｈ，ｍ）
５．９３ （１Ｈ，ｄ）
６．５２ （１Ｈ，ｍ）
６．８０〜７．５６ （９Ｈ，ｍ）
【０１８５】
本発明の農園芸用殺菌剤は、一般式〔Ｉ〕で示されるアミノ酸アミド誘導体を有効成分としてなる。本発明化合物を農園芸用殺菌剤として使用する場合には、その目的に応じて有効成分を適当な剤型で用いることができる。通常は有効成分を不活性な液体または固体の担体で希釈し、必要に応じて界面活性剤、その他をこれに加え、粉剤、水和剤、乳剤、粒剤等の製剤形態で使用できる。
【０１８６】
好適な担体としては、例えばタルク、ベントナイト、クレー、カオリン、珪藻土、ホワイトカーボン、バーミキュライト、消石灰、珪砂、硫安、尿素等の固体担体、イソプロピルアルコール、キシレン、シクロヘキサノン、メチルナフタレン等の液体担体等があげられる。界面活性剤及び分散剤としては、例えばジナフチルメタンスルホン酸塩、アルコール硫酸エステル塩、アルキルアリールスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノアルキレート等があげられる。補助剤としてはカルボキシメチルセルロース等があげられる。これらの製剤を適宜な濃度に希釈して散布するか、または直接施用する。
【０１８７】
本発明の農園芸用殺菌剤は種子処理、茎葉散布、土壌施用または水面施用等により使用することができる。有効成分の配合割合は必要に応じ適宜選ばれるが、粉剤及び粒剤とする場合は０．１〜２０％（重量）、また乳剤及び水和剤とする場合は５〜８０％（重量）が適当である。
【０１８８】
本発明の農園芸用殺菌剤の施用量は、使用される化合物の種類、対象病害、発生傾向、被害の程度、環境条件、使用する剤型などによって変動する。例えば粉剤及び粒剤のようにそのまま使用する場合には、有効成分で１０アール当り０．１ｇ〜５ｋｇ、好ましくは１ｇ〜１ｋｇの範囲から適宜選ぶのがよい。また、乳剤及び水和剤のように液状で使用する場合には、０．１ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍ、好ましくは１０〜３，０００ｐｐｍの範囲から適宜選ぶのがよい。
【０１８９】
本発明による化合物は上記の施用形態により、藻菌類（Oomycetes）、子嚢菌類（Ascomycetes）、不完全菌類（Deuteromycetes）、担子菌類（Basidiomycetes）に属する菌及びその他の病原菌に起因する植物病を防除できる。次に具体的な菌名を非限定例としてあげる。シュウドペロノスポラ（Pseudoperonospora）属、例えばキュウリべと病菌（Pseudoperonospora cubensis）、ファイトフトラ（Phytophthora）属、例えばトマト疫病菌（Phytophthora infestans）、プラズモパラ（Plasmopara）属、例えばブドウべと病菌（Plasmopara viticola）。
【０１９０】
さらに、本発明の化合物は必要に応じて他の殺菌剤、殺虫剤、除草剤、植物生長調節剤、肥料等と混用してもよい。次に本発明の農園芸用殺菌剤の代表的な製剤例あげて製剤方法を具体的に説明する。以下の説明において％は重量百分率を示す。
製剤例１ 粉剤
化合物（１５）２％、珪藻土５％及びクレ−９３％を均一に混合粉砕して粉剤とした。
製剤例２ 水和剤
化合物（１６）５０％、珪藻土４５％、ジナフチルメタンジスルホン酸ナトリウム２％及びリグニンスルホン酸ナトリウム３％を均一に混合粉砕して水和剤とした。
製剤例３ 乳剤
化合物（１９）３０％、シクロヘキサノン２０％、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル１１％、アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム４％及びメチルナフタリン３５％を均一に溶解して乳剤とした。
製剤例４ 粒剤
化合物（１０１）５％、ラウリルアルコール硫酸エステルのナトリウム塩２％、リグニンスルホン酸ナトリウム５％、カルボキシメチルセルロース２％及びクレー８６％を均一に混合粉砕する。この混合物に水２０％を加えて練合し、押出式造粒機を用いて１４〜３２メッシュの粒状に加工したのち、乾燥して粒剤とした。
明細書１終り（明細書２へ続く）
明細書２（明細書１の続き）
【０１９１】
【発明の効果】
本発明の農園芸用殺菌剤は、キュウリべと病、トマト疫病、ブドウべと病に対して高い予防効果を有し、更にジャガイモ疫病に対しても有効である。また、病原菌が植物体に侵入した後に、本発明の農園芸用殺菌剤を処理することによっても優れた防除効果を発揮する。更に作物に薬害を生ずることなく、浸透移行性、残効性、耐雨性に優れるという特徴をも併せ持っている。
【０１９２】
次に本発明の農園芸用殺菌剤の奏する効果を試験例をあげて具体的に説明する。 尚、使用した比較薬剤Ｘ及び比較薬剤Ｙは特開昭６２−８９６９６号公報明細書において、医薬合成中間体として記載されている化合物であり、供試化合物と同様に製剤して使用した。
比較薬剤Ｘ：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（２−フェノキシエチル）−Ｄ−アラニンアミド
比較薬剤Ｙ：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１−（２−フェニルチオエチル）−Ｄ−アラニンアミド
【０１９３】
試験例１ キュウリべと病予防効果試験
９ｃｍ×９ｃｍの塩化ビニル製鉢各々にキュウリ種子（品種：相模半白）を１０粒づつ播種し、温室内で７日間育成させた。子葉が展開したキュウリ幼苗に、製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり１０ｍｌを散布した。風乾後、キュウリべと病菌（Pseudoperonospora cubensis）の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に２４時間入れた。その後温室内に移し、接種７日後に鉢全体の発病面積を調査し、第１５表の基準により評価した。結果を第１６表に示した。
【０１９４】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
試験例２ キュウリべと病治療効果試験
９ｃｍ×９ｃｍの塩化ビニル製鉢各々にキュウリ種子（品種：相模半白）を１０粒づつ播種し、温室内で７日間育成させた。子葉が展開したキュウリ幼苗に、キュウリべと病菌（Pseudoperonospora cubensis）の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に２４時間入れた。風乾後、製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり１０ｍｌを散布した。その後温室内に移し、接種７日後に鉢全体の発病面積を調査し、第１５表の基準により評価した。結果を第１７表に示した。
【０１９８】
【表７０】
【表７１】
試験例３ トマト疫病予防効果試験
直径１２ｃｍの素焼鉢各々にトマト苗（品種：ポンテローザ）を１本づつ移植し、温室内で育成させた。複葉が６〜７葉に展開したトマト苗に製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり２０ｍｌを散布した。風乾後、トマト疫病菌（Phytophthora infestans）の遊走子嚢懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に入れ、接種４日後に各小葉の発病面積を調査し、第１８表の基準により発病指数をもとめた。この発病指数と計算式（１）より被害度を求め、さらに計算式（２）より防除価を求めた。結果を第１９表に示した。
【０２０１】
【表７２】
【数１】
【数２】
【表７３】
【表７４】
試験例４ ブドウべと病予防効果試験
直径１２ｃｍの素焼鉢に挿し木し育成したブドウ苗（品種：巨峰）を剪定し、温室内で育成させた。４〜５葉に展開したブドウ苗に製剤例２に準じて調製した水和剤を有効成分で５００ｐｐｍになるように水で希釈し、１鉢当たり２０ｍｌを散布した。風乾後、ブドウべと病菌（Plasmopara viticola）の分生胞子懸濁液を噴霧接種し、直ちに２２℃の湿室内に２４時間入れた。その後温室内に移し発病させ、接種７日後に再び２２℃の湿室内に２４時間入れ、分生胞子を形成させた。各葉の分生胞子の形成された発病面積を調査し、第１８表の基準により発病指数をもとめた。この発病指数と計算式（１）より被害度を求め、さらに計算式（２）より防除価を求めた。結果を第２０表に示した。
【０２０７】
【表７５】
【表７６】
Claims (8)
- 一般式
ここで、Ｒ１がベンジル基で、Ｚ１及びＺ２が酸素原子で、Ｚ３が硫黄原子で、Ｒ２がイソプロピル基で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子で、ｍが１で、ｎが０で、Ｑが２，４−ジニトロフェニル基である場合を除く。｝で表されるアミノ酸アミド誘導体。 - 請求項１において、一般式
- 請求項１において、一般式
- 請求項１において、一般式
- 請求項１において、一般式
- 請求項１において、一般式
- 請求項１において、一般式
- 請求項１に記載のアミノ酸アミド誘導体を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11434594A JP3672944B2 (ja) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12545593 | 1993-04-28 | ||
| JP5-125455 | 1993-04-28 | ||
| JP11434594A JP3672944B2 (ja) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710825A JPH0710825A (ja) | 1995-01-13 |
| JP3672944B2 true JP3672944B2 (ja) | 2005-07-20 |
Family
ID=26453114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11434594A Expired - Fee Related JP3672944B2 (ja) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3672944B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4520912B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-08-11 | 三井化学アグロ株式会社 | ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤 |
| JP4520991B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-08-11 | 三井化学アグロ株式会社 | ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤 |
| FI120078B (fi) | 2005-10-31 | 2009-06-30 | Hld Healthy Life Devices Ltd | Hierontalaite |
| WO2007083394A1 (ja) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Mitsui Chemicals, Inc. | ジアミン誘導体を含む有害生物防除組成物 |
| JP2008037796A (ja) * | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Mitsui Chemicals Inc | ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤 |
-
1994
- 1994-04-28 JP JP11434594A patent/JP3672944B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0710825A (ja) | 1995-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0648740B1 (en) | Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process | |
| EP0775696B1 (en) | Amino acid amide derivative, process for producing the same, agrohorticultural fungicide, and fungicidal method | |
| KR0167336B1 (ko) | 살진균제, 및 치환된 아미노산 아미드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR100190298B1 (ko) | 치환된 발린아미드 유도체 | |
| AU2001260301B2 (en) | Novel phenyl-propargylether derivatives | |
| JPH09323984A (ja) | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 | |
| JP3283114B2 (ja) | 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤 | |
| JP2002534494A (ja) | 新規プロパルギルエーテル誘導体 | |
| JP2894362B2 (ja) | 置換アミノ酸アミド誘導体類、それらの製造および使用 | |
| JP3672944B2 (ja) | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 | |
| JP3157247B2 (ja) | 置換アミノ酸アミド誘導体、その製造法及び殺菌剤としての利用 | |
| EP0246507A1 (en) | N-cyanoalkylisonicotinamide derivatives | |
| JP3127386B2 (ja) | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 | |
| JP3027637B2 (ja) | アミノ酸アミド誘導体、その製法及びそれを用いた有害生物防除剤 | |
| KR100198752B1 (ko) | 아미노산 아미드 유도체 그 제조방법 및 농원예용 살균제 | |
| CA2180000C (en) | Amino-acid amide derivatives, method for producing the same, and agricultural or horticultural fungicides | |
| JP2723155B2 (ja) | 農園芸用殺菌剤組成物 | |
| WO1996013482A1 (fr) | Derive amide d'acide amine, son procede de production, et bactericide phytosanitaire | |
| JPH0759560B2 (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造法 | |
| JPH10182616A (ja) | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 | |
| JP2001335567A (ja) | ４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−５−カルボン酸アミド誘導体及び農園芸用の有害生物防除剤 | |
| JPH0368550A (ja) | 含フッ素スルホンアミド誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
| HU215267B (hu) | Aminosavamidszármazékok, eljárás azok előállítására, és ilyen aminosavamid-származékokat tartalmazó gombaölő készítmények | |
| JPH107637A (ja) | 置換アルキルベンジリデンヒドラジン化合物、その製法及び農園芸用の有害生物防除剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041130 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050112 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050308 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050317 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050419 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050421 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |