TW520291B - Stable lyophilized pharmaceutical preparations of monoclonal or polyclonal antibodies - Google Patents

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TW520291B
TW520291B TW086117416A TW86117416A TW520291B TW 520291 B TW520291 B TW 520291B TW 086117416 A TW086117416 A TW 086117416A TW 86117416 A TW86117416 A TW 86117416A TW 520291 B TW520291 B TW 520291B
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Gerhard Winter
Christian Klessen
Heinrich Woog
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Roche Diagnostics Gmbh
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520291 A7 B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種單株抗體或多株抗體之冷凍乾燥藥學 製劑，其含有糖或胺基糖、胺基酸及界面活性劑以充作安 定劑。本發明另外有關一種製造該安定之冷凍乾燥物之方 法及糖或胺基糖、胺基酸及界面活性劑於含有抗生素之治 療或診斷藥劑中充作安定劑之用途。 免疫球蛋白，尤其是用於治療及診斷之單株及多株抗 體之製造近來愈趨重要。 抗體充作藥劑之用途係長久來已知者，包括數種應用 。因此抗體已成功地用於例如預防破傷風、對抗致病性微 生物、或中和其毒素，亦用於蛇毒中毒。 若疾病機構中所涉及之病原已被確認，例如數種感染 及用於抗體治療之某些腫瘤指標，則治療中可利用抗體之 特異性。 臨床及臨床前硏究中，抗體目前用以降低膽固醇濃； 度、影響血管收縮素/腎浩素系統及用於自體免疫性疾病 ，諸如例如狼瘡、自體免疫性腦膜炎、多發性硬化、多關 節炎及自體免疫性重症肌無力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其他主要治療重點係爲當其用於毛地黃素或強心毛地 黃毒甘及烏本甘中毒中時，可藉諸如例如抗毛地黃抗體之 F a b碎片而用於解毒。而且抗體於診斷範圍內用以確認 、純化及決定蛋白質含量。 於7 0年代及8 0年代之後半世紀中，基因工程以細 胞培養製造單株抗體之革命使抗體之製備向前邁進了一大 步。 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 ____B7_ 五、發明説明（2 ) 爲了符合各式各樣之應用，需使單株抗體及多株抗體 之藥學製劑具有儲存安定性。有數份有關特定抗體之液體 調配物或冷凍乾燥物之刊物。 例如液抗體之體調配物係描述於 EP 2 8 0 358，EP 1 7 0 983， W 0 89/11298 ，EP 3 5 2 500 及 “3088 197° 根據EP 280 358，將葡聚糖添加於抗體溶 液中使其對菜些激素具安定性，如此可得到超過九個月之 安定性。根據E P 1 7 0 9 8 3，添加經水解之卵淸 蛋白，以使加熱中之熱變性單株抗體安定化，故該抗體於 4 5 °C儲存7日後仍可使用。多元醇（例如甘油、肌醇、 聚乙烯醇）或糖類（例如蔗糖及葡萄糖）或甘糖醇（例如 山梨糖醇、甘露糖醇）自JP 63，088，197得 知爲液體調配物之其他安定劑。WO 89/11298 說明麥芽糖於含有氯化鈉之磷酸鹽緩衝劑中之用途，及一 種將單株抗體液體安定化之方法。EP 352 500 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 描述一種用以使單株抗體液體安定化之聚乙二醇4 0 0 〇 及3 —丙內酯。 然而，液體調配物通常因儲存安定性而並非最佳溶液 ，因蛋白質或其凝集物可能析出，使該溶液之蛋白質含量 降低且變混濁。 相對於冷凍乾燥調配物，移除水可使降解產物之形成 (例如脫胺及水解）及凝集物之形成減至最少。殘留水可 -5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 _B7 五、發明説明（3 ) 產生安定性，尤其是含有糖時（Hsu等人，Dev · Biol · Stand · 1991，74,255-267 ·及 Pikal 等人，Dev . Biol .
Stand . 1991，74,21·27 )。 含有特定抗體以充作活性物質之冷凍乾燥調配物亦自 文獻得知，但其未告知有關安定性之問題。因此，於W〇 9 3/0 0 8 0 7中描述生物物質之安定化，諸如人類 蛋白質、生長激素、間白素、干擾素、酵素及單株抗體及 多株抗體，其係使用可雙成份系統，由低溫保護劑（例如 聚乙二醇）及與蛋白質形成氫鍵之化合物所組成。此等製 劑之缺點爲添加諸如聚乙二醇之高分子量化合物，若其係 生物無法降解，則於體內累積具有潛在毒性之副產物。此 外已知聚合物視其分子量而可成爲抗原。 在冷凍時極易改變之單株抗體冷凍乾燥物根據 J 60145833藉著添加淸蛋白（人類或馬或牛蛋 白）而安定化。人類血淸蛋白亦描述於 EP 3 0 3 088，與醣類（例如葡萄糖、蔗糖或麥 芽糖）結合以使單株抗體安定化，而治療綠膿桿菌感染。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人類血淸蛋白（與糖或胺基酸結合）亦爲 EP 413 188將單株抗體安定化的主成份。於 J 01075433中，人類血淸蛋白、甘露糖醇及聚 乙二醇之混合物係用以使冷凍乾燥物形式之人類單株抗體 安定化。使用諸如例如聚乙二醇之巨分子及諸如人類血淸 蛋白之保護性蛋白質使冷凍乾燥期間之r 一球蛋白安定化 之其他實例係描述於WO 84/00890。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ 520291 A7 ___ B7_ 五、發明説明（4 )
Hagiwara於WO 93/01835中描述一種藉著 於含有氯化鈉及磷酸鹽緩衝劑之溶液中與甘露糖醇及甘胺 酸一起冷凍乾燥而使人類單株抗體安定化。可針對冷凍、 冷凍乾燥及重組而得到安定製劑。
Draber 等人（J · Immun · Meyhods，1 8 1 1 995,37043 )可於4 °C下藉著單添加獨添加海藻糖及與聚乙二醇 8，000結合而自老鼠製備安定之單株I gM抗體調配 物。然而，該抗體僅於5 0°C下安定化1 4日。僅使用單 醣或雙醣，諸如例如蔗糖、麥芽糖、乳糖或半乳糖，無法 使此等抗體安定化。 來自老鼠之單株抗體於W 0 98/1 1 2 9 7中係 使用糖類-即麥芽糖-及於酸範圍內之緩衝劑（乙酸緩衝 劑）轉化成安定之冷凍乾燥物。此情況下，缺點係爲限於 酸範圍內緩衝。於冷凍乾燥物中充作冷凍保護劑及安定劑 之聚合明膠係使用於W0 92/15 331中。該安 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 定化亦可藉著與羧酸（例如檸檬酸）或其鹽及一級、二級 或三級醇或胺基酸一起於6·8至8·1之PH範圍內達 到安定化。 所有前述公告皆提供醫學上所無法接受之醫學添加劑 或輔助物質充作安定劑。而聚合物（諸如P E G或明膠） 及蛋白質（諸如血淸蛋白）因其來源及物化性質而具有某 些危險，會造成過敏性反應，甚至造成過敏性休克。人類 或動物來源之蛋白質及來自細胞培養之蛋白質皆具有殘留 病毒污染之危險。然而，其他難以分析偵測之類蛋白質污 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 _______B7_ 五、發明説明（5 ) 染可因其性質而造成免疫反應。 添加諸如例如聚乙二醇（PEG)或明膠之聚合化合 物，若其無法生物降解，則會累積於體內，造成潛在毒性 之副作用。聚合物亦視其分子量而具有抗原性質。而且因 爲聚合物製造中使用催化劑或存有單體及其他聚合物碎片 ，難以確定聚合物純度。於醫學形式用藥下使用聚合物時 ，尤其是可經皮下用藥之藥物形式·，若有其他安定化形式 ，則應避免此種方式。 相對地，單獨使用糖類而無其他添加劑時，無法於抗 體冷凍乾燥時確保適當之保護效果。 因此本發明之目的係提供一種安定之單株抗體及多株 抗體藥學製劑，尤其是對冷凍敏感之抗體者。該製劑應不 含任何毒性上不可接受之聚合物或類蛋白質輔助物質，應 爲生理上可耐受，具有簡單之組成且應可實際用藥，對冷 凍及解凍過程及於冷凍乾燥物形式下長期保存及高溫具有 安定性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之目的可藉一種單株抗體及多株抗體之藥學製 劑達成，其含有添加劑形式之糖或胺基糖、胺基酸或界面 活性劑。此種添加劑組合物意外地可對抗冷凍，使冷凍乾 燥物處於低達- 4 5 °C之溫度下而不損及抗體之安定性。 此外本發明含有添加劑組合物之冷凍乾燥物即使於相當高 溫下儲存亦可保持長期安定性。尤其是與習用調配物比較 時，其以水復原時不形成粒子。 本發明製劑之另一項優點爲實質上不含可能造成醫學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 520291 A7 ______B7 五、發明説明（6 ) 上之問題之類蛋白質或聚合物輔助物質。因此，含有抗體 而PH値約5至8，PH値6 · 〇 - 7 · 4較佳（血液 PH値7 · 2 - 7 · 4)之液體治療或診斷製劑現在可藉 溶解冷凍乾燥物而製備，另一項優點爲耐受性高，且實質 上可於無痛苦下用藥。最重要的爲皮下用藥，因爲此種情 況較靜脈內用藥容易發展耐受性。 本發明調配物通常可於高達2 Omg/m 1 ，較佳高 達1 Omg/m 1之臨床有關之抗體濃度範圍下製造。較 佳濃度範圍係高於0 · Olmg/ml ，尤其是高於 0·05及0·lmg/ml之濃度。尤其是使用 0 · 05 — 10mg/ml 或 〇 · l-5mg/ml 之濃 度範圍，例如約5、8或1 Omg/m 1 。若爲皮下或爲 靜脈輸液，則所用溶液之輸液體積低於2 m 1 ，以約 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lm 1較佳。對皮下輸液而言，以少量輸液特佳，因其僅 對皮下組織造成輕微之機械性刺激。基本上該溶液亦適用 於直接充作輸液溶液之添加劑或充作輸液溶液。若其充作 輸液溶液之添加劑，則抗體濃度例如高於1 0 m g / m 1 。此等抗體濃縮溶液隨後添加於習用輸液溶液中，使用藥 之輸液溶液中之抗體濃度介於治療相關範圍內。此範圍一 般係爲 0 · 00 1 - 0 · 5mg/ml。 用藥之醫學單一形式可爲即可使用之輸液溶液或注射 溶液或冷凍乾燥物形式。若使用冷凍乾燥物，則單劑容器 ，例如體積1 0 m 1之安瓿，視抗體之個別治療相關劑量 而含有0·1—500mg之抗體含量，以10-1〇〇 -9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 B7 五、發明説明（7 ) ΙΏ g爲佳。該冷凍乾燥物選擇性地含有其他習用醫學輔助 _質。該冷凍乾燥物使用適量之復原溶液溶解，之後直接 用爲注射溶液或輸液溶液之添加劑。若其用爲輸液溶液之 添加劑，則冷凍乾燥物通常使用約1 0 m 1復原溶液溶解 ，並添加250ml生理食鹽水（〇·9%NaC1)中 。形成之輸液溶液通常於約3 0分鐘內用藥於患者。 本發明所用之糖可爲單醣、雙醣或三醣。葡萄糖、甘 露糖、半乳糖、果糖或山梨糖係爲單醣，蔗糖、乳糖、麥 芽糖及海藻糖係爲雙醣，植物蜜糖係爲較佳三醣。本發明 使用蔗糖、乳糖、麥芽糖、植物蜜糖或海藻糖特佳。亦可 使用立體異構雙醣纖維二糖、龍膽二糖或異麥芽糖取代麥 芽糖。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 彼等單醣通常稱爲或用爲胺基糖，具有胺基或醯化胺 基而非羥基。就此等葡糖胺而言，N -甲基葡糖胺、半乳 糖胺、及神經胺酸特別有利於本發明。糖含量或胺基糖含 量爲例如每單一用藥形式高達2 0 0 Omg，以高達 lOOOmg爲佳，尤其是高達800或高達500mg 。糖含量下限考慮例如高於10、50、或lOOmg。 較佳範圍爲200 — lOOOmg，尤其是400 -8 0 Omg。每單一用藥形式所用之量意指以冷凍乾燥物 形式販售之單一用藥形式。該冷凍乾燥物較佳塡入體積 1 0 m 1之注射瓶中。以1 0 m 1復原溶液溶解該冷凍乾 燥物後，得到可直接用藥之液體用藥形式。此等注射形式 中之糖濃度高達2 0 0mg/ml ，以高達lOOmg/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 ___B7 _ 五、發明説明（8 ) m 1爲佳，其係以所用之糖量計。 本發明所用之胺基酸可爲鹼性胺基酸，諸如精胺酸、 賴胺酸、組織胺酸、鳥胺酸等，其亦可用爲胺基酸磷酸鹽 較佳。此外亦可使用酸性胺基酸，諸如谷胺酸及天冬胺酸 ’或天然胺基酸，諸如例如異白胺酸、白胺酸、及丙胺酸 或芳族胺基酸，諸如例如苯基丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。 本發明含水配製劑中胺基酸含量高達1 0 〇mg/m 1 ， 以高達5 〇mg/m 1或高達3 Omg/m 1爲佳。下限 可爲例如高於1、5或1 0 m g / m 1之濃度。若對應之 用藥形式係以冷凍乾燥物形式販售，則此等冷凍乾燥物以 注射形式存在爲佳（體積例如1 0 m 1 )。該單一用藥形 式含有高達1 0 0 Omg之胺基酸，以高達5 0 Omg或 局達3 0 Omg爲佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可考慮之界面活性劑係所有通常用於藥學製劑之界面 活性劑，以聚山梨酸酯及聚氧化乙烯-聚氧化丙烯爲佳。 低量0 · 0 5至0 · 5 m g / m 1之界面活性劑即足以使 抗體安定化，以0 · lmg/ml較佳。於前述單一用藥 形式中，當冷凍乾燥物充塡於1 〇m 1注射瓶中時，界面 活性劑用量爲0 · 5 - 5 m g。該添加劑所達成之抗體安 定化效果主要係針對於所有已知之單株抗體及多株抗體及 其F a b碎片。抗體之分子量係每個單體單元5 0 dD a 一200dDa ，尤其是該分子量約80dDa—150 dDa。特別是針對B型肝炎病毒、A IDS病毒、巨細 胞病毒、腦膜腦炎病毒（FSME)、風疹病毒、痳疹病 •11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 B7 五、發明説明（9 ) 毒、狂犬病病毒、綠膿桿菌、水痘-帶疹病毒、破傷風病 原或白喉病原之抗體，可根據本發明而安定化。抗體濃度 以高達8mg/ml爲佳。較佳例如0 · 0 5 — 2mg/ ml 。單一用藥形式一例如於10ml注射瓶中之冷凍乾 燥物一中抗體用量高達5 Omg，以高達2 Omg或1 〇 m g爲佳。 除前述添加劑糖、胺基酸及界面活性劑外，本發明冷 凍乾燥物可含有輔助物質，選自包括酸、鹼、緩衝劑或等 張劑，以將P Η値調整至5至8，以6 · 0至7 · 4爲佳 。該製劑之緩衝劑容量調整至當使用諸如例如注射用水之 標準復原溶液溶解該冷凍乾燥物時，緩衝劑濃度介於1 〇 一 20mmo 1/1 之間，以約 15mmo 1/1 爲佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 各種輔助物質或抗體之添加順序與製法有極大關係， 而由熟習此技藝者判斷。溶液所需之P Η値藉著添加諸如 例如鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、或氫氧化銨之 鹼而調整。以使用氫氧化鉀爲佳。所需之ΡΗ値主藉著添 加鹼溶液而調整。此時通常考慮強鹼與弱酸所形成之鹽， 諸如乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉或二鉀或碳酸鈉。若 輔助物質之藥學溶液具有鹼性Ρ Η値，則可藉酸滴定至達 到所需之Ρ Η範圍而調整。考慮使用生理上可耐受之酸充 作酸，諸如例如鹽酸、磷酸、乙酸、檸檬酸或習用具有酸 性Ρ Η値之物質之溶液。此時較佳物質爲強酸與弱鹼之鹽 ’諸如例如磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀。溶液Ρ Η以磷酸或 氫氧化鉀水溶液調整爲佳。 •12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 520291 A7 B7___ _ 五、發明説明（10 ) 製造可充分耐受之非經腸藥劑形式時，若無法藉抗體 及用於安定化之添加劑之滲透性達到等張性，則習慣添加 等張性輔助物質。尤其使用非離子性而充分耐受之輔助物 質。然而僅少量添加之鹽類，諸如NaCl ，於最終用藥 之注射或輸液溶液中之値特別爲3 〇mm ο 1 / 1 ，應不 超過。 該藥學製劑可另外含有其他輔助物質或添加劑。可添 加抗氧劑殻胱甘肋或抗壞血酸或其他類似物質。 製造冷凍乾燥物時，先製造含有抗體之藥學水溶液。 以製備含有氯化鈉之經緩衝抗體溶液爲佳。該抗體溶液與 含有添加劑糖、胺基酸、及界面活性劑之水溶液混合，其 間P Η値使用酸或鹼調至5至8。添加磷酸或磷酸鹽及氯 化鈉，以得到先前定義之濃度。隨後藉過濾滅菌，將所製 之溶液冷凍乾燥。 本發明亦可藉著冷凍乾燥將得到含有抗體而對冷凍敏 感之不安定水溶液轉化成在高溫下亦安定之製劑，而不損 及其品質。 本發明冷凍乾燥物之另一項優點是除了避免抗體於冷 凍過程中受損外，亦不降低抗體含量，且即使於5 下 長時間儲存，仍不形成凝集物或絮凝物。因此抗體含量及 純度安定。使用注射用水復原該冷凍乾燥物後，防止粒子 形成，故濁度値低。 以下根據應用實例詳細說明本發明。不加輔助物質或 僅使用蔗糖或使用甘露糖取代糖成份或僅使用胺基酸成份 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----„—tr------00. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 520291 A7 B7 五、發明説明（H ) 或僅使用糖或胺基酸成份而不使用界面活性劑之對照例顯 示本發明添加劑組合物之選擇係爲達到安定調配物所必要 。僅使用蔗糖、僅使用胺基酸或僅使用此兩者而無界面活 性劑時，產生不安定之調配物。 本發明調配物對冷凍不敏感，故可完全避免被視爲毒 素之聚合物及蛋白質，諸如聚乙二醇、明膠、血淸蛋白。 就界面活性劑而言，僅存有極少量之生理上可充分耐受之 界面活性劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以下應用實例使用之針對於Η B V之抗體係爲自老鼠 細胞重組之人類單株抗體（ΜΑΒ)。若分子量約14 7 k D a ，則係針對於Β型肝炎病毒之Β型肝炎表面抗原（ HBsAg)。該單株抗體HBsAg之α功能部位，其 幾乎存於所有已知之病毒變種中。該抗體可用於例如以下 醫療用途中：治療先前無令人滿意之治療方法之慢性肝炎 ;MHB sAg陽性肝移植患者體內治療被動免疫預防。 於中歐及北歐及USA，有高達2%之人口帶有肝炎病毒 ，南歐高達3% ，非洲及遠東地區高達10 - 15 % 。此 種慢性感染之結果係肝細胞癌瘤之發展增加1 0 0倍，有 4 0%病毒帶原者死於此種感染。 實施例1顯示針對B型肝炎之單株抗體（MAB HBV)之含有磷酸鹽緩衝劑及氯化鈉而PH=5、PH =6 . 5及PH=8之水溶液於冷凍及解凍後之性質。顯 示冷凍及解凍損害單株抗體。 實施例2証明本發明配製劑使用蔗糖或麥芽糖或胺基 -14· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 B7_____ 五、發明説明（12 ) 糖（N -甲基糖胺或半乳糖胺）及精胺酸磷酸鹽及 Tween 20安定化之可能性，抗體濃度爲2mg/m 1 ，即 於冷凍乾燥物中有2mg。 實施例2 a顯示如同實施例2之配製劑，不同處係抗 體濃度爲8mg/ml。由實施例2及2a發現該輔助物 質之組合物不僅避免抗體於冷凍期間受損，亦對長期儲存 安定性具有正面影響。 實施例3証明胺基酸及界面活性劑對本發明配製劑之 必要性。單獨使用蔗糖充作組份時，產生不安定之冷凍乾 燥物。 實施例4描述胺基酸成份之變化。使用精胺酸或鳥胺 酸形式之鹼性胺基酸及以中性胺基酸諸如例如賴胺酸或酸 性胺基酸諸如天冬胺酸取代該鹼性胺基酸時，產生具有儲 存安定性之配製劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於實施例5中，含有蔗糖、精胺酸及Tween 20和磷酸 鉀緩衝劑及氯化鈉之調配物之冷凍乾燥物於各種P Η値下 比較（PH 5、ΡΗ 6.5及PH 8)。所得之數 據顯示可於此P Η範圍內冷凍乾燥而不損及安定性。 若該界面活性劑Tween 20被如同實施例6之界面活性 化合物聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物（市售名稱
Plutonic®)取代時，亦使本發明配製劑產生適當之安定性 〇 實施例7証明含有甘露糖醇取代蔗糖、麥芽糖或胺基 糖充作組份之調配物的不安定性（參照實施例2 )。 -15· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 B7 五、發明説明（13 ) 若調配物中省略糖及界面活性劑，則配製劑變成不安 定，如實施例8所示。 雖然實施例9不含界面活性劑之糖（例如蔗糖）與胺 基酸之組合物對參數含量及凝集體仍產生良好結果，但其 濁度實質高於含有糖、胺基酸及界面活性劑之調配物。 實施例1 0顯示其他單株抗體亦可使用糖、胺基酸及 界面活性劑之組合物安定化。例如抗L -選擇素抗體於冷 凍乾燥物中7mg濃度下保持安定。使用lm 1體積之水 溶液開始冷凍乾燥。 測定安定性之評估方法 經冷凍乾燥之配製劑於無光線下儲存於特儲存條件下 ，隨後進行分析。分析時使用以下試驗方法。 〇 D 2 8 0 :於2 8 0 nm下之光學密度。蛋白質含 量之光學測定値，U V吸光値係來自側鏈發色基，諸如色 胺酸、酪胺酸及苯基丙胺酸殘基。規格：95—105% 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t SE — HPL C :尺寸排斥型高效層析，測定凝集體 。規格：最大2 % 。 濁度測定：使冷凍乾燥物復原後，於適當濁度光度計 中測定末經稀釋之抗體溶液。規格：最高6個濁度單位。 實施例1 :
製備含有酸鹽緩衝劑及氯化鈉之針對Η B V之ΜΑ B -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 520291 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 之儲存水溶液並檢測。M A B之濃度約1 5 m g / m 1 ° 表1 a —方面顯示單株抗體水溶液於不同PH値下於 - 2 0°C下冷凍時之變化’蛋白質含量於4週後降至 92 · 1及94 · 2及94 · 0% 。亦於25 °C下儲存以 觀察蛋白質含量之降低性。於4 - 8 °C之冷藏器儲存條件 下，抗體於9個月內保持安定性。 表1 b — l d顯示於PH値5、6 · 5及8下於 一 2 0t、4 一 8°C及2 5°C下製備之單株抗體溶液之安 定性數據。亦顯示僅可於4 - 8 °C下儲存。 表1 a :活性物質溶液中抗體含量之變化（1 〇mM磷酸 鉀緩衝劑，3 0 m Μ氯化鈉，注射用水） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΡΗ5 時間 -20 °C 4-8 〇C 25 °C 開始 >99 4週 92.1 >99 >99 13週 78.9 >99 97.2 6月 61.2 >99 94.1 9月 47.8 >99 88.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -17- 520291 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) PH6.5 時間 -20 °C 4-8 °C 25 °C 開始 >99 4週 94.2 >99 >99 13週 81.2 >99 98.1 6月 69.9 >99 94.4 9月 55.6 >99 90.2 PH8 時間 -20 °C 4-8 °C 25 °C 開始 >99 4週 94.0 >99 >99 13週 77.8 >99 96.1 6月 65.8 >99 91.9 9月 51.0 >99 84.3 所有數據皆以％表示。藉測定2 8 0 n m之吸光値而 測定蛋白質（0 D 2 8 0 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 18 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 表1 B :抗體之活性物質溶液之凝集體形成及濁度値，P Η = 5 _ _ _ 時間 -20 °C凝集體濁度 4-8 °C凝集體濁度 25 °C凝集體濁 度 開始 n.d.1.5 n.d. 1.5 n.d. 1.5 4週 凝集體絮凝物 n.d. 1.5 0.7% 1.5 13週 凝集體絮凝物 0.2% 1.8 1.9% 1.8 6月 凝集體絮凝物 0.3% 1.9 凝集體9.9 9月 凝集體絮凝物 0.6% 2.1 凝集體10.9 n.d.未測定 表lc):抗體之活性物質溶液之凝集體形成及濁度 値，P Η = 6 · 5_ 時間 -20 °C凝集體濁度 4-8 °C凝集體濁度 25 °C凝集體濁 度 開始 n.d.1.2 n.d. 1.2 n.d. 1.2 4週 凝集體絮凝物 n.d. 1.3 0.5% 1.4 13週 凝集體絮凝物 0.2% 1.4 1.8% 1.7 6月 凝集體絮凝物 0.3% 1.9 4.9%絮凝物 9月 凝集體絮凝物 0.6% 2.1 9.3%絮凝物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_扣_ 520291 A7 B7 五、發明説明（17 ) 表id):抗體之活性物質溶液之凝集體形成及濁度 値，P Η = 8______ 時間 -20 °C凝集體濁度 4-8 °C凝集體濁度 25 °C凝集體濁 度 開始 n.d.1.5 n.d. 1.4 n.d. 1.4 4週 2.0%絮凝物 0.3% 1.5 0.5% 1.7 13週 2.8%絮凝物 0.5% 1.8 1.95% 2.1 6月 3.7 %絮凝物 0.6% 1.9 3.0%絮凝物 9月 5.4%絮凝物 0.8% 2.1 4.3%絮凝物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 凝集體使用以％表示，濁度使用濁度光度計以濁度單 元（濁度）表示。 實施例2 = 實施例1針對於於Η B V之單株抗體之溶液添加於下 列糖或胺基糖之水溶液中：蔗糖（調配物1 )，麥芽糖（ 調配物2 )及Ν —甲基糖胺（調配物3 )，含有精胺酸磷 酸鹽緩衝劑及Tween以充作界面活性劑。調配物列於實施 例2a中。MAB之最終濃度係爲2mg/ml 。 使用磷酸將pH値調至6 · 5後，溶液藉過濾（ 0 . 2 2微米膜濾器）滅菌並塡入經滅菌且去熱原之玻璃 (水解類I )注射瓶（充塡體積1 m 1 )中並冷凍乾燥。 冷凍乾燥後，注射瓶中充入氮氣，於冷凍乾燥槽中自動加 塞密封並加上外套。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2ST7公釐） 520291
7 7 A B 五、發明説明（18 ) 裝有外套之注射瓶儲存於各種溫度下之無光處歷經4 至1 3週。之後使用前述檢測方法測定冷凍乾燥物之安定 性。 表 2 a :於 2 5 °C _ F儲存 儲存4週，於25 °C I II III 儲存13週，於25 °C I II III 調配物1蔗糖 100 n.d. 1.7 100 n.d. 1.6 調配物2甘露糖 100 n.d. 1.6 100 n.d. 1.8 調配物3 N-甲基穀 胺酸 100 n.d. 1.8 100 n.d. 1.5 表 2 b :於 5 0 °C Ί F儲存 儲存4週，於25 °C I II III 儲存13週，於25 °C I II III 調配物1蔗糖 >99 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0 調配物2甘露糖 >99 n.d. 1.9 >99 n.d. 2.1 調配物3 N-甲基穀 胺酸 >99 n.d. 1.7 >99 n.d. 2.0 說明= 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I I I n . d 蛋白質含量以OD 280之％表示 凝集物以SE - HPLC2%表示 復原溶液之濁度以濁度單元表示（無因次數目 無法測定（所有其他表格皆同） •21 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 520291 A7 B7 五、發明説明（19 ) 實施例2 a 於實施例2 a中·，使用8 mg/m 1抗體製備實施 例2之調配物1 (=調配物1 a )。証明高達8 mg/ m 1之較高濃度抗體於此調配物中適當地安定化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3 a :調配物1及調配物1 a於2 5 °C之安定性數據 於25 °C下儲存4週 於25 °C下儲存1 3 I II III 週I II III 調配物1:2mg/l ml 100 n.d. 1.7 100 n.d. 1.6 調配物 la:8mg/lml >99 n.d. 4.8 >99 n.d. 4.7 調配物1及1 a之組成： 調配物1 調配物2 MAB HBV 2.0mg 8 · 0 m g 磷酸鉀緩衝劑 15Mm 15mM 氯化鈉 30mM 30mM 蔗糖 68 .Omg 5 8 .Omg 精胺酸 lO.Omg 1 Q.Omg 磷酸 調至PH6.5 調至PH6.5 Tween 20 0· 1 mg 0.1 mg 注射用水 調至1.0ml 調至1.0ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）·之2 _ 520291 A7 B7 五、發明説明（20 ) 表3 b ··調配物1及調配物1 a於5 0°C之安定性數據 於25 °C下儲存4週 I II III 於2 5 °C下儲存1 3 週 I II III 調配物l:2mg/lml >99 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0 調配物 la:8mg/lml >99 n.d. 4.7 >99 n.d. 5.5 I 蛋白質含量以OD 280之％表示 I I 凝集物以SE - HPLCi%表示 III 復原溶液之濁度以濁度單元表示（無因次數目） 實施例3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調配物1及4比較，調配物4僅含蔗糖組份，而無精 胺酸磷酸鹽且不含Tween 20。調配物4不安定。 調配物1 4、 調配物1 a、 MAB HBV 2.0mg 2.Omg 磷酸鉀緩衝劑 1 5Mm 15mM 氯化鈉 30mM 30mM 蔗糖 68 .Omg 68 .Omg 精胺酸 10.Omg -- 磷酸或KOH 調至Ph6.5 調至Ph6.5 Tween 20 0· 1 mg -- 注射用水 調至1 .Oml 調至1 .Oml -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291
A B 五、發明説明（21 ) 表 4 a :於 2 5 °C _ F儲存 於25 °C下儲存4週 I II III 於2 5 °C下儲存1 3 週 I II III 調配物1:蔗糖與精 胺酸，磷酸及Tween 20 100 n.d. 1.7 >99 n.d. 1.6 調配物4 :蔗糖，無 精胺酸，憐酸及 Tween 20 98 1.6 6.1 96.0 4.3 9.5 表 4b :於 50°C1 F儲存 於25 °C下儲存4週 I II III 於2 5 °C下儲存1 3 週 I II III 調配物1:蔗糖與精 胺酸，磷酸及Tween 20 100 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0 調配物4 :蔗糖，無 精胺酸，磷酸及 Tween 20 96.0 4.2 8.5 89.8 10.1 10.9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 說明= I 蛋白質含量以OD 280之％表示 II 凝集物以SE-HPLC2%表示 III 復原溶液之濁度以濁度單元表示（無因次數目） -24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 B7 五、發明説明（22 ) 實施例4 調配物之胺基酸成份變化。含有鹼性、酸性及中性胺 基酸之調配物安定。 調配物之組成： MAB HBV 2 . 0 mg 磷酸鹽緩衝劑 1 5 · mM 氯化鈉 30 mM 蔗糖 35-70 mg 胺基酸 變量 磷酸或KOH 加至PH 6 · 5 Tween 20 0 . 1 mg 注射用水 調至1 . 0 ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表5 胺基酸 調配物1 精胺酸（鹼性） 調配物5 烏胺酸（鹼性） 調配物6 白胺酸（中性） 調配物7 天冬胺酸（酸性） 藉磷酸或氫氧化鉀溶液調整P Η値。 表 6 a - d 調配物1、5、6、7於儲存4及1 3週後之檢驗結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 520291 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 果。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ^ n ^ . sm *rj /Mr, 1 ^ 糕 酸） d ) 衣 O a ，調 伙丄 V H 儲存周期 4週 儲存周期 13週 25 °C 50 V 25 °C 50 °C 蛋白質含量％ 100 >99 100 >99 (0D 280) 凝集體 ％(SE-HPLC) n.d. n.d. n.d. n.d. 濁度 1.7 2.0 1.6 2.0 D ； 衣 0 D * 販] :柳 ό κ m 儲存周期 4週 儲存周期 13週 25 °C 50 V 25 °C 50 °C 蛋白質含量％ (OD 280) >99 >98 >98 >98 凝集體 ％(SE-HPLC) n d. η . d. n.d. 一 n.d. 濁度 1.9 1.9 2.0 ____ 表6 調配 儲存周期 4週 25 °C 50 °C 蛋白質含量％ >98 >98 (OD 280) 凝集體 ％(SE-HPLC) n.d. n.d. 濁度 2.2 2.4 儲 25 >ξ 週°c一 3 11 期 周 存°cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if. 520291 A7
五、發明説明（24 )
儲存周期 25 °C 4週 50 °C 儲存周期 25 °C 13週 50 °C 蛋白質含量％ (OD 280) >98 >98 >98 >98 凝集體 ％(SE-HPLC) n.d. n.d. 0.1. 0.1. 濁度_ 2.7 2.7 3.4 4.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 實施例5含有不同P Η値之調配物，如實施例2所述 般地製備冷凍乾燥物，輔助物質及產物溶液之Ρ Η及產物 溶液者係於冷凍乾燥之前以8 5%磷酸調整。 調配物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MAB HBV 2 . 0 mg 磷酸鉀緩衝劑 15 mM 氯化鈉 30 mM 蔗糖 68mg 精胺酸 10 mg 磷酸 加至 PH 5;6 · 5;8 Tween 20 0 . 1 mg 注射用水 調至1 . 0 ml 該冷凍乾燥物係使用表7所列之値製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 27 _ 520291 A7 B7 五、發明説明（25 ) 於注射瓶上加上外套後’無不照光下儲存於特定溫度 條件下。儲存4週及1 3週後，分析該試樣（蛋白質含量 % ： 〇 D 280、凝集體 ％ :SE，一 HPLC、濁度） 。該調配物於所有P Η値下皆安定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表8a :儲存於25°C 於25 °C下儲存4週 I II III 於25 °C下儲存13週 I II III 調配物8 100 n.d. 1.9 >99 n.d. 2.3 調配物9(=1) 100 n.d. 1.7 100 n.d· 1.6 調配物1 0 >99 n.d. 2.3 >99 n.d. 2.6 表8 b :儲存於 5 0 °C _______ 於50 °C下儲存4週 I II HI 於50 °C下儲存13週 I II HI 調配物8 >99 n.d· 2.2 >99 n.d. 2.3 調配物9(=1) >99 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0 調配物1 0 >99 n.d. 2.5 >98 n.d. 2.6 — 表7 : pH 調配物8 5 調配物9(同1) 6.5 調配物10 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-28 - 520291 A7 B7 五、發明説明（26 ) I 蛋白質含量以OD 280之％表示 II 凝集物以SE— HPLC2%表示 III 復原溶液之濁度以濁度單元表示（無因次數目） 實施例6 如下文所述般地製備以下調配物，其含有界面活性劑P luronic F 68 而非 Tween 20。 儲存及安定性檢驗如其他實施例。 調配物1 1 : MAB HBV 2 . 0 mg 磷酸鉀緩衝劑 1 5 mM 氯化鈉 30 mM 蔗糖 48 · 0 mg 精胺酸 10 . 0 mg 磷酸 加至PH 6 · 5 Pluronic F 68 0 · 1 mg 注射用水 調至1 · 0 ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 選擇調配物1爲對照例，因其除以Tween取代PUr〇ni F 68之外皆與調配物1 1相同。兩調配物皆極安定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） •29· 520291 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表9 :含有界面活性劑Pluronic F 68及Tween 20之調配物 之安定性數據 _ ^_-—— 調配物11 儲存時間 4週 25 °C 50 °C 儲存時間 13週 25 °C 50 °C 調配物1 儲存時間 4週 25 °C 50 °C 儲存時間 13週 25 °C 50 °C 蛋白質含 量％ (0D 280) >98 >98 >98 >98 100 >99 100 >99 凝集體％ (SE-HPLC) n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 濁度 1.9 1.9 2.5 2.2 1.7 2.0 1.6 2.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 = 此實施例所描述之調配物1 2實質上對應於調配物1 ，不同處係使用甘露糖醇取代蔗糖充作組份。發現甘露醇 調配物不安定。 -30· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 調配物1 3 : MAB HBV 2 · 0 mg 磷酸鉀緩衝劑 15 mM 氯化鈉 30 mM 甘露糖醇 25 mg 精胺酸 10 · 0 mg 磷酸 加至PH 6 · Tween 20 0 . 1 mg 注射用水 調至1 · 0 袠1 0 :含有組份甘露糖醇（調配物1 2 )及蔗糖（調配 物1 )之調 配物之安定性數據 調配物12 儲存時間 儲存時間 4週 1 3週 25 °C 50 °C 25 °C 50 °C 調配物1 儲存時間 儲存時間 4週 1 3週 25 °C 50 °C 25 °C 50 °C 蛋白質含 量％ (OD 280) 96.2 91.8 94.0 84.5 100 >99 100 >99 凝集體％ (SE-HPLC) 3.6 8.4 5.8 15.9. n.d. n.d. n.d. n.d. 濁度 3.2 6.9 4.9 1 3.2 1.7 2.0 1.6 2.0 實施例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 520291 A7 B7 五、發明説明（29 ) 有關糖、胺基酸及界面活性劑之組合物之必要性之其 他証據係由含有所有下列成份之調配物1與包含抗體、磷 酸鉀緩衝劑、氯化鈉及精胺酸鹽酸鹽之調配物1 3比較而 得到。無糖及界面活性劑時 變差。 調配物1 4 : MAB HBV 磷酸鉀緩衝劑 氯化鈉 精胺酸 磷酸 注射用水 ，凝集體之形成增加且濁度値 2 . 0 mg 15 mM 30 mM 35 . 0 mg 加至PH 6 · 5 調至1 · 0 ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 A7 B7 五、發明説明（30 ) 表1 1 :調配物1 3 (無蔗糖及Tween 20 ’僅有精胺酸組 份）及調配物1之安定性數據 --—- 調配物14 調配物1 儲存時間 儲存時間 儲存時間 儲存時間 4週 13週 4週 13週 25 °C 50 °C 25 °C 50 V 25 °C 50 °C 25 °C 50 °C 蛋白質含 97.6 94.9 95.8 89.0 100 >99 100 >99 量％ (OD 280) 凝集體％ 2.6 4.5 4.0 10.7 n.d. n.d. n.d. n.d. (SE-HPLC) 濁度 2.9 4.5 3.8 12.3 1.7 2.0 1.6 2.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例9 雖然不使用界面活性劑（Tween 20 )而僅使用蔗糖及 精胺酸可得到安定之調配物，血濁度値較差（調配物1 4 )° 調配物1 4 : MAB HBV 2 . 0 mg 磷酸鉀緩衝劑 15 mM 氯化鈉 30 mM 蔗糖 68 mg 精胺酸 10 . 0 mg 磷酸 加至PH 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33· 520291
7 7 A B 五、發明説明（31 ) 注射用水 調至1 · 0 ml 表1 2 :謂 配物1 4及調配物1 調配物14 儲存時間 儲存時間 4週 1 3週 25 °C 50 °C 25 °C 50 t 調配物1 儲存時間 儲存時間 4週 1 3週 25 °C 50 °C 25 °C 50 °C 蛋白質含 量％ (OD 280) >99 >98 >98 >98 100 >99 100 >99 凝集體％ (SE-HPLC) 0.2 0.3 0.5 1.3 n.d. n.d. n.d. n.d. 濁度 3.4 4.8 8.8 1 3.3 1.7 2.0 1.6 2.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下表顯示調配物1 5之成份。所用之抗體爲抗L -選擇素 。表1 3 a中檢驗安定性之數據顯示所用之調配物可適當 地安定化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-34 - 520291
7 7 A B 五、發明説明（32 ) 調配物1 5之組成： 調配物1 抗-L-選擇素 7 _0mg 磷酸鉀緩衝劑 1 5mM 氯化鈉 30mM 蔗糖 68.0mg 精胺酸 lO.Omg 磷酸 調至p H 6.5 Tween 20 0· 1 mg 注射用水 調至0.1 mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 3 a :調配物1 5於2 5 °C下之安定性數據 於25 °C儲存4週 I II III 於25 t下儲存13週 I II III 調配物 1 5 : 7mg/1 ml >99 n.d. 2.5 >99 n.d. 2.9 表1 3 b :調配物1 5於5 0°C下之安定性數據 於50 °C儲存4週 I II III 於50 °C下儲存13週 I II III 調配物 15:7mg/lml 99 n.d. 4.1 99 n.d. 5.2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蛋白質含量以OD 280之％表示 凝集物以SE — HPLC2%表示 III 復原溶液之濁度以濁度單元表示（無因次數目） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 35 _
••第86117416號專利申請案中文說明書修正頁 民國88年8月修正 申請曰期 86年 11月 19日 案 號 86117416 類 别 以上各欄由本局填註） m補充1
520 29 專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 單株抗體或多株抗體之安定的冷凍乾燥藥學製劑
Stable lyophi1ized pharmaceutical preparations of monoclonal or polyclonal antibodies (1)裘格♦柯麥爾 Kal lmeyer, Georg 0 傑哈德•溫择 Winter, Gerhard (3)克籾思汀♦克萊森Klessen, Christian 發明 創作/ 住、居所 (1)德國 0 德國 （3) (1) 德國曼汗布屈納路七十一號 Buchener Str* 71, D-68259 Mannheim, Germany (2) 德國多森漢姜斯街二十E號 Jahnstr· 20E, D-69221 Dossenheim, Germany (3) 德國勞德瑞肯D六七七四二賀普街二十六號 Haupstr* 26, D-67742 Lauterecken, Germany 德國 -裝.
、1T 經濟部智总5:4:?工消費合作社印製 申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住 、居所 (事務所） 代 表人 姓 名
(1)羅氏診@法有限公司 Roche Diagnostics GmbH (1)德國 (1)德國曼罕市善厚彿街一一六號 Sandhofer StraBe 116, D-68305 Mannheim, Germany (1)黌福德•韋伯 Weber，Manfred 赛可♦榮括 Jung，Michael 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 520291
申請曰期 86 年 11 月19日 案 號 86117416 類 別 經濟部智慧^Β (工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 520291 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 附件（A): 1^1 I zy 第861 17416號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年11月27 1.一種單株抗體或多株抗體之安定之冷凍乾 製劑，其含有以1 mg之該單株抗體或多株抗體爲 ，10 — 2000 mg 之胺基糖、1 — 1000m 基酸及0 . 0 1 - 1 〇 m g之界面活性劑，其中該 質上不含聚乙二醇及/或類蛋白質之標準藥學輔助物 2 .如申請專利範圍第1項之製劑，其中該胺 爲葡糖胺、N -甲基葡葡糖胺' 半乳糖胺或神經胺酸 3 .如申請專利範圍第1或2項之製劑，其中 酸係爲鹼性、酸性或中性胺基酸，適宜地係精胺酸 酸、組織胺酸、鳥胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺 胺酸或天冬胺酸。 4 .如申請專利範圍第1或2項之製劑，其中 活性劑係爲聚山梨酸酯或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 日修正 燥藥學 基礎計 g之胺 製劑實 質。 基糖係 〇 該胺基 、賴胺 酸、殼 該界面 聚合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 .如申請專利範圍第1或2項之製劑，其含有生理 上可耐受之輔助物質，其選自包括酸、鹼、_衝劑及/或 等張劑。 6 · —種單株抗體或多株抗體之水溶性藥學製齊彳，其 係令如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥物再溶解而製 得0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520291 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 .如申請專利範圍第6項之水溶性製劑，其中該溶 液之P Η値爲5 — 8 .，適宜地係6 — 7 · 4。 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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