CN113543763B - 口腔护理产品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔护理组合物，例如，包含在溶液中pH小于7.5的碱性氨基酸的盐、在溶液中pH小于7.5的磨料以及氟离子源和选自以下的酸：羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)和无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)，并还涉及使用和制备这些组合物的方法。

Description

口腔护理产品

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物，例如包含有效量的碱性氨基酸的盐，其中所述盐为以下物质的盐：(a)羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)；和(b)碱性氨基酸；有效量的可溶性氟化物盐，例如，氟化钠、氟化亚锡或单氟磷酸钠，例如提供约100至25,000ppm、例如约750至约2000ppm的氟离子；微粒材料，例如，天然碳酸钙(NCC)(例如，平均粒度为3-7微米)或磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)，其在非缓冲溶液中的pH小于约7.5，例如约6.5至约7.4，例如约6.8至约7.2，例如大致中性的pH，并还涉及使用和制备这些组合物的方法。

背景技术

当用在口腔护理组合物中时，精氨酸及其他碱性氨基酸据信在对抗龋洞形成和牙齿敏感中具有显著的益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处的矿物质例如氟化物和钙组合以形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理产品已被证明具有挑战性。在口腔护理组合物中使用氨基酸存在各种配方问题。例如，先前存在这样的担忧：碱性氨基酸可能升高pH并促进钙离子的离解，钙离子可与氟离子反应形成不溶性沉淀。此外，较高的pH可能引起刺激。

然而，在中性pH或酸性pH下，采用碳酸氢精氨酸的体系可能释放二氧化碳，从而导致容器的膨胀和爆裂。此外，可预期将pH降低至中性或酸性条件会降低制剂的功效，因为精氨酸可能形成不溶性的精氨酸-钙络合物，其对牙齿表面的亲和力较差，而且降低pH会降低制剂可能具有的缓冲口中的致龋乳酸的任何作用。为了降低制剂的pH，寻求解决这些问题的先前制剂聚焦于酸如磷酸或硫酸上。

因此，需要稳定的口腔护理产品，其提供碱性氨基酸并还提供有益的矿物质如氟化物和钙。

发明内容

本发明涵盖口腔护理组合物及其使用方法，所述口腔护理组合物及其使用方法据信将有效抑制或减少牙菌斑的积聚、减少产酸(致龋)细菌的水平、使牙齿再矿化以及抑制或减少牙龈炎。本发明还涵盖清洁口腔的组合物和方法并提供了促进口腔健康和/或全身健康(包括心血管健康)的改进方法，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。

本发明因此包括一种口腔护理组合物(本发明的组合物)，例如洁齿剂，其包含

i.有效量的碱性氨基酸的盐，其中所述盐为以下物质的盐：(a)羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)；和(b)碱性氨基酸；

ii.有效量的可溶性氟化物盐，例如，氟化钠、氟化亚锡或单氟磷酸钠，例如提供约100至25,000ppm、例如约750至约2000ppm的氟离子；

iii.微粒材料，例如，天然碳酸钙(NCC)(例如，平均粒度为3-7微米)或磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)，其在非缓冲溶液中的pH小于约7.5，例如约6.5至约7.4，例如约6.8至约7.2，例如大致中性的pH；

在一个实施方案中，本发明涵盖本发明1.0的组合物(组合物1.1)，其中所述组合物包含

i.有效量的碱性氨基酸的盐，其中所述盐为以下物质的盐：(a)羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)；和(b)碱性氨基酸；

ii.无机酸和钙的盐(例如，磷酸二钙)或碳酸钙(例如，天然碳酸钙)；和

iii.有效量的可溶性氟化物盐；并且

iv.其中所述有效量的碱性氨基酸例如精氨酸的盐例如以至少约1％、例如约1％至约15％的量存在，在非缓冲溶液中的pH小于约7.5，例如约6至约7.4，例如约6.8至约7.2，例如大致中性的pH。

碱性氨基酸可以是例如精氨酸。氟化物盐可以是例如单氟磷酸钠。因此，本发明的组合物因此包括包含(i)柠檬酸精氨酸、乳酸精氨酸、乙醇酸精氨酸、乙酸精氨酸或盐酸精氨酸、(ii)二水合磷酸二钙或天然碳酸钙、和(iii)单氟磷酸钠的洁齿剂。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.2)，其包含

i.有效量的碱性氨基酸的盐；

ii.有效量的可溶性氟化物盐；

iii.阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；和

iv.其中所述碱性氨基酸的盐通过添加选自以下的酸形成：羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.3)，其包含

i.有效量的碱性氨基酸的盐；

ii.有效量的可溶性氟化物盐；

iii.抗细菌剂；

iv.任选地，阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；

v.任选地，阴离子聚合物，例如甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物；并且

vi.其中所述碱性氨基酸的盐通过添加选自以下的酸形成：羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.4)，其包含

i.有效量的碱性氨基酸的盐；

ii.有效量的可溶性氟化物盐；和

iii.RDA约小于160、例如约40至约140的小颗粒磨料，例如包含至少约5％的d50小于约5微米的磨料，例如d50为约3至约4微米的二氧化硅；并且

iv.其中所述碱性氨基酸的盐通过添加选自以下的酸形成：羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.5)，其包含

i.有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸(例如，精氨酸)；

ii.有效量的可溶性氟化物盐，例如，氟化钠、氟化亚锡或单氟磷酸钠，例如提供约100至25,000ppm、例如约750至约2000ppm的氟离子；

iii.磨料，包含天然碳酸钙(NCC)或磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)，其在非缓冲溶液中的pH小于约7.5，例如约6.5至约7.4，例如约6.8至约7.2，例如大致中性的pH；和

iv.有效量的羧酸(例如，乳酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、柠檬酸、乙醇酸或其组合)和/或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)。

组合物1.5还涵盖其中羧酸和/或无机酸的量足以中和碱性氨基酸(例如，精氨酸)的实施方案，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸。

在特定的实施方案中，本发明的组合物呈洁齿剂的形式，所述洁齿剂包含另外的成分，所述另外的成分选自水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合中的一种或多种。

无意于受特定理论的束缚，但据推测精氨酸的有益效果中的一个重要因素在于精氨酸及其他碱性氨基酸可由某些类型的细菌例如血液链球菌代谢，所述细菌是非致龋的并与致龋细菌如变形链球菌竞争牙齿上和口腔中的位置。精氨酸分解细菌可使用精氨酸和其他碱性氨基酸产生氨，由此升高其环境的pH，而致龋细菌代谢糖产生乳酸，其倾向于降低牙菌斑pH并使牙齿去矿化，最终引起龋洞。据信本发明的组合物的经常使用会随时间导致精氨酸分解细菌的相对增加和致龋细菌的相对减少，从而导致较高的牙菌斑pH(尽管本发明的组合物本身一般是pH中性的，因为碱性氨基酸已被羧酸或无机酸所中和)。据信这种升高pH的作用可能与氟化物在促进再矿化和强化牙釉质方面的作用在机制上是分开且互补的。

本发明因此还涵盖实现以下的方法：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制早期牙釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)治疗口干症，和/或(xiii)清洁牙齿和口腔，所述方法包括向口腔施用本发明的组合物，例如通过向有此需要的患者的口腔施用本发明的组合物。

具体实施方式

概述

本发明因此包括一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含

i.有效量的碱性氨基酸的盐，其中所述盐为以下物质的盐：(a)羧酸(例如，柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸或富马酸)或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)；和(b)碱性氨基酸(例如，精氨酸)；

ii.有效量的氟源，例如，可溶性氟化物盐，例如单氟磷酸钠，其提供约100至25,000ppm、例如约750至约2000ppm的氟离子；

iii.微粒，例如磷酸二钙或天然碳酸钙；

例如，以下组合物中的任一种：

1.0.1.组合物1.0，其中所述有效量的碱性氨基酸例如精氨酸的盐例如以至少约1％、例如约1％至约15％的量存在，例如在非缓冲溶液中的pH小于约7.5，例如约6至约7.4，例如约6.8至约7.2，例如大致中性的pH。

1.0.2.组合物1.0或1.0.1，其中所述碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。

1.0.3.组合物1.0或1.0.1或1.0.2，其中所述碱性氨基酸具有L-构型。

1.0.4.前述组合物中的任一种以包含碱性氨基酸(例如，精氨酸)的二肽或三肽的盐的形式提供。

1.0.5.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。

1.0.6.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是L-精氨酸。

1.0.7.前述组合物中的任一种，其中所述羧酸选自：柠檬酸、乳酸、乙醇酸和乙酸、琥珀酸、富马酸或其组合。

1.0.8.前述组合物中的任一种，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸，例如，当所述微粒为天然碳酸钙时所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠。

1.0.9.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐为柠檬酸精氨酸。

1.0.10.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐为乳酸精氨酸。

1.0.11.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐为乙醇酸精氨酸。

1.0.12.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐为乙酸精氨酸。

1.0.13.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐为盐酸精氨酸。

1.0.14.前述组合物中的任一种，其中仅在所述微粒为碳酸钙(例如，天然碳酸钙)时所述碱性氨基酸的盐为盐酸精氨酸。

1.0.15.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱性氨基酸而在制剂中原位形成。

1.0.16.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过在与氟化物盐组合之前中和碱性氨基酸以形成预混物来形成。

1.0.17.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸以对应于组合物总重量的约0.1重量％至约20重量％、例如约1重量％至约15重量％的量存在，碱性氨基酸的重量以游离碱形式计算。

1.0.18.组合物1.0.17，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约7.5重量％的量存在。

1.0.19.组合物1.0.17，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约5重量％的量存在。

1.0.20.组合物1.0.17，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约3.75重量％的量存在。

1.0.21.组合物1.0.17，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约1.5重量％的量存在。

1.0.22.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.0.23.前述组合物中的任一种，其中所述氟化物盐为氟磷酸盐。

1.0.24.前述组合物中的任一种，其中所述氟化物盐为单氟磷酸钠。

1.0.25.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐以组合物总重量的约0.01重量％至约2重量％的量存在。

1.0.26.前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供量为组合物总重量的约0.1重量％至约0.2重量％的氟离子。

1.0.27.前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供量为约50至25,000ppm的氟离子。

1.0.28.前述组合物中的任一种，其为具有约100至约250ppm的可用氟离子的漱口水。

1.0.29.前述组合物中的任一种，其为具有约750至约2000ppm的可用氟离子的洁齿剂。

1.0.30.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约750至约2000ppm的氟离子。

1.0.31.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约1000至约1500ppm的氟离子。

1.0.32.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约1450ppm的氟离子。

1.0.33.前述组合物中的任一种，其中pH在约6与约7.4之间。

1.0.34.前述组合物中的任一种，其中pH在约6.8与约7.2之间。

1.0.35.前述组合物中的任一种，其中pH为大致中性。

1.0.36.前述组合物中的任一种，其中所述微粒为磨料，并且其中所述磨料选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、天然碳酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒例如聚乙烯、及其组合。

1.0.37.前一组合物，其中所述磨料或微粒选自磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、天然碳酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)及其组合。

1.0.38.前述组合物中的任一种，其包含量为组合物总重量的约15重量％至约70重量％的磨料。

1.0.39.前述组合物中的任一种，其包含至少约5％的d50小于约5微米的小颗粒磨料分数。

1.0.40.前述组合物中的任一种，其具有小于约150、例如约40至约140的RDA。

1.0.41.前述组合物中的任一种，其中所述磨料为天然碳酸钙，并且所述天然碳酸钙以组合物的20重量％-60重量％的量存在。

1.0.42.前述组合物中的任一种，其中所述天然碳酸钙以约42％的量存在。

1.0.43.前述组合物中的任一种，其中所述磨料为磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)，并且磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)以组合物的20重量％-60重量％的量存在。

1.0.44.前述组合物中的任一种，其中磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)以约40％的量存在。

1.0.45.前述组合物中的任一种，其包含至少一种表面活性剂。

1.0.46.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱及其组合的表面活性剂。

1.0.47.前述组合物中的任一种，其包含阴离子表面活性剂。

1.0.48.前述组合物中的任一种，其包含月桂基硫酸钠。

1.0.49.前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂。

1.0.50.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自甘油、山梨醇及其组合的湿润剂。

1.0.51.前述组合物中的任一种，其包含至少一种聚合物。

1.0.52.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自以下的聚合物：聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合。

1.0.53.前述组合物中的任一种，其包含树胶条或碎片。

1.0.54.前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.0.55.前述组合物中的任一种，其包含水。

1.0.56.前述组合物中的任一种，其包含抗细菌剂。

1.0.57.前述组合物中的任一种，其包含选自以下的抗细菌剂：药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、桧木醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奧替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如，锌盐(例如，柠檬酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；以及任何前述各项的混合物。

1.0.58.前述组合物中的任一种，其包含抗炎化合物，例如选自以下的宿主促炎因子中的至少之一的抑制剂：基质金属蛋白酶(MMP's)、环氧合酶(COX)、PGE₂、白细胞介素1(IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1(TGF-β1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB(NF-κB)和IL-1受体相关激酶(IRAK)，例如，选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二氢愈创木酸及其混合物。

1.0.59.前述组合物中的任一种，其包含增白剂。

1.0.60.前述组合物中的任一种，其包含选自增白活性物的增白剂，所述增白活性物选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.0.61.前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。

1.0.62.前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如选自辅酶Q10、PQQ、维生素D、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑-二硫代硫酮及其混合物。

1.0.63.前述组合物中的任一种，其包含Zn²⁺离子源，例如柠檬酸锌。

1.0.64.前述组合物中的任一种，其包含量为组合物总重量的约0.01重量％至约5重量％的抗细菌剂。

1.0.65.前述组合物中的任一种，其还包含将干扰或防止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。

1.0.66.前述组合物中的任一种，其还包含抗牙结石剂。

1.0.67.前述组合物中的任一种，其还包含抗牙结石剂，所述抗牙结石剂为多聚磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如呈钠盐形式。

1.0.68.前述组合物中的任一种，其还包含选自以下的钙和磷酸根源：(i)钙-玻璃复合物，例如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。

1.0.69.前述组合物中的任一种，其还包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。

1.0.70.前述组合物中的任一种，其还以有效减少牙本质敏感的量包含生理学上可接受的钾盐，例如，硝酸钾或氯化钾。

1.0.71.前述组合物中的任一种，其包含约0.1％至约7.5％的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。

1.0.72.前述组合物中的任一种，其在例如用刷洗施用于口腔时有效于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH约5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)治疗、缓解或减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)增白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。

1.0.73.一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.0.74.前述组合物中的任一种，其呈选自以下的形式：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具、口香糖和宠物护理产品。

1.0.75.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏。

1.0.76.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏，所述牙膏任选地还包含以下中的一种或多种：水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。

1.0.77.前述组合物1.0–1.0.73中的任一种，其中所述组合物为漱口水。

1.0.78.前述组合物中的任一种，其中所述口腔护理组合物包含：

a.20-30重量％的纯化水

b.35-45重量％的天然碳酸钙

c.15-25重量％的山梨醇

d.4重量％-7重量％的阴离子聚合物(例如，月桂基硫酸钠)

e.0.50重量％-1.25重量％的氟源(例如，单氟磷酸钠)

f.0.05重量％-0.20重量％的碳酸氢钠

g.1重量％-3重量％的二氧化硅增稠剂

h.有效量的精氨酸的盐，其中所述盐选自：柠檬酸精氨酸、乳酸精氨酸、乙酸精氨酸、乙醇酸精氨酸和盐酸精氨酸。

1.0.79.组合物1.0-1.0.77中的任一种，其中所述口腔护理组合物包含：

a.30-35重量％的去矿物质水

b.35-45重量％的二水合磷酸二钙

c.15-20重量％的甘油

d.0.75重量％-1.75重量％的阴离子聚合物(例如，月桂基硫酸钠)

e.0.75重量％-

1.5重量％的氟源(例如，单氟磷酸钠)

f.0.15-

0.50重量％的碱金属磷酸盐(例如，焦磷酸四钠)

g.0.5重量％-1.5重量％的二氧化硅增稠剂(例如，Zeodent-165)

h.有效量的精氨酸的盐，其中所述盐选自：柠檬酸精氨酸、乳酸精氨酸、乙酸精氨酸、乙醇酸精氨酸和盐酸精氨酸。

前述组合物中的任一种，其中相对于含有磷酸的对照配方，羧酸或无机酸对精氨酸降解没有显著影响。

前述组合物中的任一种，其中相对于含有磷酸的对照配方，羧酸或无机酸对精氨酸降解具有改善的效果。

在一个实施方案中，本发明涵盖一种口腔护理组合物(组合物1.1)，例如根据前述组合物1.0–1.0.71中的任一种，其包含

i.有效量的以下物质的盐：(a)羧酸或无机酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸；和(b)碱性氨基酸、

ii.钙盐或碳酸钙；和

iii.可溶性氟化物盐。

本发明因此包含例如组合物1.1的以下实施方案：

1.1.1.组合物1.1，其中与碱性氨基酸形成盐的酸为羧酸。

1.1.2.组合物1.1，其中与碱性氨基酸形成盐的酸为无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸。

1.1.3.组合物1.1.1，其中所述羧酸选自：柠檬酸、乳酸、乙醇酸和乙酸、琥珀酸、富马酸或其组合。

1.1.4.组合物1.1.2，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸，例如，当所述微粒为天然碳酸钙时其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠。

1.1.5.组合物1.1.2，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸，其中仅在存在碳酸钙时所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠。

1.1.6.组合物1.1.2，其中羧酸和碱性氨基酸的盐选自：柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐和乙酸盐。

1.1.7.前述组合物中的任一种，其中所述钙盐为钙与无机酸的盐。

1.1.8.组合物1.1.9，其中所述钙盐为钙与无机含氧酸的盐，例如磷酸钙或硫酸钙或其混合物。

1.1.9.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。

1.1.10.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述碱性氨基酸具有L-构型。

1.1.11.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述碱性氨基酸为精氨酸或其盐。

1.1.12.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其包含选自以下的精氨酸盐：柠檬酸精氨酸、乳酸精氨酸、乙醇酸精氨酸、乙酸精氨酸和盐酸精氨酸。

1.1.13.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。

1.1.14.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述氟源为氟磷酸盐。

1.1.15.前述组合物中的任一种，其中所述氟源为单氟磷酸钠。

1.1.16.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中碱性氨基酸以对应于组合物总重量的约1重量％至约10重量％的量存在，碱性氨基酸的重量以游离碱形式计算。

1.1.17.组合物1.1.16，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约7.5重量％的量存在。

1.1.18.组合物1.1.16，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约5重量％的量存在。

1.1.19.组合物1.1.16，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约3.75重量％的量存在。

1.1.20.组合物1.1.16，其中碱性氨基酸以组合物总重量的约1.5重量％的量存在。

1.1.21.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中钙盐以组合物总重量的约20重量％至约60重量％的量存在。

1.1.22.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中磷酸钙以组合物总重量的约40重量％至约50重量％的量存在。

1.1.23.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中碱性氨基酸的柠檬酸盐通过与柠檬酸或柠檬酸盐反应形成以提供大致中性的pH，例如约pH 6.8至约pH 7.2。

1.1.24.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中碱性氨基酸的乳酸盐通过与乳酸或乳酸盐反应形成以提供大致中性的pH，例如约pH 6.8至约pH 7.2。

1.1.25.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中碱性氨基酸的乙醇酸盐通过与乙醇酸或乙醇酸盐反应形成以提供大致中性的pH，例如约pH 6.8至约pH 7.2。

1.1.26.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中碱性氨基酸的乙酸酸盐通过与乙酸、琥珀酸、富马酸或乙酸盐反应形成以提供大致中性的pH，例如约pH 6.8至约pH7.2。

1.1.27.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中碱性氨基酸的盐酸盐通过与盐酸盐反应形成以提供大致中性的pH，例如约pH 6.8至约pH 7.2。

1.1.28.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中氟化物盐以组合物总重量的约0.01重量％至约2重量％的量存在。

1.1.29.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中氟化物盐提供量为组合物总重量的约0.1重量％至约0.2重量％的氟离子。

1.1.30.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，例如呈洁齿剂的形式，其中所述组合物包含约500至约15,000ppm的氟离子。

1.1.31.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述组合物包含约1000至约1500ppm的氟离子。

1.1.32.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述组合物包含约1450ppm的氟离子。

1.1.33.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中pH低于约7.5。

1.1.34.前述组合物中的任一种，其中pH在约6与约7.3之间。

1.1.35.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中pH在约6.8与约7.2之间。

1.1.36.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其在例如用刷洗施用于口腔时有效于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH约5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)增白牙齿，和/或(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力。

1.1.37.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其包含碱性氨基酸的盐、磷酸盐磨料材料或碳酸钙、和氟磷酸盐。

1.1.38.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其包含精氨酸盐(例如，柠檬酸精氨酸、乳酸精氨酸、乙醇酸精氨酸、乙酸精氨酸或盐酸精氨酸)、二水合磷酸二钙或天然碳酸钙、和单氟磷酸钠。

1.1.39.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其通过或可通过以下步骤获得：将碱性氨基酸与羧酸或不为磷酸或硫酸的无机酸或选自柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、乙酸盐和盐酸盐或其组合的盐合并以获得约7的pH来形成预混物，使用该预混物来制备所需的组合物。

1.1.40.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其通过或可通过以下步骤获得：将碱性氨基酸与羧酸或不为磷酸或硫酸的无机酸或选自柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、乙酸盐和盐酸盐或其组合的盐合并以获得约7的pH来形成预混物，和将所述预混物与磷酸二钙或天然碳酸钙及氟离子源合并。

1.1.41.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其通过或可通过如下文所阐述的方法2以及下列等等中的任一种获得。

1.1.42.一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.1.43.前述组合物1.1以及下列等等中的任一种，其中所述组合物为牙膏。

1.1.44.组合物1.1.45，其中所述组合物为牙膏，所述牙膏任选地还包含以下中的一种或多种：水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。

1.1.45.前述组合物1.1–1.1.44中的任一种，其中所述组合物为漱口水。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.2)，例如根据前述组合物1.0–1.0.71中的任一种，其包含

i.有效量的以下物质的盐：(a)羧酸或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸；和(b)碱性氨基酸；

ii.有效量的可溶性氟化物盐；

iii.阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.3)，例如根据前述组合物1.0–1.0.71中的任一种，其包含

i.有效量的以下物质的盐：(a)羧酸或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸；和(b)碱性氨基酸；

ii.有效量的可溶性氟化物盐；

iii.阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；

iv.阴离子聚合物，例如甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物；并且

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.4)，例如根据前述组合物1.0–1.0.71中的任一种，其包含

i.有效量的以下物质的盐：(a)羧酸或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸；和(b)碱性氨基酸；

ii.有效量的可溶性氟化物盐；和

iii.微粒材料(例如碳酸钙，例如天然或沉淀碳酸钙)，所述组合物具有小于约160、例如约40至约140的RDA，例如包含至少约5％的d50小于约5微米的微粒，例如d50为约3至约4微米的二氧化硅。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种本发明的组合物(组合物1.5)，其为口腔护理组合物，包含

i.有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸(例如，精氨酸)；

ii.有效量的可溶性氟化物盐，例如，氟化钠、氟化亚锡或单氟磷酸钠，例如提供约100至25,000ppm、例如约750至约2000ppm的氟离子；

iii.磨料，例如天然碳酸钙(NCC)或磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)，其在非缓冲溶液中的pH小于约7.5，例如约6.5至约7.4，例如约6.8至约7.2，例如大致中性的pH；和

iv.有效量的羧酸(例如，乳酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、柠檬酸、乙醇酸或其组合)和/或无机酸，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸(例如，其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠)。

本发明因此包含例如组合物1.5的以下实施方案：

1.5.1.组合物1.5，其中所述碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。

1.5.2.组合物1.5或1.5.1，其中所述碱性氨基酸具有L-构型。

1.5.3.前述组合物中的任一种以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提供。

1.5.4.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸。

1.5.5.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸部分地或完全地呈盐的形式。

1.5.6.前述组合物中的任一种，其中所述羧酸选自：柠檬酸、乳酸、乙醇酸和乙酸、琥珀酸或富马酸。

1.5.7.前述组合物中的任一种，其中不为磷酸或硫酸的所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠，例如，当所述微粒为天然碳酸钙时其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠。

1.5.8.组合物1.1.2，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸，其中仅在存在天然碳酸钙时所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠。

1.5.9.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含柠檬酸精氨酸。

1.5.10.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含盐酸精氨酸。

1.5.11.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含乳酸精氨酸。

1.5.12.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含乙醇酸精氨酸。

1.5.13.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含乙酸精氨酸。

1.5.14.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱性氨基酸而在制剂中原位形成。

1.5.15.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过在与氟化物盐组合之前中和碱性氨基酸以形成预混物来形成。

1.5.16.前述组合物中的任一种，其中羧酸的量和/或不为磷酸或硫酸的无机酸的量有效于中和碱性氨基酸。

1.5.17.前述组合物中的任一种，其中羧酸的量和/或不为磷酸或硫酸的无机酸的量为组合物重量的0.5重量％-1.1重量％(例如，0.60％、0.80％或1.0％)。

1.5.18.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量的1％至15％的量存在，碱性氨基酸的重量以游离碱形式计算。

1.5.19.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量的8％至10％的量存在，碱性氨基酸的重量以游离碱形式计算。

1.5.20.前述组合物中的任一种，其中所述磨料选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、天然碳酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒例如聚乙烯、及其组合。

1.5.21.前一组合物，其中所述磨料选自磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、天然碳酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)及其组合。

1.5.22.前述组合物中的任一种，其包含量为组合物总重量的约15重量％至约70重量％的磨料。

1.5.23.前述组合物中的任一种，其包含至少约5％的d50小于约5微米的小颗粒磨料分数。

1.5.24.前述组合物中的任一种，其具有小于约150、例如约40至约140的RDA。

1.5.25.前述组合物中的任一种，其中所述磨料为天然碳酸钙，并且所述天然碳酸钙以组合物的20重量％-60重量％的量存在。

1.5.26.前述组合物中的任一种，其中所述天然碳酸钙以约42％的量存在。

1.5.27.前述组合物中的任一种，其中所述磨料为磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)，并且磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)以组合物的20重量％-60重量％的量存在。

1.5.28.前述组合物中的任一种，其中磷酸二钙(例如，二水合磷酸二钙)以约40％的量存在。

1.5.29.前述组合物中的任一种，其包含至少一种表面活性剂。

1.5.30.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱及其组合的表面活性剂。

1.5.31.前述组合物中的任一种，其包含阴离子表面活性剂。

1.5.32.前述组合物中的任一种，其包含月桂基硫酸钠。

1.5.33.前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂。

1.5.34.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自甘油、山梨醇及其组合的湿润剂。

1.5.35.前述组合物中的任一种，其在例如用刷洗施用于口腔时有效于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH约5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)治疗、缓解或减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)增白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。

1.5.36.一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.5.37.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为口腔护理组合物，其呈选自以下的形式：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具、口香糖和宠物护理产品。

1.5.38.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏。

1.5.39.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏，所述牙膏任选地还包含以下中的一种或多种：水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。

1.5.40.前述组合物1.5–1.5.37中的任一种，其中所述组合物为漱口水。

1.5.41.前述组合物中的任一种，其中所述口腔护理组合物包含：

a.20-30重量％的纯化水

b.35-45重量％的天然碳酸钙

c.15-25重量％的山梨醇

d.4重量％-7重量％的月桂基硫酸钠

e.0.50重量％-1.25重量％的单氟磷酸钠

f.0.05重量％-0.20重量％的碳酸氢钠

g.1重量％-3重量％的二氧化硅增稠剂

h.1.0-2.0重量％的L-精氨酸；和

i.0.25重量％-1.0重量％的酸，其中所述酸选自：柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、盐酸、酸式焦磷酸钠及其组合。

1.5.42.组合物1.5-1.5.40中的任一种，其中所述口腔护理组合物包含：

a.30-35重量％的去矿物质水

b.35-45重量％的二水合磷酸二钙

c.15-20重量％的甘油

d.0.75重量％-1.75重量％的月桂基硫酸钠

e.0.75重量％-1.5重量％的单氟磷酸钠

f.0.15-0.50重量％的焦磷酸四钠

g.0.5重量％-1.5重量％的Zeodent-165

h.1.0-2.0重量％的L-精氨酸；和

i.0.5重量％-1.25重量％的酸，其中所述酸选自：柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、盐酸和酸式焦磷酸钠。

1.5.43.前述组合物中的任一种，其中相对于含有磷酸的对照配方，羧酸或无机酸对精氨酸降解没有显著影响。

1.5.44.前述组合物中的任一种，其中相对于含有磷酸的对照配方，羧酸或无机酸对精氨酸降解具有改善的效果。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种制备口腔组合物的方法(方法2)，例如前文1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5下的任何组合物，所述方法包括

i.通过将在凝胶相中的碱性氨基酸与酸和/或其盐合并以获得小于约7.5的pH来形成预混物，和

ii.将所述预混物与制剂的其他成分合并，包括可溶性氟化物盐。

方法2因此包括例如以下实施方案：

2.1.方法2，其中与碱性氨基酸合并的酸为羧酸或无机酸，其中所述有机酸不为磷酸或硫酸。

2.2.方法2.1，其中所述酸为柠檬酸、乳酸、乙醇酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、盐酸、酸式焦磷酸钠或其任何组合。

2.3.方法2.2，其中所述酸仅在其他成分包括碳酸钙(例如，天然碳酸钙)作为磨料时为盐酸或酸式焦磷酸钠。

2.4.前述方法中的任一种，其中制剂的其他成分包含磷酸钙盐或碳酸钙(例如，天然碳酸钙或沉淀碳酸钙)。

2.5.前述方法，其中所述磷酸钙为二水合磷酸二钙。

2.6.前述方法中的任一种，其中所述氟化物盐选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。

2.7.前述方法中的任一种，其中所述氟化物盐为氟磷酸盐。

2.8.前述方法中的任一种，其中所述氟化物盐为单氟磷酸钠。

2.9.前述方法中的任一种，其中所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐及其组合。

2.10.前述方法中的任一种，其中所述碱性氨基酸具有L-构型。

2.11.前述方法中的任一种，其中所述碱性氨基酸为精氨酸。

2.12.前述方法中的任一种，其中所述预混物具有约6至约7.3的pH。

2.13.前述方法中的任一种，其中所述预混物具有约6.8至约7.2的pH。

2.14.前述方法中的任一种，其中所述预混物具有约7的pH。

2.15.前述方法中的任一种，其在室温和压力下进行。

2.16.前述方法中的任一种，其中成分及其相应的量为如在组合物1.0、1.1、1.2、1.3或1.4下阐述的任何实施方案中所阐述。

2.17.前述组合物中的任一种，其中相对于含有磷酸的对照配方，羧酸或无机酸对精氨酸降解没有显著影响。

2.18.前述组合物中的任一种，其中相对于含有磷酸的对照配方，羧酸或无机酸对精氨酸降解具有改善的效果。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种改善口腔健康的方法(方法3)，其包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的组合物1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5以及下列等等下的任何实施方案的口腔组合物，例如，用于以下的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，

iii.减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏反应，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或割口的愈合，

vii.减少产酸细菌的含量，

viii.提高精氨酸分解细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中的微生物生物膜形成，

x.在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

xi.减少牙菌斑积聚，

xii.治疗、缓解或减轻口干症，

xiii.清洁牙齿和口腔，

xiv.减少侵蚀，

xv.增白牙齿，

xvi.使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或

xvii.促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。

本发明还包括精氨酸在本发明的组合物的制造中的用途，例如用于方法3中阐述的适应症中的任一种中。

本发明还提供了组合物1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5以及下列等等中的任一种的口腔护理组合物，用于治疗受试者的口腔内的去矿化牙齿和牙釉质病变中的至少之一，或用于增强受试者的口腔内的牙齿的矿化。

本发明还提供了组合物1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5以及下列等等中的任一种的口腔护理组合物用于制造用于增强受试者的口腔内的牙齿的矿化的药剂的用途。

本发明还提供了一种矿化受试者口腔内的去矿化牙齿和牙釉质病变中的至少之一的方法，所述方法包括用组合物1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5以及下列等等中的任一种的口腔护理组合物治疗口腔。

本发明还提供了一种口腔护理组合物，其包含由羧酸或无机酸中和的碱性氨基酸的盐，其中所述酸不为磷酸或硫酸，用于在用所述口腔组合物治疗时通过增加受试者口腔中牙菌斑的pH来减少或抑制龋齿的形成。

本发明还提供了由羧酸或无机酸(其中所述酸不为磷酸或硫酸)中和的碱性氨基酸的盐用于口腔护理组合物中以在用该口腔组合物治疗时通过增加受试者口腔中牙菌斑的pH来减少或抑制龋齿的形成的用途，和由羧酸或无机酸(其中所述无机酸不为磷酸或硫酸)中和的碱性氨基酸的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于通过增加用该药剂治疗的受试者口腔中牙菌斑的pH来减少或抑制龋齿的形成。

本发明还提供了一种增加受试者口腔中牙菌斑的pH的方法，所述方法包括用包含由羧酸或无机酸中和的碱性氨基酸的盐的口腔护理组合物治疗所述口腔，其中所述无机酸不为磷酸或硫酸。

本发明还提供了一种口腔护理组合物，其包含碱性氨基酸与羧酸或无机酸(其中所述酸不为磷酸或硫酸)的盐、可溶性氟化物盐和无机酸的钙盐。

本发明还提供了一种口腔护理组合物，其包含可溶性氟化物盐和无机酸的钙盐，及另外碱性氨基酸与羧酸或无机酸的盐，其中所述碱性氨基酸的盐不使用磷酸或硫酸制备，以增加氟化物在组合物中的稳定性。

本发明还提供了一种制备口腔护理组合物的方法，所述方法包括步骤：

i.提供碱性氨基酸和羧酸或无机酸，其中所述酸不为磷酸或硫酸，并用所述羧酸或无机酸中和所述碱性氨基酸，其中所述酸不为磷酸或硫酸，以形成碱性氨基酸的盐，例如其中在凝胶罐或混合罐中将酸直接加到碱性氨基酸(例如，精氨酸)中；

ii.将所述碱性氨基酸的盐与至少可溶性氟化物盐和无机酸的钙盐合并以形成口腔护理组合物。

本发明还提供了一种制备口腔护理组合物的方法，所述方法包括步骤：将碱性氨基酸组分、可溶性氟化物盐和无机酸的钙盐合并于一起，其中为了增加氟化物在组合物中的稳定性，在合并步骤之前用羧酸或无机酸中和所述碱性氨基酸以形成碱性氨基酸的盐，其中所述酸不为磷酸或硫酸。

本发明还提供了碱性氨基酸的盐在口腔护理组合物中作为口腔护理组合物的添加剂以增加氟化物在组合物中的稳定性的用途，所述盐通过用羧酸或无机酸中和碱性氨基酸而形成，其中所述酸不为磷酸或硫酸，所述口腔护理组合物包含至少可溶性氟化物盐和无机酸的钙盐。

因此，口腔护理领域熟练从业者可以看出，可从根据本发明的一个或多个方面的口腔护理组合物例如洁齿剂的配制和使用产生许多不同但令人惊奇的技术效果和优势，这些方面涉及在组合物内提供活性组分或成分及优选地其相应量的不同组合。

活性成分的含量将随递送系统和特定活性物的性质而异。例如，碱性氨基酸可以例如约0.1至约20重量％(以游离碱的重量表示)的含量存在，例如对于漱口液来说，约0.1至约3重量％，对于消费者牙膏来说，约1至约10重量％，或对于专业或处方治疗产品来说，约7至约20重量％。氟化物可以例如约25至约25,000ppm的含量存在，例如，对于漱口液来说，约25至约250ppm，对于消费者牙膏来说，约750至约2,000ppm，或对于专业或处方治疗产品来说，约2,000至约25,000ppm。抗细菌剂的含量将类似地变化，其中牙膏中使用的含量比漱口液中使用的含量高例如约5至约15倍。

碱性氨基酸

可用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更高的水溶液。

相应地，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施例中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

在一些实施方案中，碱性氨基酸包含至少一种在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体。精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体可用于口腔护理组合物中以提供菌斑中和来实现龋洞控制和/或预防。精氨酸是一种可见于口腔中的天然碱性氨基酸。口中的精氨酸可为某些牙菌斑细菌菌株如血液链球菌、戈登链球菌、副血链球菌、大鼠链球菌、米式链球菌、咽颊炎链球菌、粪链球菌、内氏放线菌、龋齿放线菌、纤维素乳杆菌、短乳杆菌、发酵乳杆菌、牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体所利用以供其存活。这样的生物体可能在酸性环境中丧生，酸性环境可能存在于靠近牙齿表面的区域处，在该区域，生酸和耐酸致龋菌株可能使用糖来产生有机酸。因此，这些精氨酸分解菌株可能将精氨酸分解成氨来提供碱度以供其存活，另外还缓冲菌斑并为致龋系统制造敌对环境。

这样的精氨酸分解生物体可通过称为“精氨酸脱亚胺酶系统”的内部细胞酶通路系统来分解代谢精氨酸，由此形成通路中的中间体。在此通路中，L-精氨酸可由精氨酸脱亚胺酶分解成L-瓜氨酸和氨。L-瓜氨酸然后可在无机磷酸盐的存在下由鸟氨酸转氨甲酰酶(ornithane trancarbamylase)分解成L-鸟氨酸和氨甲酰磷酸。然后，氨基甲酸激酶可将氨甲酰磷酸分解形成另一分子的氨和二氧化碳，并且该过程中还形成ATP(腺苷5’-三磷酸)。ATP可被精氨酸分解细菌用作生长的能源。因此，当使用时，精氨酸脱亚胺酶系统可产生两分子氨。

已发现，在一些实施方案中，氨可帮助中和口腔牙菌斑pH以控制和/或预防龋齿。

本发明的一些实施方案的口腔护理组合物可包含在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体。这样的中间体可包括瓜氨酸、鸟氨酸和氨甲酰磷酸。在一些实施方案中，其他护理组合物包含瓜氨酸。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含鸟氨酸。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含氨甲酰磷酸。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含瓜氨酸、鸟氨酸、氨甲酰磷酸和/或由精氨酸脱亚胺酶系统产生的其他中间体的任何组合。

口腔护理组合物可以有效的量包含上述中间体。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含约1mmol/L至约10mmol/L的中间体。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含约3mmol/L至约7mmol/L的中间体。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含约5mmol/L的中间体。

本发明的组合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于这样的用途来说应当是安全的。合适的盐包括所属领域中已知的盐，其是医药学上可接受的盐，通常认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于医药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可以使用所属领域中已知的标准程序获得，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的适合的酸反应。

在各种实施方案中，碱性氨基酸以组合物总重量的约0.5重量％至约20重量％、组合物总重量的约1重量％至约15重量％、例如组合物总重量的约1.5重量％、约3.75重量％、约5重量％、或约7.5重量％、或约10重量％的量存在。

羧酸、无机酸及其盐

术语“羧酸”是指含有羧基基团(C(＝O)OH)的有机化合物。羧酸的通式为R-COOH，其中R是指(可能很大的)分子的其余部分。羧酸可包括但不限于乙醇酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、富马酸和柠檬酸。羧酸还可包括但不限于α羟基酸。α羟基酸可包括但不限于乙醇酸、乳酸和柠檬酸。

羧酸的盐和酯称为羧化物。当羧基基团被去质子化时，其共轭碱形成羧酸根阴离子。本发明的范围内的羧酸可包括但不限于乙醇酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、富马酸和柠檬酸。

术语“无机酸”是指不含碳的酸，例如矿物酸，例如其中所述无机酸为盐酸或酸式焦磷酸钠。在一个特定的实施方案中，无机酸为“不为磷酸或硫酸的无机酸”，其是指无机酸如盐酸或酸式焦磷酸钠。

在某些实施方案中，本发明的组合物基本上不含有机磷酸盐，例如，烷基磷酸盐或肌醇六磷酸盐，和/或基本上不含碳酸盐或碳酸氢盐。在此上下文中，“基本上不含”指的是，就算真有，也以相对于无机酸或无机含氧酸而言小于5％、例如小于1％的量存在。

在本发明的范围内的无机酸包括但不限于盐酸或酸式焦磷酸钠。在一些实施方案中，与钙形成盐的酸以另一种盐例如磷酸盐的形式提供。用于本发明中以中和碱性氨基酸的其盐为具有相对高的溶解度的那些，例如能够将碱性氨基酸缓冲至低于约7.5的pH的碱金属盐和铵盐。

羧酸和无机酸以足以中和钙和碱性氨基酸而提供大致中性的pH、例如约6.8至约7.2的pH的量存在。

氟离子源

口腔护理组合物还可包含一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的材料的实例见于授予Briner等人的美国专利号3,535,421、授予Parran,Jr.等人的美国专利号4,885,155和授予Widder等人的美国专利号3,678,154，这些专利通过引用并入本文。

代表性的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。

在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可以足以供给约25ppm至25,000ppm氟离子、通常至少约500ppm、例如约500至约2000ppm、例如约1000至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟离子源或提供氟的成分。氟化物的适宜含量将取决于特定的应用。例如，漱口水将通常具有约100至约250ppm的氟化物。供一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可具有多达5,000ppm或甚至25,000ppm的氟化物。

在一个实施方案中可以组合物的重量的约0.01重量％至约10重量％、或在另一个实施方案中约0.03重量％至约5重量％、在另一个实施方案中约0.1重量％至约1重量％的水平向本发明的组合物中添加氟离子源。用来提供适当含量的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中抗衡离子的重量明显变化。

微粒和磨料

本发明的组合物还可包含磷酸钙磨料，例如，磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或二水合磷酸二钙(CaHPO₄·2H₂O，本文中也有时称为DiCal)或焦磷酸钙。或者，可采用碳酸钙、特别是天然碳酸钙或沉淀碳酸钙作为磨料。

组合物可包含一种或多种另外的微粒材料，例如，二氧化硅磨料，如平均粒度为至多约20微米的沉淀二氧化硅，如由J.M.Huber出售的Zeodent其他适用的磨料也包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料或其组合。

本文中可用的二氧化硅磨料抛光材料以及其他磨料通常具有在约0.1微米至约30微米之间、约5微米至约15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀的二氧化硅或硅胶，如在授予Pader等人的美国专利号3,538,230和授予Digiulio的美国专利号3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶，这些专利均通过引用并入本文。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.Davison Chemical Division以商品名出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商品名/>出售的那些，包括名称为Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料在授予Wason的美国专利号4,340,583中有述，该专利通过引用并入本文。

在某些实施方案中，适用于根据本发明的口腔护理组合物的实践中的磨料材料包括硅胶和沉淀非晶二氧化硅，其具有约小于100cc/100g二氧化硅并在约45cc/100g二氧化硅至约70cc/100g二氧化硅范围内的吸油值。吸油值使用ASTA擦去法(Rub-Out Method)D281来测量。在某些实施方案中，二氧化硅为具有约3微米至约12微米和约5微米至约10微米的平均粒度的胶态颗粒。

在特定的实施方案中，微粒或磨料材料包含较大部分的非常小的颗粒，例如d50小于约5微米的非常小的颗粒，例如，d50为约3至约4微米的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil (Ineos)。这样的小颗粒在目标为减少超敏反应的制剂中特别有用。小颗粒组分可以与第二较大颗粒磨料组合存在。例如，在某些实施方案中，制剂包含约3％至约8％的SPS和约25％至约45％的常规磨料。

尤其适用于本发明的实践中的低吸油量二氧化硅磨料由Davison ChemicalDivision of W.R.Grace&Co.(马里兰州巴尔的摩21203)以商品名Sylodent 出售。Sylodent 650/>是适用于本发明的实践中的低吸油量二氧化硅磨料的实例，其为由胶态二氧化硅的颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述颗粒具有约29重量％的水含量，直径平均为约7微米至约10微米，并且吸油量低于约70cc/100g二氧化硅。磨料以约10至约60重量％、在其他实施方案中约20至约45重量％、并在另一个实施方案中约30至约50重量％的浓度存在于本发明的口腔护理组合物中。

在一些实施方案中，将碱性氨基酸掺入到具有基础配方的洁齿剂组合物中，所述基础配方包含碳酸钙、特别是天然碳酸钙或沉淀碳酸钙作为磨料。L-精氨酸和精氨酸盐如碳酸氢精氨酸本身味道明显苦涩，在水溶液中还会产生鱼腥味。因此，预计在以赋予抗龋功效和缓解敏感性的有效浓度将L-精氨酸或精氨酸盐掺入到口腔护理产品如洁齿剂制剂中时，通常以基于洁齿剂制剂的总重量计2至10重量％的量掺入时，洁齿剂制剂的味道和口感与不添加L-精氨酸或精氨酸盐的相同制剂相比将会降低。

天然碳酸钙存在于岩石如白垩、石灰岩、大理石和石灰华中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。对于在本发明中的使用，材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。因为天然碳酸钙可能含有高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这会不可接受地增大研磨性，所以优选不超过0.01重量％、优选不超过0.004重量％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，就本发明的目的而言优选方解石。适用于本发明的市售产品的实例包括来自GMZ的25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。对于在本发明中的使用，所述颗粒应小，例如平均粒度为1-5微米，并且例如不超过0.1重量％、优选不超过0.05重量％的颗粒不能穿过325目筛。所述颗粒可例如具有3-6微米、例如3.8＝4.9、例如约4.3的D₉₀；1-4微米、例如2.2-2.6微米、例如约2.4微米的D₅₀；和1-2微米、例如1.2-1.4、例如约1.3微米的D₁₀。所述颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如来自Lagos Industria Quimica的15Plus。

用于增加起泡量的试剂

本发明的口腔护理组合物还可包含在刷涂口腔时将增加所产生的泡沫的量的试剂。

将增加泡沫的量的试剂的示意性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。

聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适合于本发明的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。是Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。

聚氧乙烯可以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量的约1％至约90％、在一个实施方案中约5％至约50％、在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。口腔护理组合物中发泡剂的剂量(即，单剂量)为约0.01至约0.9重量％、约0.05至约0.5重量％，在另一个实施方案中约0.1至约0.2重量％。

表面活性剂

任选地包含在本发明的口腔护理组合物中的另一种试剂为表面活性剂或相容表面活性剂的混合物。合适的表面活性剂为在整个宽的pH范围内适当稳定的那些，例如阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂。

合适的表面活性剂在例如授予Agricola等人的美国专利号3,959,458、授予Haefele的美国专利号3,937,807和授予Gieske等人的美国专利号4,051,234中有更充分的描述，这些专利通过引用并入本文。

在某些实施方案中，适用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基甘油单酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。也可采用阴离子表面活性剂的混合物。

在另一个实施方案中，适用于本发明中的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有约8至约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵、氯化鲸蜡基吡啶、鲸蜡基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰子基烷基三甲基亚硝酸铵、氟化鲸蜡基吡啶及其混合物。

示意性的阳离子表面活性剂有在授予Briner等人的美国专利号3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利通过引用并入本文。某些阳离子表面活性剂也可充当组合物中的杀菌剂。

可用于本发明的组合物中的示意性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及这样的材料的混合物。

在某些实施方案中，适用于本发明中的两性离子合成表面活性剂可广义地描述为脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂族原子团可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一个含有约8至约18个碳原子并且一个含有阴离子水增溶基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适合于包括到组合物中的表面活性剂的示意性实例包括但不限于烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨酸酯20及其组合。

在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物的约0.1重量％至约5.0重量％、在另一个实施方案中约0.3重量％至约3.0重量％、在另一个实施方案中约0.5重量％至约2.0重量％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物还可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。某些实施方案采用薄荷油和留兰香油。

调味剂以约0.1至约5重量％和约0.5至约1.5重量％的浓度掺入到口腔组合物中。单个口腔护理组合物剂量(即，单剂量)中调味剂的剂量为约0.001至约0.05重量％，在另一个实施方案中为约0.005至约0.015重量％。

螯合剂

本发明的口腔护理组合物还可任选地包含一种或多种能够与细菌的细胞壁中存在的钙络合的螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和非水合形式的盐均是适用的。适用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少约1.0重量％的焦磷酸根离子、约1.5重量％至约6重量％、约3.5重量％至约6重量％的此类离子。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如，聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的约1:4至约4:1共聚物，其分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000。这些共聚物可例如以GAF ChemicalsCorporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和医药级S-97(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000和EMA牌号61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的实例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括醋酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，确切地说，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在1989年6月27日授予Zahid的美国专利号4,842,847中有述，该专利通过引用并入本文。

另一类可用的聚合型试剂包括聚氨基酸，特别是含有一定比例的阴离子型表面活性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些，如授予Sikes等人的美国专利号4,866,161中所公开的，该专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物时，有时有必要添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然胶如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅可用作增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，以总组合物的约0.5重量％至约5.0重量％的量使用增稠剂。

酶

本发明的口腔护理组合物还可任选地包含一种或多种酶。可用的酶包括可得到的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂肪酶和粘蛋白酶或它们的相容混合物中的任何酶。在某些实施方案中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适用于本发明中的另外的酶在授予Dring等人的美国专利号5,000,939、美国专利号4,992,420、美国专利号4,355,022、美国专利号4,154,815、美国专利号4,058,595、美国专利号3,991,177和美国专利号3,696,191中有公开，其全部通过引用并入本文。本发明中若干相容酶的混合物的酶在一个实施方案中构成约0.002％至约2％，或在另一个实施方案中为约0.05％至约1.5％或在还另一个实施方案中为约0.1％至约0.5％。

水

水也可存在于本发明的口腔组合物中。在市售口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并占口腔组合物的约10重量％至约90重量％、约20重量％至约60重量％或约10重量％至约30重量％。该量的水包括所添加的游离水加上随其他材料如随山梨醇或本发明的任何组分引入的量。

湿润剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还需要掺入湿润剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化。某些湿润剂也可赋予洁齿剂组合物理想的甜味或风味。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占洁齿剂组合物的约15重量％至约70重量％或在另一个实施方案中占约30重量％至约65重量％。

合适的湿润剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。在某些实施方案中可使用甘油和山梨醇的混合物作为本文的牙膏组合物的湿润剂组分。

除上述组分外，本发明的实施方案还可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些将在下文描述。任选的成分包括例如但不限于粘合剂、发泡剂、调味剂、甜味剂、其他抗菌斑剂、磨料和着色剂。这些及其他任选的组分在授予Majeti的美国专利号5,004,597、授予Agricola等人的美国专利号3,959,458和授予Haefele的美国专利号3,937,807中有进一步描述，所有这些专利均通过引用并入本文。

合适的增稠剂包括天然存在的聚合物，如角叉菜胶、黄原胶、以商品名Polyox出售的不同分子量的聚乙二醇、和聚乙烯基吡咯烷酮。相容的无机增稠剂包括用作增稠剂的无定形二氧化硅化合物并包括由Cabot Corporation制造并由Lenape Chemical(新泽西州邦德布鲁克)分销的可以商品名Cab-o-sil得到的胶体二氧化硅化合物；来自J.M.HuberChemicals Division(马里兰州格雷斯港21078)的Zeodent 165；和可得自DavisonChemical Division of W.R.Grace Corporation(马里兰州巴尔的摩21203)的Sylodent15。其他无机增稠剂包括天然和合成粘土如锂蒙脱石粘土、硅酸锂镁(laponite)和硅酸镁铝(Veegum)。

制造方法

本发明的组合物可使用口腔产品领域中常见的方法制备。

在一个示意性实施方案中，通过上述方法2制备口腔护理组合物，例如，用选自以下的酸：乳酸、乙醇酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸或富马酸中和凝胶相中的精氨酸并混合以形成预混物1。

向预混物1中加入活性物如维生素、CPC、氟化物、磨料和任何其他所需的活性成分并混合形成预混物2。

向预混物2中加入牙膏基料例如磷酸二钙并混合。最终的浆液形成为口腔护理产品。

组合物使用

本发明在其方法方面中涉及向口腔施用安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法可用于通过促进修复和再矿化来保护牙齿的方法中，特别是来减少或抑制龋齿的形成、减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化、减轻牙齿的超敏反应以及减轻、修复或抑制早期牙釉质病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋监测(ECM)所检测。

定量光诱导荧光为可检测早期病变并且纵向地监测进展或消退的可见光荧光。正常牙齿在可见光中发荧光；去矿化牙齿不发荧光或仅在较低程度上发荧光。可定量去矿化的区域并监测其进展。使用蓝色激光来使牙齿自动发荧光。已丢失矿物质的区域与健康牙齿表面相比具有更低的荧光并且看起来更黑。使用软件来定量来自白斑的荧光或与病变相关的面积/体积。一般来说，招募具有现有白斑病变的受试者作为专门小组成员。使用真实的牙齿在体内进行测量。在临床分析开始时测量病变面积/体积。在产品使用6个月结束时测量病变面积/体积的减小(改善)。通常以相较于基线的改善百分比来报告数据。

电龋监测是一种用于基于电阻来测量牙齿的矿物质含量的技术。导电率测量利用了在去矿化和釉质磨蚀时暴露的流体填充小管导电的事实。随着牙齿丢失矿物质，其归因于增加的孔隙率而变得对电流的电阻性更低。因此，患者牙齿的导电率增加可指示去矿化作用。一般来说，研究是在具有现有病变的根部表面进行。使用真实的牙齿在体内进行测量。得到6个月治疗前后电阻的变化。此外，使用触觉探针得到根部表面的经典龋齿得分。硬度按三点量表进行归类：坚硬、似皮革或柔软。在这种类型的研究中，通常将结果报告为ECM测量的电阻(数值越高越好)以及基于触觉探针得分的病变硬度改善。

本发明的组合物因此可用于相对于缺少有效量的氟和/或精氨酸的组合物减轻早期牙釉质病变(如通过QLF或ECM所测量)的方法中。

本发明的组合物还可用于减少口腔中的有害细菌的方法中，例如减轻或抑制牙龈炎、减少产酸细菌的含量、提高精氨酸分解细菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少约pH 5.5的水平、减少牙菌斑积聚、治疗口干症和/或清洁牙齿和口腔的方法。

最后，通过提高口中的pH并防止病原细菌，本发明的组合物可用于促进口中溃疡或割口的愈合。

根据本发明的组合物和方法可并入到用于口腔和牙齿护理的口腔组合物如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖中。

增强口腔健康还为全身健康提供益处，因为口腔组织可以是造成全身感染的大门。良好的口腔健康与全身健康(包括心血管健康)相关。本发明的组合物和方法提供特别的益处，因为碱性氨基酸尤其是精氨酸是氮源，其供应NO合成通路并因此增强口腔组织中的微循环。提供酸性不太强的口腔环境还有助于减轻胃部不适，并创造不太利于与胃溃疡相关的螺杆菌的环境。精氨酸尤其是特定的免疫细胞受体例如T细胞受体的高表达所需的，以使得精氨酸可增强有效的免疫应答。本发明的组合物和方法因此可用于改善全身健康，包括心血管健康。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。应理解，在描述制剂时，可根据它们的成分来描述，如本领域常见的那样，但在实际的制剂中在制备、储存和使用时这些成分可能相互反应，并且这样的产品旨在由所述的制剂所涵盖。

以下实施例进一步描述和展现本发明的范围内的示意性实施方案。实施例仅出于示意给出而不应理解为限制本发明，因为可以有许多变型而不偏离其精神和范围。除了本文中示出和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言应是显而易见的并旨在落入附随的权利要求书内。

实施例

实施例1：制剂

使用以下成分来制备优化的精氨酸牙膏制剂：

表A

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表A(续)

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表B

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表B(续)

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实施例2

由产酸口腔细菌产生的酸会导致牙釉质的去矿化和龋齿随时间的发展。精氨酸由有益的口腔共生体经由精氨酸脱亚胺酶通路的分解代谢会导致碱的产生(氨)，其有助于牙菌斑酸的中和和蛀牙的预防。在体外评价戈登链球菌——一种已知的精氨酸分解细菌代谢不同配方中存在的精氨酸的能力。使用比色氨测定法通过分光光度法于670nm下定量所产生的氨。

如下表C中所示，在测定氨产量的浮游生物氨测定法中，含有精氨酸的洁齿剂制剂导致比阴性对照——含有0.6％的磷酸但无精氨酸的溶液显著较高的氨产量。令人惊奇的是，制剂中使用的酸的选择似乎在戈登链球菌分解代谢精氨酸的能力中起着作用。虽然用1.2％的酸式焦磷酸钠、0.7％的盐酸或0.5％的柠檬酸代替磷酸看起来对精氨酸降解没有显著影响，但令人惊奇地与阳性对照——(0.6％的磷酸和1.5％的精氨酸)表现大致相当(或可能更好)。然而，不受理论束缚，与阳性对照相比，其余制剂可能阻碍氨的产生，如表C中氨产量降低的趋势所证明。

表C

洁齿剂样品*(按重量计)氨产量(nM)分组**

*除非另有说明，否则所有洁齿剂样品含有相当的量的精氨酸。

**不共用字母的样品差异显著。

实施例3

下表指示使用各种试验洁齿剂进行的老化研究。除非另有说明，否则相对于每个样品，洁齿剂样品均含有相当的量的二水合磷酸二钙和精氨酸。具有“磷酸”的样品代表阳性对照。如在下面表D-G的稳定性测定中一般性地证实的那样，为阳性对照的替代品的酸在加速老化研究中看起来不会不利地影响氟化物或精氨酸随时间的稳定性——即相对于阳性对照。这是令人惊奇且有益的，因为人们可能更喜欢使用非磷酸的酸，因为它们可能被视为更“天然”的替代品。括号中的温度表示样品在老化研究期间暴露于的条件。

表D

洁齿剂样品

*单氟磷酸钠为氟源

表E

洁齿剂

样品

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(表E，续)

表F

洁齿剂

样品

(表F，续)

表G

表G表示在加速老化研究中洁齿剂样品中精氨酸的值，其中精氨酸的量以总洁齿剂样品的重量％给出。

Claims (13)

1.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含

量为所述口腔护理组合物的1重量％至15重量％的呈游离或盐形式的精氨酸；

有效量的可溶性氟化物盐，

量为所述口腔护理组合物的20重量％至60重量％的磷酸二钙；和

量为所述口腔护理组合物的0.5重量％至1.1重量％的中和所述精氨酸的羧酸，其中所述羧酸选自：柠檬酸、乳酸、琥珀酸、及其任何组合。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述精氨酸呈盐形式，其通过用酸或酸的盐中和所述精氨酸而在制剂中原位形成。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述精氨酸呈盐形式，其通过在与所述氟化物盐组合之前中和所述精氨酸以形成预混物来形成。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

5.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含

量为所述口腔护理组合物的1重量％至15重量％的呈游离或盐形式的精氨酸；

有效量的可溶性氟化物盐；

磷酸二钙，其在非缓冲溶液中的pH小于7.5；和

量为所述口腔护理组合物的0.5重量％至1.1重量％的中和所述精氨酸的羧酸，其中所述羧酸选自：柠檬酸、乳酸、琥珀酸、及其任何组合。

6.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述精氨酸为L-精氨酸。

7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述精氨酸呈盐形式，其通过用酸或酸的盐中和所述精氨酸而在制剂中原位形成。

8.根据权利要求5所述的组合物，其中所述精氨酸呈盐形式，其通过在与所述氟化物盐组合之前中和所述精氨酸以形成预混物来形成。

9.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述羧酸的量有效于中和所述精氨酸。

10.根据权利要求5所述的组合物，其中所述磷酸二钙以所述组合物的20重量％-60重量％的量存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物用于制造药物的用途，所述药物被配制成通过向有此需要的受试者的口腔施用有效量的所述口腔护理组合物以：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质病变，通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，

iii.减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏反应，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或割口的愈合，

vii.减少产酸细菌的含量，

viii.提高精氨酸分解细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中的微生物生物膜形成，

x.在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

xi.减少牙菌斑积聚，

xii.治疗、缓解或减轻口干症，

xiii.清洁牙齿和口腔，

xiv.减少侵蚀，

xv.增白牙齿，

xvi.使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或

xvii.促进全身健康，包括心血管健康，通过减少经由口腔组织的全身感染。

12.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述组合物为呈选自以下的形式的口腔护理组合物：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具和口香糖。

13.根据权利要求11所述的用途，其中所述组合物为呈选自以下的形式的口腔护理组合物：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具和口香糖。