TWI426924B - 口腔保健產品及其使用方法與製造 - Google Patents

Description

口腔保健產品及其使用方法與製造

[0001] 本申請案主張2008年2月8日申請之美國專利申請案序號61/027,420、2008年2月8日申請之美國專利申請案序號61/027,431及2008年2月8日申請之美國專利申請案序號61/027,432之優先權，彼等之內容併入本文作為參考。

發明領域

[0002] 本發明係有關口腔保健組成物，例如包含一種具有溶液中pH小於7.5之鹼性胺基酸之鹽、一種具有溶液中pH小於7.5之研磨劑及一種氟化物離子來源，以及使用及製造此等組成物之方法。

發明背景

[0003] 精胺酸和其他鹼性胺基酸業被提出用於口腔保健且相信在對抗蛀牙形成及牙齒敏感性方面有顯著的利益。惟將此等性胺基酸與具有口腔保健利益之礦物質(例如氟化物及鈣)組合，以形成具有可接受之長期穩定性之口腔保健產品已證實是一項挑戰。尤其，鹼性胺基酸會提高pH並促進鈣離子之解離，其會與氟化物離子反應形成一種不可溶之沉澱物，而且，較高之pH可能會引起刺激。然而，在中性pH或酸性pH下，利用精胺酸碳酸氫鹽之系統(技藝教示為較佳者)可能會釋放二氧化碳，導致容器之膨脹 及破裂。而且，預期中性或酸性環境之pH會降低調配物之效能，因為精胺酸可能形成一種不可溶之精胺酸－鈣複合物，其對牙齒表面有不佳的親和性，再者，降低pH會降低調配物對緩衝口中致齲齒性乳酸可能有的任何效果。部分因為此等未解決之調配物障礙，部分因為精胺酸於技藝中通常被視為氟化物之潛在替代物而不是共－活性物，故鮮有動機來製造包含精胺酸和氟化物之口腔保健產物。添加抗微生物劑可能造成其他之障礙。商業上可取得之以精胺酸為底之牙膏，諸如ProClude及DenClude，係包含精胺酸碳酸氫鹽及碳酸鈣，但不含氟化物亦不含任何抗微生物劑。

[0004] 因此，需要一種穩定的口腔保健產品，可提供鹼性胺基酸，亦可提供有益礦物質，諸如氟化物及鈣。

發明之概述

[0005] 本發明包含口腔保健組成物及使用彼之方法，其可有效抑制或降低牙菌斑的蓄積，降低產酸(致齲齒性)細菌的量，再礦質化牙齒及抑制或降低牙齦炎。本發明亦包含清潔口腔之組成物及方法且提供例如藉降低經由口腔組織之全身性感染之可能性，以促進口腔健康及/或全身健康(包括心血管健康)之方法。

[0006] 因此，本發明包含一種口腔保健組成物(本發明之組成物)，例如潔齒劑，其包含：i一種有效量之鹼性胺基酸(例如精胺酸)之鹽，例如 存在之量至少約1%，例如約1至約15%，具有在未緩衝溶液中之pH小於約7.5，例如約6至約7.4，例如約6.8至約7.2，例如近中性pH；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽，例如氟化鈉、氟化錫或單氟磷酸鈉，例如提供約100至25,000 ppm，例如約750至約2000 ppm之氟化物離子；iii一種顆粒物質，例如矽石或磷酸氫鈣，其具有在未緩衝溶液中之pH小於約7.5，例如約6.5至約7.4，例如約6.8至約7.2，例如近中性pH。

[0007] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成物(組成物1.1)，包含：i一種有效量之(a)無機酸(例如無機含氧酸)和(b)鹼性胺基酸之鹽；ii一種無機酸(例如無機含氧酸)和鈣之鹽；及iii一種有效量之可溶性氟化物鹽。 無機酸可為無機含氧酸，例如磷酸。鹼性胺基酸例如為精胺酸。氟化物鹽例如為單氟磷酸鈉。因此，本發明之組成物包括一種潔齒劑，其包含(i)精胺酸磷酸鹽，(ii)磷酸氫鈣二水合物，及(iii)單氟磷酸鈉。

[0008] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成物(組成物1.2)，包含：i一種有效量之鹼性胺基酸之鹽；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽；iii一種陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。

[0009] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成物(組成物1.3)，包含：i一種有效量之鹼性胺基酸之鹽；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽；iii一種抗細菌劑，例如三氯沙(triclosan)；iv.選擇地，一種陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；v.選擇地，一種陰離子聚合物，例如甲基乙烯醚和順丁烯二酸酐之共聚物。

[0010] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成物(組成物1.4)，包含：i一種有效量之鹼性胺基酸之鹽；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽；及iii一種小粒子研磨劑，具有RDA約小於160，例如約40至約140，例如包含至少約5%之具有d50小於約5微米之研磨劑，例如具有d50約3微米至約4微米之矽石。

[0011] 於特殊具體例中，本發明之組成物為潔齒劑形式，其包含選自水、研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、保存劑、香料、著色劑及/或其之組合之一或多種之其他成分。

[0012] 不欲受一特殊理論的限制，假設精胺酸有益效果中之一顯著因素在於精胺酸和其他鹼性胺基酸可被某些種類細菌，例如血鏈球菌(S .sanguis )(彼等非為致齲齒性且 與致齲齒細菌，諸如變形鏈球菌(S .mutans )競爭)代謝，供定位於牙齒上及口腔中。分解精胺酸菌株可利用精胺酸和其他鹼性胺基酸以產生胺，藉此提高彼等環境之pH，而致齲齒細菌代謝糖產生乳酸，其易於使牙菌斑pH降低並使牙齒去礦質化，最後導致齲齒。咸信經時規律地使用本發明之組成物將導致分解精胺酸細菌之相對增加及致齲齒細菌之相對降低，導致較高之牙菌斑pH(儘管本發明之組成物本身通常為pH中性，鹼性胺基酸業被無機含氧酸中和)。咸信此pH－提高效果在機制上不同於且補足於氟化物促進再礦質化及強化牙齒琺瑯質之效果。

[0013] 惟，與確切之機制無關，令人驚訝地發現到，氟化物與鹼性胺基酸，例如精胺酸，組合於根據本發明之口腔保健產品中產生超越且在用量上不同於利用分別包含有效量之化合物所觀察到，於促進再礦質化、修復早期琺瑯損傷及促進口腔健康之不可預期的利益。甚者已發現到此作用可進一步藉添加小粒子研磨劑予以增進，其可用於幫助填滿琺瑯質中之微裂隙及牙本質中之微小管。

[0014] 鹼性胺基酸之存在亦令人驚訝地發現可降低細菌黏附至牙齒表面，特別是當鹼性胺基酸被提供與陰離子表面活性劑組合時。鹼性胺基酸和陰離子表面活性劑之組合亦增進抗微生物劑(特別是三氯沙)之遞送。

[0015] 因此，本發明另包含可(i)降低或抑制齲齒之形成，(ii)降低、修復或抑制早期琺瑯質損傷，例如根據定量性光－誘導螢光(QLF)或電齲齒測量(ECM)所偵測者，(iii)降 低或抑制去礦質化及促進牙齒之再礦質化，(iv)降低牙齒過敏性，(v)降低或抑制牙齦炎，(vi)促進口中疼痛或傷口之痊癒，(vii)降低產酸細菌之量，(viii)增加精胺酸分解細菌之相對量，(ix)抑制口腔中微生物性生物薄膜的形成，(x)在糖需求之後，提高及/或維持牙菌斑pH在至少pH5.5之程度，(xi)降低牙菌斑蓄積，(xii)治療口乾及/或(xiii)清潔牙齒與口腔之方法，包含應用本發明之組成物至口腔，例如藉應用本發明之組成物至需要其之對象的口腔。

發明之詳細說明 一般描述

[0016] 本發明因此乃包含一種口腔保健組成物(組成物1.0)，其包含：i一種有效量之鹼性胺基酸(例如精胺酸)之鹽，例如存在之量至少約1%，例如約1至約15%，具有在未緩衝溶液中之pH小於約7.5，例如約6.5至約7.4，例如約6.8至約7.2，例如近中性pH；ii一種有效量之氟化物來源，例如可溶性氟化物鹽，例如單氟磷酸鈉，提供約100至25,000 ppm氟化物離子，例如約750至約2000 ppm；iii一種顆粒，例如矽石或磷酸氫鈣，其具有在未緩衝溶液中之pH小於約7.5，例如約6至約7.4，例如約6.8至約7.2，例如近中性pH；例如下列組成物之任意者：1.0.1組成物1.0，其中鹼性胺基酸為精胺酸、離胺酸、瓜 胺酸、鳥胺酸、肌胺酸、組織胺酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸、其之鹽類及/或其之組合物。

1.0.2組成物1.0或1.0.1，其中鹼性胺基酸具有L－組態。

1.0.3任意之前述組成物，以包含鹼性胺基酸之二－或三－胜肽之鹽形式被提供。

1.0.4任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸為精胺酸。

1.0.5任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸為L－精胺酸。

1.0.6任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸之鹽為精胺酸磷酸鹽。

1.0.7任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸之鹽為精胺酸鹽酸鹽。

1.0.8任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸之鹽為精胺酸硫酸鹽。

1.0.9任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸之鹽係藉以酸或酸之鹽將鹼性胺基酸中和，就地被形成於調配物中。

1.0.10任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸之鹽係藉鹼性胺基酸之中和藉以在與氟化物鹽組合之前形成預混物。

1.0.11任意之前述組成物，其中鹼性胺基酸之存在量相當於總組成物重量之約0.1%至約20%，例如約1重量%至約15重量%，鹼性胺基酸之重量係以游離鹼形式予以計算。

1.0.12組成物1.0.11，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之 約7.5重量%之用量存在。

1.0.13組成物1.0.11，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約5重量%之用量存在。

1.0.14組成物1.0.11，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約3.75重量%之用量存在。

1.0.15組成物1.0.11，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約1.5重量%之用量存在。

1.0.16任意之前述組成物，其中氟化物鹽為氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺(例如N'－十八基三亞甲基二胺－N,N,N'－三(2－乙醇)－二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽及其之組合物。

1.0.17任意之前述組成物，其中氟化物鹽為氟磷酸鹽。

1.0.18任意之前述組成物，其中氟化物鹽為單氟磷酸鈉。

1.0.19任意之前述組成物，其中氟化物鹽以總組成物重量之約0.01重量%至約2重量%之用量存在。

1.0.20任意之前述組成物，其中可溶性氟化物鹽提供用量為總組成物重量之約0.1至約0.2重量%之氟化物離子。

1.0.21任意之前述組成物，其中可溶性氟化物鹽提供用量約50至25,000 ppm的氟化物離子。

1.0.22任意之前述組成物，其為具有100至約250 ppm可利用之氟化物離子之洗口劑。

1.0.23任意之潔齒劑，具有約750至約2000 ppm可利用之 氟化物離子。

1.0.24任意之前述組成物，其中組成物包含約750至約2000 ppm之氟化物離子。

1.0.25任意之前述組成物，其中組成物包含約1000至約1500 ppm之氟化物離子。

1.0.26任意之前述組成物，其中組成物包含約1450 ppm之氟化物離子。

1.0.27任意之前述組成物，其中pH介於約6和約7.4之間。

1.0.28任意之前述組成物，其中pH介於約6.8和約7.2之間。

1.0.29任意之前述組成物，其中pH近中性。

1.0.30任意之前述組成物，另包含一種研磨劑或顆粒物質。

1.0.31緊接前述之組成物，其中研磨劑或顆粒係選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如磷酸氫鈣二水合物)、硫酸鈣、沉澱碳酸鈣、矽石(例如水合矽石)、氧化鐵、氧化鋁、珍珠岩、塑膠粒子，例如聚乙烯，及其之組合物。

1.0.32緊接前述之組成物，其中研磨劑或顆粒係選自磷酸鈣(例如磷酸氫鈣二水合物)、硫酸鈣、沉澱碳酸鈣、矽石(例如水合矽石)及其之組合物。

1.0.33任意之前述組成物，包含一種研磨劑，用量為總組成物重量之約15重量%至約70重量%。

1.0.34任意之前述組成物，包含至少約5%之具有d50小於約5微米之小粒子研磨劑部分。

1.0.35任意之前述組成物，具有RDA小於約150，例如約40至約140。

1.0.36任意之前述組成物，包含至少一種表面活性劑。

1.0.37任意之前述組成物，包含至少一種表面活性劑，選自月桂基硫酸鈉、椰子醯胺基丙基甜菜鹼及其之組合物。

1.0.38任意之前述組成物，包含一種陰離子表面活性劑。

1.0.39任意之前述組成物，包含月桂基硫酸鈉。

1.0.40任意之前述組成物，包含至少一種濕潤劑。

1.0.41任意之前述組成物，包含至少一種濕潤劑，選自甘油、山梨醇及其之組合物。

1.0.42任意之前述組成物，包含至少一種聚合物。

1.0.43任意之前述組成物，包含至少一種聚合物，選自聚乙二醇、聚乙烯甲醚順丁烯二酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或多糖膠，例如黃原膠或鹿角菜膠)及其之組合物。

1.0.44任意之前述組成物，包含膠質條或絲。

1.0.45任意之前述組成物，包含香料、芳香劑及/或著色劑。

1.0.46任意之前述組成物，包含水。

1.0.47任意之前述組成物，包含一種抗細菌劑。

1.0.48任意之前述組成物，包含一種抗細菌劑，選自鹵化二苯醚(例如三氯沙)、香草萃取物及精油(例如迷迭香萃取物、茶萃取物、木蘭萃取物、百里香酚、薄荷醇、桉葉醇、牻牛兒醇、香旱芹菜酚、檸檬醛、 扁柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、蜜思瓦(miswak)萃取物、沙棘萃取物)、雙－胍納得(bisguanide)抗菌劑(例如氯己丁(chlorhexidine)、亞勒西丁(alexidine)或辛尼丁(octenidine)、季銨化合物(例如氯化鯨蠟基吡錠(CPC)、氯化十四基吡錠(TPC)、氯化N－十四基－4－乙基吡錠(TDEPC))、苯酚抗菌劑、己替丁、辛尼丁、血根鹼、波維酮碘(povidone iodine)、戴莫皮諾(delmo－pinol)、沙利氟(salifluor)、金屬離子(例如鋅鹽，例如檸檬酸鋅、錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根鹼、普羅波理(propolis)及氧化劑(例如過氧化氫、緩衝之過氧硼酸鈉或過氧碳酸鈉)、酞酸及其鹽、單過酞酸及其鹽和酯、抗壞血酸硬脂酸酯、油酸肉胺酸酯、硫酸烷酯、二辛基磺基琥珀酸酯、柳醯胺苯、溴化度明芬(domiphen bromide)、戴莫皮諾、辛太皮諾(octapinol)及其他哌啶衍生物、尼新(nicin)製備物、次氯酸鹽及任何前述之混合物。

1.0.49任意之前述組成物，包含一種消炎化合物，例如一種至少一宿主前－發炎因子之抑制劑，選自基質金屬蛋白酶(MMP)、環氧酶(COX)、PGE₂ 、間白素1(IL－1)、IL－1β轉變酵素(ICE)、轉換生長因子β1(TGF－β1)、可誘導之一氧化氮合成酶(iNOS)、玻糖醛酸酶、細胞自溶酵素(cathepsin)、核因子B(NF－B)、氟比普洛芬(flurbiprofen)、依普洛芬 (ibuprofen)、消炎痛(indome－thacin)、阿斯匹靈、酮普洛芬(ketoprofen)、比羅昔康(piroxicam)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、去甲二氫化癒創木酸及其之混合物。

1.0.50任意之前述組成物，包含一種潔白劑。

1.0.51任意之前述組成物，包含一種潔白劑，選自一種潔白活性物，選自由過氧化物、金屬次氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽及其之組合物所成組群中。

1.0.52任意之前述組成物，另包含過氧化氫或過氧化氫來源，例如過氧化脲或過氧化物鹽或複合物(例如，諸如過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧矽酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧化碳酸鈉、過氧磷酸鈉及過硫酸鉀)，或過氧化氫聚合物複合物，諸如過氧化氫－聚乙烯吡咯啶酮聚合物複合物。

1.0.53任意之前述組成物，包含一種抗氧化劑，例如選自由輔酶Q10、PQQ、維生素D、維生素C、維生素E、維生素A、茴香腦二硫硫酮及其之混合物所成組群中。

1.0.54任意之前述組成物，包含三氯沙。

1.0.55任意之前述組成物，包含三氯沙和Zn2＋離子來源，例如檸檬酸鋅。

1.0.56任意之前述組成物，包含一種抗細菌劑，用量為總 組成物重量之約0.01至約5重量%。

1.0.57任意之前述組成物，包含三氯沙，用量為總組成物重量之約0.01至約1重量%。

1.0.58任意之前述組成物，包含三氯沙，用量為總組成物重量之約0.3%。

1.0.59任意之前述組成物，另包含一種可干擾或避免細菌附著之藥劑，例如索伯(solbrol)或殼糖。

1.0.60任意之前述組成物，另包含一種抗牙結石劑。

1.0.61任意之前述組成物，另包含一種抗牙結石劑，其為聚磷酸鹽，例如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如呈鈉鹽形式。

1.0.62任意之前述組成物，另包含一種鈣和磷酸鹽之來源，選自(i)鈣－玻璃複合物，例如磷矽酸鈉鈣，及(ii)鈣－蛋白質複合物，例如酪蛋白磷酸胜肽－無定形磷酸鈣。

1.0.63任意之前述組成物，另包含可溶性鈣鹽，例如選自硫酸鈣、氯化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、乳酸鈣及其之組合。

1.0.64任意之前述組成物，另包含一種生理上可接受之鉀鹽，例如硝酸鉀、檸檬酸鉀或氯化鉀，其用量可有效降低牙齒敏感度。

1.0.65任意之前述組成物，包含約0.1%至約7.5%之生理上可接受之鉀鹽，例如硝酸鉀及/或氯化鉀。

1.0.66任意之前述組成物，其當應用至口腔時(例如藉刷 牙)，可有效(i)降低或抑制齲齒之形成，(ii)降低、修復或抑制琺瑯質之齲前損傷，例如根據定量性光－誘導螢光(QLF)或電齲齒測量(ECM)所偵測者，(iii)降低或抑制去礦質化及促進牙齒之再礦質化，(iv)降低牙齒過敏性，(v)降低或抑制牙齦炎，(vi)促進口中疼痛或傷口之痊癒，(vii)降低產酸細菌之量，(viii)增加精胺酸分解細菌之相對量，(ix)抑制口腔中微生物性生物薄膜的形成，(x)在糖需求之後，提高及/或維持牙菌斑pH在至少pH 5.5之程度，(xi)降低牙菌斑蓄積，(xii)治療、舒緩或減輕口乾，(xiii)清潔牙齒與口腔，(xiv)降低腐蝕，(xv)潔白牙齒，(xvi)免疫牙齒抵抗致齲齒細菌及/或(xvii)例如藉降低經由口腔組織之全身性感染之可能性以促進全身性健康(包括心血管健康)。

1.0.67一種組成物，係藉由或可藉由組合於任意前述組成物中所提出之成分予以獲得。

1.0.68任意之前述組成物，其形式為選自漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非－磨耗性凝膠、慕斯、泡沫、噴口劑、錠劑、口含藥片、牙齒器具及寵物保健產品。

1.0.69任意之前述組成物，其中組成物為牙膏。

1.0.70任意之前述組成物，其中組成物為牙膏，選擇性另包含水、研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、保存劑、香料、著色劑及/或其之組合物之一或多種。

1.0.71任意之前述組成物1.0－1.0.67，其中組成物為洗口劑。

[0017 ]於一具體例中，本發明包含一種口腔保健組成物(組成物1.1)，例如根據任意之前述組成物1.0－1.0.71，其包含：i一種無機酸和鹼性胺基酸之鹽；ii一種鈣鹽；及iii一種可溶性氟化物鹽。

[0018] 本發明因此包含例如下列組成物1.1之具體例：1.1.1組成物1.1，其中與鹼性胺基酸形成鹽之無機酸為一種無機含氧酸。

1.1.2組成物1.1.1，其中無機含氧酸係選自磷酸和硫酸。

1.1.3組成物1.1.2，其中無機含氧酸與鹼性胺基酸之鹽為磷酸鹽。

1.1.4任意之前述組成物，其中鈣鹽為鈣和無機酸之鹽。

1.1.5組成物1.1.4，其中鈣鹽為鈣和無機酸之鹽，例如磷酸鈣或硫酸鈣或其之混合物。

1.1.6組成物1.1.5，其中鈣鹽為磷酸鈣。

1.1.7組成物1.1.6，其中鈣鹽為磷酸氫鈣(CaHPO₄ )。

1.1.8組成物1.1.7，其中磷酸氫鈣為二水合物之形式(CaHPO₄ ．2H₂ O)。

1.1.9組成物1.1.5及其內容，其中鈣鹽為硫酸鈣(CaSO₄ )。

1.1.10任意之前述組成物1.1及其內容，其中(i)鹼性胺基酸之鹽和(ii)鈣鹽之陰離子為相同。

1.1.11任意之前述組成物1.1及其內容，包含至少一種鹼性胺基酸之磷酸鹽；(ii)至少一種磷酸鈣鹽；及(iii)至少一種溶性氟化物鹽。

1.1.12任意之前述組成物1.1及其內容，其中鹼性胺基酸為精胺酸、離胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、肌胺酸、組織胺酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸、其之鹽類及/或其之組合物。

1.1.13任意之前述組成物1.1及其內容，其中鹼性胺基酸具有L－組態。

1.1.14任意之前述組成物1.1及其內容，其中無機含氧酸與鹼性胺基酸之鹽係藉鹼性胺基酸與無機含氧酸及/或其之鹼金屬或銨鹽反應予以形成。

1.1.15任意之前述組成物1.1及其內容，包含鹼性胺基酸之磷酸鹽，係藉鹼性胺基酸與磷酸或磷酸之鹼金屬或銨鹽反應所形成。

1.1.16任意之前述組成物1.1及其內容，其中鹼性胺基酸為精胺酸或其鹽。

1.1.17任意之前述組成物1.1及其內容，包含精胺酸磷酸鹽。

1.1.18任意之前述組成物1.1及其內容，其中氟化物鹽為氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨及其之組合物。

1.1.19任意之前述組成物1.1及其內容，其中氟化物來源為氟磷酸鹽。

1.1.20任意之前述組成物1.1及其內容，其中氟化物來源為單氟磷酸鈉。

1.1.21任意之前述組成物1.1及其內容，其中鹼性胺基酸之存在量相當於總組成物重量之約1重量%至約10重量%，鹼性胺基酸之重量係以游離鹼形式予以計算。

1.1.22組成物1.1.18，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約7.5重量%之用量存在。

1.1.23組成物1.1.18，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約5重量%之用量存在。

1.1.24組成物1.1.18，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約3.75重量%之用量存在。

1.1.25組成物1.1.18，其中鹼性胺基酸以總組成物重量之約1.5重量%之用量存在。

1.1.26任意之前述組成物1.1及其內容，其中鈣鹽以總組成物重量之約20重量%至約60重量%之用量存在。

1.1.27任意之前述組成物1.1及其內容，其中磷酸鈣以總組成物重量之約40重量%至約50重量%之用量存在。

1.1.28任意之前述組成物1.1及其內容，其中鹼性胺基酸之磷酸鹽係藉與磷酸或磷酸鹽反應所形成，以提供近中性pH，例如約pH 6.8至約pH 7.2。

1.1.29任意之前述組成物1.1及其內容，其中鹼性胺基酸之硫酸鹽係藉與硫酸或硫酸鹽反應所形成，以提供 近中性pH，例如約pH 6.8至約pH 7.2。

1.1.30任意之前述組成物1.1及其內容，其中氟化物鹽以總組成物重量之約0.01重量%至約2重量%之用量存在。

1.1.31任意之前述組成物1.1及其內容，其中可溶性氟化物鹽提供用量為總組成物重量之約0.1至約0.2重量%之氟化物離子。

1.1.32任意之前述組成物1.1及其內容，例如為潔齒劑形式，其中組成物包含約500至約15,000 ppm之氟化物離子。

1.1.33任意之前述組成物1.1及其內容，其中組成物包含約1000至約1500 ppm之氟化物離子。

1.1.34任意之前述組成物1.1及其內容，其中組成物包含約1450 ppm之氟化物離子。

1.1.35任意之前述組成物1.1及其內容，其中pH小於約7.5。

1.1.36任意之前述組成物，其中pH介於約6和約7.3之間。

1.1.37任意之前述組成物1.1及其內容，其中pH介於約6.8和約7.2之間。

1.1.38任意之前述組成物1.1及其內容，其當應用至口腔時(例如藉刷牙)，可有效(i)降低或抑制齲齒之形成，(ii)降低、修復或抑制琺瑯質之齲前損傷，例如根據定量性光－誘導螢光(QLF)或電齲齒測量(ECM)所偵測者，(iii)降低或抑制去礦質化及促進牙齒之再 礦質化，(iv)降低牙齒過敏性，(v)降低或抑制牙齦炎，(vi)促進口中疼痛或傷口之痊癒，(vii)降低產酸細菌之量，(viii)增加精胺酸分解細菌之相對量，(ix)抑制口腔中微生物性生物薄膜的形成，(x)在糖需求之後，提高及/或維持牙菌斑pH在至少pH 5.5之程度，(xi)降低牙菌斑蓄積，(xii)減輕口乾，(xiii)清潔牙齒與口腔，(xiv)降低腐蝕，(xv)潔白牙齒，(xvi)免疫牙齒抵抗致齲齒細菌。

1.1.39任意之前述組成物1.1及其內容，包含鹼性胺基酸之磷酸鹽，一種磷酸鹽研磨劑物質和一種氟磷酸鹽。

1.1.40任意之前述組成物1.1及其內容，包含精胺酸磷酸鹽、磷酸氫鈣二水合物及單氟磷酸鈉。

1.1.41任意之前述組成物1.1及其內容，係藉或可藉組合鹼性胺基酸與磷酸、無機酸鹽或其之組合物以獲得pH約7，用以形成一種預混物，並將其用於製造期望組成物之步驟予以獲得。

1.1.42任意之前述組成物1.1及其內容，係藉或可藉組合鹼性胺基酸與磷酸、無機酸鹽或其之組合物以獲得pH約7，用以形成一種預混物，並將預混物與磷酸氫鈣和一種氟化物離子來源組合之步驟予以獲得。

1.1.43任意之前述組成物1.1及其內容，係藉或可藉如後文所述之方法2等予以獲得。

1.1.44一種組成物，係藉或可藉組合如任意前述組成物所述之諸成分予以獲得。

1.1.45任意之前述組成物1.1及其內容，其中組成物為牙膏。

1.1.46組成物1.1.42，其中組成物為牙膏，選擇性另包含水、研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、保存劑、香料、著色劑及/或其之組合物之一或多種。

1.1.47任意之前述組成物1.1－1.1.41，其中組成物為洗口劑。

[0019] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成物(組成物1.2)，例如根據任意之前述組成物1.0－1.0.71，其包含：i一種有效量之鹼性胺基酸之鹽；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽；iii一種陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。

[0020] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成物(組成物1.3)，例如根據任意之前述組成物1.0－1.0.71，其包含：i一種有效量之鹼性胺基酸之鹽；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽；iii一種陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；iv.一種陰離子聚合物，例如甲基乙烯醚與順丁烯二酸酐之共聚物；v.一種抗細菌劑，例如三氯沙。

[0021] 於另一具體例中，本發明包含一種本發明之組成 物(組成物1.4)，例如根據任意之前述組成物1.0－1.0.71，其包含：i一種有效量之鹼性胺基酸之鹽；ii一種有效量之可溶性氟化物鹽；及iii一種顆粒物質，該組成物具有RDA小於約160，例如約40至約140，包含至少約5%之具有d50小於約5微米之顆粒，例如具有d50約3微米至約4微米之矽石。

[0022] 於另一具體例中，本發明包含一種供製備口部組成物，例如在1.0、1.1、1.2、1.3或1.4以上之任意組成物，之方法(方法2)，包含：i.藉將於凝膠相中之鹼性胺基酸與一種酸及/或其鹽混合形成預混物，以獲得pH小於約7.5，及ii混合該預混物與調配物之其他成分，包括可溶性氟化物鹽。

[0023] 因此，方法2包含例如下列之具體例：2.1方法2，其中與鹼性胺基酸組合之酸為礦物酸。

2.2方法2.1，其中礦物酸為無機酸。

2.3方法2.2，其中無機含氧酸為磷酸。

2.4任意之前述方法，其中調配物之其他成分包含一種磷酸鈣鹽。

2.5任意之前述方法，其中磷酸鈣為磷酸氫鈣二水合物。

2.6任意之前述方法，其中氟化物鹽為氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化 胺、氟化銨及其之組合物。

2.7任意之前述方法，其中氟化物鹽為氟磷酸鹽。

2.8任意之前述方法，其中氟化物鹽為單氟磷酸鈉。

2.9任意之前述方法，其中鹼性胺基酸為精胺酸、離胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、肌胺酸、組織胺酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸、其之鹽類及/或其之組合物。

2.10任意之前述方法，其中鹼性胺基酸具有L－組態。

2.11任意之前述方法，其中鹼性胺基酸為精胺酸

2.12任意之前述方法，其中預混物具有pH約6至約7.3

2.13任意之前述方法，其中預混物具有pH約6.8至約7.2。

2.14任意之前述方法，其中預混物具有pH約7。

2.15當於室溫及壓力下進行時之任意之前述方法。

2.16任意之前述方法，其中諸成分及彼等之各別量為如基於組成物1.0、1.1、1.2、1.3或1.4所提出之任何具體例中所示者。

[0024] 於另一具體例中，本發明包含一種方法(方法3)以改善口部健康，包含應用有效量之基於組成物1.0、1.1、1.2、1.3或1.4之任意具體例之口部組成物至需要其之對象之口腔，例如一種方法以i.降低或抑制齲齒之形成，ii.降低、修復或抑制早期琺瑯質損傷，例如根據定量性－誘導螢光(QLF)或電齲齒測量(ECM)所偵測者，iii.降低或抑制去礦質化及促進牙齒之再礦質化， iv.降低牙齒過敏性，v.降低或抑制牙齦炎，vi.促進口中疼痛或傷口之痊癒，vii.降低產酸細菌之量，viii.增加精胺酸分解細菌之相對量，ix.抑制口腔中微生物性生物薄膜的形成，x.在糖需求之後，提高及/或維持牙菌斑pH在至少pH5.5之程度，xi.降低牙菌斑蓄積，xii.治療、舒緩或減輕口乾，xiii.清潔牙齒與口腔，xiv.降低腐蝕，xv.潔白牙齒，xvi.免疫牙齒抵抗致齲齒細菌；及/或xvii.例如藉降低經由口腔組織之全身性感染之可能性以促進全身性健康，包括心血管健康。

[0025] 本發明進一步包含精胺酸於製造供用於方法3中所述之任何症候之本發明組成物之用途。

[0026] 本發明進一步提供一種口腔保健組成物，包含一種游離或鹽形式之鹼性胺基酸、一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽，供對象口腔中牙齒去礦質化及琺瑯質損傷之至少一種的治療，或供促進對象口腔中牙齒之礦質化。令人驚訝地已發現到，此一組成物在齲齒形成前對牙齒去礦質化或損傷有增進性的治療。

[0027] 本發明進一步提供游離或鹽形式之鹼性胺基酸於包含可溶性氟化物鹽及無機酸之鈣鹽之口腔保健組成物中供促進對象口腔中牙齒之礦質化的用途，及游離或鹽形式之鹼性胺基酸供製造包括可溶性氟化物鹽及無機酸之鈣鹽之醫藥品(用以促進對象口腔中牙齒之礦質化)的用途。

[0028] 本發明另提供一種使對象口腔中去礦質化牙齒及琺瑯質損傷之至少一個礦質化之方法，該方法包含以一種包含游離或鹽形式之鹼性胺基酸、可溶性氟化物鹽和無機酸之鈣鹽之口腔保健組成物處理口腔。

[0029] 本發明進一步提供一種包含經無機酸中和之鹼性胺基酸之鹽的口腔保健組成物，當藉口腔組成物予以處理時，用以藉增加對象口腔中之牙菌斑之pH降低或抑制齲齒之形成。現已令人驚訝地發現到，此等組成物顯示可增加牙菌斑pH，其在齲齒形成前可降低或抑制齲齒之形成。

[0030] 本發明進一步提供一種經口腔保健組成物中之無機酸中和之鹼性胺基酸之鹽的用途，係當藉口腔組成物予以處理時，藉增加對象口腔中之牙菌斑pH降低或抑制齲齒形成，以及一種經無機酸中和之鹼性胺基酸之鹽供製造醫藥品之用途，用於藉增加經醫藥品處理之對象口腔中之牙菌斑pH以降低或抑制齲齒形成。

[0031] 本發明進一步提供一種增加對象口腔中牙菌斑pH之方法，該方法包含以含有經無機酸中和之鹼性胺基酸之鹽的口腔保健組成物處理口腔。

[0032] 本發明進一步提供一種口腔保健組成物，包含一 種鹼性胺基酸和無機酸之鹽、一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽。現已令人驚訝地發現到，此等組成物顯示增進組成物中之氟化物的穩定性經一段期間。

[0033] 本發明進一步提供一種口腔保健組成物，包含一種一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽，此外尚包含一種鹼性胺基酸和無機酸之鹽，用以增加組成物中氟化物之穩定性。

[0034] 本發明進一步提供一種製造口腔保健組成物之方法，該方法包含步驟：i.提供一種鹼性胺基酸和無機酸，並以無機酸中和鹼性胺基酸以形成鹼性胺基酸之鹽；ii組合鹼性胺基酸之鹽和至少一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽以形成口腔保健組成物。

[0035] 本發明進一步提供一種製造口腔保健組成物之方法，該方法包含步驟：將鹼性胺基酸成分、一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽混合，其中鹼性胺基酸係經無機酸中和，藉以在混合步驟之前形成一種鹼性胺基酸之鹽，供增進組成物中之氟化物的穩定性。

[0036] 本發明進一步提供鹼性胺基酸之鹽於口腔保健組成物中之用途，該鹽係藉以無機酸中和鹼性胺基酸所形成，作為口腔保健組成物(其包含一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽)之添加物，供增進組成物中氟化物之穩定性。

[0037] 因此，精於口腔保健技藝之從事者將會發現，許 多不同但令人驚訝之技術上的效果及優點可由根據本發明之一或多個方面(其係有關組成物中活性組分或成分之組合和理想中彼等各別用量之提供)之口腔保健組成物(例如潔齒劑)之調配物及用途而獲致。

[0038] 活性成分之量將基於遞送系統及特殊之活性物的性質而變動。例如，鹼性胺基酸可存在之量，就漱口水而言為例如約0.1至約20重量%(以游離鹼之重量表示)，例如約0.1至約3重量%，就消費性牙膏而言為約1至約10重量%，或就專業或處方治療產品而言為約7至約20重量%。氟化物可存在之量，就漱口水而言為例如約25至約25,000 ppm，例如約25至約250 ppm，就消費性牙膏而言為約750至約2,000 ppm，或就專業或處方治療產品而言為約2,000至約25,000 ppm。抗細菌劑之量類似地變動，用於牙膏中之量為例如約5至約15倍大於漱口水中所使用之量。例如三氯沙漱口水可包含例如約0.03重量%之三氯沙，而三氯沙牙膏可包含約0.3重量%之三氯沙。

鹼性胺基酸

[0039] 可用於本發明之組成物及方法中之鹼性胺基酸不僅包括天然發生之鹼性胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸及組織胺酸，亦包括於分子中具有羧基和胺基之任何鹼性胺基酸，其為水可溶且提供水溶液之pH 7或以上。

[0040] 因此，鹼性胺基酸包括(但不限於)精胺酸、離胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、肌胺酸、組織胺酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸、其之鹽類或其之組合。於一特殊具體例中， 鹼性胺基酸係選自精胺酸、瓜胺酸和鳥胺酸。

[0041] 於某些具體例中，鹼性胺基酸為精胺酸，例如1－精胺酸或其鹽。

[0042] 於一些具體例中，鹼性胺基酸包含至少一種在精胺酸去亞胺酶系統中所產生之中間體。在精胺酸去亞胺酶系統中所產生之中間體可用於口腔保健組成物中以提供牙菌斑中和，用於齲齒的控制及/或預防。精胺酸為口腔中可見之天然鹼性胺基酸。口中之精胺酸可被某些牙菌斑細菌菌株，諸如血鏈球菌(S .sanguis )、戈登鏈球菌(S .sgordonii )、副血鏈球菌(S .parasanguis )、鼠鏈球菌(S .rattus )、米勒鏈球菌(S .milleri )、咽峽炎鏈球菌(S .anginosus )、糞便鏈球菌(S .faecalis )、納士放線菌(A .naeslundii )、溶齒放線菌(A .odono－lyticus )、纖維二糖乳桿菌(L .cellobiosus )、短乳桿菌(L .brevis )、發酵乳桿菌(L .fermentum )、牙周致病菌(P .gingivalis )及齒螺旋體(T .denticola )利用以供存活。此等有機體可死於接近牙齒表面區域之酸性環境中，於該處生酸及耐酸致齲齒菌株可使用糖產生有機酸。因此，此等分解精胺酸菌株可分解精胺酸為胺，提供存活之鹼度，此外緩衝牙菌斑及形成致齲齒系統之不良環境。

[0043] 此等分解精胺酸有機體可藉內部細胞酵素路徑系統(稱作"精胺酸去亞胺酶系統")分解性代謝精胺酸，藉此形成路徑中之中間體。於此路徑中，L－精胺酸可被精胺酸去亞胺酶分解成L－瓜胺酸和胺。L－瓜胺酸隨後可在無機 磷酸鹽之存在下被鳥胺酸胺甲基移轉酵素分解成L－鳥胺酸及磷酸胺甲酯。胺甲酸鹽激酶隨後可分解磷酸胺甲酯，形成另一分子之胺及二氧化碳，且在此過程中亦形成ATP(腺核苷5'－三磷酸鹽)。ATP可為分解精胺酸細菌利用，成為生長之能量來源。因此，當被利用時，精胺酸去亞胺酶系統可產生兩分子的胺。

[0044] 已發現到，於一些具體例中，胺有助於中和口中牙菌斑pH以控制及/或預防齲齒。

[0045] 本發明之一些具體例之口腔保健組成物可包括在精胺酸去亞胺酶系統中所產生之中間體。此等中間體包括瓜胺酸、鳥胺酸及磷酸胺甲酯。於一些具體例中，其他保健組成物包括瓜胺酸。於一些具體例中，口腔保健組成物包括鳥胺酸。於一些具體例中，口腔保健組成物包括磷酸胺甲酯。於其他具體例中，口腔保健組成物包括瓜胺酸、鳥胺酸及磷酸胺甲酯之任何組合及/或藉精胺酸去亞胺酶系統所產生之其他中間體。

[0046] 口腔保健組成物可包括有效量之上述中間體。於一些具體例中，口腔保健組成物包括約1毫莫耳/公升至約10毫莫耳/公升之中間體。於其他具體例中，口腔保健組成物包括約3毫莫耳/公升至約7毫莫耳/公升之中間體。於其他具體例中，口腔保健組成物包括約5毫莫耳/公升之中間體。

[0047] 本發明之組成物意圖供口部之局部使用，因此用於本發明中之鹽在所提供之用量及濃度上應為就此種用途 而言為安全的。適當之鹽包括此技藝中已知為生理上可接受之鹽且在所提供之用量及濃度上應被認為是生理上可接受的。生理上可接受的鹽包括那些衍生自藥理上可接受之無機或有機的酸或鹼者，例如由酸所形成之酸加成鹽，其形成一種生理上可接受之陰離子，例如氯化氫或溴化物鹽，及由鹼所形成之鹼加成鹽，其形成一種生理上可接受之陽離子，例如那些衍生自鹼金屬(諸如鉀和鈉)或鹼土金屬(諸如鈣和鎂)者。生理上可接受的鹽可利用此技藝中已知的標準程序予以獲得，例如將一充分鹼性化合物(諸如胺)與一適當酸反應，獲得生理上可接受的陰離子。

[0048] 於許多具體例中，鹼性胺基酸存在之量為總組成物重量之約0.5重量%至約20重量%，總組成物重量之約1重量%至約15重量%，例如總組成物重量之約1.5重量%、約3.75重量%、約5重量%，或約7.5重量%、或約10重量%。

無機酸、無機含氧酸及其鹽

[0049] 術語"無機酸"指的是不含碳之酸，例如礦物酸，例如鹽酸。於一特殊具體例中，無機酸為"無機含氧酸"，其指的是包含氧和至少一個其他元素之酸，諸如磷酸或硫酸，其具有至少一個氫原子結合至氧，其藉損失一或多個質子形成一種離子且其不含碳。

[0050] 於某些具體例中，本發明之組成物實質上不含有機磷酸鹽，例如烷基磷酸鹽或植酸鹽及/或實質上不含碳酸鹽或碳酸氫鹽。所謂"實質上不含"於本文中意指即使存 在，相對於無機酸或無機含氧酸之用量小於5%，例如小於1%。

[0051] 本發明範疇內之無機含氧酸包括(但不限於)硫酸、磷酸(亦即正磷酸或H₃ PO₄ )及磷酸之縮合物，例如焦磷酸或三－聚磷酸。於一些具體例中，與鹼性胺基酸或與鈣形成鹽之酸係以另一種鹽之形式被提供。用於本發明以中和鹼性胺基酸之鹽為那些具有相當高溶解度者，例如正磷酸之鹼金屬鹽或銨鹽，諸如正磷酸鉀、鈉或銨，其可緩衝鹼性胺基酸至低於約7.5之pH。

[0052] 含氧酸存在之用量為足以中和鈣和鹼性胺基酸以提供近中性pH，例如pH約6.8至約7.2。

[0053] 於一特殊具體例中，提供陰離子給鈣鹽之含氧酸與提供陰離子給鹼性胺基酸之鹽的含氧酸係相同的，因為共同離子效應據信可提供調配物穩定性。

氟化物離子來源

[0054] 口腔保健組成物可另包括一或多種氟化物離子來源，例如可溶性氟化物鹽。各種廣泛之產生氟化物離子之物質可被應用作為本發明中可溶性氟化物之來源。適當之產生氟化物離子之物質可見於Briner等人之美國專利案3,535,421；Parran,Jr.等人之美國專利案4,885,155；Widder等人之美國專利案3,678,154，併入本文作為參考。

[0055] 代表性之氟化物離子來源包括(但不限於)氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨及其之組合物。於某些具體例中，氟化物 離子來源包括氟化錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉及其之混合物。

[0056] 於某些具體例中，本發明之口腔保健組成物亦可包含一種氟化物離子來源或供應氟之成分，用量為可充分供應約25 ppm至25,000 ppm之氟化物離子，通常至少約500 ppm，例如約500至約2000 ppm，例如約1000至約1600 ppm，例如約1450 ppm。氟化物之適當量將視特殊應用而定。例如漱口水通常具有約100至約250 ppm氟化物。一般消費用途之牙膏通常具有約1000至約1500 ppm，而小兒科用牙膏稍少一點。專業應用之潔齒劑或塗覆物可有多達5,000或甚至25,000 ppm之氟化物。

[0057] 氟化物離子來源可被添加至本發明組成物之量，以組成物之重量計，於一具體例中為約0.01重量%至約10重量%或於另一具體例中約0.03重量%至約5重量%，及於另一具體例中為約0.1重量%至約1重量%。提供適當氟化物離子之氟化物鹽之重量顯然係根據鹽中對抗離子之重量而變動。

顆粒與研磨劑

[0058] 本發明之組成物可包含磷酸鈣研磨劑，例如磷酸三鈣(Ca₃ (PO₄ )₂ )、羥基磷灰石(Ca₁₀ (PO₄ )₆ (OH)₂ )或二水合磷酸氫鈣(CaHPO₄ ．2H₂ O，本文中有時亦稱為DiCal)或焦磷酸鈣。另外，碳酸鈣，特別是沉澱碳酸鈣可被用作研磨劑。

[0059] 本發明之組成物可包括一或多種其他顆粒物質，例如矽石研磨劑，諸如具有平均顆粒尺寸至多達約20微米 之沉澱矽石，諸如J.M Huber公司所販售之zeodent 115。其他有用之研磨劑亦包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、矽酸鋁、煅燒鋁礬土、膠黏土或其他含矽物質或其之組合物。

[0060] 本發明中有用的矽石研磨磨光物質以及其他研磨劑通常具有平均粒徑範圍介於約0.1及約30微米之間，介於約5及約15微米之間。矽石研磨劑可來自沉澱矽石或矽膠，諸如描述於Pader等人之美國專利案3,538,230及Digiulio之美國專利案3,862,307中(兩者併入本文作為參考)之矽石乾凝膠。特別之矽石乾凝膠為由W.R.Grace & Co.之Davison化學部以商品代號Syloid所販售者。沉澱矽石物質包括那些由J.M Huber公司以商品名zeodent所販售者，包括帶有代號之矽石，Zeodent 115及119。此等矽石研磨劑被描述於Wason之美國利案4,340,583(併入本文作為參考)。

[0061] 於某些具體例中，可用於實施根據本發明之口腔保健組成物之研磨物質包括矽膠和沉澱無定形矽石，其具有油吸收值約小於100 cc/100克矽石，且在約45 cc/100克至約70 cc/100克矽石之1圍內。油吸收值係利用ASTA Rub－Out法D281測量。於某些具體例中，矽石為具有平均粒子大小約3微米至約12微米，及約5至約10微米之膠體粒子。

[0062] 於特殊具體例中，顆粒或研磨物質包含大部分之極小粒子，例如具有d50小於約5微米，例如具有d50約3微米至約4微米之小粒子矽石(SPS)，例如Sorbosil AC43(Ineos)。此種小粒子特別有用於以降低過敏性為目標之調配物。小粒子成分可與第二種較大粒子研磨劑組合存在。於某些具體例中，例如調配物包含約3至約8%SPS及約25至約45%之傳統研磨劑。

[0063] 特別有用於實施本發明之低油吸收矽石研磨劑為由W.R.Grace & Co.(Baltimore,MD.21203)之Davison化學分部以商品代號Sylodent XWA所販售者。Sylodent650 XWA，一種由具有水含量約29重量%之膠體矽石顆粒所構成之矽石水凝膠，平均直徑約7至約10微米，油吸收度小於約70 cc/100克之矽石為可用於實施本發明之低油吸收矽石研磨劑之一實例。研磨劑存在於本發明之口腔保健組成物中之濃度為約10至約60重量%，於其他具體例中約20至約45重量%，及於另一具體例中約30至約50重量%。

[0064] 於一些具體例中，鹼性胺基酸被組合於包含碳酸鈣(特別是沉澱碳酸鈣)作為研磨劑之具有基質調配物之潔齒組成物中。L－精胺酸和精胺酸鹽(諸如精胺酸碳酸氫鹽)本身明顯有苦味，於水溶液中亦帶有魚味。因此，期望當L－精胺酸或精胺酸鹽以賦予抗齲齒效能及敏感性舒緩之有效濃度，基於潔齒調配物之總重量為準通常為約2至10重量%之用量，被組合於口腔保健產品(諸如潔齒調配物)中時，潔齒調配物之味道及口感較之同樣調配物但無添加L－精胺酸或精胺酸鹽者降低。

[0065] 惟，已令人驚訝地發現到，根據本發明之此一方 面，添加L－精胺酸或精胺酸鹽至包含碳酸鈣之基質潔齒調配物，可提供潔齒調配物顯著增進之味道及口感並增加消費者對產品之整體接受度。

增加起泡量之藥劑

[0066] 本發明之口腔保健組成物亦包括增加當口腔被塗刷時所產生之泡沫量的藥劑。

[0067] 增加泡沫量之藥劑的說明實例包括(但不限於)聚氧乙烯及某些聚合物，包括(但不限於)藻酸鹽聚合物。

[0068] 聚氧乙烯可增加本發明之口腔保健載體成分所產生之泡沫量及泡沫厚度。聚氧乙烯一般亦熟知為聚乙二醇("PEG")或聚氧化乙烯。適合本發明之聚氧乙烯具有分子量約200,000至約7,000,000。於一具體例中，分子量為約600,000至約2,000,000及於另一具體例中約800,000至約1,000,000。Polyox為由聯合碳化公司(Union Carbide)所製造之高分子量聚氧乙烯之商標名。

[0069] 聚氧乙烯可存在之用量以本發明之口腔保健組成物之口腔保健載體成分之重量計為約1%至約90%，於一具體例中約5%至約50%，於另一具體例中約10%至約20 %。口腔保健組成物中之起泡劑的劑量(即單一劑量)以重量計為約0.01至約0.9%，約0.05至約0.5重量%，於另一具體例中約0.1至約0.2重量%。

表面活性劑

[0070] 另一種選擇性被包括於本發明之口腔保健組成物 中之藥劑為一種表面活性劑或可相容之表面活性劑之混合物。適當之表面活性劑為那些在廣泛pH範圍下有相當穩定性者，例如陰離子性、陽離子性、非離子性或兩性離子表面活性劑。

[0071] 適當之表面活性劑更完整地被描述於例如Agricola等人之美國專利案3,959,458；Haefele等人之美國專利案3,937,807；及Gieske等人之美國專利案4,051,234中，彼等併入本文作為參考。

[0072] 於某些具體例中，可用於本發明之陰離子表面活性劑包括於烷基中具有約10至約18個碳原子之硫酸烷酯之水可溶鹽及具有約10至約18個碳原子之磺基化脂肪酸單甘油酯之水可溶鹽。此類之陰離子表面活性劑之實例為月桂基硫酸鈉、月桂醯基肉胺酸鈉及椰子單甘油磺酸鈉。亦可使用陰離子表面活性劑之混合物。

[0073] 於另一具體例中，可用於本發明中之陽離子表面活性劑可廣泛被定義為具有包含約8至約18個碳原子之長烷基鏈之脂族季銨化合物之衍生物，諸如氯化月桂基三甲銨、氯化鯨蠟基吡錠、溴化鯨蠟基三甲銨、氯化二－異丁基苯氧基乙基二甲基苄銨、亞硝酸椰子烷基三甲銨、氟化鯨蠟基吡錠及其之混合物。

[0074] 例示之陽離子表面活性劑為描述於Briner等人之美國專利案3,535,421(併入本文作為參考)中之氟化季銨。某些陽離子表面活性劑亦可充作組成物中之殺菌劑。

[0075] 可用於本發明組成物中之例示非離子表面活性劑 可廣泛被定義為藉氧化烯烴基(本質上為親水性)與本質上為脂族或烷基芳香族之有機疏水性化合物之縮合所製造之化合物。適當之非離子表面活性劑之實例包括(但不限於)Pluronics，烷基酚之聚氧乙烯縮合物，由氧化乙烯與氧化丙烯和乙二胺之反應產物之縮合所衍生的產物，脂族醇、長鏈氧化第三胺、長鏈氧化第三膦、長鏈二烷基亞碸之氧化乙烯縮合物，及此等物質之混合物。

[0076] 於某些具體例中，可用於本發明之兩性離子合成表面活性劑可廣泛被描述為脂族季銨、鏻及硫化合物之衍生物，其中脂族基可為直鏈或支鏈，且其中脂族取代基之一包含約8至約18個碳原子，而另一包含陰離子水可溶解基，例如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基或膦酸基。適合被包含於組成物中之表面活性劑之例示性實例包括(但不限於)烷基硫酸鈉、月桂醯基肉胺酸鈉、椰子醯胺基丙基甜菜鹼、聚山梨糖醇酯20及其之混合物。

[0077] 於一特殊具體例中，本發明之組成物包含一種陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。

[0078] 表面活性劑或可相容之表面活性劑之混合物可存在於本發明組成物中之用量以總組成物之重量計為約0.1 %至約5.0%，於另一具體例中約0.3%至約3.0%，於另一具體例中約0.5%至約2.0%。

香味劑

[0079] 本發明之口腔保健組成物亦可包括一種香味劑。可用於實施本發明之香味劑包括(但不限於)精油以及各 種芳香醛類、酯類、醇類及類似物質。精油之實例包括荷蘭薄荷、胡椒薄荷、鹿蹄草、黃樟、丁香、鼠尾草、由加利樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬、萊姆、葡萄柚及柳橙的油。諸如薄荷醇、香芹酮及茴香腦之化學品亦為有用的。某些具體例使用胡椒薄荷及荷蘭薄荷之油。

[0080] 香味劑以約0.1至約5重量%，及約0.5至約1.5重量%之濃度被組合於口部組成物中。香味劑於個別口腔保健組成物中之劑量(即單一劑量)以重量計為約0.001至約0.05%，於另一具體例中約0.005至約0.015重量%。

螯合劑

[0081] 本發明之口腔保健組成物亦可選擇性包括一或多種能與細菌細胞壁中所發現之鈣錯合之螯合劑。此種鈣的結合使細菌細胞壁變弱且增強細菌溶解。

[0082] 另一群適合用作本發明之螯合劑的藥劑為可溶性焦磷酸鹽。用於本發明組成物中之焦磷酸鹽可為任何之鹼金屬焦磷酸鹽。於某些具體例中，鹽包括四鹼金屬焦磷酸鹽、二鹼金屬二酸焦磷酸鹽、三鹼金屬單酸焦磷酸鹽及其之混合物，其中鹼金屬為鈉或鉀。鹽以彼等之水合及非水合形式為有用的。可用於本發明組成物中之焦磷酸鹽之有效量通常足以提供至少約1.0重量%之焦磷酸鹽離子，約1.5重量%至約6重量%，約3.5重量%至約6重量%之此等離子。

聚合物

[0083] 本發明之口腔保健組成物亦選擇性包括一或多種聚合物，諸如聚乙二醇、聚乙烯甲醚順丁烯二酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或多糖膠，例如黃原膠或鹿角菜膠)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝膠，可以彼等之游離酸或部分或完全中和之水可溶鹼金屬(例如鉀及鈉)或銨鹽之形式被提供。某些具體例包括順丁烯二酸酐或酸與另一種可聚合之乙烯性不飽和單體(例如具有分子量(M.W.)約30,000至約1,000,000之甲基乙烯醚(甲氧基乙烯))之1：4至4：1共聚物。此等共聚物例如可得自GAF化學品公司之Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)及S－97醫藥級(M.W.70,000)。

[0084] 其他有效之聚合物包括諸如順丁烯二酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、N－乙烯－2－吡咯啶酮或乙烯之1：1之共聚物，後者可得自例如孟山都(Monsanto)公司之EMA No.1103，M.W.10,000及EMA等級61，及丙烯酸與甲基或羥基乙基甲基丙烯酸酯、甲基或乙基丙烯酸酯、異丁基乙烯醚或N－乙烯－2－吡咯啶酮之1：1共聚物。

[0085] 通常適當的是包含活化之碳－碳烯烴雙鍵及至少一羧基之可聚合之烯烴或乙烯不飽和羧酸，亦即一種包含烯烴雙鍵之酸，其容易在聚合上發生功用，因為其存在於單體分子相對於羧基之α－β位置上，或為一末端亞甲基之部分。此等酸之說明例為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯 酸、α－氯丙烯酸、巴豆酸、β－丙烯氧基丙酸、山梨酸、α－氯山梨酸、肉桂酸、β－苯乙烯丙烯酸、黏康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、鳥頭酸、α－苯基丙烯酸、2－苄基丙烯酸、2－環己基丙烯酸、白芷酸、二羥基桂皮酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及酸酐。其他不同之可與此等羧酸單體共聚合之烯烴單體包括乙烯乙酸酯、氯乙烯、順丁烯二酸二甲酯等。共聚物包含充分之羧酸鹽基以提供水溶解度。

[0086] 其他類別之聚合性藥劑包括一種含有經取代丙烯醯胺之均聚物及/或不飽合磺酸之均聚物及其之鹽類的組成物，尤其是其中聚合物係以不飽和磺酸為底，選自丙烯醯胺烷磺酸，諸如具有分子量約1,000至約2,000,000之2－丙烯醯胺2－甲基丙烷磺酸，描述於Zahid於1989年6月27日申請之美國專利案4,842,847中，併入本文作為參考。

[0087] 另一有用類別之聚合性藥劑包括聚胺基酸，特別是那些包含成比例之陰離子表面活性胺基酸，諸如天冬胺酸、麩胺酸及磷絲胺酸者，如於Sikes等人之美國專利案4,866,161中所揭示者，併入本文作為參考。

[0088] 於製備口腔保健組成物時，有時需要添加一些增稠物質以提供理想的稠度或穩定或增進調配物之效能。於某些具體例中，增稠劑為羧乙烯聚合物、鹿角菜胺、羥基乙基纖維素及纖維素醚之水可溶鹽，諸如羧甲基纖維素鈉及羧甲基羥基乙基纖維素鈉。亦可組合天然膠，諸如卡拉亞(karaya)、阿拉伯膠及黃耆膠。膠體矽酸鋁鎂或微細分散 矽石可被用作增稠組成物之成分以進一步改良組成物之組織。於某些具體例中，增稠劑係以總組成物之重量計約0.5 %至約5.0%之用量被使用。

酵素

[0089] 本發明之口腔保健組成物亦可選擇性包括一或多種酵素。有用之酵素包括任何可得之蛋白酶，葡萄糖水解酶、內切醣苷酶、澱粉酶、變構水解酶、脂肪酶及黏蛋白酶或其之相容的混合物。於某些具體例中，酵素為蛋白酶，葡聚糖酶、內切醣苷酶及變構水解酶。於另一具體例中，酵素為木瓜酵素、內切醣苷酶或葡聚糖酶與變構水解酶之混合物。其他適合用於本發明中之酵素被揭示於Dring等人之美國專利案5,000,939，美國專利案4,992,420；美國專利案4,355,022；美國專利案4,154,815；美國專利案4,058,595；美國專利案3,991,177；及美國專利案3,696,191，全部併入本文作為參考。本發明中數種相容酵素之混合物中之一種酵素，於一具體例中構成約0.002%至約2%，或於另一具體例中約0.05%至約1.5%，或於又一具體例中約0.1%至約0.5%。

水

[0090] 水亦可存在於本發明之口腔組成物中。被用於商業口腔組成物之製備中的水應被去離子化，且無有機雜質。水通常補足組成物之餘量，且包括以口腔組成物之重量計約10%至約90%，約20%至約60%或約10%至約30 %。此水量包括自由水，其係加上藉其他物質(諸如山梨糖醇或本發明之任何成分)所引入之量。

濕潤劑

[0091] 在口腔組成物之某些具體例中，亦期望組合一種濕潤劑以避免組成物當曝露於空氣中時變硬。某些濕潤劑亦可賦予潔齒組成物期望之甜味或香味。濕潤劑，在一純濕潤劑基準上，以潔齒組成物之重量計，於一具體例中通常包括約15%至約70%，或於另一具體例中約30%至約65%。

[0092] 適當之濕潤劑包括可食用多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇及其他多元醇及此等濕潤劑之混合物。甘油和山梨糖醇之混合物可被用於某些具體例中作為本發明中牙膏組成物之濕潤劑成分。

[0093] 除了上述成分外，本發明之具體例可包含各種選擇性之潔齒劑成分，其之部分被描述於後文中。選擇性之成分包括例如(但不限於)黏著劑、起泡劑、香味劑、甜味劑、其他抗牙菌斑劑、研磨劑及著色劑，此等及其他選擇性成分進一步被描述於Majeti之美國專利案5,004,597；Agricola等人之美國專利案3,959,458及Haefele之美國專利案3,937,807，全部併入本文作為參考。

製造方法

[0094] 本發明之組成物可利用口腔產品領域中之一般方法予以製造。

[0095] 於一說明具體例中，口腔保健組成物係藉如上述之方法2予以製造，例如以磷酸中和於一凝膠相中之精胺酸，並混合以形成預混物1。

[0096] 將活性物，諸如維生素、CPC、氟化物、研磨劑及任何其他期望之活性成分添加至預混物1並混合以形成預混物2。

[0097] 將牙膏基質(例如磷酸氫鈣)添加至預混物2並予以混合。將最終料漿形成口腔保健產品。

組成物之用途

[0098] 本發明於其之方法層面係有關應用安全及有效量之本文所述之組成物至口腔。

[0099] 根據本發明之組成物及方法可用於一種方法以藉促進修復及再礦質化以保護牙齒，特別是降低或抑制齲齒之形成、降低或抑制去礦質化及促進牙齒之再礦質化，降低牙齒敏感及降低、修復或抑制琺瑯質之齲前損傷，例如根據定量性光－誘導螢光(QLF)或電子齲齒監測器(ECM)所偵測者。

[00100] 定量性光－誘導螢光為一種可偵測早期損傷及縱向監測進展或退化之可見光螢光。正常之牙齒在可見光中發出螢光；去礦質化之牙齒不會或僅較小程度地發出螢光。去礦質化之區域可予以定量並監測其之進展。使用藍色雷射光使牙齒自動發螢光。已失去礦物質之區域有較低之螢光並顯得比健全的牙齒表面黑暗。使用軟體定量來自白色斑點或與損傷有關之面積/體積之螢光。通常，帶有白 色斑點損傷之對象被選召為小組成員。於活體中進行真實牙齒之測量。在臨床開始前測量損傷之面積/體積。在6個月之產品使用後，測量損傷之面積/體積之減少(改善)。數據一般以相對於基線之百分比改善予以報告。

[00101] 電齲齒監測為一種依據電阻測量牙齒礦物質含量之技術。導電度之測量係利用當去礦質化及琺瑯質腐蝕時所曝露之液體－充滿之小管會導電的事實。當牙齒損失礦物質時，其因增加孔隙而變得對電流較無阻抗。因此，患者牙齒之導電度增加表示去礦質化。通常，研究係在帶有損傷之牙根表面上進行。於活體中進行真實牙齒之測量。在6次治療之前及之後測量電阻之變化。此外，利用觸覺探測器製作牙根表面之標準齲齒分數。將硬度分類成三點量尺：硬、皮革狀或軟。於此種研究中，通常將結果以ECM測量之電阻(數目愈高愈佳)及根據觸覺探測器分數之損傷硬度的改善予以報告。

[00102] 因此本發明之組成物可用於方法中以降低早期琺瑯質損傷(根據QLF或ECM之測量)(相對於缺乏有效量之氟及/或精胺酸之組成物)。

[00103] 本發明之組成物另外可用於本方法中以降低口腔中有害的細菌，例如降低或抑制牙齦炎、降低產酸細菌之量、增加分解精胺酸細菌之相對量、抑制口腔中微生物生物薄膜之形成、在糖需求後提高及/或維持牙菌斑pH在至少pH 5.5之程度，降低牙菌斑蓄積及/或清潔牙齒及口腔。

[00104] 最後，藉增加口中pH並壓制致病菌，本發明之組成物可用於促進口中疼痛或切口之痊癒。

[00105] 根據本發明之組成物及方法可被組合於供保健口及牙齒之口部組成物，諸如牙膏、透明牙膏、凝膠、漱口水、噴劑及咀嚼膠中。

[00106] 增進口部健康亦提供全身健康之利益，因為口部組織可為全身性感染之途徑。良好的口部健康與全身性健康，包括心血管健康有關。本發明之組成物及方法提供特殊利益，因鹼性胺基酸(尤其是精胺酸)為供應NO合成路徑之氮來源，因此促進口部組識之微循環。提供較低酸性之口部環境亦有助於降低胃部不適並產生對螺桿菌(其與胃潰瘍有關)較不適宜之環境。尤其精胺酸需要專一性免疫細胞受體(例如T－細胞受體)之高度表現，所以精胺酸可促進有效之免疫反應。本發明之組成物及方法因此可用於促進全身性健康，包括心血管健康。

[00107] 當於全文中使用時，範圍係以使用簡寫，以描述在此範圍內之各值。範圍內之任何值可被選為範圍之端值。此外，本文所引述之所有參考文獻全部併入本文作為參考。若在本發明之定義與引述參考文獻之定義有衝突時，以本發明之定義為準。應瞭解當描述調配物時，彼等可就彼等之技藝上通用之成分予以描述，不管此等成分當被製造、貯存及使用時可能在實際調配物中互相反應，且此等產品意為所述之調配物所涵蓋。

[00108] 以下之實施例進一步描述及說明在本發明範疇 內之具體例。所提供之實施例僅為說明目的且不應被解釋為本發明之限制，因為在不偏離本發明之精神及範疇下，其可有許多變化。除了該等於本文中被顯示及描述者外，本發明之各種修飾對精於此項技藝者而言為顯而易知者，意味著落入附隨之申請專利範圍中。

實施例 實施例1－精胺酸碳酸氫鹽調配物之穩定性試驗

[00109] 當精胺酸碳酸氫鹽被放入pH中性氫鈣基質之牙膏調配物中時，發現其不穩定，因為碳酸氫鹽分解為二氧化碳，導致牙膏膨脹及爆裂：

實施例2－氟化物穩定性

[00110] 如下表所見，僅添加精胺酸至磷酸氫鈣/氟化物基質中並調整至中性pH導致不佳的氟化物穩定性，而氟化物在數週內下降至次－有效濃度。吾等已令人驚訝地發現到在添加磷酸氫鈣二水合物之前，於凝膠相中以磷酸中和精胺酸導致增加之氟化物穩定性。

[00111] 精胺酸以酸中和之程度與維持氟化物穩定性有關，太少或太多將導致穩定性部分喪失，如下列研究中所示：

因此，理想地，最適氟化物穩定性之精胺酸對磷酸之比例為約2：1至約4：1，例如約2.5：1至3：1，例如1.5%精胺酸對0.6%磷酸或0.375%精胺酸對1.25%磷酸(磷酸為85%溶液)。特定調配物之最適比例多少可變動，惟視特定調配物中其他成分而定。

實施例3：調配物

利用下列成分製備理想化之精胺酸/鈣/氟化物牙膏調配物：

[00112] 此調配物證實有良好的貯存壽命、產品穩定性與氟化物穩定性。

實施例4－去礦質化之效能

[00113] 經中和之磷酸氫鈣/精胺酸磷酸鹽/氟化物調配物相對於無精胺酸之磷酸氫鈣/氟化物調配物於去礦質化/再礦質化之臨床研究中進行試驗。

[00114] 於此模型中，琺瑯質樣本經驗口中去礦質化與再礦質化之環境。去礦質化環境係藉將樣本浸漬於糖溶液中。致齲齒細菌形成酸並造成pH下降。於此模型中，製備一批業經磨平至鏡面拋光之牛樣本。使用微硬度試驗機測量基線之琺瑯質樣本之硬度(M1)。微硬度試驗機使用一種鑽石尖端之探針在琺瑯質樣本上以已知且固定之負載製造一凹口。凹口之長度與琺瑯質硬度反相關。琺瑯質硬度直接與礦物質含量相關。將樣本覆蓋達克龍(Dacron)紗網，然後固定於保持器上。每天24小時地磨損樣本達5天。在這5天中，小組人員將他們的保持器浸泡於蔗糖溶液中，每天4次。此處理引起pH變動。小組人員於保持器在口中時每天以指定之潔齒劑刷牙，每天兩次。5天後，由保持器移除樣本並進行微硬度測量(M2)。將牙菌斑進一步分析牙菌斑生態或牙菌斑代謝測量。因為藉浸泡樣本糖每天4次所產生之高度致齲齒環 境，在5天之處理之後，多數之處理傾向於遭受礦物質之淨損失，因此，稱為"去礦質－再礦質模型"。最佳之處理損失最小量之礦物質。然而也有以特殊有效處理達成硬度淨增加之情形。

[00115] 統計分析為兩因子分析法，使用個體和處理作為因子。結果以硬度變化%(M2－M1)/M1×100或以硬度淨變化M2－M1表示。若使用百分比變化作為測量反應，則進行兩因子ANOVA。若使用硬度之淨變化，則進行兩因子ANCOVA，使用M1作為共變量。若達成95%信賴度，則差異被認為是顯著的。通常，250 ppm氟化物(或非氟化物)及含有標準氟化物含量之潔齒劑被包括作為負及正控制組且被用來驗證模型。正控制組中之氟化物含量通常為1000、1100或1450 ppm氟化物。所選擇之控制組與試驗潔齒劑中之氟化物含量有關。若正控制組顯示顯著優於負控制組，則模型被視為是有效的。一旦模型有效，試驗產品即與負控制組比較。應注意，小組人員的影響在正常情況下極為顯著；因此，不預期利用不同之研究族群，對相同處理會獲得相同之數字結果。

[00116] 於此臨床研究中，經中和之磷酸氫鈣/精胺酸磷酸鹽/氟化物調配物為唯一顯示實際增加礦質化之調配物。

實施例5－提高牙菌斑pH之效能

[00117] 在使用實施例3之調配物之患者的牙菌斑胺產生與不含精胺酸之調配物比較。在使用不同調配物一周後，由先前實施例之臨床研究之患者收集牙菌斑並將樣本之濃度於緩衝劑中標準化。將樣本以蔗糖刺激並添加精胺酸。將牙菌斑培養於37℃下30分鐘，胺產生係使用來自診斷化學品有限公司(Diagnostic Chemicals Limited,Oxford,CT)之用來測量胺產生之市售胺檢驗套組予以測量。

[00118] 於一周使用後，實施例3之調配物形成具有顯著高含量胺之牙菌斑，顯示其包含相對較高含量之分解精胺酸之細菌。

[00119] 此結果藉直接測量牙菌斑之pH予以證實。在試驗之基線、第1、第2、第3及第4周，於一段禁食且未刷牙之期間之後，於早晨收集對象之牙菌斑。擦拭口頰及舌 表面。將樣本之濃度於緩衝劑中標準化。將樣本以蔗糖刺激，然後培養於37℃下2小時，之後測量pH以測定牙菌斑之pH。4周後，精胺酸組之牙菌斑pH為介於5.5和5.6之間，而控制組為約5.3，距離基線實質上未有變化。此結果為統計上及臨床上相關的，因為曝露於pH 5.5以下之琺瑯質易於去礦質化及受損害。

[00120] 因此，含氟化物之精胺酸牙膏經證實可提供牙菌斑之長期緩衝效果，其在刷牙後持續長時間，且幫助保護牙齒及控制致齲齒細菌，儘管精胺酸本身於調配物中業被磷酸所中和。

實施例6－降低細菌附著之效能

[00121] 牙膏調配物被提供如下(所給定之用量為最終調配物之重量百分比)：

[00122] 上述調配物係在被設計用來測定細菌對經牙膏處理之羥基磷灰石(HAP)盤之附著性之人造口上進行體外試驗24小時，通常為如Gaffar,A.等人於美國牙科期刊，第3卷，1990年9月中所描述者。此試驗顯示相較於不含精胺酸之控制組調配物，調配物A有27%，調配物B有10%之降低，建議精胺酸，特別是精胺酸與陰離子表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉)組合，可用於抑制細菌附著：

實施例7－對抗細菌劑之可利用性及傳送之效果

[00123] 調配物係利用包含0.3重量%三氯沙和0.243重量%氟化鈉之市售牙膏調配物，於其中添加0.1%、3%及 5%L－精胺酸鹽酸鹽(pH 7.0)予以製備。在潔齒劑中組合L－精胺酸提供可由調配物獲得之可溶性三氯沙之量，由約70%至約80%(1%精胺酸)、85%(3%精胺酸)及95%(5%精胺酸)。

[00124] 使用在前述實施例中所述之人造口模型，但改良之處為羥基磷灰石盤在接觸細菌前以潔齒劑料漿予以處理。經證實組合L－精胺酸於全效(Total)調配物中可增進三氯沙對盤之傳送約50%，在30分鐘下之吸收由控制組之每盤約40微克三氯沙增加為5%精胺酸調配物之約60微克三氯沙。於24小時後，相較於5%精胺酸調配物之約20微克，控制組盤保留每盤約10微克，有顯著增加。此直接導致調配物之抗細菌效果之增進，在抑制黏性放線菌(A .viscosus )之生長方面，統計上顯著降低約15%。

實施例8－漱口水調配物

[00125] 本發明之洗口水調配物係利用下列諸成分予以製備：含有氟化物之精胺酸漱口水

實施例9－包含沉澱碳酸鈣(PCC)之潔齒劑調配物

[00126] 使一組受過試驗潔齒劑調配物之感官屬性訓練之消費者試驗人員接觸不同之潔齒劑調配物，其係在複製潔齒劑調配物之消費性使用之雙盲消費者試驗環境下予以使用。

[00127] 要求小組人員以傳統方式使用潔齒劑調配物，然後對不同之感官特性評分。針對一包含沉澱碳酸鈣(PCC)之基質潔齒劑調配物而言，已知的調配物係充作安慰控制組，而另外包含1、2、3或5重量%之精胺酸碳酸氫鹽之對應調配物亦被試驗。令人驚訝地，發現到包含精胺酸碳酸氫鹽之PCC調配物就香味強度、清涼感及易起泡屬性上顯示有消費者接受度增加，而且另外包含2重量%精胺酸碳酸氫鹽之調配物在整體喜愛度、味道、於刷牙時之味道及刷牙後之味道之整體喜愛度方面顯示增加。此外，另外 包含精胺酸碳酸氫鹽之調配物被感覺在所有印象屬性上優於安慰控制組，包括知覺的效果、口/齒的清潔感、產品適合性、味道及整體產品品質。

[00128] 相對地，當具有磷酸氫鈣(而不是沉澱碳酸鈣(PCC))作為基質之調配物被試驗時，添加精胺酸碳酸氫鹽與未添加精胺酸碳酸氫鹽之相同調配物相較，不會表現顯著改良之感官特性。

[00129] 實施例顯示，當於本發明之口腔保健組成物中使用時，添加鹼性胺基酸(諸如精胺酸，特別是成為碳酸氫鹽)可令人驚訝地增進潔齒劑調配物(最特別的是具有沉澱碳酸鈣(PCC)之基質調配物)之感官特性。

實施例10－除了精胺酸外之鹼性胺基酸

[00130] 將血鏈球菌(S .sanguis )之過夜培養物在37℃下生長於胰化酪蛋白大豆培養液(Becton,Dickinson,Sparks,MD)中。將培養物以5,000 rpm離心5分鐘，以一次1毫升地裝入預稱重之試管中以累積約5毫克之濕丸粒重。然後將丸粒再懸浮於20毫莫耳之磷酸鉀緩衝液(JT Baker，Phillips－berg，NJ)中，pH 4.0，以模擬細菌細胞之受壓環境，於該處會為生存而產生胺。最終濃度為每毫升5毫克。為達此最終濃度，將5毫莫耳最終濃度之L－精胺酸、L－瓜胺酸或L－鳥胺酸與0.1%最終濃度蔗糖(VWR，WestChester，PA)一起添加。在37℃下於一震盪水浴中保溫此混合物30分鐘，之後測定胺產生。

[00131] 為分析胺，使用來自診斷化學品有限公司 (Diagno－stic Chemicals Limited,Oxford,CT)之胺檢驗套組，此特殊套組之預期用途為血漿中胺之體外定量，但此程序經修改以測定及定量牙菌斑及/或細菌中之胺產生。

[00132] 下表顯示來自如上述利用血鏈球菌在pH 4.0下之6次分開試驗之胺產生。結果證實精胺酸去亞胺酶系統所產生之中間體可被用來產生胺以供細胞存活。

[00133] 實施例顯示除了精胺酸以外之鹼性胺基酸於口腔中可有效產生胺，因此當被用於本發明之口腔保健組成物中時，可增加牙菌斑pH。

Claims (56)

1. 一種口腔保健組成物，包含：a. 一種有效量之鹼性胺基酸之鹽，該鹽具有於未緩衝溶液中之pH小於7.5；b. 一種有效量之可溶性氟化物鹽；c. 一種顆粒物質，其具有於未緩衝溶液中之pH小於7.5；其中a. 該鹼性胺基酸之鹽為一種無機含氧酸和鹼性胺基酸之鹽；及c. 該顆粒物質為一種無機含氧酸和鈣之鹽；且其中鹼性胺基酸存在之量為總組成物重量之0.1至20重量%，可溶性氟化物鹽以總組成物重量之0.01至2重量%之用量存在，及顆粒物質以總組成物重量之10至60重量%之用量存在。
2. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中鹼性胺基酸為精胺酸。
3. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中鹼性胺基酸之鹽為磷酸鹽。
4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中氟化物鹽係選自氟化鈉和單氟磷酸鈉。
5. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其為一種潔齒劑，包含(i)精胺酸磷酸鹽，(ii)磷酸氫鈣二水合物，及(iii)單氟磷酸鈉。
6. 根據申請專利範圍第1項之組成物，另包含一種陰離子表面活性劑。
7. 根據申請專利範圍第6項之組成物，其中陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。
8. 根據申請專利範圍第1項之組成物，另包含一種抗細菌劑。
9. 根據申請專利範圍第8項之組成物，其中抗細菌劑為三氯沙。
10. 根據申請專利範圍第1項之組成物，另包含一種陰離子聚合物。
11. 根據申請專利範圍第11項之組成物，其中陰離子聚合物為甲基乙烯醚和順丁烯二酸酐之共聚物。
12. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中組成物之輻射活性牙本質磨耗度(RDA)為小於150。
13. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其為牙膏形式，另包含選自水、研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、保存劑、香料、著色劑及/或其之組合之一或多種。
14. 一種製備根據申請專利範圍第1項之口腔保健組成物之方法，包含：a. 藉混合物鹼性胺基酸和酸及/或其鹽，形成一種預混物，以獲得pH小於7.5，及b. 混合預混物與可溶性氟化物鹽。
15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中鹼性胺基酸為 精胺酸。
16. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中被用來中和鹼性胺基酸之酸為磷酸。
17. 根據申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其用於治療對象口腔中之牙齒去礦質化和琺瑯質損傷之至少一種。
18. 根據申請專利範圍第17項之口腔保健組成物，其中鹼性胺基酸存在之量為總組成物重量之1至10重量%。
19. 根據申請專利範圍第17項之口腔保健組成物，其中鹼性胺基酸包含精胺酸。
20. 根據申請專利範圍第17項之口腔保健組成物，其中無機含氧酸為磷酸。
21. 根據申請專利範圍第17項之口腔保健組成物，其中作為氟化物離子來源之可溶性氟化物鹽，其用量可提供總組成物重量中50至25,000ppm(以重量計)之氟化物離子。
22. 根據申請專利範圍第17項之口腔保健組成物，其中可溶性氟化物鹽係選自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其之混合物。
23. 根據申請專利範圍第17項之口腔保健組成物，其中鈣鹽為磷酸鈣。
24. 根據申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其用於增進對象口腔中牙齒之礦質化。
25. 根據申請專利範圍第24項之口腔保健組成物，其中精 胺酸以一種磷酸之鹽存在。
26. 根據申請專利範圍第24項之口腔保健組成物，其中作為氟化物離子來源之可溶性氟化物鹽，其用量可提供總組成物重量中50至25,000ppm(以重量計)之氟化物離子。
27. 根據申請專利範圍第24項之口腔保健組成物，其中鈣鹽為磷酸鈣。
28. 一種根據申請專利範圍第1項之口腔保健組成物於製造供增進對象口腔中牙齒之礦質化之口腔保健產品之用途。
29. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中作為氟化物離子來源之可溶性氟化物鹽，其用量可提供總組成物重量中50至25,000ppm(以重量計)之氟化物離子。
30. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中可溶性氟化物鹽係選自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其之混合物。
31. 根據申請專利範圍第28項之口腔保健組成物，其中鈣鹽為磷酸鈣。
32. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中口腔保健產品為醫藥品。
33. 一種口腔保健組成物，包含經無機酸中和之鹼性胺基酸之鹽，當藉口腔組成物予以處理時，用以藉增加對象口腔中之牙菌斑之pH降低或抑制齲齒之形成；其中無機酸為一種無機含氧酸；且無機含氧酸為磷酸。
34. 根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物，其中鹼 性胺基酸存在之量為總組成物重量之0.1至20重量%。
35. 根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物，其中鹼性胺基酸存在之量為總組成物重量之1至10重量%。
36. 根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物，其中鹼性胺基酸包含精胺酸。

    其中無機酸為一種無機含氧酸；且無機含氧酸為磷酸。
37. 根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物，另包含一種可溶性氟化物鹽，以總組成物重量之0.01至2重量%之用量存在。
38. 根據申請專利範圍第37項之口腔保健組成物，其中可溶性氟化物鹽之用量可提供總組成物重量中50至25,000ppm(以重量計)之氟化物離子。
39. 根據申請專利範圍第37項之口腔保健組成物，其中可溶性氟化物鹽係選自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其之混合物。
40. 一種根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物於製造口腔保健產品之用途，係當藉口腔保健產品予以處理時，藉由增加對象口腔中之牙菌斑之pH降低或抑制齲齒之形成。
41. 根據申請專利範圍第40項之用途，其中鹼性胺基酸存在之量為總組成物重量之0.1至20重量%。
42. 根據申請專利範圍第40項之用途，其中鹼性胺基酸存在之量為總組成物重量之1至10重量%。
43. 根據申請專利範圍第40項之用途，其中鹼性胺基酸包 含精胺酸。
44. 根據申請專利範圍第43項之用途，其中無機酸為一種無機含氧酸。
45. 根據申請專利範圍第44項之用途，其中無機含氧酸為磷酸。
46. 一種根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物於製造供用於藉增加經醫藥品處理之對象口腔中牙菌斑之pH以降低或抑制齲齒之形成之醫藥品之用途。
47. 一種製造根據申請專利範圍第33項之口腔保健組成物之方法，該方法包含步驟：a. 提供一種鹼性胺基酸和無機酸，並以無機酸中和鹼性胺基酸以形成鹼性胺基酸之鹽；b. 組合鹼性胺基酸之鹽和至少一種可溶性氟化物鹽及一種無機酸之鈣鹽以形成口腔保健組成物。
48. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中鹼性胺基酸之存在量為總組成物重量之0.1至20重量%，鹼性胺基酸包含精胺酸，該鹽為無機含氧酸之鹽。
49. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中鹼性胺基酸之存在量為總組成物重量之1至10重量%。
50. 根據申請專利範圍第48項之方法，其中無機含氧酸為磷酸。
51. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中可溶性氟化物鹽以總組成物重量之0.01至2重量%之用量存在。
52. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中作為氟化物離 子來源之可溶性氟化物鹽，其用量可提供總組成物重量中50至25,000ppm(以重量計)之氟化物離子。
53. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中可溶性氟化物鹽係選自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其之混合物。
54. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中鈣鹽以總組成物重量之10至60重量%之用量存在。
55. 根據申請專利範圍第54項之方法，其中鈣鹽為磷酸鈣。
56. 一種根據申請專利範圍第33項之於製造供增進產品中氟化物之穩定性之口腔保健產品之用途，其中鹼性胺基酸為精胺酸，無機酸為磷酸，且精胺酸與磷酸之比例為2：1至4：1，磷酸為85%溶液。